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Infections Fongiques InvasivesDES Pneumologie31 janvier 2020

Claire Rouzaud

Service des Maladies Infectieuses et Tropicales

Hôpital Necker-Enfants malades Paris

Centre d’infectiologie Necker Pasteur

Classification pratique des champignons d’intérêt médical

LEVURES

Candida

Cryptococcus

Trichosporon

Rhodoturula

Malassezia

(Geotrichum)

31/01/2020 IFI 2

• Spectre très large de tableaux cliniques de l’infection cutanéo muqueuse à l’atteinte invasive avec fongémie et/ou atteinte d’organe

• 1 hémoculture positive = candidémie

Candidoses

31/01/2020 IFI 3

Candida dans un prélèvement respiratoire ?

IFI 4

• Infection directe rarissime (préma)

• Plus souvent foyer secondaire d’une candidémie

• Présence de Candida dans un prélèvement respiratoire non stérile = colonisation

Classification pratique des champignons

LEVURES DIMORPHIQUES

Histoplasma

Coccidioides

Paracoccidioides

Blastomyces

Talaromyces (Penicilliose)

Candida

Cryptococcus

Trichosporon

Rhodoturula

Malassezia

(Geotrichum)

31/01/2020 IFI 5

• Agents de nombreuses « mycoses tropicales »

• Existent sous deux formes (: di-morphes)

• Forme filamenteuse : forme végétative• Dans le milieu extérieur; forme infectante = conidies

• Obtenue en culture sur milieu usuel

• Forme levure : forme parasitaire• Présente dans les lésions humaines ou animales

• Obtenue en culture sur milieux spéciaux

• Pas présence simultanée des deux formes dans lésions (différent de Candida, Malassezia)

• Dimorphisme : adaptation morphologique à environnement = température, nutriments

Champignons dimorphiques

31/01/2020 IFI 6

• Histoplasma capsulatum

Formes de l’immunocompétent

Champignons dimorphiques : Histoplasmose

Pseudo-TB

Adénopathies

médiastinales +

hilaires

Aigu

ë

Chronique

• Primo-infection = • Contamination pulmonaire

• 2-4 sem après exposition

• Symptomatique (10%) : synd pseudogrippal,

miliaire, adp médiastinales

• Guérison en 3-4 sem

• +/- calcifications pulm, hép-splénique

• Inoculation massive/enfant/ID = • Forme disséminée

• Réactivation (ulcérations buccales) et réinfection possibles

• Formes chroniques cavitaires (emphysème, BPCO…)31/01/2020 IFI 7


LEVURES DIMORPHIQUES FILAMENTEUX-MOISISSURES

Histoplasma

Coccidioides

Paracoccidioides

Blastomyces


Candida

Cryptococcus

Trichosporon

Rhodoturula

Malassezia

(Geotrichum)

septés non septés

Hyalins = Hyalohyphomycoses Pigmentés = Phaehyphomycoses

Mucorales (ie Rhizopus, Lichteimia,..)

Dermatophytes Aspergillus

Genre Microsporum

Genre Epidermophyton

Genre Trichophyton

Autres Hyalohyphomycetes

Fusarium

Scedosporium

Penicillium

Paecilomyces

Acremonium

Cladosporium

Alternaria

Bipolaris

Cladophialophora

Exophiala

Exserohilum

31/01/2020 IFI 8


LEVURES DIMORPHIQUES FILAMENTEUX-MOISISSURES

Histoplasma

Coccidioides

Paracoccidioides

Blastomyces


Candida

Cryptococcus

Trichosporon

Rhodoturula

Malassezia

(Geotrichum)

septés non septés

Hyalins = Hyalohyphomycoses Pigmentés = Phaehyphomycoses

Mucorales (ie Rhizopus, Lichteimia,..)

Dermatophytes Aspergillus

Genre Microsporum

Genre Epidermophyton

Genre Trichophyton

Autres Hyalohyphomycetes

Fusarium

Scedosporium

Penicillium

Paecilomyces

Acremonium

Cladosporium

Alternaria

Bipolaris

Cladophialophora

Exophiala

Exserohilum

31/01/2020 IFI 9

• M. J 61 ans

• LLC sous Ibrutinib

• Aspergillose pulmonaire +/- cérébrale

• Mucormycose disséminée psoas +/- cérébrale

• Nodule LSD… = carcinome épidermoïde

Attention aux raretés… et aux co-infections

31/01/2020 IFI 10

Plan

• Aspergilloses

• Mucormycoses

• Cas Clinique

31/01/2020 IFI 11

Aspergilloses

• Champignon filamenteux ubiquitaire

• Existe sur terre depuis 1 milliard d’années

• Réservoir : sol, végétaux en décomposition

• Inhalation conidies permanente dans l’environnement

• Le plus souvent Aspergillus fumigatus

• Aspergillus flavus, niger, terreus, nidulans etc

31/01/2020 IFI 12

ABPA Aspergillome

Aspergillose

chronique

-nécrosante

-cavitaire

Aspergillose

invasive

Différentes formes cliniques d’aspergillose (tableau simplifié). Abréviations. ABPA aspergillose

broncho-pulmonaire allergique; BDG : Beta-D-Glucanes; GM : galactomannane

Mois-années Semaine-moisJours-

semaines

Degré

d’immunité

Formes

cliniques

Durée

d’évolution

Méthodes

diagnostiques

-Examen

direct

-Cultures

-Examen

direct

-Cultures

-Examen

direct

-Cultures

-Examen

direct

-Cultures

Sévérité Sévérité

Immunité

-Ig E

spécifiques

-IgE totales

-Sérologie

-Sérologie-Sérologie

-(Ag GM)

-BDG

-Ag GM

PCR

Aspergillus

PV

re

spi

san

gu

ins

D’Aspergillus aux Aspergilloses…

Pathologies liées à Aspergillus sp.

• Aspergillose broncho-pulmonaire allergique• Asthmatique

• Pathologie bronchique

• Aspergillome: • colonisation d’une cavité (ex: sequelle de tuberculose).

• Image en grelot, pas d’atteinte parenchymateuse

• Aspergillose pulmonaire chronique• cavitaire, nécrosante, subaigue

• asthme, BPCO…

• atteint le parenchyme mais localisé

• Aspergillose invasive• chez l’immunodéprimé.

• angio invasion +/- dissémination

• Autres

Anomalies

pulmonaires

sous jacentes

31/01/2020 IFI 14

AI: données PMSI 2001-2010

Bitar, BEH 2013

Cirrhoses:24%

Insuffisance respiratoire aigue 88%

FDR = CTC, tabac, dénutrition

1ère IFI en hémato

Cœur-poumons>reins

31/01/2020 IFI 15

Déficits immunitaires primitifs prédisposants

CGDNeutropénies

congénitales

Lymphopénie CD4/

SCID/ VIH

Défense anti-aspergillaire :

-barrière anatomique

-neutrophiles/macrophages ++++++

-immunité cellulaire T

Déficit en STAT 3?

31/01/2020 IFI 16

Influenza-associated aspergillosis = IAA

à 144 patients Influenzae +

16% IAA (n=23)

à High mortality rate = 61%

à delayed diagnosis and antifungal therapy

Multicentre retrospective observational study in Netherland

(8 ICU, one year)

van de Veerdonk, AJRCCM 2017

31/01/2020 IFI 17

Aspergillose invasive: mortalité

• If cerebral involvement, death rate at d90: 72%

• Single centre studies: 52.3% 1; 71.5% 2

• Allo-HSCT: 35.5 % in the US 3; 63 % in France 4

(1) Nivoix Y et al, CID 2008; (2) Cornillet A et al CID 2006; (3)Neofytos D et al, CID 2009; (4) Cordonnier C et

al, CID 2006

Overall Acute

leukemia

Allo

BMT

Chronic

lymphoid

disorders

SOT Cancer Syst

inflamm

Dis

44.9 37.8 56 42.2 29.4 66.7 55

Lortholary, CMI 2011

31/01/2020 IFI 18

Aspergillose: épidémiogie fongique

Lortholary, CMI 2011

Cuenca Estrella AAC 2004

• A. fumigatus: 79.7%

• A. fum + autre: 4.9%

• A. niger: 4.5%

• A. flavus: 4%

• A. nidulans: 2.8%

• A. terreus: 2%

• Others: 2%

AmB VRC POS

A. fumigatus 0.25 0.25 0.06

A. flavus 1.0 0.50 0.12

A.terreus 1.0 0.50 0.06

A. niger 0.25 1.0 0.25

A. nidulans 0.50 0.25 0.12

31/01/2020 IFI 19

Aspergillose Invasive: signes cliniques

1. Aspergillose pulmonaire invasive

• Triade peu sensible décrite chez le neutropénique :

douleur pleurale/ fièvre / hémoptysie

En pratique :

31/01/2020 IFI 20

Diagnostic IFI : critères EORTC/FSG

• Histologie OU

• Culture positive, PCR d’un site stérileProuvée

• Terrain à risque ET

• Signes cliniques et radio ET

• Argument microbiologiques (ED, culture, Ag GM, bD glucane, PCR)Probable

• Terrain à risque ET

• Clinique/radioPossible

De Pauw, 2008

Donelly CID 201931/01/2020 IFI 21

Définitions

• Pour patients hématologie, ttt IS, DIP

• Evolue avec tests dg

• Ne sont pas pris en compte: diabète, traumatisme…

31/01/2020 IFI 22

Aspergillose Invasive : Intérêt du scanner71 TDM (25 patients, IPA prouvées)

Air crescent sign

D0 96%D3 68%

D7 22%D14 19%

D0 0%

D3 8%

D7 28%D14 63%

Caillot D. JCO 2001

Halo sign

31/01/2020 IFI 23

Angio invasive=neutropénique

Airway invasive (bronchoinvasive)=allogreffé

Bergeron A, Blood 2012

Etude prospective

55 patients

ü23 allo

ü22 LA

ü10 autres

31/01/2020 IFI 24

Aspergillose broncho-invasive post grippal chez une patiente TR

Ag GM + (> 2)

BDG +

Culture crachats + AF

31/01/2020 IFI 25

Aspergillose : bilan extension minimal systématique

•TDM thorax IV +

•TDM sinus

• IRM cérébrale

31/01/2020 IFI 26

Aspergilloses invasives extra-pulmonaires

• Sinus

• Neutropénique versus Diabète pour mucormycose

• Saignements , fièvre, douleurs (lyse osseuse)

• Cerveau • Pronostic ++

• Par contiguité (diabète) ou hématogène (neutropénique)

• Endophtalmie

• Cutanée • Primaire ou hématogène

• Rein, Foie, Endocardite

le

31/01/2020 IFI 27

Aspergillose sinus ethmoïdal et maxillaire avec atteinte rétro-orbitaire

31/01/2020 IFI 28

Diagnostic: Ag GM sérique

Denning ERJ 2016

Herbrecht J Clin Oncol 2002, Aubry JCM 2006

API Aspergillome Aspergillose chronique

AspergilloseSubaigue

Semi invasive

Ag galactomannane sériquesensibilité

+30-90%

- +40% (50% Hy)

+ 40%

Technique ELISA

Seuil 0.5

Intérêt des dosages cinétiques chez le neutropénique

30% : cancer, SOT

90% : hématologie

Faux positifs

(Pip/tazo)

Amox/clav

Immunoglobulines

Poches Fresenius

Reactions croisées

Pénicillium/ Histoplasma

GVH/ BMT aliments31/01/2020 IFI 29

Population Sensibilité Spécificté

Onco hemato adulte 70% 92%

Allogreffe adulte 82% 86%

Onco hemato et Allo enfant 89% 85%

Transplantation organe 22% 84%

Méta analyse de 27 études entre 1996 et 2005

Pfeiffer C et coll. CID 2006

Tests indirects: (1) Antigène galactomannane

• Ag galactomannane dans le sérum

31/01/2020 IFI 30

Diagnostic: Ag GM LBA



Semi invasive

Ag galactomannane sérique + - + 40%

Ag galactomannane LBA + + 50-70%

API Se (%) Sp (%) Ref

Hématologie 100% 100% Becker, BJH 2003

BMT 76% 94% Musher JCM 2004

SOT sauf poumons 100% 84% Clancy JCM 2007

SOT poumons 67% 95% Husain

Transplantation 2007

Réanimation 88% 87% Meersseman AJRCCM

2008

Denning ERJ 2016

31/01/2020 IFI 31

Diagnostic : Examen Direct

Denning ERJ 2016



Semi invasive



Examen direct + + faible sensibilité

Becker, BJH 2003, Musher JCM 2004, Clancy JCM 2007,

Husain Transplantation 2007, Meersseman AJRCCM 2008

Filaments hyalins Branchements à angle aigu

Septa

31/01/2020 IFI 32

Diagnostic: culture fongique

Denning ERJ 2016



Semi invasive



Examen direct + + faible sensibilité 16%

Culture Fongique

sensibilité

+ +

Denning ERJ 2016

Diagnostic d’espèce

Antifongigramme

ECBC

Aspiration bronchique > LBA

Culture 1-3j

Sauf espèces + lentes A. lentulus

31/01/2020 IFI 33

Aspergillose diagnostic

Denning ERJ 2016

API Aspergillome Aspergillose

chronique

Aspergillose

Subaigue

Semi invasive




Culture Fongique + +

PCR A. fumigatus sangsensibilité

qPCR toutes espèces

+84%*

- +sensibilité?

71% mais fble spécificité 30% FP

BDglucane sangsensibilité

+49%**

- + sensibilité ?

Denning ERJ 2016

Suarez JCM 2008

Sulahian JCM 2014*

Arvanitis JCM 2014**

BD glucane :

Positivité dans Pneumocystose

Fausse positivité : mbs hémodialyses, amox/clav, IgIV…

Spécificité variable max 80%31/01/2020 IFI 34

Aspergillose diagnostic

Denning ERJ 2016

Hoenigl JCM 2014



Semi invasive




Culture Fongique + +

PCR A. fumigatus sang + 80% - + sensibilité?

BDglucane sang + 49% - + sensibilité ?

PCR A. fumigatus LBA

sensibilité

+

94%*

+

70%

* When combined to Ag

31/01/2020 IFI 35

Aspergillose invasive : traitement

• 3 buts

1. Améliorer immunodépression

2. Traitement précoce

3. Antifongique efficace

Corticothérapie minimale

Immunosuppresseurs

Facteurs de croissance

31/01/2020 IFI 36

Aspergillose invasive traitement

Voriconazole = traitement de première intention

• 6mg /kg x 2/j 1j puis 4 mg/kg X2 /j

Inhibition de la synthèse de l’ergosterol membranaire

Phospholipid bilayer

31/01/2020 IFI 37

0

10

20

30

40

50

60

% S

uc

ce

ss

Voriconazole Arm

Amphotericin B Arm

Voriconazole dans le traitement de l’aspergillose invasive

Essai randomisé, pas d’aveugle

AI prouvée ou probable 1997-2000

Voriconazole IV n = 144

Ampho B deoxycholate n= 133

P = 0.01

76/144

42/133

32%

Herbrecht N Engl J Med 2002.31/01/2020 IFI 38

Lortholary O, Clin Microbiol Infect 2011 ; 17 : 1882-9

Etude prospective multicentrique

observationnelle

SAIF Network 2005-2007

AI prouvée (15%) ou probable

393 patients adultes

Mortalité à S12 : 44,8%

41% si 1ère ligne comprend du

Voriconazole

60% si pas de Voriconazole

Impact du traitement initial des AI

31/01/2020 IFI 39

Isavuconazole pour aspergillose

Maertens J, Lancet 2016

• Etude SECURE : • essai phase 3 randomisé contrôlé • de non infériorité (borne à 10%) • Isavuconazole vs Voriconazole pour AI et

IFI en 1ère ligne

• Isavuconazole (n=258 patients): • 200 mg x 3/j J1-2 puis 200 mg x 1/j :

• Voriconazole (n=258 patients): • 6 mg/kgx2/j IV J1 puis 4 mg/kgx2/j IV J2

puis 4 mg/kgx2/j IV ou 200 mg x 2/j PO à partir de J3

• 527 adultes 2007 à 2013

• Objectif principal : mortalité toute cause à J42

31/01/2020 IFI 40

Isavuconazole : tolérance

Maertens J, Lancet 201631/01/2020 IFI 41

Recommandations IDSA 2016

• Correction facteur favorisant

• 1ère ligne• Vfend PO ou IV (formes sévères)

• LAmB, isavuconazole: Alternative

• Combinaison vori et echino peut être discutée chez des patients selectionnés

• Pas d’echinocandines

31/01/2020 IFI 42

Recommandations ECIL-6Première ligne

Tissot F, Haematologica 201731/01/2020 IFI 43

Recommandations ECIL-6Deuxième ligne

Tissot F, Haematologica 201731/01/2020 IFI 44

Recommandations ESCMID 2018

31/01/2020 IFI 45

Recommandations ESCMID 2018

• 2nd ligne

à Switch à une autre classe d’antifongique.....

31/01/2020 IFI 46

Aspergillus et résistance aux azolés

• Emergence

• 2-3% environ des souches cliniques d’ Aspergillus• Plus fréquent : mucovicidose, exposiuon azolés

• Souches de l’environnement (fongicides uulisés agriculture)

• Mutauon la plus fréquente: TR34/L98H, 2eme: TR46/Y121F/T289A

• R VCZ = R ICZ

• Mortalité plus élevée

Penser à récupérer systémauquement ATFgramme

Si profil de résistance : envoyer souche au CNR

31/01/2020 IFI 47

Lestrade, CID 2018

Fiches pratiques Azolés

31/01/2020 IFI 48

• Fluconazole : 2 fois la dose d'entretien à J1

• Itraconazole : dose d'entretien toutes les 8h pdt 3 jours

• Voriconazole : 2 fois la dose d'entretien à J1

• Isavuconazole : dose d'entretien toutes les 8h pdt 2 jours

Azolés : Dose de charge

31/01/2020 IFI 49

Azolés : prise par rapport au repas

Horaire de prise par rapport aux repas

Fluconazole Indifférent

Itraconazole Gélule Avec un repas gras ou coca

Itraconazole Solution A jeun : 2H avant ou après un repas

Voriconazole A jeun : 2H avant ou après un repas

Posaconazole sirop Avec un repas gras

Posaconazole cp Indifférent

Isavuconazole Indifférent

31/01/2020 IFI 50

Influence of an acidic beverage (Coca-Cola) on the

absorption of itraconazole.

Coca

Eau

Itraconazole

31/01/2020 IFI 51

Intérêt Moment du dosage Objectif Remarque

Voriconazole Efficacité

Toxicité neuro

Résiduel

J5

H48 si Ins.hépatique

1-5 µg/ml

>3 µg/ml

>2 µg/ml = + efficace

Si espèce peu S ou atteinte du SNC

Posaconazole

prophylaxie

Efficacité Résiduel

H48 si forme cp

J5 si forme suspension

>0.7µg/ml

Posaconazole

curatif

Efficacité Résiduel

H48 si forme cp

J5 si forme suspension

>1.2 µg/ml

>2-4.5 µg/ml

Aspergillus, Candidoses

Mucorales ou infection à champignon peu S

Itraconazole Efficacité

Toxicité ?

Résiduel Itra

J5-J7

>500 ng/ml

>1000 ng/ml

Prophylaxie/curatif candidose

Aspergillus, Histoplasma

Itra=

Attention à la

méthode de mesure

variable selon les

laboratoires !

NB : OH-Itra =2 à 3*Itra Résiduel Itra + OH-Itra

Avant la prise

J5-J7

>1000ng/ml

>4000ng/ml

Prophylaxie/curatif candidose

Autres espèces: Aspergillus, dimorphiques

Itra + OH-Itra >8mg/L si mauvaise réponse

Toxicité : Itra + OH-Itra >17mg/L ?

Azolés : Suivi thérapeutique

SMIT Necker/Pharmaco HEGP R.Guery, C.Rouzaud, F.Lanternier, V.Jullien, O.Lortholary Février 2017 31/01/2020 IFI 52

Lamoureux, IJAA 2015

Matsumoto IJAA 2009

Voriconazole-Vfend® : Polymorphisme CYP2C19

• Polymorphismes généuques du cytochrome CYP2C19

• > profils de métaboliseurs rapides nécessitant

une augmentauon des posologies

• > profils de métaboliseurs lents

• Proposiuon génotypage du CYP2C19 pour IFI

grave

31/01/2020 IFI 53

• Inhibition du cytochrome P450

• Leurs concentrations sont diminuées par :

• Phénytoïne et autres anticonvulsivants

• Rifampicine

• Antiacides (kéto et itraconazole)

• Ils augmentent les concentrations de :

• Alfentanil, Cisapride, Triazolam, Warfarine, Sulfamides hypoglycémiants, Ciclosporine, Tacrolimus, Sirolimus, Rifabutine, Phénytoïne, Théophylline, Halofantrine.

• Pour tous sauf fluconazole:

• Simva- Ceriva- Atorva-statine, IP-VIH, Quinidine, Digoxine

• Pour le voriconazole:

• Oméprazole (AUC Voriconazole x 3), Phénytoïne (AUC phenyotine x 2)

Azolés : Interactions médicamenteuses

31/01/2020 IFI 54

Inhibiteurs CYP450

Azolés modifient PK des autres médicaments

ì Concentration autres médicaments

Substrats CYP450

PK des azolés modifiée

ì Concentration azolés (inhibiteurs)

îConcentration azolés (inducteurs)

Fluconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole Isavuconazole

Surveillance +++

• Tacrolimus

(baisser la

dose de 40%)

• AVK

• Rifampicine

interactions proches

de celles du

voriconazole

contre-indiqué en co-prescription

• Sirolimus, inh. tyrosine kinase (ITK)

• inducteurs enzymatiques (rifampicine, anti-

épileptiques, antirétroviraux IP)

• Médicaments allongeant le QT

Surveillance +++

• Ciclosporine (taux à adapter)

• Tacrolimus (baisser la dose à 75% de la dose

initiale)

• AVK (hémorragies), statines (rhabdomyolyse)

Interactions moindres,

dosage des immunosup.

Attention médicaments

allongeant le QT

Interactions moindres

que le posaconazole,

racourcissement QT,

Dosage des ITK

Interactions médicamenteuses et triazolés

AmB

deoxychola

te

(Fungizone)

AmB

liposomale

(Ambisome)

Flucytosine

(Ancotil)

Caspofungine

(Cancidas)

Voie d’admin. IV IV IV/PO IV

Biodiponibilité

Fluconazole (Triflucan)

Itraconazole(Sporanox)

Voriconazole(Vfend)

Posaconazole(Noxafil)

Isavuconazole(Cresemba)

Voie d’admin. IV/PO IV/POSolution à jeun,

gélules pdt repas

IV/PO

A jeun

PO

Repas

gras/Coca/IV

PO/IV

Biodiponibilité >90% variable+++ 96% Variable 98%

Dose /j Charge2x dose

entretien à J1

(400-800mg)

puis entretien

(200-400mg)

ChargeIV 200 mg/12 h

PO 400 – 600

mg

pendant 48 h

Puis IV 200 mg/jPO 400 mg/j

Charge J1IV 6 mg/kg/12 h

PO 400 mg/12 h

(si poids > 40 kg)

ou 200 mg/12 h

(si poids < 40 kg)Puis

IV 4 mg/kg/12h

PO 200 mg/12h

200mg x4/j pdt48h

Puis

400mg x2/J

Charge200x3/j

2jours

Puis 200mgx1/j

31/01/2020 IFI 57

Itraconazole

(Sporanox)

Voriconazole

(Vfend)

Posaconazole

(Noxafil)

Isavuconazole

(Cresemba)

Objectif dosage résiduel>0,5mg/L

Pic(3-4h)>5mg/L

1mg/L

Mucormycoses

• Plusieurs espèces : Rhizopus, Lichtemia, Mucor, Rhizomucor spp

• Cosmopolite

• Se trouve dans le sol, les matériaux

en décomposition, certains aliments…

• Incidence en augmentation Guery Pilly 2018

Bitar D et al.: Increasing incidence of zygomycosis (mucormycosis), France, 1997-2006. Emerg Infect Dis. 2009.

Guinea J et al.: Increasing incidence of mucormycosis in a large Spanish hospital from 2007 to 2015: Epidemiology and microbiological characterization of the isolates. PLoS One. 2017

Bitar D et al.: Population-based analysis of invasive fungal infections, France, 2001-2010. Emerg Infect Dis. 2014

31/01/2020 IFI 59

RetroZygo Study (2005–2007)

101 cas probables ou prouvés

> 8,8m après début maladie(médiane)

3 pples espèces : Rhizopus oryzae,

Lichtheimia species, Rhizopus microsporus

R. oryzae = 85% infections rhinocérébrales

Mortalité à 3 mois = 44%

• 25% infection rhinocérébrale

• 79% infection disséminée

• 48% infection pulmonaire• 22% infection cutanée

+ importante chez patients hémato

31/01/2020 IFI 60

Physiopathologie

• Inhalation de spores

• Inoculation intraveineuse chez les patients toxicomanes : atteinte cérébrale

• Ingestion d’aliments ou de médicaments contaminés

• Inoculation cutanée (brûlures, traumatismes)

Pilmis B et al . Recent advances in the understanding and management of mucormycosis F1000Research 2018

31/01/2020 IFI 61

Physiopathologie

• Inhalation de spores

• Inoculation intraveineuse chez les patients toxicomanes : atteinte cérébrale

• Ingestion d’aliments ou de médicaments contaminés

• Inoculation cutanée (brûlures, traumatismes)

• Infection angio-invasive > thromboses vasculaires >> nécrose tissulaire


31/01/2020 IFI 62

Facteurs de risque

• Hémopathies

• Diabète

• Transplantation organes solides

• Corticoïdes

• Traumatismes

• ! Cas rapportés y compris malgré prophylaxie par PSZ

31/01/2020 IFI 63

Mucormycose et voriconazole

• Augmentation du nombre de cas de mucormycose en allogreffe après l'introduction du voriconazole

Marty, NEJM 2004, Siwek CID 2004

• RR Mucormycose chez les patients traités par voriconazole (cancer) = 10

Kontoyiannis, JID 2005

• Pré-exposition de R. oryzae au voriconazole augmente la virulence Lewis, Virulence, 2011

31/01/2020 IFI 64

Mucormycose et diabète

• Hyperglycémie

> Altération du système immunitaire inné avec diminution du chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles

> Augmentation capacité croissance du Rhizopus

• Modèles animaux avec espèce RhizopusSpellberg B: Mucormycosis pathogenesis: Beyond Rhizopus Virulence 2017

31/01/2020 IFI 65

Mucormycose et fer

• Fer : améliore la croissance et la virulence des Mucorales

• Les Mucorales : utilisent la déféroxamine comme sidérophore en libérant le fer de la transferrine

• L'acidose : libère du fer de la transferrine


31/01/2020 IFI 66

Présentations cliniques

• Atteinte rhinosinusienne, orbitaire +/- cérébrale• Fièvre, douleurs, obstruction nasale, sécrétions nasales purulentes ou hémorragiques, envahissement loco-

régional, exophtalmie, atteinte des nerfs oculomoteurs, du trijumeau ou du nerf facial, thrombose des vaisseaux rétiniens, troubles de la conscience, signes neurologiques focaux

• Atteinte pulmonaire• Fièvre, aggravation malgré ttt atb, signes respiratoires

• Atteintes cutanées, post-traumatiques• Réaction inflammatoire autour de la plaie, évolution en gangrène extensive

• Atteinte cutanée (chez les brûlés)

• Infection disséminée

31/01/2020 IFI 67

Mucormycoses nosocomiales

• Revue de la littérature

• 169 cas entre 1978 et 2008, en augmentation (biais de publication)

Rammaert B, Lanternier F, Zahar JR, et al. Healthcare-associated mucormycosis. Clin Infect Dis 2012

31/01/2020 IFI 68

Mucormycoses nosocomiales

• Revue de la littérature

• 169 cas entre 1978 et 2008, en augmentation (biais de publication)

Rammaert B, Lanternier F, Zahar JR, et al. Healthcare-associated mucormycosis. Clin Infect Dis 2012

31/01/2020 IFI 69

Mucormycoses post traumatique

Lelievre et al. Posttraumatic mucormycosis: a nationwide study in France and review of the literature. Medicine 2014

31/01/2020 IFI 70

Présentation scannographique

• Image comparable à celle d’une aspergillose

• Condensation, atélectasie, nodule unique ou multiples…

• Signe du halo inversé• Prévalence augmentée chez le

patient neutropénique

• Puis consolidation> signe du halo > nécrose centrale

31/01/2020 IFI 71

Legouge C, Caillot D, Chréuen ML, et al.: The reversed halo sign: pathognomonic paern of pulmonary mucormycosis in leukemic pauents with neutropenia? Clin

Infect Dis. 2014

Bourcier J, Heudes PM, Morio F, et al.: Prevalence of the reversed halo sign in neutropenic pauents compared with non-neutropenic pauents: Data from a single-

centre study involving 27 pauents with pulmonary mucormycosis (2003-2016). Mycoses. 2017

Signe du halo inversé

• Etude monocentrique

• 2003-2012

• 16 patients

• Leucémies aigues

• Mucormycose pulm prouvées

• 15/16 neutropéniques

• Durant la 1ère semaine

Legouge CID 201431/01/2020 IFI 72

Diagnostic

• Négativité Bdglucanes et Ag galactomanne

• Basé sur prélèvement du site de l’infection : • Examen direct avec filaments évocateurs

• Culture positive

• Anatomopathologie

• Développement récent d’une PCR

• Right maxillar sinus biopsy

• Direct exam: hyphae

• Culture: Rhizopus oryzae

Rhinosinusal mucormycosis

31/01/2020 IFI 73

PCR mucorale

• Développée récemment

• PCR quantitative, ciblant Mucor/Rhizopus, Lichtheimia, Rhizomucor

• PCR positive pour 90% des patients, 9 jours avant le diagnostic microbiologique, 2 j avant l’imagerie

• Négativation de la PCR = associée à un meilleur pronostic

• Utilité chez les patients brulés

• Egalement testée sur les prélèvements respiratoires

Millon et al. Early diagnosis and monitoring of mucormycosis by detection of circulating DNA in serum: retrospective analysis of 44 cases collected through the French

Surveillance Network of Invasive Fungal Infections CMI 2016

Legrand et al Detection of Circulating Mucorales DNA in Critically Ill Burn Patients: Preliminary Report of a Screening Strategy for Early Diagnosis and Treatment. CID

2016

31/01/2020 IFI 74

31/01/2020 IFI 75

Prise en charge : ttt AF, recommandations

Cornelly, Lancet Infectious disease 2019

• Ampho B liposomal en 1ère intention

• TTT à débuter en urgence

• Discuter la chirurgie+++

• Pas de données pour recommander une bithérapie initiale

31/01/2020 IFI 76

Prise en charge : ttt AF, recommandations

Cornelly, Lancet Infectious disease 2019

AmBizygoEtude pilote d’une forte posologie d’amphotéricine B liposomale (AmBisome®)

10mg/kg/j dans le traitement de première ligne des mucormycoses

Underlying disease N (%)

Hematological malignancy 18 (53)

HSCT 5/18 (28)

GVHD 3/18 (17)

DM 5/18 (28)

Corticosteroids 8/18 (44)

Neutropenia 6/18 (33)

Diabetes mellitus 6 (18)

Traumatism 3 (9)

Solid organ transplant 3 (9)

Preterm infant 1

Cancer 1

Metabolic acidosis 1

No 1

F. Lanternier et al., ICAAC 2012

31/01/2020 IFI 77

AmBizygo: Conclusion

• Tolérance acceptable/ Gravité de la pathologie (normalisation créatinine dans 63% cas après arrêt traitement)

• Taux de réponse de 45% à S12 encourageant

• Référence pour la construction d’essais comparatifs

• Difficultés d’évaluation de la réponse

• Evaluation de la réponse plus tardive que pour l’aspergillose

‡Indication hors AMM


31/01/2020 IFI 78

AmBizygo: Réponse et tolérance

Death (end of follow-up)= 18 (53%)

10 mucormycosis related death

Créatinine X 2 :

Non diabétiques :35.7% (10/28) vs.

Diabétiques: 58.3 % (7/12)


‡Indication hors AMM

31/01/2020 IFI 79

Fiches pratiques Amphotéricine B

31/01/2020 IFI 80

• Apport hydro-sodé et potassium

• Respecter la dose-test de 1mg (20 à 30 min)

• Prémédication par hydrocortisone 25mg + polaramine 1 ampoule

• Durée de perfusion = 4 à 6 heures (24h?)

• La température est non interprétable (1ers jours)

• Taux sériques sans intérêt

• Autorisée pendant la grossesse

• Intérêt en néonatalogie ++++

Perfusion d’amphotericine B deoxycholate

Précautions et remarques

31/01/2020 IFI 81

Amphotéricine B liposomaleAmBisome®

• Moins toxique

• Très grande distribution dans les tissus

• Spectre large et résistance rare

• Posologie: 3mg/kg/j (5mg/kg si Mucormycose voire 10mg/kg)

• Pas de prémédication systématique

• Passage en 1 heure au moins (plus long si problème de tolérance)

• Monitorer la toxicité rénale avec K et Mg toutes les 24 à 48h + NFS

31/01/2020 IFI 82

Amphotéricine B liposomaleAmBisome®

co-prescription déconseillée avec :

•médicaments néphrotoxiques (aminosides, ciclosporine…)

• digitaliques

• diurétiques hypokaliémiants

• médicaments susceptibles d’induire des torsades de pointe

31/01/2020 IFI 83

L-AMB : Voie d’administration alternatives

Monforte JHLT 2010

Aérosols de L-AmB en PRATIQUE

-aerosols de B2 mimétiques avant (6-

8 min)

-toux modéré possible

-25mg de L-AmB par aerosols (=6ml)

-durée 15-20 min

31/01/2020 IFI 84

L-AMB : Voie d’administration alternatives

Rinjders CID 2008

Aérosols L-AMB: incidence IPA (6/139) 4%

Placebo : incidence IPA (18/132) 14%

31/01/2020 IFI 85

L-AMB : Prophylaxie des IFI

Montforte, J Heart Lung Transplant 2010

Rinjders, CID 2008

Cordonnier, Int J Antimicrob Agents 2008

Gubbins Antimicrob Agents Chemother. 2009

Cahuayme-Zuniga, Med Mycol 2011

Aérosols

– en transplantation pulmonaire, prophylaxie primaire

– en hématologie, prophylaxie primaire (25mg 2 fois par semaine)

IV

– En hématologie, prophylaxie primaire : 1x/semaine 7,5-10mg/kg

– En hématologie, rechutes plus fréquentes (36%) en prophylaxie

secondaire

31/01/2020 IFI 86

Isavuconazole

VITAL

• 37 mucormycoses• 32 prouvées, 5 probables

• 21 première ligne, 11 réfractaires, 5 intolérance

• 22 pulmonaires ((59%), 12 avec autre loc), première ligne (8 disséminées, 1 pulm, 13 sinus, 7 orbites, 6 CNS)

Marty, LID, 2016

31/01/2020 IFI 87

VITAL

Marty, LID, 2016

Pathologies sous jacentes Espèces et localisation

Marty, LID, 2016

31/01/2020 IFI 88

24/37 arrêts de traitement

Décès: 11 (30%)

Effets indésirables: 6 (16%)

Non compliance: 4 (11%)

Non réponse: 3

VITAL

Marty, LID, 2016

31/01/2020 IFI 89

Isavuconazole et mucormycose Vital study 1st line

Isavuconazole

N=21

AmBizygo study

L AmB high dose

N=33

Chirurgie 43% 71%

Response W4 31%

Partial response 13%

Complete response 19%

Décès 21%

Response W6 14%

Partial response 0

Complete response 14%

Stable 43%

Décès 33%

Response W12 10% 48%

Partial response 5% 19%

Complete response 5% 29%

Stable 43% 6%

Décès 43% 38%31/01/2020 IFI 90

Prise en charge : chirurgie

= contrôle locale et mortalité

Grade N (%)

I: Biopsie 5(22)

II: Exérèse des tissus nécrotiques 7 (32)

III: Chirurgie radicale 10 (45)

Vironneau, CMI, 2013

Survie à 3 mois = 80, 19 et 100%

31/01/2020 IFI 91

Prise en charge : contrôle des FDR

• Contrôle du diabète

• Arrêt supplémentation et chélateur fer

• Poursuite prophylaxie secondaire si immunodépression persiste

31/01/2020 IFI 92

Prise en charge : caisson hyperbare

• Augmentation de l’oxygénation tissulaire > augmenter l’activité antifongique des neutrophiles et l’activité oxydative des polyènes

• Données in vitro : diminution de la croissance des Mucorales en présence d’une concentration élevée d’oxygène.

• Très peu de données cliniques

Ferguson BJ, Mitchell TG, Moon R, et al. Adjunctive hyperbaric oxygen for treatment of rhinocerebral mucormycosis. Rev Infect Dis 1988

31/01/2020 IFI 93

Durée du ttt AF

• A adapter au cas par cas

• Durée du traitement de 1ère ligne par AMB pour traitement par PSZ ? ISZ ?

• Pas de breakpoints de CMI validés pour les AF

31/01/2020 IFI 94

PEC Mucormycoses : conclusions


31/01/2020 IFI 95

Cas Clinique

31/01/2020 IFI 96

M. T 46 a

• Originaire du Cameroun, en France depuis 2001

• Pas d’exposition professionnelle

• Pas d’intoxication alcoolo-tabagique

• VIH• Diagnostiqué en 2001, perdu de vue depuis 2012, CD4=0• Pas de co-infection• Pas d’IO

• Diabète type 2, depuis 2004, sous ADO

31/01/2020 IFI 97

M. T

HDJ 30/11/18 :

• Céphalées intermittentes

• Lésions papuleuses prurigineuses des bras

• Dans le bilan :

31/01/2020 IFI 98

M. T

31/01/2020 IFI 99

M. T

31/01/2020 IFI 100

M. T

• Réalisation de prélèvements non invasifs, d’aspiration bronchique et LBA

• Hypothèse tumorale

• Réalisation d’une ponction-biopsie sous scanner le 03/01 :

31/01/2020 IFI 101

• Ag crypto plasmatique +

• LBA + à l’ED et en culture = Cryptococcus neoformans neoformans

• Biopsie + à l’ED et en culture = Cryptococcus neoformans neoformans ; pas de lésion tumorale

• Bilan d’extension : pas d’atteinte neuro-méningée

• TTT : ambisome-5FC puis relais fluconazole

• Introduction ARV à 4 semaines (risque IRIS)

M. T

31/01/2020 IFI 102

• Atteinte neuro méningée

• Atteinte pulmonaire

• Atteinte cutanée : • papules indolores+/- ulcérées

• atteinte primaire ou secondaire

• +/- disséminée

• Fongémie plus fréquente chez VIH+

Cryptococcoses : présentation clinique

Guery et al. 2016 Antimicrobial vaccines & therapy

31/01/2020 IFI 103

Guery et al. 2016 Antimicrobial vaccines & therapy

CHECK LIST

CRYPTO

31/01/2020 IFI 104

Mesure de la pression d’ouverture

31/01/2020 IFI 105

HTIC : ponction évacuatrice

• Liée à la forte charge fongique dans LCR

• Prise systématique de pression LCR +++, position allongée

• Si pression > 25 cm H20: (BII)• Ponctions évacuatrices itératives

• Objectif réduire la pression du LCR < 20 cm dʼeau sinon la réduire de 50% à chaque ponction

• A répéter si besoin (/48h)

• Discuter si échec une dérivation temporaire > permanente

• PAS de corticoïdes, d’acétazolamide ni de mannitol

Graybill CID 2000

Rolfes CID .

Gestion de l’HTIC dans la

cryptococcose neuro-

méningée

Hyperpression associée à :

Céphalées, nausées, diplopie, (paralysie du VI) et altération de la conscience.

Ponction thérapeutique évacuatrice quotidienne suffisantes pour contrôler la pression chez la majorité des patients.

Mannitol non recommandé.

Acetazolamide à éviter.

Corticosteroides ne doivent pas être utilisés pendant le traitement d’induction.

Quelque soit la PO LCR faire PL avec mesure PO à J 1, 7 et 14.

Considérer dérivation temporaire lombaire ou ventriculaire si échec de contrôle de la PO par

des PL quotidiennes

Considérer dérivation temporaire lombaire ou ventriculaire si échec de contrôle de la PO par

des PL quotidiennes

Si la PO reste≥ 30 cm H2O, répéter PL tous les jours

Si PO 20-30, PL guidées par les signes

Si la PO reste≥ 30 cm H2O, répéter PL tous les jours

Si PO 20-30, PL guidées par les signes

Jusqu’à ce que la PO LCR et les symptomes soient stables pendant > 2 jours

Si PO LCS ≥ 30 cm H20, réaliser PL thérapeutiques

Si PO 20-30, PL thérapeutiques guidées par les symptomes

Si PO LCS ≥ 30 cm H20, réaliser PL thérapeutiques

Si PO 20-30, PL thérapeutiques guidées par les symptomes

Réduire PO de 50% si très élevée ou

pour revenir à une PO < 20 cm H20

Ne pas retirer plus de 40 ml (800

gouttes)de LCS en une PL

La PO du LCS doit être reverifiée tous les

10 mL (200 gouttes)

Mesurer pression d’ouverture (PO) du LCSMesurer pression d’ouverture (PO) du LCS

Mesure de la PO

En cas de signes neurologiques focaux, la PL est réalisée près TDM ou IRM

31/01/2020 IFI 106

Global therapeutic strategy of AIDS-associated cryptococcal meningitis

Induction Consolidation Maintenance (6-12m)

AmB 0.7-1 mg/kg/d

+

5-FC 100 mg/kg/d

Fluconazole 400 mg/d

(fluconazole 800 mg/d

until ART

introduction)

Fluconazole 200 mg/d until

immune reconstitution

≥ 2 weeks 8 weeks

Perfect, CID 2010

Seulement si

amélioration

globale et

négativation LCR31/01/2020 IFI 107

• Atteinte pulmonaire peu sévère isolée : FCZ (800mg/j à J1 puis 400mg/j) pendant 6-12 mois

• Stratégie thérapeutique à adapter selon le terrain

31/01/2020 IFI 108

WHO 2018Guidelines for the diagnosis, prevention, and management of cryptococcal disease in HIV-infected adults, adolescents and children.

2018 WHO Guidelines – in LMICs

31/01/2020 IFI 109

Essai ACTA

Molloy et al, NEJM 2018 31/01/2020 IFI 110

2018 WHO Guidelines – in LMICs

Boyer Chammard T, Temfack E, Alanio A, Jarvis JN, Harrison TS, Lortholary O.Recent advances in managing HIV-associated cryptococcal meningitis. F1000Research 2019.

31/01/2020 IFI 111

• 2 espèces en pathologie humaine : • C. neoformans (sérogroupe A= C.neoformans var grubii and D=C.neoformans

var neoformans)

• C. gattii (sérogroupe B and C)

• ≠ distribution géographique, hôte préférentiel, présentation clinique, traitement

Cryptococcoses

31/01/2020 IFI 112

C. gattii

• Initialement limitée aux régions tropicales et subtropicales (Australie, Brésil, Californie du Sud, Thaïlande, Vietnam, Hawaï, Afrique centrale)

• Puis émergence de cas sur les 5 continents

• Touche des patients sans immunosuppression connue

• Atteintes pulmonaire et neuro-méningée prédominantes

• Plus de séquelles

• Durée de traitement plus longue• SNC : 6 sem ttt induction, durée totale 18m

• Pulm : 2 sem ttt induction AMB+5FC, durée totale 12m

31/01/2020 IFI 113

Merci de votre attention !

[email protected]

01 44 49 53 81

EMI Necker : 06 71 95 84 48

En cas de questions, de rareté, de

suspicion cas groupés, émergence…

[email protected]

[email protected]

31/01/2020 IFI 114

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