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Revision

Infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 e inflamacionpersistente:

?

es la traslocacion bacteriana la causa oculta?

Miriam Estebanez-Munoz a,*, Natalia Stella b y Jose I. Bernardino a

a Unidad de VIH-1, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario La Paz, IdiPAZ, Madrid, Espanab Servicio de Microbiologıa, Hospital Universitario La Paz, IdiPAZ, Madrid, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:

Recibido el 14 de agosto de 2011

Aceptado el 3 de noviembre de 2011

On-line el xxx

Palabras clave:

Traslocacion bacteriana

Infeccion por el virus de la

inmunodeficiencia humana tipo 1

Inmunoactivacion

Inflamacion

Comorbilidad no-sida

R E S U M E N

En la actualidad, las comorbilidades no-sida (enfermedad cardiovascular, tumores no diagnosticos de

sida, enfermedad hepatica u osteoporosis) son una causa importante de morbimortalidad en los

pacientes con infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). La elevacion de los

marcadores plasmaticos de inflamacion se ha asociado al desarrollo de enfermedad cardiovascular y

muerte por todas las causas. Por tanto, existe gran interes en conocer cuales son las causas asociadas a la

infeccion cronica por VIH-1 que mantienen el estımulo inflamatorio persistente. La alteracion de

la barrera intestinal asociada a la infeccion por VIH-1 puede favorecer el paso de productos microbianos a

la sangre desde la luz intestinal, con el consiguiente estımulo inmunologico. En este artıculo se revisara

la patogenia de la traslocacion bacteriana y su relevancia en la infeccion por el VIH-1.

� 2011 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

HIV infection and chronic inflammation: Is the microbial translocation theunderlying cause?

Keywords:

Bacterial translocation

Human immunodeficiency virus type 1

infection

Immunoactivation

Inflammation

Non-AIDS comorbidities

A B S T R A C T

Currently, non-AIDS comorbidities (cardiovascular disease, non-AIDS-related cancers, liver disease,

osteoporosis, etc.) have become an important cause of morbimortality in patients with human

immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection. The elevation of plasma markers of inflammation has

been associated with the development of cardiovascular disease and death from all causes. Therefore,

there is great interest in elucidating the underlying causes responsible for this persistent inflammatory

status. The intestinal barrier disruption associated with HIV-1 infection may favor the passage of gut

microbial products into the blood, resulting in immune stimulation. In this article we review the

pathogenesis of bacterial translocation and its relevance to HIV-1 infection.

� 2011 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

ww w.els evier .es /med i c in ac l in i c a

Inflamacion persistente asociada a la infeccion por el VIH

La mortalidad de los pacientes con infeccion por el virus de lainmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) se ha reducido de formadrastica desde la introduccion del tratamiento antirretroviral degran actividad (TARGA) en los paıses desarrollados. Las muertessecundarias a infecciones oportunistas ocurren casi exclusiva-mente en pacientes que se diagnostican de infeccion por VIH-1 enun estadio ya muy avanzado o en aquellos sin control virologicopor falta de adherencia al TARGA. Las llamadas comorbilidades no-sida (enfermedad cardiovascular, cancer no relacionado a sida,

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: mestebanez.hulp@salud.madrid.org (M. Estebanez-Munoz).

Como citar este artıculo: Estebanez-Munoz M, et al. Infeccion por

persistente:

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es la traslocacion bacteriana la causa oculta? Med Clin

0025-7753/$ – see front matter � 2011 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reserv

doi:10.1016/j.medcli.2011.11.010

osteoporosis o deterioro cognitivo, entre otras) son ahora masfrecuentes que los eventos sida entre los pacientes con carga viral(CV) controlada y altos recuentos de linfocitos T CD4+. Este cambioen la historia natural de la infeccion por VIH-1 ha ocasionado que,por ejemplo, en el momento actual la enfermedad cardiovascularsea una de las principales causas de morbilidad en los pacientescon infeccion VIH-1 que reciben TARGA1,2. El mayor riesgocardiovascular en los pacientes con infeccion VIH-1 parece estarrelacionado con la aparicion de una arteriosclerosis precoz.

La patogenesis de la arteriosclerosis precoz se basa inicialmenteen un estado proinflamatorio que favorece el desarrollo dedisfuncion endotelial, la formacion de la placa de ateroma y,finalmente, el evento cardiovascular. Esta secuencia patogenicaparece estar acelerada en pacientes infectados por VIH-1. Diversosestudios observacionales3,4 y ensayos clınicos5,6 han demostrado

el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 e inflamacion (Barc). 2012. doi:10.1016/j.medcli.2011.11.010

ados.

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que los pacientes infectados por VIH-1 presentan valores maselevados de marcadores de inflamacion que la poblacion noinfectada. Valores elevados de marcadores de inflamacion (inter-leucina [IL] 6, proteına C reactiva [PCR], D-dımero) se han asociadoa enfermedad cardiovascular y mortalidad por todas las causas enpacientes infectados por VIH-17.

Diversos estudios han comunicado que el TARGA eficaz no escapaz de controlar el estado proinflamatorio asociado a la infeccionpor VIH-1. En el ensayo clınico SMART (Strategic Management of

Antiretroviral Therapy Study)6 se observo que los pacientes queiniciaban TARGA presentaban una disminucion significativa delD-dımero a los 6 meses respecto al basal; sin embargo, ni el valorde PCR ultrasensible ni el de IL-6 se modifico significativamenterespecto al basal a pesar de haber alcanzado el control de lareplicacion vırica (CV < 400 copias/ml). Mas aun, aunque resultosignificativo el descenso de los valores de D-dımero entre lospacientes con CV suprimida, los valores persistieron un 49% maselevados que en controles no infectados por VIH-1. En el momentoactual se desconoce la causa del estado proinflamatorio persistenteasociado a la infeccion por el VIH-1. Se han propuesto distintasteorıas patogenicas8:

1. Reactivacion de herpesvirus. La deplecion de los linfocitos CD4+podrıa favorecer la reactivacion de herpesvirus, como elcitomegalovirus y el virus de Epstein-Barr9,10, que aumentarıanel estado proinflamatorio.

2. Replicacion residual de VIH-1. La replicacion del VIH-1 de bajogrado no detectada por las tecnicas convencionales podrıasuponer una estimulacion antigenica persistente; sin embargo,esta hipotesis esta muy discutida porque no hay datos uniformesde que la intensificacion del TARGA se asocie a una disminucionen los marcadores de inmunoactivacion e inflamacion11–13.

3. Traslocacion bacteriana (TB). Diversos estudios14 han demostradoque la infeccion aguda por VIH-1 se asocia a una deplecion intensade los linfocitos CD4+ en la mucosa intestinal15, acompanada deotros cambios morfologicos y funcionales que aumentan lapermeabilidad intestinal16,17. El aumento de la permeabilidadintestinal permite el paso de productos microbianos al torrentecirculatorio y la activacion del sistema inmune innato, con laconsiguiente produccion de citocinas proinflamatorias. En esteartıculo revisaremos la importancia de la TB en la patogenia de lainflamacion persistente asociada a la infeccion por el VIH-1.

Patogenia de la traslocacion bacteriana asociada a la infeccionpor VIH-1

Desde una fase extraordinariamente precoz, la infeccion porVIH-1 causa marcados cambios morfologicos y funcionales en lamucosa intestinal. En la infeccion aguda se produce una deplecionmasiva de los linfocitos CD4+15,18–20 que no se refleja en elrecuento de linfocitos CD4+ de sangre periferica. Recientemente seha demostrado que la deplecion de linfocitos CD4+ es selectiva, yafecta fundamentalmente a los linfocitos Th1721. Los linfocitosCD4+ Th17 son capaces de secretar IL-17 e IL-22, que inducen laproduccion de citocinas, beta-defensinas y otros peptidos anti-microbianos, importantes en la defensa frente a patogenosoportunistas tanto bacterianos como fungicos. Los linfocitos TCD4+ Th17 tambien intervienen en el mantenimiento de laintegridad del epitelio mucoso intestinal22–24.

La infeccion cronica por VIH-1 causa una transformacionestructural de la mucosa intestinal caracterizada por hiporrege-neracion y apoptosis de las celulas del epitelio mucoso, que resultaen una atrofia parcial de las vellosidades intestinales, asociada afibrosis de la mucosa intestinal17 (fig. 1). Se ha demostradomediante experimentos electrofisiologicos basados en espectros-copia de impedancia que los pacientes con infeccion VIH-1 no

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tratados presentan aproximadamente una reduccion del 40% de laresistencia epitelial, y mas de un 100% de incremento de lapermeabilidad paracelular medida mediante flujo de manitol enbiopsias duodenales16.

Las alteraciones descritas en la estructura y la funcion de labarrera intestinal explican el paso de productos bacterianos altorrente sanguıneo y la consiguiente deteccion de marcadores deTB (lipopolisacarido [LPS], CD14 soluble [CD14s], 16SrDNA) enplasma de los pacientes con infeccion por VIH-1. El LPS es laendotoxina derivada de la pared celular de las bacteriasgramnegativas y se une al receptor CD14 en su forma unida a lamembrana del monocito/macrofago, con la consiguiente liberaciondel receptor. Por tanto, la medicion de CD14s establece la actividadde LPS in vivo. El 16SrDNA es una secuencia de ADN comun a todaslas bacterias, tanto grampositivas como gramnegativas. Otrosmarcadores indirectos de TB son: intestinal fatty acid binding

protein (I-FABP, «proteına de union a acidos grasos del intestino»),marcador de muerte del enterocito, LPS-binding protein (LBP,«proteına de union a LPS») y endotoxin core antibody (EndoCAb,«anticuerpos antiendotoxina endogenos»).

El papel de la linfopenia CD4 en la alteracion de la barreraintestinal ha sido evaluado por el grupo de Lee et al. Estos autoresmidieron LPS y CD14s en 3 grupos de pacientes: 11 pacientes conlinfocitopenia CD4 idiopatica (CD4 < 300 celulas/ml y serologıa deVIH-1 negativa), 10 pacientes con infeccion VIH-1 sin tratamientoantirretroviral y 8 voluntarios seronegativos. Curiosamente, lospacientes con linfocitopenia CD4 idiopatica, al igual que el grupode pacientes con infeccion VIH-1, presentaron valores de LPS yCD14s significativamente superiores a los del grupo de pacientescontrol25.

Repercusion clınica de la traslocacion bacteriana

Brenchley et al. publicaron uno de los primeros estudios26 en elque se ponıa de manifiesto que la TB es un marcador importante dela infeccion patogena por el virus de la inmunodeficiencia del simio(VIS). La infeccion aguda por VIS en los macacos Rhesus (modeloanimal de infeccion por VIH-1 patogena) se acompana de unaumento de LPS plasmatico. Ademas de en este modelo animal,Brenchley et al. midieron LPS y CD14s en pacientes con infeccionpor VIH-1 en diferentes estadios de la enfermedad: infeccionreciente, infeccion cronica y pacientes con sida. Los pacientes coninfeccion cronica y aquellos con sida presentaron valores de LPS yde CD14s significativamente mas altos que los controles noinfectados por VIH-1. Este hallazgo sugiere que una disminucion enla funcion de la barrera intestinal esta asociada a la progresion asida. Para corroborar esta hipotesis, midieron LPS y CD14s enmacacos mangabey tiznados o sootey mangabey (Cercocebus atys)

infectados por VIS. La infeccion del mangabey tiznado, consideradohospedador natural del VIS, no condiciona inmunodeficiencia niinmunoactivacion a pesar de valores elevados de replicacion vırica.Resulta muy interesante que el nivel de LPS y de CD14s plasmaticoen los mangabeys tiznados infectados por VIS no difirio de loscontroles animales no infectados, lo que sugiere que la TB no ocurreen la infeccion no patogena. El modelo animal que expresa lainfeccion por VIS en su forma mas florida es el macaco cola de cerdoo macaco pigtail (Macaca nemestrina). Tras la infeccion por VIS elmacaco cola de cerdo progresa a sida en una media de 6 meses,frente a los 2 anos que tarda de media el macaco Rhesus.

El grupo de Klatt et al. evaluo tambien si existe una alteracion dela funcion de la barrera intestinal en los macacos cola de cerdoprevia a la infeccion por VIS. En su trabajo27 encuentran que elmacaco cola de cerdo no infectado por VIS presenta alteracion de labarrera intestinal, aumento de LPS en la lamina propia de lamucosa intestinal, ganglios linfaticos mesentericos y perifericos yen sangre, ası como una inmunoactivacion local y sistemica que se

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Lámina propia

Lumen

Mucosa intestinal normal

Linfocito CD4+ IgA dimérico Bacteria

Bacteria gramnegativa

Enterocito

Enterocito apoptótico

VIH

Colágeno

Lipopolisacárido

Linfocito CD8+

Linfocito B

Macrófago

Infección aguda por VIH

Nódulolinfático

Circulación periférica

Figura 1. Mucosa intestinal normal y efectos de la infeccion aguda por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) sobre la mucosa intestinal.

En la infeccion aguda por VIH-1 se objetivan cambios histologicos de la mucosa intestinal (atrofia parcial de vellosidades, apoptosis de enterocitos y deposito de colageno en la

lamina propia) que alteran la funcion de la barrera intestinal con el consiguiente paso de productos microbianos a la circulacion sanguınea.

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correlaciona con el grado de TB. Estos hallazgos en primatesapoyan el papel de la TB en el mantenimiento de la inmunoacti-vacion asociada a la infeccion por VIS y su papel en la progresion asida.

En humanos, los pacientes infectados por VIH denominados«lentos progresores» y «controladores de elite» (elite controllers) secaracterizan por mantener cifras de linfocitos CD4+ mayores de500 celulas/ml sin tratamiento antirretroviral durante mas de10 anos tras el diagnostico de infeccion por VIH. De hecho, elmodelo humano mas parecido a la infeccion no patogenica porVIH esta constituido por los controladores de elite. Estos sujetoscaracterısticamente presentan CV repetidamente suprimida(< 50 copias/ml) a pesar de no recibir tratamiento antirretroviral.Se ha comunicado que en los pacientes lentos progresores, loslinfocitos CD4+ Th17 en sangre periferica estan significativamentemas altos que en los pacientes con progresion tıpica de la infeccionpor VIH28, y que estan preservados en mucosa intestinal29,30. Aunfaltan datos sobre el nivel de TB en este grupo de pacientes.

El otro extremo de la infeccion por VIH-1 serıan los pacientesque no presentan recuperacion inmunologica sustancial a pesar dehaber alcanzado un buen control de la replicacion vırica conTARGA. Cuando se comparan con pacientes que han presentadouna buena recuperacion inmunologica, en estos pacientes con falloinmunologico se han observado valores mas altos de marcadoresde TB y de inmunoactivacion30,31.

Marchetti et al.30 amplificaron 16SrDNA en 17 de 24 pacientescon fallo inmunologico, frente a ningun paciente en el grupo debuena respuesta inmunologica. Mediante secuenciacion se pudodemostrar que el 16SrDNA correspondıa a la familia Enterobacte-

riacea en todos los pacientes. Estos resultados apoyan los datosobtenidos por otro grupo32, que encuentra una correlacionsignificativa entre el nivel de 16SrDNA previo al inicio de TARGA

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y el grado de recuperacion inmunologica despues de 48 semanasde tratamiento.

Faltan datos sobre las implicaciones de la TB en el manteni-miento de la inflamacion persistente y comorbilidades no-sida.Recientemente se ha observado que un valor elevado de LPS enpacientes con seroconversion reciente predice una progresion masrapida de enfermedad, definida como desarrollo de evento sida,muerte o disminucion de CD4 a � 200 celulas/ml33. En un estudiode casos y controles anidado en el ensayo clınico SMART seencontro que presentar un nivel mas alto de CD14s antes deempezar el TARGA se relacionaba con un aumento de 6 veces elriesgo de mortalidad, independientemente del control de la CV ydel recuento de linfocitos CD4+ basal34.

Efecto del tratamiento antirretroviral sobre la recuperacionde la barrera intestinal

Los estudios que evaluan la respuesta al TARGA en el tejidolinfoide asociado a mucosa intestinal y sus funciones apuntan a queexiste una recuperacion al menos parcial de la barrera intestinal,aunque los resultados dependen de la tecnica empleada para laevaluacion de la permeabilidad intestinal. La mayorıa de losautores han evaluado de forma indirecta la TB mediante lamedicion de los biomarcadores plasmaticos. Diversos estu-dios26,32,35 han comunicado que los pacientes tratados quealcanzan supresion de la replicacion vırica plasmatica presentanvalores mas bajos de los marcadores de TB que los pacientes notratados. Sin embargo, aun en pacientes con tratamiento eficaz, losbiomarcadores de TB permanecen significativamente elevadoscuando se comparan con controles no infectados. Este hallazgosugiere que el TARGA no restaura por completo la funcion de labarrera intestinal. En contraposicion, Epple et al.16 evaluaron de

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forma directa la permeabilidad intestinal mediante tecnicas deelectrofisiologıa y medicion de flujo de manitol en biopsiasduodenales. En este estudio se comunico que todos (n = 8) lospacientes infectados por VIH-1 con CV < 50 copias/ml (tiempomedio en TARGA 25 meses, intervalo 3-50 meses) incluidos en elestudio presentaban una normalizacion de la permeabilidad de labarrera intestinal.

Varios grupos han evaluado la recuperacion de los linfocitosCD4+ en la mucosa intestinal en respuesta al TARGA mediantebiopsias intestinales. Guadalupe et al.15 han comunicado que larecuperacion de linfocitos CD4+ de mucosa yeyunal tras el iniciodel TARGA (n = 4) se relaciona con la duracion del tratamientoantirretroviral. Sin embargo, incluso en pacientes que recibieronTARGA durante 2 anos, la recuperacion de linfocitos CD4+ demucosa intestinal era incompleta. Los resultados de un estudioreciente35 evidenciaron que la recuperacion del subgrupo delinfocitos CD4+ Th17 en la mucosa sigmoide de 8 pacientes querecibıan TARGA (al menos 4 anos con replicacion viral suprimida)es variable. Cuatro de los 8 pacientes presentaron una recuperacionincompleta de linfocitos CD4+ Th17, que se correlaciono inversa-mente con el ADN proviral en mucosa sigmoide. A su vez, el nivelde reservorio proviral en la mucosa intestinal se correlaciono con elvalor plasmatico de LPS.

En un estudio observacional realizado en 44 pacientes naıve conrecuentos de linfocitos CD4+ plasmaticos iguales o menores a200/ml, Merlini et al. compararon la TB con un grupo control de 13sujetos no infectados por VIH-136. La TB se evaluo antes del iniciode TARGA y tras 12 meses de este mediante la medicion de LPS yCD14s. Ademas, en todos los pacientes en los que se amplifico16SrDNA se identificaron los generos bacterianos mediantetecnicas de secuenciacion. Estos autores utilizaron la secuencia-cion estandar (Sanger) de un numero limitado de clones (10 porpaciente). Sorprendentemente Merlini et al. no encontrarondiferencias significativas en el valor basal de LPS entre pacientesinfectados por VIH-1 naıve y los controles no infectados por VIH-1;en cambio el valor basal de CD14s sı fue significativamentesuperior en el grupo de pacientes infectados por VIH-1. Tras 12meses de TARGA no hubo cambios significativos ni en el valor deLPS ni de CD14s respecto al basal. En el 32% de los pacientesinfectados por VIH-1 se amplifico 16SrDNA en la muestra basal yen un 12% tras recibir TARGA. En ninguno de los controles seamplifico 16SrDNA. La amplificacion del ADN bacteriano evidencioque tanto antes como tras 12 meses de TARGA el espectrobacteriano fue polimicrobiano y no se modifico con dichotratamiento.

Uno de los resultados mas relevantes del estudio de Merliniet al. es que los pacientes del grupo de no respondedores (recuentode linfocitos CD4+ en sangre menor de 200 celulas/ml tras 12 mesesde TARGA) presentaron un espectro bacteriano traslocadodiferente que el grupo de pacientes con respuesta parcial altratamiento (recuento de linfocitos CD4+ en sangre mayor de 250/ml tras 12 meses de TARGA). Ninguno de los no respondedorespresento TB por el probiotico Lactobacillus ni en la muestra basal nitras 12 meses de TARGA. En el grupo de pacientes con respuestainmunologica, el 57% (8/14) de los pacientes en la muestra basal yel 71% (5/7) de los pacientes tras 12 meses de TARGA presentaronLactobacillus en el plasma. Se necesitan mas estudios para conocercual es la implicacion del espectro bacteriano traslocado en larecuperacion inmunologica y las relaciones simbioticas entrehospedador y especie bacteriana.

Reservorio intestinal de VIH-1 y su papel en la traslocacionbacteriana

Los linfocitos T de sangre periferica representan solo el 2-5% deltotal de linfocitos del organismo. El tejido linfoide asociado a

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mucosa intestinal supone el mayor organo linfoide del organismo,y es altamente permisivo a la infeccion por VIH-1. Varios estudioshan encontrado en biopsias intestinales ADN y ARN viral18,37,38,incluso tras mas de 5 anos de TARGA37,39. Estos hallazgos hacensuponer que la mucosa intestinal podrıa constituir un reservorio dela infeccion por VIH-1. Sin embargo, no se ha confirmado que esteposible reservorio intestinal pueda ser el origen de la replicacionresidual de VIH-1 de bajo grado que se detecta en el plasma de lospacientes que reciben TARGA eficaz. De hecho, se han comunicadobajos niveles de expresion de VIH-1 (ratio de ARN unspliced a ADN)en mucosa intestinal40. Hay muy pocos datos sobre si el nivel deADN/ARN de VIH-1 de mucosa intestinal se correlaciona positi-vamente con la TB35.

Conclusiones

1. La infeccion cronica por VIH-1 se asocia a un estadoproinflamatorio persistente aun en pacientes con supresionprolongada de la replicacion vırica plasmatica. La elevacion delos marcadores inflamatorios se asocia con comorbilidad no-siday mortalidad por todas las causas.

2. La infeccion aguda por VIH-1 produce deplecion grave de loslinfocitos CD4+ Th17 de la mucosa intestinal y alteraciones en lafuncion de la barrera intestinal que favorecen el paso deproductos microbianos al torrente circulatorio. Esta TB podrıaestar relacionada con una hiperactivacion inmunologica y unestado proinflamatorio.

3. La recuperacion de los linfocitos CD4+ Th17 en mucosaintestinal como respuesta al TARGA esta retrasada, y pareceque no es completa en todos los pacientes pese a prolongadosperıodos de supresion viral y buena recuperacion de linfocitosCD4+ perifericos.

4. Diversos estudios sugieren que un mayor nivel de TB se asocia auna peor recuperacion de linfocitos CD4+ tras el inicio delTARGA.

5. Se necesitan mas estudios que evaluen la influencia del espectrobacteriano traslocado sobre la recuperacion inmunologica y lainflamacion mantenida.

Financiacion

La Dra. Miriam Estebanez tiene un contrato de formacionde investigacion Rıo Hortega del Instituto de Salud Carlos III(CM10/00152).

Financiado por una beca del Fondo de Investigaciones Sanitariasdel Ministerio de Sanidad (FIS07/0534) y Red de Investigacion emSIDA (RIS) RD07/0006/2007.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses.

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es la traslocacion bacteriana la causa oculta? Med Clin

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