Interaction energyof DNA­base pairs and amino­acid pairs:

DFT, DFTB and WFT calculations

Tomáš Kubař, Petr Jurečka, Jirka Černý,Honza Řezáč, Michal Otyepka, Haydée Valdés 

and Pavel Hobza*

Institute of Organic Chemistry and BiochemistryCzech Academy of Sciences

Prague* hobza@uochb.cas.cz

Biomolecules

Biomolecular interactions

● Contribution of non­covalent interactionsto the 3D structure

● Interaction motifs:hydrogen bonding ­stacking

● Similar strength (E ~< 25 kcal/mol)● Balanced and reasonably accurate description of 

non­covalent interactions required

Computational methods

● Hydrogen­bonding interaction– electrostatic and charge­transfer origin– good description by all methods (HF, DFT, …)

● ­electron­stacking interaction– London dispersive forces– HF and DFT approaches fail (correlation missing or 

incorrect)– MP2 overestimates Eint, CCSD(T) desirable – basis­set dependence (polarization and diffuse 

functions, complete­basis­set limit)

Computational methods

● Correct prediction of the entire PES necessary,not only the interaction energy in minima

● Reason: minimization and dynamics● Example: minimization of the G–C ­stacked 

complex using DFT (X3LYP/cc­pVTZ)

● Error: no minimum on the PES for the ­stack – this complex is unstable and H­bonding prevails

Computational methods

● Modern QCh offers DFT– reliable except the treatment of dispersion energy – excellent timing (use of RI / density fitting)– needs adaptation to describe non­bonded interactions

1. Modification of the XC density functional2. Full DFT calculation with empirical correction for 

dispersion energy (DFT­D)3. Density­functional tight­binding with empirical 

contribution of dispersion energy (SCC­DFTB­D)

DFT­based approaches – 1

● Modification of the XC density functional– blending of various functionals– eg. Zhao, Schultz, Truhlar

● J Chem Theor Comput 2, 364 (2006)– reliable interaction energy in the minima– the inclusion of exact­exchange functional – decreased 

speed– the exchange functional drives the complex formation 

– incorrect distance dependence of energy for the dispersion­bound complexes (r–1 or r–3 instead of r–6) 

DFT­based approaches – 2

● Full DFT calculation with empirical correction to dispersion energy (DFT­D)– eg. Grimme

● J Comp Chem 25, 1463 (2004)– our implementation – Jurečka, Černý, Hobza, Salahub

● J Comp Chem, in press – r–6 function damped at middle­to­short distances

r (nm)

E(kcal/mol)

DFT­based approaches – 2

● Full DFT calculation with empirical correction to dispersion energy (DFT­D)– our implementation – Jurečka, Černý, Hobza, Salahub

● J Comp Chem, in press – r–6 function damped at middle­to­short distances– no extra computational cost– RI approximation in DFT leads to favorable timing– (2) parameters – fitting on extensive CCSD(T) data 

extrapolated to the CBS limit– testing on a large & balanced class of complexes– best performance – with TPSS / TZVP– facility to calculate normal­mode frequencies

DFT­based approaches – 3

● Density­functional tight­binding– self­consistent charges and empirical contribution of 

dispersion energy– first introduction of empirical Edisp into a DFT­like 

framework – Elstner, Hobza, Frauenheim, Suhai, Kaxiras

● J Chem Phys 114, 5149 (2001)– (surprisingly) good results– extremely fast compared to other approaches– for non­bonded complexes, no failure found yet– slightly inaccurate in the description of H­bonding 

DNA – interaction of basesTesting

● Both H­bonded and ­stacked base pairs● Minimized geometry

AT W GC W mAmT H mGmC W AT S GC S mAmT S mGmC S­40

­30

­20

­10

0

10Interaction energy   (kcal/mol)

B3­LYP

● B3­LYP– often used to describe biomolecular systems– strong H­bonded complexes; stacking – weak interaction

DNA – interaction of basesTesting

● Both H­bonded and ­stacked base pairs● Minimized geometry

AT W GC W mAmT H mGmC W AT S GC S mAmT S mGmC S­40

­30

­20

­10

0

10Interaction energy   (kcal/mol)

B3­LYP

CCSD(T)/CBS

● B3­LYP incorrect for stacked complexes,there is strong attraction

DNA – interaction of basesTesting

● Both H­bonded and ­stacked base pairs● Minimized geometry

AT W GC W mAmT H mGmC W AT S GC S mAmT S mGmC S­40

­30

­20

­10

0

10Interaction energy   (kcal/mol)

B3­LYP

DFT­DSCC­DFTB­D

CCSD(T)/CBS

● Generally perfect performance of ­D methods● Slightly weaker H­bonding by SCC­DFTB­D

DNA – interaction of basesApplication

● Analysis of 128 double­helical DNA octamers● Interaction energy for 3 types of base pairs

 – H­bonded, intra­ and interstrand stacked● Massive amount of calculation

 – efficiency is crucial● Avg. total interaction energy per octamer:

● Idea of „relative importance“ of these interactions● Methods compare well

kcal/mol DFT­D DFTB­DHydrogen bonded −204.2 −160.8Intrastrand stacked −78.0 −86.1Interstrand stacked −21.3 −20.5

Řezáč et al., Chem Eur J, submitted

DNA – interaction of basesApplication

● Comparison of interaction energy due tointer­ and intrastrand stacking (DFT­D, kcal/mol)

● Hypothesis: complementarity of stabilization stemming from these two interaction modes

DNA – interaction with ligand● Ligands bind to DNA in various modes● Interaction energy ~ strength of binding ~

~ biological activity of the drug – drug design● Ellipticine (anti­tumor drug) and a DNA tetramer

Kubař et al., in preparation

DNA – interaction with a ligand

● Neutral and protonated ellipticine molecule bound to DNA

● Interaction energy: (kcal/mol)Ligand uncharged protonatedMethod DFT DFT­D DFTB­D DFT DFT­D DFTB­D

Intercalated −0.1 −198.3 −245.6 −255.4Minor groove −9.6 −204.9 −236.2 −242.7

−44.9 −48.0−39.9 −37.5

● Dispersion­bound complex – DFT fails● DFT­D and DFTB­D: excellent agreement of results ● DFTB­D much faster (1–2 min vs 11–37 hours);

slow convergence of both SCF and SCC

Interactions inside proteinsTesting

● Complexes of amino acids (and the model of peptide bond); geometry from experiment

● Interaction energy: (kcal/mol)DFT DFT­D DFTB­D CCSD(T)/CBS

Aromatic 1BRF Phe30­Lys46 −0.7 −3.5 −2.9 −3.1amino acid 1BRF Phe30­Leu33 −0.6 −6.5 −4.6 −5.0

w/ non­polar 1BRF Phe30­Tyr13 −0.4 −4.5 −3.7 −3.9Aromatic w/ 1BRF Phe49­PB(4­5) −0.3 −3.5 −2.4 −2.8peptide bond 1BRF Phe49­PB(5­6) −1.4 −7.3 −8.2 −8.2

Strong 1IU5 Glu47­Lys6 −73.9 −78.2 −76.9 −80.7salt 1BQ9 Glu49­Lys6 −105.5 −110.1 −108.7 −113.4

bridges 1BRF Glu50­Lys30 −60.8 −61.0 −60.0 −60.4

INK4 tumor suppressor – hydrophobic core

● protein with a hydrophobic core consisting of 10 helices

● EDFTB­D = −513 kcal/mol● interaction energy of every 

pair of neighboring helices:

1­2 1­3 1­4 2­3 2­4 3­4 3­5 3­6 4­5 4­6 5­6 5­7 5­8 6­7 6­8 7­8 7­9 7­10 8­9 8­10 9­10­125

­100

­75

­50

­25

0Interaction energy   (kcal/mol)

DFT­D

SCC­DFTB­D

Otyepka et al., J Phys Chem B 110, 4423 (2006)

● MD simulation of Trp­Gly­Gly using SCC­DFTB­D● Goal – to find conformers coexisting in the gas phase

– to calculate IR spectra & compare with expt.● SCC­DFTB­D used for MD/Q● then, DFT­D used for minimization (superior to MP2)

Small peptide – molecular dynamics

Valdés et al., J Phys Chem B 110, 6385 (2006)

DFT MP2DFT­D

DFT­D and SCC­DFTB­D

● Balanced and reliable description of the interactions 

inside biomolecules

● No failure found yet

● Very efficient

– SCC­DFTB­D useful for MD simulations

● Universal

– DFT­D works even for less common elements

Thanks further to …

Eva Mrázková, Dominik Horinek, Filip Ryjáček,

for control statement, Iwona Dąbkowska,

Jarda Rejnek, Jindra Fanfrlík, Kristýna Pluháčková, 

Lada Bendová, Martin Kabeláč, Michal Hanus,

Míša Kolář, Petr Dobeš, Petr Sklenovský,

trinity at matrix, Vojta Klusák,

VOND (last but not least).