Research Collection

Doctoral Thesis

Zur Oxydation einwertiger Alkohole mit Blei(IV)-acetat

Author(s): Kamber, Bruno

Publication Date: 1962

Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-000087764

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ETH Library

Prom. Nr. 3301

Zur Oxydation einwertiger Alkohole

mit Blei(IV)-acetat

Von der

EIDGENÖSSISCHEN TECHNISCHEN

HOCHSCHULE IN ZÜRICH

zur Erlangung

der Würde eines Doktors der technischen Wissenschaften

genehmigte

PROMOTIONSARBEIT

vorgelegt von

BRUNO KAMBER

dipl. Ing.-Chem. E.T.H.

von Rickenbach (Kt. Solothurn)

Referent: Herr Prof. Dr. O. Jeger

Korreferent: Herr Prof. Dr. D. Arigoni

Juris-Verlag Zürich

1962

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Meinen lieben Eltern

in Dankbarkeit gewidmet

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Meinem sehr verehrten Lehrer,

Herrn Prof. Dr. 0 . J e g e r,

unter dessen Leitung die vorliegende Arbeit ausgeführt wurde, möchte ich für seine

Unterstützung und sein Interesse, sowie für das mir entgegengebrachte Wohlwollen

aufs herzlichste danken.

Ganz besonderen Dank schulde ich

Herrn Prof. Dr. D.Arigoni

für die vielen wertvollen Ratschläge und die unermüdliche Hilfe, die er mir stets

zuteil werden liess.

Der Martha-Selve-Gerdtzen-Stiftung danke ich für die grosszügige finanzielle

Unterstützung dieser Arbeit.

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- 7 -

INHALTSVERZEICHNIS

THEORETISCHER TEIL 9

Einleitung 9

I Substitutionen an nicht aktivierten Kohlen¬

stoffatomen 11

1. Intermolekulare Substitutionen 11

2. Intramolekulare Substitutionen 14

II Oxydationen mit Blei(IV)-acetat 25

1. Reaktionen mit der OH-Gruppe 25

2. Reaktionen mit C-H-Gruppen 32

3. Reaktionen mit der C=C-Doppelbindung 35

HI Oxydationen von 20-Hydroxysteroiden mit

Blei(IV)-acetat 39

1. Die Bildung von 18, 20-Oxido-Steroiden 39

2. Die Oeffnung des 18,20-Oxid-Ringes 45

3. Einfluss der Konfiguration und Konstitution auf die

Oxid-Bildung 51

IV Diskussion der Resultate 57

1. Bildung von 1,4-Oxiden 57

2. Fragmentierungen 60

EXPERIMENTELLER TEIL 67

Zusammenfassung 82

Literaturverzeichnis 83

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- 9 -

THEORETISCHER TEIL

Einleitung

In den letzten Jahren wurde dem Problem einer direkten Funktionalisierung

der Methylgruppe C-18 im intakten pentacyclischen Steroidgerüst vermehrtes Inter¬

esse entgegengebracht.

é^Den Anstoss dazu gab die Suche nach partialsynthetischen Zugängen zum Nebennieren¬

rinden-Hormon Aldosteron (I).

OH

CH2-OH

Die Struktur (I) dieses physiologisch wirksamen Steroidhormons konnte kurz nach

seiner Isolierung'aus der sogenannten "amorphen Fraktion" *) von Nebennieren-

Extrakten ermittelt werden '.

Da Aldosteron aus natürlichen Quellen nur in äusserst geringen Mengen zu¬

gänglich ist **), war es notwendig, diese Verbindung zur eingehenden biologischen

Untersuchung auf synthetischem Wege herzustellen.

*) Unter amorphen Fraktionen verstand man um 1950 die bis dahin nicht kristalli-

sierbaren Anteile aus Nebennieren-Extrakten.

**) 500 kg Rinder-Nebennieren-Extrakte gaben 50 mg kristallines d-Aldosteron.

- 10 -

Bei einer Partialsynthese, ausgehend von leicht zugänglichen Steroid-Derivaten,

stellt sich als Kernproblem die Einführung einer Sauerstoffunktion in die Methylgruppe

18. Das Kohlenstoffatom 18 ist nämlich Teil eines Neopentylsystems (vgl. Partial-

formel a) und als solches ohne vorherige Oeffnung der Ringe C oder D nicht durch

Nachbargruppen wie Ketone oder Doppelbindungen aktivierbar.

Die vorliegende Promotionsarbeit wurde im Rahmen dieser Untersuchungen

durchgeführt und befasst sich mit einer neuartigen Reaktion, welche die direkte Sub¬

stitution nicht aktivierter Kohlenstoffatome durch Sauerstoff ermöglicht.

- 11 -

I. Substitutionen an nicht aktivierten Kohlenstoffatomen

Die Spaltung einer C-H-Bindung kann bekanntlich auf zwei verschiedene Arten

erfolgen. Entweder übernimmt ein Bindungspartner beide Bindungselektronen, wobei

Ionen entstehen (a) oder die Spaltung erfolgt homolytisch unter Ausbildung von elek¬

trisch neutralen Radikalen (b).

a) Ionischer Zerfall:

A-B .. A© + B:e

b) Radikalischer Zerfall:

A-B A-

+ B-

Die beiden Formulierungen stellen Extremfälle dar. Die Lebensdauer dieser Frag¬

mente kann so kurz sein, dass man nicht mehr vom Auftreten freier Ionen oder Ra¬

dikale sprechen kann.

Ob eine Reaktion über ionische oder radikalische Zwischenstufen verläuft,

hängt von den elektronischen Verhältnissen in Substrat und Agens sowie von den an¬

gewandten Reaktionsbedingungen ab. In einem gesättigten Kohlenwasserstoff ist die

Ladungsverteilung einer C-H-Bindung beinahe symmetrisch. *) Eine solche Bindung

hat daher wenig Tendenz, eine heterolytische Spaltung einzugehen, und erweist sich

gegenüber polaren Reagenzien als ausserordentlich stabil.

Umsetzungen an gesättigten Kohlenwasserstoffen sind leichter durch Angriff

von Radikalen erreichbar, wie das z. B. bei der lichtkatalysierten Chlorierung von

Alkanen der Fall ist. Wegen des hohen Energieinhaltes von Radikalen erfolgen aber

solche Reaktionen meist gänzlich unselektiv.

1. Intermolekulare Substitutionen

Zwischen tertiären oder sekundären Alkylhalogeniden und Isoparaffinen tritt

in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid ein Halogen-Wasserstoff-3)

Austausch ein '. Ein Beispiel dafür ist die Umsetzung von Isopentan und tertiärem

Butylchlorid.

*) Dipolmoment: C-H 0, 4 D (De bye); vgl. C-Cl 2, 3D.

- 12 -

LH, VH3 A1C1, CH, CH3"^CH-CHo-CH, + CH--C-C1 *~ ^C-CH,-CH, + CH--CH

rHS 2 3 3

, f.H/|& 3 3 ,

cn3 CH3 ^n3 Cl CH3

Von einer, ebenfalls unter den Bedingungen der Friedel-C raft s-Reaktion ver¬

laufenden Substitution an Dekalin (II) berichteten G. Baddeley und Mitarbeiter '.

Bei der Behandlung von Dekalin mit Acetylchlorid und Aluminiumchlorid wird der ter¬

tiäre Wasserstoff an der Ringverknüpfungsstelle durch den Acetylrest ersetzt, wobei

neben dem gesättigten trans-Derivat (III) auch die ungesättigten Verbindungen (IV) und

(V) gebildet werden.

COCHo COCHo

oo — do * do * oor-coc%n m iv v

Der durch die stark elektronenanziehenden Aluminiumhalogenide katalysierte Aus¬

tausch des Wasserstoffatoms erfolgt hier wohl über die intermediäre Bildung der

entsprechenden Carboniumionen. In den obigen Beispielen werden auch tatsächlich

die Kohlenstoffatome angegriffen, welche die stabilsten Carboniumionen bilden kön¬

nen. Im Widerspruch dazu sind Befunde von Hopff' und Nenitzescu ', wonach

bei der Umsetzung von aliphatischen und alicyclischen Kohlenwasserstoffen mit Acetyl¬

chlorid und Aluminiumchlorid der Acylrest jeweils in ex-Stellung zum tertiären Kohlen¬

stoff eintritt.

CH, CH„

J>^CH-CH9-CH„ "^CH-CH-CH,CH3 CH3 c0

CH3

7—

SVCH,

- 13 -

Ein elektrophiler Angriff an ein gesättigtes Kohlenstoffatom ist auch bei der7)

von Dur land und Adkins ' beschriebenen Reaktion von Ozon mit Dekalin anzu¬

nehmen. Cis-Dekalin reagiert schneller als das trans-Isomere. Neben cis-Dekahy-g

dronaphthol (VII) werden auch A -Octahydronaphthalin (VIII) und kleine Mengen von

cis-cx-Decalon (IX) erhalten.

H OH

CO — CO * 00

o

H

H H H

vi vn vm ix

Es ist bemerkenswert, dass diese Substitution unter Beibehaltung der Konfiguration

abläuft. Aus trans-Dekalin wird das tertiäre trans-Dekahydronaphthol erhalten.

Q\

S a g e r und Bradley'

zeigten, dass bei der Oxydation von verzweigten Koh¬

lenwasserstoffen als Primärprodukte tertiäre Carbinole gebildet werden. Nach Ro-

v v9)

cek und Mares' werden diese Oxydationen mit der Wegnahme eines Hydridions

durch das elektrophile Agens unter Ausbildung eines Carboniumions eingeleitet.

Wiberg und Foster 'fanden, dass bei der Oxydation die Konfiguration am ter¬

tiären Kohlenstoffatom zu 70 - 80 % erhalten bleibt. Die Autoren nehmen an, dass

der erste Schritt in der Wegnahme eines Wasserstoffatoms besteht. Das so erzeugtev

Kohlenstoffradikal bildet mit der Cr -Spezies in einem Lösungsmittel-Käfig einen

Ester des vierwertigen Chroms, welcher hydrolytisch (O-Cr-Spaltung) oder solvo-

lytisch (C-O-Spaltung) zum Alkohol gespalten wird. Die Hydrolyse wurde unter Er¬

haltung der Konfiguration erfolgen, währenddem bei einer Solvolyse mit einer par¬

tiellen Inversion zu rechnen ist.

R3CH + Cr^ — (R3C'CrV)—R3C-0-CrIV—RgCOH

Die teilweise Racemisierung kann auch darauf zurückzuführen sein, dass ein Teil

der tertiären Kohlenstoffradikale durch Diffundieren aus dem Lösungsmittel-Käfig

die trigonale Lage einnimmt.

Bei einigen speziellen Kohlenwasserstoffen führt die Reaktion mit molekularem

Sauerstoff (sog. Autoxydation) zu einheitlichen Produkten. Der gasförmige Sauer¬

stoff besitzt ein paramagnetisches Molekül, welches als Diradikal mit der Elektro¬

nenstruktur "O-O« aufgefasst werden kann. Die allgemeine Reaktionsweise mit Koh¬

lenwasserstoffen wird wie folgt angenommen:

- 14 -

R- + 02 — ROOT —^2— ROOH

Als erste stabile Produkte werden Hydroperoxyde gebildet, die aber unter den er¬

forderlichen Reaktionsbedingungen meist weiter reagieren. Bei Dekalin oder Pi-

12}

nan' werden aber schon bei massigen Temperaturen die entsprechenden tertiären

Hydroperoxyde (X) und (XI) gebildet.

OOH CH3 OOH

CDXI

2. Intramolekulare Substitutionen

Eine direkte Substitution der Methylgruppe 18 im intakten Steroidgerüst kann

nur durch eine intramolekulare Reaktion erreicht werden, da eine Spezies, die zur

Spaltung einer C-H-Bindung in Alkanen befähigt ist, keine Auswahl zwischen gleich¬

wertigen Atomen zu treffen vermag. Ein gezielter Angriff kann hingegen realisiert

werden, wenn das energiereiche Teilchen in unmittelbarer Nähe des zu substituie¬

renden Atoms fixiert wird. Bei intramolekularen Reaktionen kann die Aktivierungs¬

energie beträchtlich herabgesetzt werden. Der Grund liegt in der mehr oder weniger

starren Anordnung der beiden Zentren in der für eine Umsetzung erforderlichen La¬

ge, wodurch das Eintreten der Reaktion begünstigt wird. Ein bekanntes Beispiel da¬

für ist die spontane Lactonisierung von r-Hydroxysäuren. Die getrennten Kompo¬

nenten Säure und Alkohol zeigen hingegen keinerlei Tendenz zur Esterbildung.

Auf sterischen Effekten beruhen auch die von Prelog' und Cope ein¬

gehend untersuchten transannularen Umlagerungen bei mittleren Ringen. So ist die

Bildung des 1,6-Diols (XIV) bei der Behandlung von trans-Cycloocten (XII) mit Per¬

ameisensäure auf eine, durch die bevorzugte Konstellation des Zehnringes ermög¬

lichte 1, 5-Hydridverschiebung zurückzuführen.

- 15

OH

XII xin XIV

Auch sterische Faktoren können eine intramolekulare Reaktion stark fördern,

wenn dieselbe eine Verminderung der nichtklassischen Spannung in einem Molekül zur

Folge hat. So werden bekanntlich die Repulsionskrafte zweier axialer Substituenten in

1,3-Stellung eines Hexanringes aufgehoben, wenn dieselben eine Bindung miteinander

eingehen.

Ein solcher Spannungsabfall mag auch eine treibende Kraft bei der von Corey15)

und White 'beschriebenen Aetherbildung aus 1, 3, 3-Trimethylcyclohexyl-hydro-

peroxyd sein. Bei Behandlung von (XV) mit p-Nitrobenzolsulfonylchlorid in kaltem

Pyridin/Methylenchlorid wird zu 5 - 10 % der bicyclische Aether (XVII) gebildet.

OOH H2C-®~0 H,C O

XV XVI xvn

Nach den Autoren erfolgt die Aetherbildung durch Einschieben des beim heterolyti-

schen Zerfall der O-O-Bindung produzierten kationoiden Sauerstoffs in eine C-H-

Bindung der Methylgruppe (insertion reaction) *).

Von einer direkten Substitution eines nicht aktivierten C-Atoms berichten Ke-

17)nyon und Symons '. Aliphatische Säuren werden mit Permanganat in alkalischem

Milieu zu den entsprechenden ^-Hydroxysäuren oxydiert (vgl. XVIII - XX). Bei Säu¬

ren mit optisch aktivem r-Kohlenstoffatom bleibt die optische Aktivität erhalten. Es

*) Nach den Autoren ist ein radikalischer Prozess unwahrscheinlich, weil die Reak¬

tion durch erhöhte Temperatur und durch Bestrahlung nicht beeinflusst wird. Zu¬

dem ist von Bartlettl6) bekannt, dass in Lösung die Spaltung der O-O-Bindungbei t-Butylarylpersulfonaten heterolytisch erfolgt.

- 16 -

ist aber nicht bekannt, ob dabei die Konfiguration umkehrt oder erhalten bleibt. Nach

den Autoren erleichtert der nucleophile Angriff des Carboxylanions an das j--ständigeKohlenstoffatom die Wegnahme eines Hydridions durch das oxydierende Agens (vgl.

XIX). Es ist auch eine Einschiebung des Carboxylanions in die zu lösende C-H-Bin-

dung denkbar. Im ersten Fall wäre mit einer Inversion, im zweiten Fall mit einer

Retention der Konfiguration zu rechnen.

n^CH-CH2-CH2-COOH

xvra

0 /cc)

\

Ri 9 VH2

_R2 H

CH2

XIX

^C-CHo-CH^-COOHK2 OH

XX

Aus Modellbetrachtungen des intakten Steroidgerüstes (vgl. Partialformel b)

war ersichtlich, dass eine intramolekulare Substitution der Methylgruppe 18 von Sub-

stituenten an den Stellen 8,11,15 und 20 sowie vom Kohlenstoffatom 20 selbst her er¬

folgen kann. (A = Angriffszentren)

Von den Angriffszentren an den Haftstellen 8 und 11 war wegen der Symmetrie

gegenüber den beiden Methylgruppen 18 und 16 keine selektive Substitution zu erwar¬

ten. *)

Da Steroide mit Substituenten in Stellung 15 nur schwer zugänglich sind, schien

ein Angriff an C-18 von der Seitenkette her am erfolgversprechendsten. Eine Substi¬

tution durch ein Heteroatom an C-20 führt zudem zu Verbindungen, bei welchen die in

Aldosteron an dieser Stelle enthaltene Carbonylgruppe bereits potentiell vorliegt.

*) Bei A - oder A -Steroidderivaten wäre eventuell mit einer Bevorzugung der Me¬

thylgruppe 18 zu rechnen, da in solchen Verbindungen durch die Verflachung der

Ringe A und B die Methylgruppe 19 von den Angriffszentren an C-8 und C-ll weg¬

gerückt wird.

- 17 -

Der erste intramolekulare Angriff von C-18 gelang 1958 in unserem Laborato¬

rium mittels der Löff 1er- Frey tag 'sehen Cyclisation von N-Halogenaminen '.19)

Diese Reaktion wurde 1883 von Hoff mann'

entdeckt, der bei der Behandlung von

N-Bromconiin (XXI) mit konzentrierter Schwefelsäure bei 140° und anschliessender

alkalischer Aufarbeitung ein tertiäres Amin erhielt, das allerdings erst 25 Jahre20)

später von Loeffler und Kaim ' als Indolizin (XXII) identifiziert wurde.

^N'^X^s.IBr

XXI XXII

Diese Reaktion hat sich dann in der Folge als allgemein anwendbare Methode

zur Darstellung von Pyrrolidinderivaten erwiesen *). Auch bei Substraten, bei denen

die Möglichkeit zur Ausbildung eines Sechsringes besteht, dominiert der Ringschluss

zu fünfgliedrigen Heterocyclen.

Auf Grund von bereits bekannten Tatsachen und eigenen Experimenten postulier-21)

ten Corey und H e r 11 e r' für diese Cyclisation folgenden Mechanismus:

n, VH3 VH3 CH3

C1V/H ^hI/HHl H

H3<j "© «2p*© ^

"ChS£

1 2 y^ 3

Cl CH3CH, I^J/H

K2C~Y H2? >

In der protonisierten N-Chloraminoverbindung (1) wird die N-Cl-Bindung ho-

molytisch gespalten unter Ausbildung des Ionenradikals (2). Durch Wasserstoffwan¬

derung vom 6-ständigen Kohlenstoffatom zum Stickstoffradikal (6-Ring-Mechanis-

mus) wird das Kohlenstoffradikal (3) gebildet, welches sich durch Aufnahme eines

18)

*) Für eine Zusammenstellung der Literatur vgl. '.

- 18 -

Chloratoms absättigt. Das resultierende 6-Chlorammoniumsalz cyclisiert im basi¬

schen Milieu (Aufarbeitung) zum Pyrrolidinderivat (5).

Die Cyclisation mit Methylengruppen wird deutlich einer solchen mit Methyl-

gruppen vorgezogen. Noch schneller werden tertiäre Kohlenstoffatome angegriffen;

die als Zwischenprodukte auftretenden tertiären Chlorammoniumsalze (vgl. 4) zer¬

fallen aber unter den angewandten stark sauren Bedingungen, sodass keine Cyclisa-

tionsprodukte gefasst werden können.

Durch Uebertragung dieser Reaktion auf 20-Aminosteroide gelang es dann

Buchschacher etal. '

erstmals, die Methylgruppe 18 direkt zu substituieren.

Bei Zersetzung des aus (20S)-20-Methylamino-5oc-pregnan (XXIII) zugänglichen N-

Chlorderivates (XXIV) in einem Essigsäure-Schwefelsäure-Gemisch in Gegenwart

von katalytischen Mengen Eisen(n)-sulfat wurde das bis dahin unbekannte Conanin

(XXV) erhalten. Die Struktur desselben konnte durch Abbau von Conessin (XXVI) zu

dem identischen Produkt sichergestellt werden.

N-CH3

-H

cty^H-(CH„)

xxra R = H

XXIV R = C1

XXV XXVI

Die aus einer Reihe von Arbeiten bekannte Reaktionsfähigkeit von Carbenen

gegenüber nicht aktivierten Kohlenstoffatomen (vgl. z.B.22), brachte die Vermutung

nahe, dass durch diesen Reaktionstyp in der Steroidreihe eventuell eine Alkylierung

der Methylgruppe 18 realisierbar wäre. Tatsächlich konnten Greuter et al. '

bei der thermischen Zersetzung des Diazoketons (XXVII) in siedendem Toluol in

Gegenwart von Kupferoxyd aus dem Reaktionsprodukt unter anderem das pentacycli-

sche Keton (XXX) isolieren.

- 19 -

CH2N2

=o

:CH

H3? H2C

•CH2

r^V*O

xxvn xxvni XXIX XXX

Die Cyclisation kommt wohl durch Isomerisierung des Carbens (XXVIII) zum Dira-

dikal (XXIX) und Rekombination desselben zustande.

Präparativ ist diese Reaktion allerdings unbefriedigend, da nebst der gewünsch¬

ten Verbindung in erheblichen Mengen Dimerisations- und Umlagerungsprodukte ge¬

bildet werden.

Eine wettere Substitution der Methylgruppe 18 wurde in der Folge durch die

Belichtung von 20-Ketosteroiden erreicht. In gleichzeitig mit diesen Arbeiten aus-

24)

geführten Untersuchungen stellte Yang'

fest, dass durch Licht angeregte Ketone

mit Alkangruppierungen unter Ausbildung von tertiären Alkoholen reagieren können.25)

Ein intramolekularer Angriff dieser Art stellt die von Barnard und Yang'

beschriebene Ueberführung von cyclo-Dekanon (XXXI) in 9-Hydroxy-cis-dekalin

(XXXH) dar.

O

<±)XXXI

OH

hv

cpH

XXXII

Bei der UV. -Bestrahlung von 3 ß-Acetoxy-20-keto-5c*-pregnan (XXXIII) in

n-Hexan erhielten Buchschacher et al. 'die beiden epimeren 20-Alkohole

(XXXIV) und (XXXV).

- 20 -

OH

AcO

hv x£P '

-OH

H

xxxm xxxiv XXXV

Die Bildung der Cyclobutanolderivate lässt sich durch Angriff des bei der Ent¬

koppelung der 1T-Bindung entstehenden Diradikals (7) an eine r-ständige C-H-Bin-

dung, z.B. im Sinne eines 4-Zentren-Mechanismus, erklären (vgl. 6 - 8).

H,C

>C-

OII

c—I

-c<

H-.

I<H„C-zl

>c-

4--Ix

OH

H„C C—

2I l

>C C<

6 7 8

In der Folge wurde in unserem Laboratorium eine präparativ ergiebige Metho¬

de gefunden, welche durch Angriff eines "elektronenarmen" Sauerstoffes (Kation

oder Radikal) die direkte Einführung dieser Funktion in die Methylgruppe 18 ermög¬

licht. Diese Versuche werden weiter unten eingehend besprochen.

Kürzlich beschrieb eine andere Arbeitsgruppe Reaktionen, bei welchen nicht27)

aktivierte C-H-Bindungen durch Alkoxyradikale gespalten werden. Bar ton '

nimmt an, dass der Uebergang (9 - 12) eine allgemeine Reaktion ist, wenn X eine

Gruppe darstellt, die Alkoxyradikale zu bilden vermag.

XH„

XI0 c1 I

9

O C O C O Ç

c-c-c

10

,-CI I

11 12

In einem Sechsring-Mechanismus übernimmt das Alkoxyradikal (10) ein Wasser¬

stoff vom 6-ständigen Kohlenstoffatom. Das C-Radikal (11) stabilisiert sich durch

Rekombination mit dem Radikal X.

Für X kommen Gruppen in Betracht, die eine UV. -Absorption zeigen und bei

der Belichtung homolytisch gespalten werden.

- 21 -

Als eine ideale Abgangsgruppe erwiesen sich die Nitrate. So wurde aus dem

durch Behandlung von (20R)-3 ß-Acetoxy-20-hydroxy-5 cx-pregnan (XXXVI) mit Nitro-

sylchlorid in Pyridin zugänglichen (20R)-Nitrit (XXXVn) bei der Belichtung in trok-

kenem Benzol zu 34% das Hydroxyoxim (XXXVm) gebildet. Dieses cyclisierte bei der

Behandlung mit Salzsäure in Aceton zum Halbacetal (XXXIX).

RO--H

AcO

OH

I'S

hv

HO- —

AcO

HO•V0-

AcO

XXXVI R = H

xxxvn R = NO

xxxvm XXXIX

Diese Reaktion erweist sich für eine Partialsynthese von Aldosteron als sehr brauch¬

bar, da in einem einzigen Schritt die erforderliche Aldehydfunktion an C-18 einge¬

führt wird. Ausgehend vom llß-Nitrit (XL) gelang denn auch Barton und Bea-28)

ton 'mittels dieser Schlüsselreaktion die Darstellung von Aldosteronacetat (XLII).

oh CH0OAc

^ CrOH CH2OAc

XLD

NO-

XLÜI XLIV

- 22 -

Als Nebenreaktion erfolgt bei (XL) auch ein Angriff an die Methylgruppe 19.

Das dadurch produzierte C-Radikal (XLHI) reagiert mit der A -Doppelbindung unter

Ausbildung eines Dreiringes (XLIV) und Aufnahme des Nitritradikals in Stellung 4

(XLV).

Die Tatsache, dass sich bei diesen Nitrit-Belichtungen nie eine Beteiligung

des Lösungsmittels an der Reaktion feststellen Hess, und auch die eben besprochene

"Wanderung" des Nitritradikals vom Sauerstoff an C-ll zur Stellung 4 sprechen da¬

für, dass sich die Umsetzung in einem Lösungsmittelkäfig abspielt. Es besteht auch

die Möglichkeit, dass keine langlebigen Alkoxy- und Kohlenstoff radikale auftreten,

sondern ein kontinuierlicher Uebergang des Bindungscharakters von der Nitrit- zur

Nitrosoverbindung erfolgt.

Zur photolytischen Erzeugung von Alkoxyradikalen eigenen sich auch Hypochlo-29)

rite. Walling und Padwa 'zeigten, dass bei der Belichtung von höheren ter-30)

tiären Hypochloriten neben der bekannten Spaltung in ein Keton und ein Alkylchlorid'

(Schritt a) auch eine intramolekulare Bildung von 6-Chlorhydrinen eintreten kann

(Schritt b).

R-CH2(CH2)2-C - OC1

CH3.

CH, a^-"'*' CH,"I o ^ ö

C=0 + R-CH2-(CH2)2-C1

CH, b\^C1 VH3

R-CH-(CH2)2-C - OH

CH3

Der von Bar ton postulierte Sechsring-Mechanismus (9 - 12) macht verständlich,

dass ausschliesslich das 6-Kohlenstoffatom der Kette angegriffen wird. Wie bei

der Löffle r- Fr ey tag-Cyclisation nimmt die Reaktivität desselben in der Rei¬

henfolge prim< sec< tert. zu.

In einer gleichzeitig erschienenen Arbeit beschrieben Akhtar und Bar-31)

ton 'die Belichtung von Hypochloriten in der Steroidreihe. Sowohl aus 20- (XLVI)

wie aus 6 /J-Hypochloriten (XLVIII) werden bei der Belichtung und anschliessender

basischer Behandlung die entsprechenden Fünfring-Aether (XLVII) bzw. (IL) gebildet.

- 23

0C1

AcO

XLVI XLVII

AcO

CH3OCI

xLVin

Die Entdeckung einer weiteren Methode zur Substitution angulärer Methylgrup¬

pen fusst auf der Beobachtung, dass die Belichtung von aliphatischen Aziden zur

32)Bildung von Pyrrolidin-Derivaten führt '.

R-(CH2)4-N3hv

- »-Ç?H

Die Photolyse von organischen Aziden führt unter Stickstoffverlust zu Nitrenen

(Schritt a). In dieser energiereichen Spezies besitzt das Stickstoffatom zwei unge-

paarte Elektronen. Die Nitrene zeigen daher ein ähnliches Reaktionsverhalten wie

die Carbene. So sind sie auch befähigt, das Wasserstoffatom einer Alkangruppie-

rung zu übernehmen (Schritt b) und durch Rekombination des entstehenden Stick-

stoff-Kohlenstoff-Diradikals eine N-C-Bindung einzugehen (Schritt c).

0 ©

R-N-NSN

-C-H

R-N:

I

(a) (b)

— R-N- + -erH I

(c)

R-N-C-H

Der Reaktionsablauf wird hier in einzelne Schritte zerlegt. In Wirklichkeit dürfte

es sich eher um eine synchron verlaufende Wasserstoffübertragung und C-N-Bin-

dungsbildung handeln.

- 24 -

5Durch Uebertragung dieser Reaktion auf (20R)-3, 20-Dihydroxy-A -pregnen

31)

(L) gelang Bar ton und Akhtar 'die Partialsynthese von Conessin (LII).

HO.—H

<CH3)2N'

LI LH

CH3

Auch bei der Belichtung von Aziden dominiert der Ringschluss zu fünfgliedri-33)

gen Heterocyclen. Simon und Edwards 'zeigten, dass aber auch ein Sechs¬

ring gebildet werden kann, wenn die Konstellation dies erlaubt. Aus dem Säureazid

(LUI) erhielten sie bei der Bestrahlung unter Substitution der angulären Methylgrup¬

pe das Sechsring-Lactam (LIV).

Lin UV

Im Jahre 1959 wurde von Cainelli, Mihailovic, Arigoni und Jeger

eine Methode gefunden, die es erlaubte, die Methylgruppe 18 eines intakten Steroid

gerüstes direkt mit Sauerstoff zu substituieren. Dieser selektive Angriff gelang

durch Einwirkung von Blei(IV)-acetat auf ein 20-Hydroxysteroid-Derivat.

Bevor auf diese Arbeit näher eingegangen wird, sei hier eine Zusammenfas¬

sung der mannigfaltigen Reaktionsmöglichkeiten von Blei(IV)-acetat (nachfolgend

als BTA bezeichnet) gegeben. Zudem sollen die von den verschiedenen Autoren zur

Diskussion gestellten Reaktionsmechanismen erläutert werden.

34)

- 25 -

II. Oxydationen mit Blei (IV)-acetat

Bei der Oxydation mit BTA wird Blei von der IV- auf die II-wertige Oxydations¬

stufe reduziert. Die Abgabe von zwei Acetoxy-"Gruppen" unter Bildung von Blei(II)-

acetat kann in verschiedenartiger Weise formuliert werden: Entweder können zwei

Acetoxy-Radikale (1) oder je ein Acetoxyl-Anion und ein Acetoxyl-Kation austreten (2).

Schliesslich lässt sich die Reduktion des Bleis auch durch Aufnahme von zwei Elek¬

tronen und Abgabe zweier Acetat-Anionen beschreiben (3).

1) Pb(OAc)4 Pb(OAc)2 + 2 AcO-

2) Pb(OAc)4 Pb(OAc)2 + AcO ® + AcO®

3) Pb(OAc)4 -2£- Pb(OAc)2 + 2 AcO"

Jede dieser Reaktionen kann mehrstufig verlaufen.

Es steht mit Sicherheit fest, dass nicht allen BTA-Oxydationen ein und der¬

selbe Reaktionsmechanismus zugrunde liegt. Dafür sind die Eigenschaften der rea¬

gierenden Substrate und die angewandten Reaktionsbedingungen zu verschieden.

Nach der Art der Substrate lassen sich die BTA-Reaktionen in drei Gruppen

einteilen, nämlich Umsetzungen

1. mit OH-Funktionen

2. mit bestimmten C-H-Gruppen

3. mit C=C-Doppelbindungen.

Diese Einteilung deckt sich weitgehend mit den Reaktionstypen Dehydrierung, Sub¬

stitution und Addition.

1. Reaktionen mit der OH-Gruppe

Mit Carbonsäuren tritt der reversible Austausch von einem oder mehre¬

ren Acetatresten ein.

4) Pb(OAc)4 + 4 RCOOH Pb(OCOR)4 + 4 AcOH

Abgesehen von der Ameisensäure, die bei der Einwirkung von BTA sofort decarbo-

xyliert wird, zersetzen sich diese Salze des 4-wertigen Bleis erst bei höherer

Temperatur. Nach Kharasch,der den Zerfall von BTA in Eisessig bei 80°

untersuchte, stellt diese Reaktion nicht eine einfache Abgabe zweier Acetoxyradi-

kale dar wie es in Gleichung 1) formuliert wurde. Dagegen spricht die ausseror-

- 26 -

dentlich komplizierte Kinetik dieser Reaktion. Der erste Schritt soll vielmehr in

einer bimolekularen Reaktion zwischen BTA und einem Lösungsmittelmolekül im

Sinne der Gleichung 5) bestehen.

5) (CH3COO)4Pb + CHgCOOH—(CH3COO)3Pb' + CHgCOOH + 'CHgCOOH *)

Acetoxyradikale werden dann erst in einem weiteren Schritt gebildet nach der Glei¬

chung

6) (AcO)3Pb" *• (AcO)2Pb + AcO"

Für diese Zerfallsvariante spricht auch die Tatsache, dass BTA in Lösungsmitteln,

die leichter Wasserstoffatome abgeben können als Eisessig (z. B. Toluol), schon

bei tieferen Temperaturen reagiert.

M o s h e r und Kehr ' fanden bei der Einwirkung von BTA auf Isovalerian-

säure in Eisessig bei 100 folgende Reaktionsprodukte:

c=c-c-c 1-Buten

c-c=c-c 2-Buten

CH„

c-C=C Isobuten

CH3c-c-c-c n-Butan

^c-c Isobutan

Auf Grund dieser Befunde postulieren die Autoren den in Gleichung 7) wiedergege¬

benen ionischen Mechanismus.

7) Pb(OOCR). — Pb(OOCR), + RCOO® + RCOO®

4 l l+H© I -C02RCOOH R®

Danach zerfällt das Bleisalz heterolytisch unter Ausbildung eines Carboxylatkations.

Letzteres geht durch Verlust von Kohlendioxyd in ein Carboniumion über, dem ver¬

schiedene Möglichkeiten zur Stabilisierung offenstehen.

So lässt sich im Falle der Isovaleriansäure die Bildung der verschiedenen

Produkte durch Annahme des intermediär auftretenden Isobutylkations (CHJgCHCHoerklären. Im Gegensatz dazu gehen Kohlenstoffradikale im allgemeinen keine sol¬

chen Umlagerungen ein und zudem wäre bei radikalischen Zwischenstufen mit Di-

merisationsprodukten zu rechnen.

*) Das Dimere dieses Radikals, die Bernsteinsäure, wird bei dieser Reaktion tat¬

sächlich gebildet.

- 27 -

37)

Wie Jaques'fand, werden /3, ^-ungesättigte Säuren vom Typus (13) in Ge¬

genwart von BTA schon bei 40 (in Eisessig) decarboxyliert. Als Reaktionsprodukte

werden in guten Ausbeuten die isomeren Acetate (14) und (15) isoliert.

CH-R CH-R CHR-OAcII II l

Ar-C-C(CH3)2-COOH Ar-C-C(CH3)2-OAc + Ar-C=(CH3)2

(13) (14) (15)

R = H oder CHgDieser Reaktion kann man den von Mo s her vorgeschlagenen Mechanismus 7) zu¬

grunde legen. Nach diesem sollte die Spaltung des Bleisaizes umso leichter erfolgen,

je stabiler das auftretende Carboniumion R u ist. In diesem Fall würde ein allyli-

sches Carboniumion gebildet, das in den zwei mesomeren Grenzformen zu den unge¬

sättigten Acetaten (14) und (15) führen kann.

Das Auftreten von ionischen Zwischenstufen widerlegt nicht unbedingt den von

Kharasch angenommenen Radikal-Ketten-Mechanismus. Es wäre denkbar, dass

bei dem komplexen Reaktionsverlauf Kohlenstoffradikale in einem weiteren Schritt

38)zu Carboniumionen aufoxydiert werden. Diese Möglichkeit wird von Benson in

Betracht gezogen.39)

Nach Grob ' bewirkt BTA bei 1, 2-Dicarbonsäuren eine oxydative Bis-decar-

boxylierung unter Ausbildung von Olefinen. Die Reaktion wird in Benzol oder Aceto-

nitril unter Zusatz von Pyridin bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Auf Grund

der Tatsache, dass Basen die Olefinbildung beschleunigen, nimmt der Autor an,

dass die Reaktion durch nucleophile Verdrängung eines Acetations im Blei(IV)-Salz

durch das Anion der Dicarbonsäure eingeleitet wird.

©OCi^.C^ s/ CO

>cf ^O^ pÇ Pb(OAc),

^^J-Pb-OAc -

».

-.ë

>C.^~>-0 | C AcO^

"C (OAc), ^ CO,

O

2

40)Wie W e s s e 1 y und S i n w e 1 zeigten, besteht die Reaktion von einwertigen

Phenolen mit BTA in einer Dehydrierung und der Aufnahme von einem oder zwei

Acetatresten in ortho- oder para-Stellung. So wird aus p-Kresol (LV) in Eisessig

bei Zimmertemperatur 2,2-Diacetoxy-4-methylcyclohexadienon (LV1) und das Chi-

nolacetat (LVII) gebildet. Wird die Reaktion dagegen in Benzol (ebenfalls bei Zim-

- 28 -

mertemperatur) durchgeführt, so kann nebst diesen Verbindungen auch 2, 2'-Dihydroxy-41)

5, 5'-dimethyldiphenyl (LVM) isoliert werden,was eindeutig auf einen radikalischen

Prozess schliessen lässt. Das Auftreten von Alkoxyradikalen ist auch bei der Reaktion

CH3 OAc

LVI LVH LVin

42)in Eisessig anzunehmen. Wessely '

zeigte nämlich, dass bei der Umsetzung von

alkylierten Phenolen mit Diacetylperoxyd (welches sicher homolytisch zerfällt) in

diesem Lösungsmittel die gleichen Produkte gebildet werden wie bei der Oxydation

mit BTA. Da in Eisessig die Lebensdauer der Acetoxyradikale im Sinne der Glei¬

chung 8) verlängert werden kann, ist auch verständlich, warum in diesem Lösungs¬

mittel nur acylierte Produkte und keine Dimeren gebildet werden.

8) AcO" + AcOH AcOH + AcCT

Für eine solche Propagierung der Carboxyradikale spricht auch der Befund, dass in

Propionsäure als Lösungsmittel nebst dem Acetat- auch der Propionatrest in das

Substrat eingeführt wird. *)

Der erste Schritt bei den Umsetzungen von BTA mit Hydroxylverbindungen be¬

steht nach den heutigen Anschauungen in der reversiblen Bildung eines Alkoxy-Deri-

vates **) des vierwertigen Bleis

O-C o=c

9) (AcO),-Pb^ ^O ^^ (AcO),-Pb. ^OO-H

3

? H

R

*) Die Beteiligung des Lösungsmittels an der Reaktion kann allerdings auch durch

partiellen oder vollständigen Austausch der Acylreste im Blei(IV)-Salz (vgl.Gl. 4) erklärt werden. .„.

**) In einem Fall konnte eine solche Verbindung isoliert werden. ' In methanoli¬

scher Lösung, die wenig Wasser enthält, bildet BTA eine kristalline Substanz

der Zusammensetzung (AcO)2Pb(OCH3)(OH). Diese stellt das Produkt einer

gleichzeitig erfolgten Hydrolyse und Alkoholyse dar. In Eisessig wird BTA zu¬

rück gebildet.

- 29 -

Dadurch besteht eine Analogie zu den eingehend untersuchten Oxydationen von Alkoho¬

len mit Chromsäure, bei welchen ebenfalls die primäre Bildung eines Esters des

sechswertigen Chroms angenommen wird '. (Schritt a) in 10))

VI CH„ ® CH,10) H2Cr04 + ^CH-OH ^=T ^CH-O-CrOgH + H20

CHo CHn

®

CH3^ ^ IV

i3CH.,

C=0 + HgO10 + HCrOg

Im Falle der Chromsäure besteht die eigentliche Oxydation in der Uebernahme

der beiden Elektronen der O-Cr-Bindung durch das sechswertige Chrom und Abspal¬

tung des ex-Wasserstoffes als Proton (Schritt b), d. h. die Reaktion stellt einen Zwei-

Elektronen-Transfer dar.

Im Gegensatz dazu ist es bei Blei(IV)-Oxydationen wahrscheinlich, dass die

O-Pb-Bindung sowohl heterolytisch als auch homolytisch gespalten werden kann. Im

ersten Fall erfolgt die Reduktion des Bleis von der vier- zur zweiwertigen Oxyda¬

tionsstufe durch Ausstossen eines Acetatanions, im zweiten durch Abgabe eines Acet-

oxyradikals. (Schritt a) bzw. b) in 11))

@ (a) (b)11) Pb(OAc)2 + R-O -« R-0-Pb(OAc)3 » R-O- + Pb(OAc)2

AcO® AcO'

Ob die Oxydation nach einem ionischen oder radikalischen Mechanismus abläuft,

scheint von den sterischen und elektronischen Verhältnissen im Substrat sowie von

den gewählten Reaktionsbedingungen abzuhängen. Bei den oben besprochenen Phenol¬

oxydationen scheint es sich um einen radikalischen Prozess zu handeln.

Bis vor kurzem waren in der Literatur nur spärliche Angaben über die Wir¬

kungsweise von BTA mit gesättigten Monoalkoholen zu finden. Bekannt war le¬

diglich, dass sich dieses Reagens nicht für die Oxydation von primären und sekun¬

dären Alkoholen zu den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen eignet. Im folgenden

Abschnitt soll gezeigt werden, wie BTA mit gesättigten Monoalkoholen zwei neuartige

Reaktionen eingehen kann.

45)

Nach Criegee'lassen sich Allylalkohole wie Zimtalkohol oder Gera-

niol mit BTA in siedendem Benzol (aber nicht in Eisessig) zu den oc, ß -ungesättig¬

ten Carbonylverbindungen oxydieren. Die Ausbeuten werden durch Zusatz von Pyri¬

din erhöht. Auch die von Micovic und Mihailovic ' beschriebene Oxydation

- 30 -

von Pyridyl-carbinolen (LK sowie die 3- und 4-Isomeren) stellt eine präparativ er¬

giebige Methode zur Darstellung der entsprechenden Aldehyde (vgl. LX) dar.

yl—CH2-OH ~ ilNJ-CHO

LIX LX

Durch die Gegenwart einer Base wird wahrscheinlich die Abspaltung des ot-

ständigen Wasserstoffs erleichtert.

47)

Von Wasmundt et al. ' wird die Oxydation von Vinylalkoholen vom

Typus (16) beschrieben. Die in Eisessig bei 40° ausgeführte Reaktion führt zur Bil¬

dung des Diarylaldehydes (17).

Pli Ph.

^C = CH-OH - _X'-CH=0Ph Ph ÖAc

(16) (17)

Ais eine allgemein anwendbare Reaktion hat sich die Spaltung von 1, 2-Glyko-

len erwiesen. Die Reaktion wird in Benzol oder Eisessig bei tiefen Temperaturen

durchgeführt und verläuft quantitativ. Die Geschwindigkeit der Spaltung ist stark von

>C-OH >C=0

| + Pb(OAc). - + Pb(OAc), + 2 AcOH

>C-OHq

>C=0ù

der gegenseitigen sterischen Lage der beiden Hydroxylgruppen abhängig. Cis-Gly-

koie reagieren durchwegs schneller als trans-Glykole. Aus diesem Grunde hat sich

die Messung der Geschwindigkeit von BTA-Oxydationen als ein brauchbares Mittel

zur Konfigurationsbestimmung von Diolen in der alicyclischen Chemie erwiesen

(vgl. z.B.48)).49)

Den Ablauf der Reaktion hat C r i e g e e' nach folgendem Mechanismus for¬

muliert:

- 31 -

>C-OH >C-0-Pb(OAc),

| + Pb(AcO),- |

°

>C-OH4

(a) >C-OH

A

>C=0 (c) >C-0.

+ Pb(OAc)„ I ^Pb(OAc), + AcOH

>c=o2

>C-CTZ

B

Danach besteht der Primärschritt (a) in der reversiblen Bildung des Bleiglykolates

(A). In der geschwindigkeitsbestimmenden Stufe (b) wird dieses zum bleihaltigen

fünfgliedrigen Ring (B) cyclisiert *), welcher unter Spaltung der C-C-Bindung zu

den Endprodukten führt (Schritt c). Durch die Postulierung des reversiblen Schrit¬

tes a wird der Tatsache Rechnung getragen, dass die Reaktion in Benzol allgemein

rascher verläuft als in Eisessig, da in letzterem das Gleichgewicht nach der Seite

51)des Diols verschoben wird. Cordner 'fand, dass die Spalt ungsgeschwindigkeit

von para-substituierten Benzpinakolen bei elektronenabstossenden Substituenten

grösser ist als bei elektronenanziehenden. Diese elektronischen Effekte können die

Lage des Gleichgewichtes (a) ebenfalls beeinflussen, indem die Bildung der O-Pb-

Bindung bei grösserer Elektronendicht am Sauerstoff erleichtert wird.

Durch die Bildung des fünfgliedrigen Ringes im langsamen Schritt (b) wird die

Abhängigkeit der Spaltungsgeschwindigkeit von der Stereochemie des Diols verständ-52)

lieh. Der zu den Endprodukten führende Schritt (c) wurde von De war'als eine

hornolytische Spaltung der C-C- und der beiden O-Pb-Bindungen formuliert. Gegen

einen radikalisch verlaufenden Prozess spricht aber der Befund, dass die Reaktion

durch Licht und Spuren von Schwermetallen sowie von Inhibitoren aller Art nicht

beeinflusst wird. **) Dies spricht dafür, dass die Spaltung durch eine gleichzeitige

Verschiebung von Elektronenpaaren (concerted reaction) im Sinne von (18) er-

, ,.54, 55)

folgt' '.

OH

^Pb(OAc)2 OU(18)

*) Das Auftreten analoger Zwischenprodukte wurde auch bei der Glykolspa'tungdurch Perjodsäure50) und Phenyliodosoacetat49) in Betracht gezogen.

>C-C\ ^o-c<| >I04H, Ph-J |

>C-04 3

^o-c<

**) Im Gegensatz dazu wird die Glykolspaltung mit Perjodsäure durch Licht be¬

schleunigt^).

- 32 -

In der Folge wurden dann eine Reihe von Beobachtungen gemacht, die das

Vorliegen einer cycltschen Verbindung als entscheidendes Zwischenprodukt In

Frage stellten. So 1st z.B. mit diesem Mechanismus nicht vereinbar, dass auch

diaxlale trans-Dlole, wie trans-Dekalindiol-(9,10) (LXI) von BTA ebenfalls glatt56)

gespalten werden '. Im weiteren ist es unwahrscheinlich, dass die festgestellte57)

Beschleunigung der Reaktion durch Methanol, Acetationen und Säuren ' auf einer

Beeinflussung der Cycllsatton Im Schritt (b) beruht.

Aus diesen Gründen wurde noch ein zweiter, acyclischer Mechanismus In

Betracht gezogen ', nach welchem aus dem Blelglykolat (A) durch eine einfache

Elektronenverschiebung und Uebernahme des Protons der freien Hydroxylgruppe

durch eine Base (Acetat-Ion) der Endzustand direkt erreicht werden kann (vgl. 19).57)

Die katalytische Wirkung von Säuren lässt sich dann im Sinne von (20) formulieren '.

B:-H-'6>-C-'C>-0^pV0Ac H-^C^-O^Pb-OAc *H-A

(OAc)2 (OAc)2

(19) (20)

Bemerkenswert 1st der Befund von An gyal und Young ', dass trans -

diaxiale Glykole nur gespalten werden, wenn beide Hydroxylgruppen tertiär sind.

Dass in diesen Fällen der Spaltung ein anderer Mechanismus zugrunde liegt, wird

auch dadurch wahrscheinlich gemacht, dass die Reaktion in Eisessig schneller ver¬

läuft als in Benzol, während es bei "normalen" Glykolen gerade umgekehrt ist '.

2. Reaktionen mit C-H-Gruppen

An aktivierten Methylen- und Methylgruppen kann der Wasserstoff mit BTA

durch den Acetatrest substituiert werden. Als aktivierende Gruppe kommt einmal

die Carbonylfunktion in Frage.

R-CO-CH3 + Pb(OAc)4 - R-CO-CH2-OAc + Pb(OAc)2 + AcOH

Besonders leicht gelingt die "Acetoxylierung" an Kohlenstoffatomen, die

doppelt aktiviert sind, wie das bei ß -Dlketonen, ß -Ketosäureestern und ß,/"-59) 60)

ungesättigten Ketonen ' der Fall ist. Nach C avili und Solomon ' stellt die

Enolisierung des Ketons die geschwindlgkettsbestimmende Stufe dieser Reaktion

dar *). Da auch mit Diacetylperoxyd die gleiche Substitution erzielt werden kann

*) Dafür spricht auch der Befund von Henbest et al.,wonach die Reaktion

durch Bortrifluorid katalysiert wird.

- 33 -

und zudem Dimerisationsprodukte auftreten können, nehmen die genannten Autoren

folgenden Radikalmechanismus an:

Pb(OAc)4R-C-CH,-R' ^==: R-C=CH-R' - R-C=CH-R'

II 2 i I

O OH 0-Pb(OAc)3

OAc |I

R-C-CH-R* — O-R-C-CH-R' — R-C=CH-R'II II I

O AcO" O O"

+

Pb(OAc)2•

Pb(OAc)3AcO'

Es können auch aromatische Kohlenwasserstoffe in der Seitenkette substituiert

werden. So liefert Toluol (LXII) in Eisessig bei 80° Benzylacetat (LXIII).

O—s - Q_CH2-OAc

Lxn LXin

52)

Dewar'legte dieser Reaktion, analog der lichtkatalysierten Chlorierung

von Toluol, einen radikalischen Mechanismus zugrunde. Wegen des starken Einflus¬

ses, den para-Substituenten auf die Reaktion ausüben (p-Methoxy-toluol gibt das

entsprechende Acetat zu 60 %, während bei p-Nitro-toluol nur eine Ausbeute von

7 % erreicht wird), halten Ca vi 11 und Solomon ' das Auftreten von polaren

Zwischenstufen für wahrscheinlicher. Für eine solche Annahme spricht auch der

Befund, dass cx-Methylpyrrole sehr leicht acetoxyliert werden '.

Im weiteren können mit BTA auch allylische Wasserstoffatome substituiert64)

werden. Als Beispiel sei hier die von C rie gee' beschriebene Umsetzung von

Cyclohexen (LXIV) erwähnt, die zu 70 % verlaufen soll.

0LXIV LXV

Da bei diesem Reaktionstyp nie eine Wanderung der Doppelbindung beobachtet wur¬

de, ist das Auftreten von zumindest freien Radikalen unwahrscheinlich.

- 34 -

Bei der Reaktion von aliphatischen Estern mit BTA in Eisessig (ca. 120°)wird die alkoholische Komponente in ot-Stellung acetoxyliert:

C3H7-CO-0-CH2-C3H7 — C3H7-CO-0-CH-C3H7OAc

LXVI LXVII

65)Mo she r und Kehr 'glauben, dass der Angriff an das Kohlenstoffatom

durch ein Methylcarboniumion in folgendem Sinne erfolgt:

Pb(OAc)4 — Pb(OAc)2 + CH3-COO®

+ AcO®

CH3-COO®— CH3® + C02

CH3® + -CO-0-CH2- -CO-O-CH- + CH4 *)

-CO-O-CH- + AcO®

- -CO-O-CH-I

OAc

Bei einer ebenfalls in Eisessig bei höherer Temperatur erfolgenden Reaktion

ist aber eher das Auftreten von freien Radikalen anzunehmen. In einigen Fällen wird

nämlich mit BTA eine Methylierung erreicht '.

LXVIII

Wegen der analogen Wirkungsweise von Diacylperoxyden ist die intermediäre

Bildung von Methylradikalen (durch Kohlendioxyd-Verlust aus Acetoxyradikalen ent¬

standen) wahrscheinlich. Die Energie dieser Kohlenstoffradikale ist so gross, dass

nur in speziellen Fällen eine einheitliche Methylierung gelingt.

*) Methylradikale greifen Ester am ex-Kohlenstoff des Säureteiles an

- 35 -

3. Reaktionen mit der C=C -Doppelbindung

Wie Dimroth ' schon 1923 fand, kann BTA zwei Acetatgruppen an die C=C-

Doppelbindung anlagern.

C >C-OAcII —- I

C >C-OAc

Die Addition tritt bei gewöhnlichen aliphatischen und cyclischen Olefinen erst bei et¬

wa 80° (in Eisessig) ein und ist für präparative Zwecke ungeeignet, da die oben be¬

schriebene Substitution in Allylstellung vorherrscht.69)

Die Enoläther 'reagieren hingegen schon bei Zimmertemperatur:

CH2=CH-0-C4H9 CH2-CH-OC4H9AcO OAc

LXX LXXI

Die Addition besteht aber nicht immer in der einfachen Anlagerung von zwei Acetat-70)

gruppen, sondern es treten oft Gerüstumlagerungen ein. So konnte Criegee '

zeigen, dass die Bildung des gem. -Diacetates (LXXIII) aus p-Methoxystyrol (LXXII)

mit einer 1, 2-Verschiebung des Phenylkernes verbunden ist.

MeO—n~CH=CH, _ MeO—f\-CH2-CU^OAc

OAc

LXXII LXXIII

Wie stark der Reaktionsmodus von den polaren Einflüssen auf die Doppelbindung

abhängig ist, zeigt die gänzlich andersartige Wirkungsweise beim unsubstituierten

Styrol (LXXIV)70*.

<Q_CH=CH2 - <Q-ÇH-CH2-CH3OAc

LXXIVLXXV

- 36 -

Im Effekt stellt die Reaktion hier eine Addition von Methylacetat dar.

Bei Enolestern kann die ursprüngliche Acetatgruppe abgespalten und ein

71)Acetoxy-Keton gebildet werden '.

xf »OAc

LXXVI LXXVH

Umlagerungen bei der BTA-Oxydation ungesättigter Verbindungen wurden schon wie-

72)

derholt festgestellt. So erhielten Hurd und Edwards 'aus Dihydropyran

(LXXVHI) das Tetrahydrofuran-Derivat (LXXIX).

0 ÇJ-CH(OAc),

Lxxvni LXXIX

73)Hückel isolierte bei der Oxydation von Camphen (LXXX) das Enolacetat

(LXXXI).

(KLXXX

OAc

LXXXI

Eine Ringerweiterung wurde auch von Ou ris son und Naff a 'beider

BTA-Oxydation von Longifolen (LXXXII) festgestellt.

OfeLxxxn

LXXXIII

Rx = H (OAc)

R2 = OAc (H)

- 37 -

Von Alder75)

wurde die Einwirkung von BTA auf die Doppelbindung des Bi-

cyclo-(l, 2, 2)-hepten-Systems untersucht. Die Reaktion führte weitgehend zu den

gleichen Verbindungstypen wie sie Winstein ' und andere bei der Umsetzung mit

Chlor und mit Brom erhalten haben. Die Art der Umlagerungsprodukte und deren

Mengenverhältnis sind dabei stark von der Wahl des Lösungsmittels abhängig.

AcCL^-H

AcCK^>^acoh /^^y

85%

LXXXV

BTA

20°

LXXXIV,OAc

Bz

LXXXV 60%

OAc

\

25%LXXXVI

5%Lxxxvn

77)C r iegee postuliert bei diesen Umlagerungen das Auftreten von kanonischen

Zwischenstufen. Er nimmt an, dass primär die Fragmente (AcO)3Pb© und AcO©

an die Doppelbindung angelagert werden.

©

R-CH=CH2 —- R-CH-CH2-Pb(OAc)3 —•- R-CH-CH2 +

OAc

Pb(OAc)2AcO

©OAc

(21) (22)

Die resultierende bleiorganische Verbindung (21) zerfällt infolge der hohen Elektro¬

nenaffinität des Bleis sofort in ein Carboniumion (22) und ein (AcO),Pb© -Anion.

Letzteres liefert unter Ausstossen eines Acetations Bleidiacetat. Die Stabilisierung

des Carboniumions (22) kann je nach Substrat in verschiedener Weise erfolgen. Die

Oxydation würde also letztlich in der Uebernahme der ir-Elektronen der Doppelbin¬

dung durch das vierwertige Blei bestehen.

Für die "normale" Addition von zwei Acetatgruppen Hessen sich nach diesen

Vorstellungen die Uebergangszustände (23) sowohl als auch (24) formulieren.

- 38 -

AcO©

>C —C-Qb(OAc), >C— C-^Pb(OAc),

Oj^O AcO O%'cl0I I

CHq CHq

(23) (24)

Säuren und Ester werden im allgemeinen in o6-Stellung zur Carbonylgruppe

nicht substituiert. Es wurde aber festgestellt, dass die Addition von Acetatgruppen

an eine Doppelbindung mit einer Substitution des Acetatrestes verbunden sein kann.

So wird aus Isobutylen (LXXXVm) ein Glyoxylsäure-Derivat (LXXXIX) gebildet ':

(CH3)2-C=CH2 - (CH3)2 —C—CH2OAc 0-CO-CH(OAc)2

LXXXVIH LXXXIX

Aus dem von Crie gee postulierten Carboniumion (22) kann das "überbrück¬

te" Kation (25) abgeleitet werden '. Durch die positive Ladung am benachbarten

Kohlenstoffatom ist die Methylgruppe jetzt einer Substitution durch BTA zugänglich.

H2"Ç —ÇH2

CH3

(25)

Die besprochenen Beispiele zeigen die ausserordentlich vielseitigen Anwen-

dungsmöglichkeiten von Blei(IV)-acetat. Obwohl dieses Reagens seit nahezu 40 Jah¬

ren verwendet wird und sich in dieser Zeit eine Fülle von Tatsachenmaterial an¬

sammelte, können bis heute nur spärliche Angaben über den genauen Ablauf der

verschiedenen Umsetzungen gemacht werden. Es ist auch anzunehmen, dass in Zu¬

kunft weitere, präparativ bedeutsame Reaktionen dieses Oxydationsmittels aufge¬

funden werden.

Im folgenden sollen zwei neuartige Reaktionen, die Blei(IV)-acetat mit gesät¬

tigten, monofunktionellen Alkoholen eingehen kann, besprochen werden. Diese Ar¬

beiten wurden in unserem Laboratorium im Zusammenhang mit der in der Einlei¬

tung dargelegten Problemstellung ausgeführt.

- 39 -

III. Oxydationen von 20-Hydroxy Steroiden mit Blei(IV)-acetat

Bei der Behandlung von höheren aliphatischen Alkoholen mit Blei(IV)-acetat in

siedender Benzollösung isolierte Mihailovic *) aus dem Reaktionsgemisch sauer¬

stoffhaltige, ölige Produkte, die im IR. -Absorptionsspektrum weder Hydroxyl- noch

Carbonylbanden aufwiesen. Auf Grund dieser Befunde war die Vermutung einer Aether-

bildung naheliegend.

1. Die Bildung von 18, 20-Oxidosteroiden

Angeregt durch diese Beobachtung haben dann Cainelli et al. '

untersucht,

ob die Uebertragung dieser neuartigen, noch nicht näher abgeklärten Reaktion auf

ein 20-Hydroxysteroid-Derivat eventuell die Möglichkeit bieten würde, die Methyl¬

gruppe 18 direkt mit Sauerstoff zu substituieren. Als Modellsubstanz diente zunächst

(20R)-3/3-Acetoxy-20-hydroxy-5<x-pregnan (XC). Die mehrstündige Behandlung des¬

selben mit Blei(IV)-acetat in siedendem Benzol ergab ein Reaktionsgemisch, das

durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd aufgetrennt werden konnte.

Nebst unverändertem Ausgangsmaterial und kleineren Mengen von Nebenprodukten

fiel als Hauptkomponente eine gegen Tetranitromethan gesättigte Verbindung der Zu¬

sammensetzung Cq^HogO, (XCI) an. Das IR. -Spektrum dieses kristallinen Produktes

weist keine Banden im Frequenzbereich der Hydroxylgruppe mehr auf. Durch milde

alkalische Hydrolyse Hess sich die Verbindung in einen Monoalkohol (XCII) CojHg.Ogüberführen, der im IR. -Spektrum keine Carbonylabsorption mehr zeigt. Da durch

eine Bestimmung nach Z e i s e 1 auch die Anwesenheit einer Methoxylgruppe ausge¬

schlossen wurde, muss die zweite Sauerstoffunktion in der Hydroxylverbindung (XCII)

als intramolekularer Aether vorliegen. Aufschluss über die Grösse dieses Aether-

ringes sowie die Umgebung des Aethersauerstoffes wurde durch energische Oxyda¬

tion der Verbindung (XCI) erhalten.

Die Behandlung des Mönoacetates (XCI) mit Chrom (IV)-oxyd in siedender Essig¬

säure führte zur Bildung einer alkalilöslichen Verbindung Cg^HjuOg uncl einer neu¬

tralen Substanz C22H32°4" Letztere enthält auf Grund ihres IR. -Spektrums (Bande

bei 1770 cm in Chloroform) ein ^--Lacton. Die saure Verbindung, die noch sämtli¬

che Kohlenstoffatome des Ausgangsmaterials enthält, ergab bei der Titration in Me-

thylcellosolve einen pk*-Wert von 8,88. Die IR.-Banden bei 3590 und 1755 cm"

(Chloroform) Hessen bei diesem schwach sauren Oxydationsprodukt die Anwesenheit

*) Unveröffentlichte Versuche von M. Lj. Mihailovic.

- 40 -

AcO

CH3

HO-I—HH

RO

XC

.0_,CH3

XCI R = Ac

XCII R = H

AcO

XCHI

XtS^XCIV

eines fünfgliedrigen Lactols vermuten. Dieses muss in alkalischer Lösung minde¬

stens zum Teil als Anion der jf-Ketosäure (26) vorliegen, da bei der Behandlung

mit Jodlösung Jodoform freigesetzt wird. Durch diese Befunde konnte der Pseudo-

säure und damit dem Aether die Teilstruktur (27) bzw. (28) zugeordnet werden.

HOOCCH3OHY

Tj_OH TH

26 27 28

Da bei der Oxydation des Alkohols (XC) mit Blei(IV)-acetat formal zwei Was¬

serstoffatome verschwinden, muss die im Aetherring enthaltene Methylengruppe

ursprünglich eine Methylgruppe gewesen sein. Sieht man von der sehr unwahrschein¬

lichen Möglichkeit ab, dass während der Reaktion eine, im Ausgangsmaterial nicht

enthaltene Methylgruppe intermediär gebildet wird, so spricht die Grösse des Aether-

ringes dafür, dass das Kohlenstoffatom 18 substituiert wurde. Damit steht für das

Reaktionsprodukt die Struktur (XCI) eines 18,20-Oxydes fest. Es ist anzunehmen,

dass diese Cyclisation unter Beibehaltung der Konfiguration an C-20 erfolgt.

- 41 -

Fur das bei der Chromsàure-Oxydation erhaltene i*--Lacton konnte durch spa¬

ter zu besprechende Abbaureaktionen der Ausgangsverbindung (XCI) die Struktur des

nor-Lactons (XCIV) ermittelt werden.

Die Struktur (XCin) der Pseudosaure wurde in der Zwischenzeit von einer

79)tschechischen Arbeitsgruppe erneut bestätigt '. Diese Chemiker führten namhch

das Steroidalkaloid Holarrhimin (XCV) durch Absattigung der Doppelbindung, Um-

H OCH2 NH2

(CH„)

XCV XXVI

tausch der zwei Aminogruppen mit Sauerstoffunktionen und nachträgliche Oxydation

in ein Produkt über, das sich mit der Pseudosaure (XCIII) in jeder Hinsicht als iden¬

tisch erwies. Da Holarrhimin schon früher mit dem Conessin (XXVI) verknüpft wur-

de,besteht nun ein lückenloser experimenteller Zusammenhang zwischen den von

Buchschacher et al. (vgl. Seite 18) mittels der Loff 1er-Fr eytag'sehen Cy-

chsation erhaltenen Produkten und dem hier besprochenen 18, 20-Aether (XC).Ol \

Ein weiterer Zugang zur Pseudosaure (XCIII) wurde von Cereghetti etal;

aus dem bei einer Belichtungsreaktion gebildeten Cyclobutanolderivat (XXXIV) (vgl.

Seite 20) erreicht. Bei der Dehydratisierung von (XXXIV) mit Phosphoroxychlorid

in Pyridin resultierte ein Gemisch von Doppelbindungsisomeren (XCVI), aus dem

CH„

CHOCO

XXXIV + DB-Isomere XCVH

XCVI

- 42 -

nach Ueberfiihrung in die entsprechenden 1, 2-Glykole mit Osmium(Vin)-oxyd und

Perjodat-Spaltung derselben der Ketoaldehyd (XCVII) isoliert werden konnte. Dieser

lieferte bei der Oxydation mit Chrom(VI)-oxyd in Eisessig-Schwefelsäure die Pseudo-

säure (XCIII).

Die unter Verlust der Methylgruppe 21 erfolgende Oxydation des 18, 20-Aethers

(XCI) zum nor-Lacton (XCIV) scheint darauf hinzuweisen, dass das oxydierende Agens

ausschliesslich das tertiäre Wasserstoffatom an C-20 angreift (siehe Teilstruktur (29)).

fjoJ^H _29

,CH3

OH

30

CH2OH

Q^/CH3

31

COOH

Qv^ch3

32

H2C7H

[ pa>-Cr03H-^| J34 35

S°^°

36 33

CH,

OH

Das dadurch gebildete Halbacetal (30) wird in der offenen Form (31) zur /--Ketosäure

(32) (die zur Pseudosäure (33) cyclisiert) weiter oxydiert. Die Bildung des nor-Lac-

tons lässt sich dann im Sinne der Formeln (30) - (36) darstellen, indem der durch

Zerfall des Chromsäureesters gebildete Enoläther oxydativ gespaltet wird. *)

*) Dass bei dieser Oxydation ein Halbacetal als Zwischenprodukt auftritt, wird durch

Versuche von Schmidlin und We tt s te in 82) wahrscheinlich gemacht. Die ge¬nannten Autoren erhielten nämlich bei der Oxydation des Halbacetals (i) mit Chrom-

(Vl)-oxyd unter Verlust der Methylgruppe 21 das r-Lacton (ii).

- 43 -

Aus dem bei der Blei(IV)-acetat-Oxydation anfallenden Reaktionsgemisch konnte

nebst der 18, 20-Oxidoverbindung (XCI) zu ca. 4 % ein öliges, einheitliches Produkt

isoliert werden. Dieses zeigt im IR. -Spektrum ausser den Acetatbanden eine Absorp¬

tion bei 2720 cm (Chloroform) und liefert mit Dinitrophenylhydrazin ein kristallines

Derivat. Es stellt das durch Spaltung der C20-C21-Bindung gebildete 3 ß-Acetoxy-

17ß-formyl-5o<-androstan (XCVIII) dar.

.C HC-

In der Folge wurde die oben besprochene 1, 4-Oxid-Bildung auf weitere Steroid-

alkohole geeigneter Konstitution übertragen.

So beschrieb Bowers 'die Ueberführung des 6 ß-Alkohols (XCIX) in den

6,19-Aether (C).

OAc_

| ^OAc

jctS*^

841

Bowers ' versuchte auch eine Substitution der Methylgruppe 18 oder 19 von

der 11 ß-Hydroxylgruppe (vgl. CI) her zu erreichen. Die Oxydation führte jedoch

ausschliesslich zur Bildung des Ketons (CII) *).

OHOAc OAc

CI CII

Der Autor nimmt an, dass in diesem Fall der durch die Ketonbildung im System be¬

dingte Spannungsabfall die treibende Kraft für den Reaktionsablauf darstellt.

Mit der Darstellung von 1,11-Aethern aus Hex-Alkoholen wurde erstmals die

Cyc'isation mit einer Methylengruppe realisiert . (Cin—»-CIV).

085)

*) Die CIBA-Forschungsgruppe' erhielt zu 35 % die entsprechende 11,19-Oxido-

verbindung, wenn die Reaktion in Gegenwart von Jod durchgeführt wurde.

44

VO H

ein civ

Die von Mihailovic (vgl. Seite 39) und Seidel étal. 'an aliphatischen

Alkoholen durchgeführten Versuche zeigen, dass die Substitution nicht aktivierter

Kohlenstoffatome auch bei einer nur teilweisen räumlichen Fixierung der beiden

Reaktionszentren möglich ist. Die ausschliessliche Bildung des Aethers (XVI) aus

(+)-Citronellol (CV) (nach Bromierung der Doppelbindung) demonstriert die bevor¬

zugte Cyclisation zu Tetrahydrofuran-Derivaten.

HOH2C

H CH.

DBr2

2) BTA3) -Br2

3

H

CVI

CV

Aufschlussreich ist auch, dass in diesem Falle von den beiden vorhandenen

e-ständigen Kohlenstoffatomen nur die Methylengruppe, nicht aber die Methyl¬

gruppe angegriffen wird. Versuche in unserem Laboratorium haben inzwischen er¬

geben, dass die Reaktionsfähigkeit des zu substituierenden Kohlenstoffatoms in

der Reihenfolge primär, sekundär, tertiär zunimmt. *)

Die Bildung von sechsgliedrigen Hetrocyclen ist allerdings nicht ausgeschlos¬

sen. So konnten Immer et al. 'aus 3ex-Hydroxy-17 JÎ-acetoxy-5/3-androstan

(CVII) die 3,9-Oxido-Verbindung (CVHI) darstellen.

*) Unveröffentlichte Versuche aus unserem Laboratorium.

45 -

RO

OAc OAc

CVU R

CIX R

H

C6H13

CVUI

Die Ausbeuten sind aber viel geringer (ca. 4 %) als bei der Bildung von 1, 4-

Oxiden. Die Umsetzung verläuft zudem nur in Cyclohexanlösung und durch Zugabe

von katalytischen Mengen Benzoylperoxyd. Die Tatsache, dass in ungefähr gleicher

Menge auch der durch intermolekulare Reaktion mit dem Lösungsmittel gebildete

Aether (CIX) isoliert wurde, spricht dafür, dass die Fixierung der Sex-Hydroxyl¬

gruppe und des Kohlenstoffatoms 9 nicht zu einer wesentlichen Verminderung der

Aktivierungsenergie führt.

2. Die Oeffnung des 18, 20-Oxyd-Ringes

Nachdem durch die im letzten Abschnitt besprochene Reaktion eine einfache

Methode zur Darstellung von 18, 20-Oxyden aus 20-HydroxySteroiden gegeben war,

schien es angebracht, das reaktive Verhalten dieser Tetrahydrofuranderivate näher

zu untersuchen. Im Hinblick auf eine Partialsynthese von Aldosteron interessierte

im besonderen die Ueberführung derselben in 18-Hydroxypregnane.

Eine glatte, präparativ ergiebige Oeffnung des Aetherringes in (XCI) gelang

durch Behandlung mit Acetanhydrid in Gegenwart von Bortrifluorid-Aetherat-Kom-

plex, wobei quantitativ das kristalline (20S)-3ß, 18, 20-Triacetoxy-5cx-pregnan (CX)

gebildet wurde. Dieses ging bei der alkalischen Hydrolyse in das entsprechende

Triol (CXI) über, aus welchem durch Acetylierung mit Acetanhydrid-Pyridin das

Triacetat (CX) zurückgewonnen werden konnte.

Die Ringöffnung (XCI) - (CX) stellt sicher eine SN^-Reaktion an C-20 dar und

sollte deshalb von einer Inversion der Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom be¬

gleitet sein. Dies Hess sich wie folgt beweisen: Die Oxydation des Triols (CXI)

mit Chrom(VI)-oxyd führte hauptsächlich zum (20S)-3-Keto-20-hydroxy-5cx-preg-

nan-18-säurelacton(—20) (CXII). (IR.-Banden bei 1760 und 1710 cm in Chloro¬

form). Bei der Reduktion dieses Ketolactons mit Natriumborhydrid und anschlies-

- 46 -

ch2orPr

VvCH3

CXV cxra R = H

CXIV R = Ac

O_ H

H

CXII

sender Acetylierung des schlecht kristallinen Produktes (CXin) wurde das entspre¬

chende 3ß-Acetoxy-lacton (CXIV) erhalten, welches sich mit einem authentischen

Präparat von (20R)-3/3-Acetoxy-20-hydroxy-5«-pregnan-18-säurelacton(-»-20) (CXV)*)

als nicht identisch erwies.

Der Unterschied zwischen den zwei Lactonen (CXIV) und (CXV) kann nur in der

Konfiguration von C-20 und nicht von C-3 liegen, lieferte doch die Reduktion der Ver¬

bindung (CXIV) mit Lithiumaluminiumhydrid das Triol (CXI) mit ß -Konfiguration

des Hydroxyls C-3 zurück. Diese Ueberführung beweist gleichzeitig, dass das Keto-

lacton (CXII) immer noch alle Kohlenstoffatome des Triols (CXI) enthält und nicht

auf direktem Wege*) Diese Verbindung wurde von We tt st ein und Mitarbeitern '

aus dem Aether (XCI) erhalten.

Herrn Dr. A. Wettstein danke ich für die Ueberlassung einer authentischen

Probe des Präparates.

- 47 -

etwa eine nor-Verbindung vom Typus (XCIV) darstellt. Da für die Oxidoverbindung

(XCI) und für das zugehörige Lacton (CXV) die (20R)-Konfiguration auf Grund ihrer

Bildungsweise feststeht, lässt sich somit die (20S)-Konfiguration des Triols (CXI)

und der sich daraus ableitenden Verbindungen folgern. *)90)

In der Zwischenzeit benutzte Le Men ' das Ketolacton (CXII) zum eindeutigen

Strukturbeweis des NaturStoffes Paravallarin (CXVI). Er führte dieses Steroidalkaloid

CH3-NH

CH,

CXVI

durch Absättigung der Doppelbindung und Austausch der Aminogruppierung mit der

Ketofunktion nach der Methode von Ruschig in das Ketolacton (CXII) über.

Eine weitere Oeffnung des Aetherringes in Verbindung (XCI) wurde mit Acet-

anhydrid in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure erreicht. Da sich das bei dieser Re¬

aktion anfallende Gemisch von Acetaten nur schwierig trennen Hess, wurde das Roh¬

produkt direkt einer milden alkalischen Hydrolyse unterworfen. (Zum gleichen Re¬

sultat führte die reduktive Hydrolyse mit Lithiumaluminiumhydrid. ) Durch chroma¬

tographische Reinigung der erhaltenen Alkohole liess sich neben dem oben beschrie¬

benen Triol (CXI) als Hauptprodukt ein gegen Tetranitromethan ungesättigtes, kri¬

stallines Diol der Zusammensetzung C^iHg.Ov isolieren. Dieser Verbindung konnte

die Struktur des 3 ß, 18-Dihydroxy- A2"-5o<-pregnens (CXVIII) zugesprochen werden.

Dieses liess sich durch Hydrierung in Eisessiglösung in Gegenwart von Platindioxyd-

Katalysator unter Aufnahme von einem Mol Wasserstoff in das gesättigte Diol (CXDC)

überführen. (CXIX) war auch durch direkte Hydrierung des bei der Aetherringöffnung

anfallenden Acetatgemisches und anschliessende Verseifung des in reiner Form nicht

gefassten 3,18-Di-O-acetyl-Derivates (CXVII) zugänglich.

*) Das zu (CXI) an C-20 epimere (20R)-3 ß, 18, 20-Trihydroxy-5cx-pregnan (ii) wur¬de kürzlich von Labler89) durch Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion des Halb-

acetals i, einem Umwandlungsprodukt des Holarrhimins (XCV), erhalten. Ueber

die stereospezifische Reduktion von 20-Ketonen mit Lithiumaluminiumhydrid vgl.Seite 51.

^^

ch2oh?

48

cxxv CXXVI CXXII

Die beim ungesättigten Diol (CXVIII) auftretenden IR. -Banden bei 1635 und

900 cm" (in Nujol) sprechen fur die Anwesenheit einer endstandigen Doppelbindung. *)

*) Es ist bekannt, dass bei Eliminationen in der Seitenkette von Pregnanderivatendie Doppelbindung nur geringe Tendenz zeigt, die 17, 20-Lage einzunehmen. Soerhielten z. B. Koechlin und Reit hsteinäl) bei der Dehydratisierung von

3/}-Acetoxy-20-hydroxy-20-methyl-5cx-pregnan i fast ausschliesslich das Pro¬dukt il mit endstândiger Doppelbindung.

AcO'

- 49 -

Der chemische Nachweis der 20, 21-Doppelbindung gelang durch folgende Umsetzungen:

Die Hydroxylierung der Doppelbindung im rohen Diacetat (CXVII) mit Osmium(VIII)-

oxyd führte nach der Perjodat-Glykolspaltung zu dem, um ein Kohlenstoffatom ärme¬

ren 3 ß, 18-Dihydroxy-17/3-formyl-androstan. Da diese Verbindung im IR. -Spektrum

lediglich eine starke Bande bei 3500 cm" (Nujol) aufweist, im Bereich der Carbonyl-

frequenzen aber keine Absorption zeigt, liegt sie offenbar ausschliesslich als 20(18)-

Cyclohemiacetal (CXXI) vor. Dieses nor-Halbacetal bot die Möglichkeit, die weiter

oben postulierte Struktur für das nor-Lacton (XCIV) chemisch zu überprüfen. Die

Oxydation von (CXXI) lieferte das Ketolacton (CXXII) mit IR. -Banden bei 1765 und

1710 cm (KBr). Durch Reduktion desselben mit Natriumborhydrid und direkte Ace-

tylierung des in reiner Form nicht gefassten Alkohols wurde tatsächlich ein Acetoxy-

lacton erhalten, das sich mit dem bei der energischen Oxydation des 18, 20-Aethers

(XCI) gebildeten Produkt (XCIV) in jeder Hinsicht als identisch erwies.

Schliesslich sei noch die Oxydation des ungesättigten Diols (CXVIII) beschrieben.

Behandlung von (CXVIII) mit Chrom(VI)-oxyd in Pyridin führte zu einem nicht kristal¬

linen Produkt, welches mit T o 11 e n s-Reagens eine positive Farbreaktion ergab.

Das IR. -Spektrum zeigt neben der Carbonylbande bei 1710 cm (Chloroform) die für

eine Aldehydfunktion typische Absorption bei 2720 cm.Dadurch ist Struktur (CXXIII)

für diese Verbindung sichergestellt.

Die oben besprochene Ringöffnung liess sich auch auf das durch Oxydation des

Hydroxy-äthers (XCII) zugängliche (20R)-3-Keto-18, 20-oxido-5(X-pregnan (CXXIV)

übertragen. Die Reaktion lieferte als einzig fassbares Produkt das kristalline 3,18-2'20

Diacetoxy-A '-5<x-pregnadien (CXXV), welches bei der alkalischen Hydrolyse in

20das 3-Keto-18-hydroxy-A -5<x-pregnen (CXXVI) übergeführt wurde. Die IR. -Absorp¬

tion der Hydroxylgruppe in Verbindung (CXXVI) ist bemerkenswert. *) Das in Tetra¬

chlorkohlenstoff aufgenommene Spektrum zeigt zwei Banden bei 3641 und 3595 cm.

Während die erste dieser Banden charakteristisch für eine freie Hydroxylgruppe ist,

deutet die zweite auf eine Wasserstoffbrückenbildung zwischen der Hydroxylgruppe an

C-18 und der endständigen Doppelbindung hin. **)

Mittels der durch die Blei(IV)-acetat-Reaktion ermöglichten Funktionalisierung

der Methylgruppe 18 und der oben diskutierten Oeffnung des Aetherringes gelang in

der Folge in unserem Laboratorium in enger Zusammenarbeit mit der unter der Lei-

*) Herrn Prof. L .P.Kuhn bin ich für die Aufnahme und Diskussion dieses Spek¬

trums zu Dank verpflichtet.**) Ueber ähnliche Interaktionen zwischen Hydroxylgruppen und Doppelbindungen in

einfacheren Systemen berichteten von Schleyer und Mitarbeiter92). Es sei

hier lediglich der unserer Verbindung XXVIII entsprechende aliphatische Alkohol

CH2=CH-CH2-CH2-CH2-OH erwähnt, welcher ebenfalls zwei Banden bei 3634 und

3594 cm zeigt.

- 50 -

tung von Wettstein und A n n e r stehenden Forschungsgruppe der CIBA die erste03)

PartialSynthese des nat. -Aldosterons '. Als Ausgangsmaterial dienten 11-oxygenierte

Steroide, die sowohl aus Gallensäuren wie aus pflanzlichen Sapogeninen leicht zugäng¬

lich sind.

CH,

AcÖ

cxxxni CXXXII CXXXI

1

uCXXXIV

CXXXVIII

- 51 -

So wurde z.B. (2ûR)-3/3,11/3 -Diacetoxy-20-hydroxy-5£-pregnan (CXXVH)

in das 18, 20-Oxid (CXXVIII) überführt. Die Oxydation des durch alkalische Versei¬

fung von (CXXVIII) erhaltenen Diols (CXXIX) führte zum Diketon (CXXX), dessen

Behandlung mit Acetanhydrid und Bortrifluorid-Aetherat nach der alkalischen Hydro¬

lyse (20S)-3, ll-Dioxo-18, 20-dihydroxy-5/î-pregnan (CXXXI) lieferte. Dieses wurde

mit Chrom(VI)-oxyd zum Diketolacton (CXXXII) dehydriert. In der durch Einführung

der Doppelbindung in 4, 5-Stellung und Ketalisierung der 3-Ketogruppe erhaltenen

Verbindung (CXXXIV) trat bei der Reduktion mit Natriumborhydrid eine Umlaetoni-

sierung zu (CXXXV) ein. Durch Dehydrierung mit Pyridin-Chrom(VI)-oxyd wurde

daraus das (18 —ll)-Lacton (CXXXVI) der A5-3, 3-Aethylendioxy-ll/3-hydroxy-20-

oxo-pregnen-18-säure erhalten. Das Racemat dieser Verbindung war schon früher94)

total synthetisch gewonnen worden '. Zur Ueberführung des Methylketons (CXXXVI)

in (CXXXVH)95' und Reduktion des daraus zugänglichen Ketols (CXXXVIH) zu Aldo¬

steron (I) wurden bereits ausgearbeitete Methoden verwendet.

3. Einfluss der Konfiguration und Konstitution von 20-Hydroxysteroiden

auf die 18, 20-Oxyd-Bildung

Die nachfolgend beschriebenen Versuche bezweckten die Abklärung der Frage,

ob die Konfiguration der sekundären Hydroxylgruppe an C-20 bzw. die Konstitution

der Seitenkette die Bildung von 18, 20-Oxido-Verbindungen irgendwie beeinflussen

würde. Bei diesen Untersuchungen bot sich gleichzeitig die Möglichkeit, nähere

Auskünfte über die Natur der bei der Reaktion auftretenden Nebenprodukte zu erhal¬

ten.

Die beiden epimeren 20-Alkohole CXL und CXLI wurden durch zwei verschie¬

dene Reduktionsmethoden aus dem 3-Aethylendioxy-20-oxo- A -pregnen (CXXXIX) '

hergestellt. Bei der Reduktion des 20-Ketons (CXXXIX) mit Lithiumaluminiumhydrid

wird stereospezifisch die (20R)-Hydroxy-Verbindung (CXL) gebildet. *) Wird die

97)*) Auf Grund von Dipolmoment-Messungen schliessen Allinger und Rooge ,

dass die Acetyl-Seitenkette in Pregnan-20-Ketonen bevorzugt die Konstellation

(i) einnimmt. Bei Angriff der reduzierenden Spezies an C-20 von der sterisch

begünstigten "hintern" Seite des Moleküls wird dadurch der Alkohol mit (20R)-Konfiguration (ii) gebildet.

(20 R)

52

-OH

CXLI

tOs^-

,x£^

„0^/CH3-H

xcLVin CXLIX

CXXXIX CXLVI CXLVII

.OAc

CL ...CH,

CXLUI CXXIV

Reduktion des 20-Ketons hingegen mit Natrium in Aethanol durchgeführt, so fällt

ein Gemisch der beiden epimeren 20-Alkohole an ', das sich durch sorgfältige

Chromatographie an Aluminiumoxyd in seine Komponenten zerlegen lässt.( 20S)-3-5

Aethylendioxy-20-hydroxy- A -pregnen (CXLI) fällt dabei in einer Ausbeute von ca.

15 % an.

- 53 -

Die in siedendem Benzol *) durchgeführte Oxydation von (20R)-3-Aethylendioxy-

20-hydroxy-A -pregnen (CXL) mit Blei(IV)-acetat lieferte ein Rohprodukt, aus wel¬

chem durch chromatographische Trennung nebst unverändertem Ausgangsmaterial

(CXL) (18 %) und der 20-Oxo-Verbindung (CXXXIX) (14 %), zu 26 % eine kristalline

Substanz der Zusammensetzung Co^H^O,, sowie zwei Nebenprodukte mit der Brutto¬

formel C23H3404 (6 %) bzw. C21H3202 (8 %) isoliert werden konnten.

Das Hauptprodukt C23H3403 stellt die (20R)-18, 20-oxido-Verbindung (CXLII)

dar. Das bei der sauren Hydrolyse der Ketalgruppierung erhaltene «, ß -ungesättig¬

te Keton (CXLIII) absorbiert im UV. bei 243 mu (log E = 4, 26) und zeigt im IR. -

_i

Spektrum Banden bei 1675 und 1610 cm (Nujol). Im NMR. -Spektrum tritt neben

dem Doublett bei &= 1,16/1, 27 der Protonen an C-21 nur noch ein Singlett für die

Methylgruppe 19 bei 6= 1,14 auf, während ein solches für die Methylprotonen an

C-18 fehlt. Dafür erscheinen Signale bei ca. 3,67, die den Protonen im System

-CH2-0-CH (Kohlenstoff 18 und 20) zuzuschreiben sind.

Durch Hydrierung der Doppelbindung in der Verbindung (CXLII) mit Palladium¬

kohle-Katalysator in Methanol und anschliessende Entketalisierung konnte der weiter

oben beschriebene Ketoäther (CXXIV) erhalten werden, womit eine experimentelle

Verknüpfung mit der zuerst verwendeten gesättigten Modellsubstanz erreicht war.

Damit konnte auch gleichzeitig gezeigt werden, dass die für präparative Zwek-

ke bedeutsame A -3-Aethylendioxy-Gruppierung unter den angewandten Bedingungen

von Blei(IV)-acetat nicht angegriffen wird.

Das bei der Oxydation von (CXL) zu 6 % anfallende Nebenprodukt C;23H3404weist im IR. -Spektrum die für eine Acetatgruppierung charakteristischen Banden

bei 1735 und 1260 cm" (Chloroform) auf. Auf Grund der Bruttoformel lag die Ver¬

mutung nahe, dass bei der Reaktion die Pregnan-Seitenkette durch den Acetatrest

ersetzt wurde. Da die Verbindung mit dem bekannten 3-Aethylendioxy-17 ß-acetoxy-5 99)

A -androsten ' nicht identisch war, wurde für einen direkten Vergleich das dia-

4stereomere 17cx-Acetat (CXLIV) durch Ketalisierung von 3-Oxo-17o<-acetoxy-A -

androsten (CXLV) dargestellt. **) Da eine Mischprobe der Präparate keine Schmelz¬

punktserniedrigung zeigte und die IR. -Spektren deckungsgleich waren, ist für das

Nebenprodukt die Struktur (CXLIV) erwiesen.

*) In weiteren Ansätzen wurden für die Oxydation auch Cyclohexan und Methyl-

cyclohexan als Lösungsmittel verwendet. Dabei wurden die gleichen Produkte

in ungefähr demselben Mengenverhältnis gebildet. 100>**) 17c*-Hydroxysteroide werden nach Kägi und Ruzicka 'in geringen Men¬

gen bei der katalytischen Hydrierung von 17-Oxo-Derivaten in neutraler oder

alkalischer Lösung gebildet.Herrn Dr. G. Anner, CIBA-Aktiengesellschaft, danke ich für die Ueberlassungeiner Probe der Verbindung CXLV.

- 54 -

Das zweite Nebenprodukt der Oxydation von (CXL) mit der Zusammensetzung

^21H32°2 enthält nur noCn die beide" Sauerstoffatome der Ketalgruppierung (typi¬

sche IR. -Banden bei 1130 cm in Chloroform). Formal unterscheidet es sich von

der soeben diskutierten Verbindung (CXLIV) durch das Fehlen der 17cx-Acetoxygrup-

pe. Durch Vergleich mit authentischem Präparat konnte gezeigt werden, dass es tat¬

sächlich das 3-Aethylenaioxy-A5-androsten (CXLVI) darstellt. Zu (CXLVI) gelangte

man durch Ketalisierung des von Butenandt beschriebenen 3-Oxo- A -andro-

stens (CXLVH).

In der Folge wurde auch (20S)-3-Aethylendioxy-20-hydroxy-A -pregnen (CXLI)

unter denselben Bedingungen der Einwirkung von Blei(IV)-acetat unterworfen. Aus

dem dabei anfallenden Reaktionsprodukt konnte durch chromatographische Reinigung

die entsprechende 18, 20-Oxido-Verbindung (CXLVIII) in einer Ausbeute von über

50 % gewonnen werden. Die spektroskopischen Daten von (CXLVIII) stehen mit der

Struktur des an C-20 epimeren Aethers (CXLII) in Einklang. Auch das NMR. -Spek¬

trum des durch saure Hydrolyse erhaltenen ungesättigten Ketons (CXLDC) zeigt die

gleichen Signale wie Verbindung (CXLIII): 6 = 1,13 (Methylprotonen an C-19), 6 =

1,17 und 1, 27 (Methylgruppe 21), & = ca. 3, 67 (-CHg-O-CH-Gruppierung des Tetra-

hydrofuran-Ringes).

Bei der Oxydation von (CXLI) konnte als einziges Nebenprodukt in geringer

Menge das oben beschriebene 3-Aethylendioxy-A -androsten (CXLVI) isoliert wer¬

den.

Zur Verknüpfung der an C-20 epimeren Aether (CXLII) und (CXLVIII) benützte

man die oben besprochene Ringöffnung mit Acetanhydrid in Gegenwart von p-Toluol-

sulfonsäure, bei welcher die Asymmetrie an diesem Kohlenstoffatom aufgehoben

wird. Aus dem erhaltenen Rohprodukt konnte die entsprechende ungesättigte Verbin-

CH2OH

^i\XJCXLII •• J -• CXLVm

CL

dung nicht in kristalliner Form isoliert werden. Nach direkter saurer und basischer

Hydrolyse des Reaktionsgemisches fiel bei der Chromatographie eine einheitliche,

ölige Fraktion an, die mit Tetranitromethan eine Geblfärbung zeigte und ein kristal¬

lines Dinitrophenylhydrazon bildete. Die ölige Verbindung erwies sich nach Dünn-

- 55 -

schiehtchromatogramm und IR. -Spektrum bei den zwei epimeren Verbindungen

(CXLH) und (CXLVm) als identisch und stellt das 3-Oxo-18-hydroxy-A '-

nen (CL) dar.

preg-

Zur Darstellung der primären 20-Hydroxy-Verbindung (CLIV) wurde vom

3-Aethylendioxy-20-oxo-21-acetoxy-A -pregnen (CLI) '

ausgegangen. Reduktion

mit Lithiumaluminiumhydrid zum 20, 21-Diol (CLII), Spaltung desselben mit Perjod-

säure zum Aldehyd (CLUI) und Reduktion des letzteren mit Lithiumaluminiumhydrid

.

r^-kM^

Vo \o

CLI R = COCHgOAcCLn R = CHOHCH2OHCLffl R = CHO

CLIV R = CH2OH

CLV CLVI

führte zum gewünschten 3-Aethylendioxy-17/3-hydroxymethyl-A -androsten (CLIV).

Auch diese Verbindung reagierte glatt mit Blei(IV)-acetat, wobei neben ca. 13 %

Ausgangsmaterial (CLIV) zu 60 % die entsprechende 18, 20-Oxido-Verbindung (CLV)

isoliert werden konnte. Im NMR.-Spektrum des zum oc, ^-ungesättigten Keton

(CLVI) hydrolysierten Produktes treten u.a. die Signale der Methylprotonen an C-19

( é = 1,14) und solche der im System -CHg-O-CE^- vorliegenden Methylenprotonen an

C-18 und C-20 bei é = ca. 3,67 auf.

- 56 -

Schliesslich wurde in unserem Laboratorium von Keller am Beispiel von

3 ß-Acetoxy-20-methyl-20-hydroxy-5o<-pregnan (CLVII) das Verhalten einer terti¬

ären 20-Hydroxy-Verbindung untersucht. Nebst der zu erwartenden, in 10-proz.

Ausbeute anfallenden 18, 20-Oxido-Verbindung (CLVIII), deren Struktur durch Ueber-

führung mittels Chrom(VI)-oxyd in Eisessiglösung zum r-Lacton (CLIX) gestützt

CH„

AcO

CLVII

AcO

CLVin R = h2CIJX R = O

..OAc

CLX

wird, liess sich dabei eine Verbindung CgoHggCs (31 %) isolieren, deren Identität

mit dem bekannten 3 ß, 17«-Diacetoxy-5cx-androstan (CLX) *) durch direkten Ver¬

gleich festgestellt werden konnte.

*) Herrn Prof. W. Klyne, London, danken wir für die Ueberlassung dieses Prä¬

parates.

- 57 -

IV. Diskussion der Resultate

1. Bildung von 1, 4-Oxiden

Die beschriebenen Versuche zeigen, dass die Bildung von Tetrahydrofuran-

Derivaten bei der Oxydation einwertiger Alkohole von der primären, sekundären oder

tertiären Natur der Hydroxylgruppe des Substrates weitgehend unabhängig ist.

Es ist anzunehmen, dass der Ringschluss durch Angriff des bei der Reaktion

mit Blei(IV)-acetat gebildeten elektronenarmen Sauerstoffs erfolgt. Die bevorzugte

Substitution des é-Kohlenstoffatoms lässt vermuten, dass bei der Cyclisation ein

energetisch günstiger Sechsring-Uebergangszustand durchschritten wird. Mit der An¬

nahme, dass dieser Uebergangszustand eine Konstellation besitzt, die der Sessel¬

form eines Cyclohexanringes ähnlich ist, kann den bemerkenswerten Ausbeute-Unter¬

schieden an 18, 20-Oxiden bei den verschiedenen 20-Alkoholen Rechnung getragen

werden *). Die partiellen Raumformeln (c) und (d)1 **) lassen dann erkennen, dass

im Falle der (20R)-Verbindung (CXL) der entsprechende Uebergangszustand (c)

durch die 1, 3-Wechselwirkung der Methylgruppe 21 und der Methylengruppe 12 de¬

stabilisiert wird, während dies für den Uebergangszustand (d) aus der (20S)-Verbin-

H2C ; H2C-VH

c3^CH„

dung (CXLI) nicht der Fall ist. Aehnliche Ueberlegungen machen es verständlich,

dass die Ausbeute an cyclischem Aether aus der primären 20-Hydroxy-Verbindung

(CLIV) grösser ausfällt als im Falle der tertiären 20-Hydroxy-Verbindung (CLVII).

Im ersten Falle tritt nämlich analog wie beim (20S)-Alkohol (CXLI) keine 1, 3-Wech-

selwirkung im Uebergangszustand auf, während bei (CLVII) der Uebergangszustand

ebenso wie derjenige aus dem (20R)-Alkohol (CXL) durch eine derartige Wechsel¬

wirkung destabilisiert wird.

*) Analoge Effekte treten auch bei der photochemischen Isomerisierung von an C-20

epimeren Nitriten zu 18-Oximino-20-hydroxy-Verbindungen aufl"3/(vgl. Seite 21).**) -O* = elektronenarmer Sauerstoff (Radikal oder Kation).

- 58 -

Die Verzögerung des Aether-Ringschlusses bei der Oxydation von (CXL) und

(CLVII) bringt es mit sich, dass im Reaktionsgemisch das Verhältnis der Produkte

zugunsten solcher Verbindungen verschoben wird, deren Bildung in den anderen bis¬

her untersuchten Fällen nicht oder nur in untergeordnetem Mass erfolgt.

Je nachdem ob die O-Pb-Bindung im primär entstehenden Bleialkoxylat (vgl.

Partialformel 37) heterolytisch oder homolytisch zerfällt, sind für die Aetherbildung

verschiedene Mechanismen in Betracht zu ziehen.

Pb(OAc),

H3C O

41

Pb(OAc)3

H3C O

u —- u37

Pb(OAc)2AcOe

0

H,C O

U38

H,C"..®.."ö

39

I

42 43 X = OAc

44 X = Pb(OAc)3

Pb(OAc)2AcO

e

H2? %

45

H,C O

40

Bei einer Heterolyse liesse sich die Substitution an C-18 durch Einschieben

des kationischen Sauerstoffs von (38) in eine C-H-Bindung (39) und Austritt eines

15)Protons erklären. Diesen Vorgang hat Corey bei der Solvolyse eines tertiären

Peroxydesters vorgeschlagen (vgl. Seite 15). Gegen einen solchen Reaktionsablauf

sprechen aber verschiedene Beobachtungen. Zunächst wäre schwer verständlich,

warum im Falle eines sekundären Alkohols die Stabilisierung des Sauerstoffkations

(38) nicht hauptsächlich durch Abspaltung des oc-ständigen Protons unter Ausbildung

der entsprechenden Ketone erfolgt. Bei dieser Zerfallsvariante sollte die Reaktion

von Blei(IV)-acetat mit einwertigen Alkoholen analog der eingehend untersuchten

44)Oxydation mit Chrom(VI)-oxyd verlaufen '. Im weiteren wäre beim Uebergang

- 59 -

(38)—(40) mit einer Erhaltung der Konfiguration am substituierten Kohlenstoffatom

zu rechnen *). Wie bisher unveröffentlichte Versuche in unserem Laboratorium er¬

geben haben, führt die Blei(IV)-acetat-Oxydation von aliphatischen Alkoholen mit op¬

tisch aktiven 6-Kohlenstoffatomen zu racemischen Tetrahydrofuran-Derivaten.

Der homolytische Zerfall der O-Pb-Bindung liefert das Alkoxyradikal (41). Die

in einem Sechsring-Mechanismus erfolgende Wasserstoffübertragung vom <5-ständigen

Kohlenstoffatom zum Sauerstoff führt zur Ausbildung des C-Radikals (42). Mit einem

solchen Reaktionsschritt stehen folgende Befunde in Einklang:

1. Wegen der oben erwähnten Racemisierung des ö-ständigen Kohlenstoffatoms muss

dieses vorübergehend eine trigonale Lage einnehmen.

2. Die Reaktivität der 6-Kohlenstoffatome nimmt in der gleichen Reihenfolge wie die

Stabilität der sich daraus ableitenden Radikale zu (primär < sekundär < tertiär) (vgl.

Seite 44).

3. Bei der Blei(IV)-acetat-Oxydation des 20-Hydroxysteroides (CLXt) isolierten

Wettstein und Mitarbeiter ' die in Stellung 18 jodierte Verbindung (CLXII).

CLX1

AcO,

BTA

CLXII

Dadurch konnte mit Jod das Kohlenstoffradikal vom Typus (42) "abgefangen" werden.

Eine dem Uebergang (41) — (42) analoge Radikalübertragung wird auch von Co¬

li)rey bei der Zersetzung von N-Chloraminen sowie von Bar ton bei der Belich¬

tung von Nitriten ' und tertiären Hypochloriten 'postuliert (vgl. Seite 17,21,23). Indie-

sen Fällen stabilisiert sich das gebildete Kohlenstoffradikal durch Uebernahme des

bei der homolytischen Spaltung austretenden Radikals (Cl* bzw. NO'). Die Cyclisation

erfolgt dann bei nachträglicher basischer oder saurer Behandlung der entstehenden

1, 4-Chlorammoniumsalze bzw. 1, 4-Chlorhydrine.

*) Elektrophile Substitutionen durch Sauerstoff unter Erhaltung der Konfigurationstellen z. B. die Ozonisierung von Dekalin?) (vgl. Seite 13) sowie diverse biologi¬sche Hydroxylierungen in der Steroid-Reihe dar (vgl. z. B. 104)).

- 60 -

Bei einem analogen Reaktionsmodus im Falle der Blei(IV)-acetat-Oxydation

wäre für die eintretende Gruppe X das Acetoxyradikal in Betracht zu ziehen (vgl.

43). Solche Hydroxyacetate konnten nie nachgewiesen werden; auch wäre die Cycli-

sation derselben zu Fünfring-Aethern schwer verständlich.

Eine weitere und wahrscheinlichere Variante ist die, dass das bei der Bildung

des Sauerstoffradikals (41) austretende Fragment (AcO),Pb- vom Kohlenstoffradikal

(42) übernommen wird, was zu einer Bleiverbindung vom Typus (44) führen würde.

Organische BleiVerbindungen dieser Art sind bei aromatischen Systemen tatsächlich

bekannt. So gibt Blei(IV)-acetat mitDiphenylquecksilber in guter Ausbeute das stabile

Phenylbleitriacetat10^:

Pb(OAc)4 + (CgH5)2Hg CgH5-Pb(OAc)3 + CgHgHgOAc

Die entsprechenden aliphatischen Bleiderivate sind nach C r iegee äus¬

serst unstabil und zerfallen sofort im Sinne der Gleichung:

R^Pb(OAc)3 R®

+ 0 Pb(OAc)3 —- ROAc + Pb(OAc)2

Eine derartige Spaltung der C-Pb-Bindung würde bei einer Verbindung mit der Par-

tialstruktur (44) zum Carboniumion (45) führen, dessen Cyclisation zu (40) gut ver¬

ständlich ist.

Schliesslich sei noch die Möglichkeit einer Radikalsubstitution erwähnt, in

welcher vom C-Radikal (42) unter Ausstossung des Hydroxyl-Wasserstoffatoms der

Aether (40) direkt gebildet werden kann. Eine derartige homolytische Substitution

wurde bei der Aetherbildung aus Peroxyden' und bei der Racemisierung von Al-

kyljodiden mit Jodatomen in Betracht gezogen '.

2. Fragmentierungen

Die Bildung der Nebenprodukte (XCVin), (CXLIV) und (CXLVI) lässt sich

durch eine Fragmentierung des primär gebildeten Bleialkoxylates (vgl. Partialfor-

mel 46) erklären. Auch hier ist ein ionischer Reaktionsablauf unwahrscheinlich.

Wohl liesse sich bei einem solchen die Entstehung von 17c<-Acetoxy-Derivaten im

Sinne einer SN2-Reaktion am C-17 erklären (vgl. 46 -»47-» 48); bei der Bildung

von Ring-D-gesättigten Verbindungen (vgl. 51) müsste aber eine intermolekulare

Wanderung eines Hydridions an ein(C-17)-Kation vorausgesetzt werden.

61

Pb(OAc)2AcO'

®0

y*47

Pb(OAc),

O

JCH3

XT" -

46

Pb(OAc),AcO-

O

49

CH,

+AcOö/ -CHg-C=0R

-CH3-C=0 \ -CHg-R

XT.OAc

h' CH„

+AcO- \y^y +H. [y^^

48 50 51 52

O

R = H

Ein einheitliches Bild für die Entstehung der Nebenprodukte ergibt sich dagegen

bei der Annahme eines homolytischen Zerfalls des Bleialkoxylates (46). Ein solcher

führt über das Sauerstoffradikal (49) unter Abspaltung einer leichtflüchtigen Carbo-

nylverbindung (Acetaldehyd bzw. Aceton) zum Radikal (50), welches durch Extraktion

eines Wasserstoffatoms aus dem Lösungsmittel bzw. durch Aufnahme eines Acetoxy-

radikals unter Bildung der Endprodukte vom Typus (51) bzw. (48) stabilisiert werden

kann. Die stereospezifische Ausbildung der 17ex-Acetoxy-Gruppierung in den Verbin¬

dungen (CXLIV) und (CLX) kann mit einer synchron verlaufenden Spaltung und Bildung

der Bindungen an C-17 erklärt werden, wodurch mit einer Inversion der Konfigura¬

tion an diesem Zentrum zu rechnen ist. Die wahrscheinlichere Deutung ist die, dass

C-17 während der Reaktion trigonale Konfiguration besitzt und der Angriff des Acet-

oxyradikals von der sterisch begünstigten Seite des Moleküls her erfolgt ("rear

attack").

Die Bildung des 17/3-Formylderivates (XCVIII) ist auf die Stabilisierung des

Alkoxyradikals (49) durch Uebernahme eines Elektrons der 20, 21-Bindung zurück¬

zuführen (vgl. (52)).

Analoge, über Alkoxyradikale verlaufende Fragmentierungen wurden schon

wiederholt bei der Zersetzung von Hydroperoxyden, Hypochloriten und Nitriten be-

- 62 -

obachtet *). So wird z.B. bei der thermischen Zersetzung des Pinan-Hydroperoxydes

(CLXIII) 2, 2-Dimethyl-3-athylacetylcyclobutan (CLXIV) gebildet109'.

CH3 O-OH CH3 O.CH31=0

^C2H5

CLxin CLXIV

Spaltungen von C-C-Bindungen bei der Einwirkung von Blei(IV)-acetat auf ein¬

wertige Alkohole wurden schon früher festgestellt. So wird bei der Oxydation von

Benzpinakolylalkohol (CLXV) in Eisessig bei 50° zu 70 % Triphenylcarbinol (CLXVI)

gebildet '. Woodward beschrieb die Ueberfuhrung von Desoxy-ajmalin

(CLXVII) in den seco-Aldehyd (CLXVIII) **). (Es ist allerdings zu beachten, dass

m diesen zwei Beispielen die Reaktion m Eisessig und nicht in einem aprotischen

Losungsmittel ausgeführt wurde. ) Schliesslich erhielten Braude und Whee¬

ler113' aus 1-Allylcyclohexanol (CLXDC) in Benzol bei 60° Cyclohexanon. ***)

Fur eine Zusammenstellung vgl30)

**) Es ist allerdings möglich, dass in diesem Falle die Fragmentierung, analogder von Weissm ann, Schmid und Kar re rH2) beschriebenen Dehydrie¬rung in der Curare-Alkaloid-Reihe, durch primäre Oxydation des zum Stick¬

stoff cx-ständigen Kohlenstoffatom s des Dihydroindol-Systems zustande

kommt (vgl. (l) (in)).

OH (J-H

***) Die glatt verlaufende Reaktion ist hier wohl darauf zurückzuführen, dass bei

der Spaltung ein durch Resonanz stabilisiertes, allyhsches Radikal (oder Kat¬

ion) gebildet wird. Vgl. dazu die Decarboxyherung von ß, r-ungesättigtenSäuren mit Blei(IV)-acetat Seite 27.

- 63 -

Ph-CH-C(Ph),

OH

(CLXV)

(Ph)g-C-OH

(CLXVI)

OH

CLXVH CLXVIH

CHO

CLXIX CLXX

Nach Mosher ist die Chromsäure-Oxydation von sekundären aliphatischen

Alkoholen zu den Ketonen oft von analogen Fragmentierungsreaktionen begleitet '.

Als Beispiel sei Borneol (CLXXI) erwähnt, bei welchem nebst Campher (CLXXII) zu

einem geringen Teil auch die Spaltprodukte (CLXXIII) und (CLXXtV) gebildet werden.

^OH (ffCLXXI CLXXII

6CCOOH

CLXXIH

6COH

COOH

CLXXIV

Nach dem genannten Autor verläuft die Bildung dieser Oxydationsprodukte nach fol¬

gendem Mechanismus:

- 64 -

Cl

C H C H_

C-C-C-CIl II ^^ l li

C-C-C-C- C-C-C-C- c oI I I 54

C OH C :0: ^v , |

© C-Cw + -C-C=0

53

I

C

55 56

Der Primärschritt besteht in der Ausbildung des Alkoxykations (53). Diesem

stehen zur intramolekularen Stabilisierung zwei Wege offen. Entweder übernimmt

der kationische Sauerstoff die Elektronen der benachbarten C-H-Bindung. Dieser,

zu den entsprechenden Ketonen (54) führende Vorgang stellt die Hauptreaktion dar.

Bei der Uebernahme der Elektronen einer benachbarten C-C-Bindung als zweite

Stabilisierungsmöglichkeit resultiert ein Carboniumion (55) und ein Aldehyd (56)

(der meist zur Säure aufoxydiert wird). Das Carboniumion (55) nimmt enweder ein

Anion auf oder geht unter Ausstossen eines cx-ständigen Protons in ein Olefin über.

Bei Alkoholen, die in ex-Stellung drei Alkylsubstituenten tragen, wird diese Frag¬

mentierung wegen der elektronenabstossenden Wirkung tertiärer Kohlenstoffatome

relativ begünstigt.

Analog formuliert Mosher ' die Fragmentierung mit Blei(IV)-acetat, d.h.

durch heterolytischen Zerfall der Alkoxybleiverbindung.

Die Fragmentierung bei der Chromsäure-Oxydation wurde von Westheimer

117)und Mitarbeitern am Beispiel von Phenyl-t-butylcarbinol und 1-Deutero-l-phe-

nyl-2, 2-dimethyl-propanol (CLXXV) näher untersucht.

OII

OH^ Ph-C-C(CH

Ph-Ç-C(CH3)3 <^H(D)

^

3'3

CH3Ph-C=0 + CH,-C-OH

l •* l

H(D) CH,'3

Es wurde dabei festgestellt, dass im Falle der deuterierten Verbindung nicht nur

die Bildung des Ketons, sondern auch die zu Benzaldehyd und t-Butanol führende

Spaltung viel langsamer erfolgt (k„/kD = ca. 10), obwohl in letzterer die C-D-Bin¬

dung gar nicht gelöst wird. Dieser starke Isotopeneffekt kann nur damit erklärt wer¬

den, dass für die Fragmentierung eine bei der Dehydrierung entstehende Chrom-

Spezies niedriger Oxydationsstufe verantwortlich ist.

Beim Zerfall eines Chromsäureesters wird das sechswertige Chrom durch

IVeinen Zwei-Elektronen-Transfer zu Cr reduziert.

- 65 -

VI IV

ROCrOgH + H20 —« HCrOg® + Keton + HgO®

Daraus kann nach folgender Gleichung ein unstabiles fünfwertiges Chrom gebildet

werden:

HCr03u + HCr04u + HgO — 2 HgCrO^

Bei einem Angriff dieser Partikel kann die Fragmentierung durch eine weitere Zwei-

Elektronen-Uebertragung (d. h. durch heterolytischen Zerfall des entsprechenden

Esters) in folgendem Sinne zustande kommen:

H2CrO40 + Ph-CH-C(CH3)3 — Cr111 + Ph-CHO + (CH3)3COHOH

Sowohl bei der Dehydrierung (Cr -— Cr ) als auch bei der Fragmentierung

(Cr — Cr ) würde in diesem Fall das Chrom durch Aufnahme zweier Elektronen

des Substrates zu einer niedrigeren Oxydationsstufe reduziert. Es ist schwer ver¬

ständlich, warum diese Reduktion einmal durch Uebernahme der C-C-Bindungselek¬

tronen und einmal durch Uebernahme der C-H-Bindungselektronen erfolgt. Wenn die

Fragmentierung hingegen über einen Radikalmechanismus verläuft, so wird das un¬

terschiedliche Verhalten der beiden oxydierenden Spezien verständlich.

Mit der Reaktionskinetik stehen nämlich auch die beiden Ein-Elektronen-Ueber-

gänge in Einklang:

iv ni*)

Cr + ROH —- RO- + Crm'

CrV + ROH — RO- + CrIV

Analog der oben postulierten Blei(IV)-acetat-Oxydation würde demnach die

Fragmentierung mit Chromsäure über ein Alkoxyradikal erfolgen. Die Stabilisierung

desselben durch Spaltung einer benachbarten C-C-Bindung unter Ausbildung eines

Kohlenstoffradikals ist energetisch günstiger als die zum entsprechenden Keton füh¬

rende Abstraktion des «-ständigen Wasserstoffatoms.

Die besprochenen Versuche zeigen, dass bei der Einwirkung von Blei(IV)-acetat

auf höhere einwertige Alkohole, bei welchen aus sterischen Gründen eine sonst als

*) Bei diesem Vorgang lassen sich allerdings die maximal erreichten Ausbeuten an

Fragmentierungsprodukten (67 %) nicht erklären.

- 66 -

normale Reaktion auftretende Bildung von cyclischen Aethern gehemmt ist, Frag¬

mentierungsreaktionen eintreten können. Dieser zweiten Reaktionsmöglichkeit kommt

bei Alkoholen, in denen aus strukturellen oder sterischen Gründen eine Aetherbildung

ausgeschlossen ist, präparative Bedeutung zu. So wird z. B. I8oc-Oleanolsäure-Iacton

(CLXXVI) in guter Ausbeute in den ungesättigten 3, 4-seco-Aldehyd (CLXXVII) über¬

führt, während 3/3-Acetoxy-17/3-hydroxy-17-äthyl-5ex-androstan (CLXXVIII) unter

Spaltung der Bindung zwischen C-13 und C-17 ein Gemisch der tricycltschen Ketone

(CLXXLX) und (CLXXX) liefert. *)

HO

CLXXVI CLXXVII

117)

In einer kürzlich von Wehrli et al. ' ausgearbeiteten Reaktionsfolge wira

diese Fragmentierung zur Darstellung von 19-Hydroxysteroiden verwendet. Bei dem

durch Belichtung des 11-Oxosteroides (CLXXXI) erhaltenen Cyclobutanol-Derivat

(CLXXXII) wird bei der Einwirkung von Blei(IV)-acetat unter Spaltung der 11,19-

Bindung in sehr guter Ausbeute das 19-Hydroxy-Derivat (CLXXXIII) erhalten.

<£*> hv

-"• -O

CLXXXI CLXXXII

) Unveröffentlichte Versuche aus unserem Laboratorium.

- 67 -

EXPERIMENTELLER TEIL

Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert und wurden in einer im Hochvakuum zu¬

geschmolzenen Kapillare bestimmt.

Die Messung der spezifischen Drehungen erfolgte in Chloroform-Lösung in ei¬

nem Rohr von 1 dm Länge.

Die IR. -Absorptionsspektren wurden mit einem Perkin-Elmer-Spektrophotome-

ter (Modell 21) aufgenommen.

Die UV. -Absorptionsspektren wurden mit einem Beckman-Spektrographen (Mo¬

dell DK 1) in Feinsprit-Lösung aufgenommen.

Die NMR. -Spektren wurden mit einem VARIAN-Kernresonanzspektrographen

V-4302 in deuteriertem Chloroform bei 60 Mhz und 20 C aufgenommen. Die Lage

der Signale wurde nach der Seitenbandmethode gemessen und ist in 6-Werten (ppm)

angegeben. Als Bezugssignal diente internes Tetramethylsilan (4 = 0).

*

3 ß -Acetoxy-17 ß -f or myl-5 ex-andr ostan (XCVIII). Beider

chromatographischen Trennung des Rohproduktes der Blei(IV)-acetat-Oxydation von

34)(20R)-3/3-Acetoxy-20-hydroxy-5oc-pregnan (XC) wurde mit Benzol eine Fraktion

eluiert, aus welcher sich durch nochmaliges Chromatographieren eine einheitliche,

ölige Verbindung isolieren Hess. Das Produkt gab mit T o 11 e n s-Reagens eine posi¬

tive Farbreaktion. IR.-Banden: 2720, 1730, 1250 cm in Chloroform (keine Hydro-

xylbande). Die Verbindung bildete ein kristallines Dinitrophenylhydrazon, welches

nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methanol-Wasser konstant bei 212 - 215

schmolz. Zur Analyse wurde eine Probe 5 Tage im Hochvakuum bei 80 getrocknet.

C28H38°6N4 Ber- C63»86 H 7,27 N 10,64 %

Gef. C 63, 97 H 7, 21 N 10,68 %

(20S)-3 ß , 18, 20-Triacetoxy-5o<-pregnan (CX). 500 mg (20R)-

3ß-Acetoxy-18, 20-oxido-5c<-pregnan (XCI) wurden in 15 ml Acetanhydrid gelöst,

mit 30 Tropfen Bortrifluorid-Aether-Komplex versetzt und 30 Min. bei Zimmer¬

temperatur stehen gelassen. Nach der üblichen Aufarbeitung mit Aether wurde das

erhaltene Rohprodukt (692 mg) in Benzol über eine Säule aus neutralem Aluminium-

oxyd (Akt. II) filtriert. Das erhaltene Oel (645 mg) Hess sich kristallisieren und

- 68 -

lieferte nach dreimaligem Umlösen aus Methanol-Wasser ein bei 105 - 106 konstant

schmelzendes Produkt. Zur Analyse wurde eine Probe 4 Tage im Hochvakuum bei 80°

getrocknet; [cx]D = + 23° (c = 0, 90); IR: Banden bei 1730/1255 cm"1 in CHClg.

C27H42°6 Ber.C 70,10 H 9,15% Gef. C 70,15 H 9,09%

(20S)-3/3 , 18, 20-Trihydroxy-5o<-pregnan (CXI). Zur Versei¬

fung wurden 600 mg des Triacetats (CX) in 15 ml 5-proz. methanolischer Kalilauge

1 Std. unter Rückfluss gekocht. Zutropfen von 15 ml Wasser in die siedende Lösung

ergab 320 mg Kristalle, welche nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methanol-

Wasser konstant bei 223 - 225 schmolzen. Zur Analyse gelangte eine 4 Tage im

Hochvakuum bei 100 getrocknete Probe; [o<]n = + 35° (c = 1,10 in Methanol).

C21H36°3 Ber.C 74,95 H 10,78 % Gef. C 75,09 H 10,55 %

Oxydation von (20S) - 3 ß ,1 8, 20 - Tr ihy dr oxy - 5cx -pr egnan

(CXI) mit Chrom (Vl)-oxyd. Zu 150 mg Substanz in 20 ml Eisessig wurden

120 mg Chrom(VI)-oxyd, gelöst in 5 Tropfen Wasser und 10 ml Eisessig, gegeben.

Nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch mit einigen Trop¬

fen Methanol versetzt und in üblicherweise mit Aether aufgearbeitet. Das kristalline

Rohprodukt (168 mg) chromatographierte man an neutralem Aluminiumoxyd (Akt. II).

Mit Petroläther-Benzol-(l:l)-Gemisch Hessen sich 90 mg Kristalle eluieren, die

nach dreimaliger Kristallisation aus Methanol-Wasser konstant bei 174 - 175

schmolzen. Zur Analyse wurde eine Probe im Hochvakuum bei 165 Blocktemperatur

sublimiert; [<x]D = + 17° (c = 1,20); IR.-Spektrum: Banden bei 1760 und 1710 cm

in CHClg.

C21H30°3 Ber.C 76, 32 H 9,15% Gef. C 76, 37 H 9,24 %

Es liegt das (20S)-20-Hydroxy-3-keto-5c<-pregnan-18-säurelacton(-»20) (CXII) vor.

(20S)-3/3-Acetoxy-20-hydroxy-5<x-pregnan-18-säurelacton

(—20) (CXIV). 130 mg der Verbindung (CXII), gelöst in 30 ml absolutem Dioxan,

wurden mit 500 mg Natriumborhydrid versetzt und 2 Std. unter Rückfluss gekocht.

Das Gemisch wurde auf verdünnte Schwefelsäure gegossen und in üblicher Weise mit

Aether aufgearbeitet. Zur Reinigung chromatographierte man das erhaltene Rohpro¬

dukt (120 mg) an neutralem Aluminiumoxyd (Akt. H). Mit Benzol Hessen sich 100 mg

Oel eluieren, welche nicht zur Kristallisation gebracht werden konnten. Dieses Hy-

droxylacton (CXIII) acetylierte man über Nacht bei Zimmertemperatur mit 10 ml

Pyridin-Acetanhydrid (1:1). Die übliche Aufarbeitung lieferte ein kristallines Pro-

- 69 -

dukt (120 mg), welches an neutralem Aluminiumoxyd (Akt. II) chromatographiert

wurde. Mit Petroläther-Benzol-(9:l) Hessen sich 75 mg Kristalle eluieren, die

nach dreimaliger Kristallisation aus Methanol-Wasser konstant bei 196 - 197°

schmolzen. Zur Analyse wurde eine Probe im Hochvakuum bei 185 sublimiert;

[cx]D = - 14° (c = 0, 90); IR. -Spektrum: Banden bei 1760, 1725 und 1250 cm"1 in

CHClj.

C23H34°4 Ber- C 73' 76 H 9»15 % Gef- c 73> 58 H 9, 32 %

Der Misch-Smp. mit dem authentischen (20R)-3j3-Acetoxy-20-hydroxy-5o<-pregnan-18-säurelacton (— 20) (CXV) zeigte eine starke Erniedrigung. Die IR. -Absorptions¬

spektren der beiden Verbindungen unterscheiden sich zudem im Fingerprint-Gebiet

deutlich.

Reduktion von (20S) - 3 ß -Acetoxy - 20 - hydroxy- 5cx -pregnan-

18 - säur elacton (—20) (CXIV) mit Lithiumaluminiumhydrid. Zu

35 mg Substanz, gelöst in 15 ml Tetrahydrofuran, wurden ca. 200 mg Lithiumalumi¬

niumhydrid gegeben und das Gemisch 1 Std. unter Rückfluss gekocht. Das überschüs¬

sige Lithiumaluminiumhydrid wurde durch tropfenweise Zugabe von Wasser in das

eisgekühlte Gemisch zerstört, das Reaktionsprodukt auf verdünnte Schwefelsäure ge¬

gossen und in üblicher Weise mit Aether aufgearbeitet. Das kristalline Produkt

schmolz nach zweimaligem Umlösen aus Methanol-Wasser konstant bei 224 - 225.

Misch-Smp. mit (20S)-3/5,18, 20-Trihydroxy-5<x-pregnan (CXI) ohne Erniedrigung;

auch die IR. -Absorptionsspektren beider Präparate sind identisch. [oc]n = + 36°

(c = 1,00 in Feinsprit).

3 ß , 18-Dihydroxy- A20 - 5çx - pr egnen (CXVIII). Zu 200 mg (20R)-

3 p-Acetoxy-18, 20-oxido-5«-pregnan (XCI), gelöst in 25 ml Acetanhydrid, wurden

110 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben. Die Lösung wurde 1 Std. unter Rückfluss ge¬

kocht, dann auf Eis gegossen, in Aether aufgenommen und die organische Phase mit

ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des

Lösungsmittels erhielt man ein Oel, das sich nicht kristallisieren Hess. Dieses Roh¬

produkt wurde in 20 ml Tetrahydrofuran mit 265 mg Lithiumaluminiumhydrid 1 Std.

unter Rückfluss gekocht. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Alkoholge¬

misch (206 mg) chromatographierte man an neutralem Aluminiumoxyd (Akt. II). Ben-

zol-Aether-(9:l)-Gemisch eluierte ein kristallines Produkt (65 mg), welches mit Te-

tranitromethan eine schwache Gelbfärbung ergab und nach dreimaligem Umlösen aus

Aceton-Heptan konstant bei 157 - 158 schmolz. Zur Analyse wurde eine Probe im

- 70 -

Hochvakuum bei 150 sublimiert; [oc]D = + 7 (c = 1,10); IR. -Spektrum: Banden bei

3320, 1635 und 900 cm"1 in Nujol.

C21H34°2 Ber- C 79'19 H 10' 76 % Gef- C 79'02 H 10' 70 %

Mit Benzol-Aether-(l:l)-Gemisch Hessen sich aus der Säule 90 mg Kristalle eluieren,

die nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser bei 225 schmolzen. Es handelt sich

um das (20S)-3/3,18, 20-Trihydroxy-5o<-pregnan (CXI).

3/3 , 18-Dihydroxy-5cx-pregnan (CXIX). 300 mg (20R)-3/3-Acetoxy-

18, 20-oxido-5cx-pregnan (CXVHI) behandelte man nach der beschriebenen Methode

mit p-Toluolsulfonsäure in Acetanhydrid. Das erhaltene Rohprodukt (373 mg) wurde

in 10 ml Eisessig gelöst und mit 150 mg Platindioxyd als Katalysator hydriert, wo¬

bei nach 15 Min. die Wasserstoffaufnähme 13 ml betrug. Das in üblicher Weise erhal¬

tene Rohprodukt (339 mg) wurde mit 15 ml 5-proz. methanolischer Kalilauge während

30 Min. bei Siedetemperatur verseift. Die übliche Aufarbeitung lieferte 262 mg (CXIX),die an neutralem A'uminiumoxyd (Akt. n) chromatographies wurden. Mit Benzol -

Aether (9:1) liessen sich 73 mg Kristalle eluieren, die nach viermaligem Umkristal¬

lisieren aus Aceton-Heptan konstant bei 188 schmolzen. Zur Analyse gelangte eine

im Hochvakuum bei 180° sublimierte Probe; [cx]D = + 23° (c = 0, 90).

C21H36°2 Ber. C 78,69 H 11, 32 % Gef. C 78,75 H 11, 32 %

Aether-Methanol-(l:l)-Gemisch eluierte 76 mg Kristalle, welche bei 213 - 218°

schmolzen. Es liegt das (20S)-3/3, 18, 20-Trihydroxy-5cx-pregnan (CXI) vor.

20Katalytische Hydrierung von 3 ß , 18-Dihydroxy- A -preg-

nen (CXVIII). 50 mg Substanz wurden mit 50 mg Platindioxyd-Katalysator in

20 ml Eisessig während 15 Std. hydriert, wobei 4,4 ml Wasserstoff aufgenommen

wurden. Die vom Katalysator befreite Lösung wurde eingedampft, wobei 51 mg Kri¬

stalle anfielen, die nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Hep-

tan konstant bei 188 - 189° schmolzen. [cx]D = + 20° (c = 0, 90).

Nach Smp., Misch-Smp. und spez. Drehung ist dieses Präparat mit der oben

beschriebenen Probe von (CXIX) identisch.

Halbacetal (CXXI). Eine Lösung von 116 mg des öligen, in reiner Form

20nicht gefassten 3/3,18-Diacetoxy-A -5cx-pregnens (CXVII) in 10 ml Pyridin und

10 ml abs. Aether wurden mit 120 mg Osmium(Vni)-oxyd 4 Tage bei Zimmertem¬

peratur stehen gelassen. Anschliessend dampfte man das Lösungsmittel im Wasser-

- 71 -

Strahlvakuum ab, löste den Rückstand (244 mg) in 8 ml Benzol und 15 ml Aethanol,

versetzte die Lösung mit 800 mg Mannit in 20 ml 2N-Natriumhydroxyd-Lösung und

kochte das Gemisch 4 Std. unter Rückfluss. Die übliche Aufarbeitung mit Aether er¬

gab 105 mg, welche ohne weitere Reinigung in 6 ml Pyridin und 25 ml Methanol ge¬

löst und mit einer Lösung von 900 mg Perjodsäure in 5 ml Wasser versetzt wurden.

Nach 30 Min. bei Zimmertemperatur extrahierte man das Oxydationsgemisch mit

Aether, wusch die organische Phase zweimal mit wässeriger Natriumhydrogencar-

bonat-Lösung und arbeitete sie in üblicher Weise auf. Ein Teil des so erhaltenen

Rohproduktes wurde an Aluminiumoxyd der Akt. II chromatographiert. Die Benzol-

eluate kristallisierten beim Bespritzen mit Methanol. Nach dreimaligem Umlösen

aus Aceton-Hexan schmolzen die Kristalle konstant bei 191 - 193°. Zur Analyse

wurde eine Probe 2 Tage im Hochvakuum bei 80 getrocknet; [tx]n = + 34° (c =

1,00); IR. -Spektrum: kräftige Bande bei 3500 cm" in Nujol (keine Carbonylbande!).

C20H32°3 Ber- C 74> 96 H 10> 06 % GeL C 75> 61 H 10> 30 %

Nor-Ketolacton (CXXII). 54 mg des rohen Halbacetals (CXXI) wurden

in 5 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 85 mg Natrium-dichromat in 5 ml Eis¬

essig 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die übliche Aufarbeitung er¬

gab 50 mg eines Rohproduktes, welches an neutralem Aluminiumoxyd der Akt. II

chromatographiert wurde. Mit Petroläther-Benzol-Gemisch wurden insgesamt

23 mg Kristalle eluiert. Nach zweimaligem Umkristallisieren Smp. 240 - 242°.

Zur Analyse wurde eine Probe im Hochvakuum bei 180° sublimiert; [«]_ = + 35°

(c = 0, 90); IR. -Spektrum: Bande bei 1765 cm"1 in KBr.

C20H28°3 Ber. C 75,91 H 8,92% Gef. C 75,60 H 8,83 %

3, 18-Dioxo- A20-5c*-pregnen (CXXIII). 100 mg 3ß, 18-Dihydro-

xy-A -5<x-pregnen (CXVIII), gelöst in 3 ml Pyridin, wurden zu 200 mg Chrom(VI)-

oxyd in 2 ml Pyridin gegeben und das Gemisch während 21/2 Std.' bei Zimmertempe¬

ratur stehen gelassen. Nach Zugabe von wenig Methanol und üblicher Aufarbeitung

mit Aether erhielt man 82 mg neutrales Oel, welches mit T o 11 e n s-Reagens eine

positive Farbreaktion gab und zur Reinigung an Aluminiumoxyd der Akt. II chroma¬

tographiert wurde. Die nicht kristallisierenden Petroläther-Benzol-(l:l)-Eluate

wurden zur Analyse im Hochvakuum bei 140 Blocktemperatur destilliert; [c*]D =

+ 32° (c = 0, 90); IR. -Spektrum: Banden bei 2720 und 1710 cm"1 in Chloroform.

C21H30°2 Ber- C 80> 21 H 9' 62 % Gef* C 78' 6° H 9' 77 %

- 72 -

(20R)-3-Keto-18, 20-oxido - 5<x-pregnan (CXXIV). Eine Lösung

von 250 mg (20R)-3ß-Hydroxy-18, 20 - oxido - 5oc-pregnan (XCII) in 30 ml Eisessig

wurde mit 7, 9 ml einer 1-proz. Lösung von Chrom(VI)-oxyd in 90-proz. Essigsäure

versetzt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von

wenig Methanol wurde auf Wasser gegossen und mit Aether aufgearbeitet. Die 223 mg

Rohprodukt wurden in Benzollösung durch eine kleine Säule aus Aluminiumoxyd der

Akt. II filtriert und anschliessend aus verd. Methanol umkristallisiert. Zur Analyse

wurde eine Probe im Hochvakuum bei 110 sublimiert; Smp. 150 - 152°; [o<]n =

+ 25° (c = 1,00); IR.-Spektrum: Bande bei 1705 cm"1 in CHClg.

C21H32°2 Ber.C 79,70 H 10,19 % Gef. C 80, 26 H 9, 86 %

2 ' 203, 18-Diacetoxy- A '

- 5 ex- pr egnadien (CXXV). Eine Lösung

von 300 mg (20R)-3-Keto-18, 20-oxido-5oc-pregnan (CXXIV) in 20 ml Acetanhydrid

wurde mit 163 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und das Gemisch 1 Std. unter Rück-

fluss gekocht. Darauf wurde es auf Eis gegossen und in üblicher Weise mit Aether

aufgearbeitet. Das Rohprodukt (400 mg) zeigte mit Tetranitromethan eine positive

Farbreaktion und wurde an neutralem Aluminiumoxyd der Akt. n chromatographiert.

Die mit Petroläther-Benzol-(l:l)-Gemisch eluierten Fraktionen (240 mg) kristalli¬

sierten beim Bespritzen mit Methanol und zeigten nach dem Umlösen aus Hexan

den konstanten Smp. 153 - 154°. Zur Analyse gelangte ein 2 Tage im Hochvakuum

bei 90° getrocknetes Präparat; [cx]_ = + 54° (c = 0, 80); IR. -Spektrum: Banden bei

1755, 1695, 1640 und 915 cm"1 in Nujol.

C25H36°4 Ber.C 74,96 H 9,06% Gef. C 74, 52 H 8, 71 %

18-Hydroxy-3-keto- A20 - 5 oc-pr egnen (CXXVI). 200 mg 3,18-2-20

Diacetoxy-A ' -5tx-pregnadien (CXXV) hydrolysierte man durch einstündiges Er¬

hitzen mit 20 oil 5-proz. methanolischer Kaliumhydroxydlösung unter Rücküuss.

Nach der üblichen Aufarbeitung resultierten 196 mg Rohprodukt, welche an neutra¬

lem Aluminiumoxyd der Akt. III chromatographiert wurden. Mit Benzol und Benzol-

Aether-(9:1)-Gpmisch Hessen sich 183 mg Kristalle eluieren, deren Smp. nach

dreimaligem Umlösen aus verd. Methanol konstant bei 197 - 198 lag. Zur Analyse

wurde eine Probe 3 Tage im Hochvakuum bei 100 getrocknet; [o«]^ = + 51° (c =

0, 60); IR. -Spektrum: Banden bei 3440, 3360, 1700, 1655 (s) und 370 cm"1 in Nujol.

C21H32°2 Ber.C 79,70 H 10,19 % Gef. C 79, 67 H 10, 28 %

- 73 -

20—-18-Lacton (XCIV) der 3 ß -Acetoxy- 18 - hydroxy- 5oc- äti -

ansäure. Eine Lösung von 41 mg des nor-Ketolactons (CXXII) in 10 ml abs. Dio-

xan wurde mit 100 mg Natriumborhydrid versetzt und 2 Std. unter Rückfluss gekocht.

Das Gemisch wurde auf verdünnte Schwefelsäure gegossen und in üblicher Weise mit

Aether aufgearbeitet. Acetylierung des nicht kristallisierenden Reduktionsproduktes

mit Acetanhydrid-Pyridin (1:1) bei 60° lieferte 37 mg eines Oels, welches an Alumi¬

niumoxyd der Aktivität n chromatographiert wurde. Die Benzoleluate kristallisierten

aus verdünntem Methanol und zeigten den Smp. 159 - 160. Bei der Mischprobe mit

dem früher aus der Oxydation des Aethers (XCI) mittels Chrom(VI)-oxyd in Eisessig

erhaltenen O-Acetyllacton vom Smp. 159 - 160° wurde keine Depression beobachtet.

(20R)-3-Aethylendioxy-20-hydroxy- A5-pregnen (CXL). Zu

1 g 3-Aethylendioxy-20-oxo- A -pregnen (CXXXIX), gelöst in 25 ml Dioxan, wurde

1 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben und das Gemisch 1 Std. unter Rückfluss gekocht.

Nach dem Erkalten wurde das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch tropfen¬

weise Zugabe von Wasser zerstört, das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und in

üblicher Weise mit Aether aufgearbeitet. Das kristalline Produkt (994 mg) schmolz

nach dreimaligem Umkristallisieren konstant bei 192 - 194. Zur Analyse wurde eine

Probe 4 Tage im Hochvakuum bei 110° getrocknet; [ot]D = - 54 (c = 1,05).

C23H36°3 Ber.C 76,62 H 10,07 % Gef. C 76, 59 H 10,17%

gBehandlung von (20 R)-3 - Aethylendioxy-20-hydroxy- A -

pregnen (CXL) mit Blei (IV)-acetat. 0, 5 g über Phosphorpentoxyd ge¬

trocknetes Calciumcarbonat und 5 g im Hochvakuum getrocknetes Blei(IV)-acetat

wurden mit einer Lösung von 1 g der Verbindung in 150 ml Cyclohexan versetzt und

das Gemisch 16 Std. unter Rückfluss gekocht. Darauf wurde durch Celit filtriert,

mit Aether nachgewaschen und das gesamte Filtrat nacheinander mit 5-proz. Kalium-

jodidlösung, 10-proz. Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet

und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt (ca. 1,1 g)

wurde durch Chromatographie an einer Säule aus 30 g neutralem Aluminiumoxyd

(Akt. II) in seine Komponenten aufgetrennt.

- 74 -

Fraktion Lösungsmittel ml Eluat (mg) Bemerkungen

1 - 4 PAe 200 42 gelbes Oel

5 - 9 PAe-Bz 9:1 250 85 Kristalle

10 - 11 PAe-Bz 9:1 150 65 Kristalle

12 - 14 PAe-Bz 3:1 150 260 Kristalle

15 - 17 PAe-Bz 3:1 150 143 Kristalle

28 - 20 PAe-Bz 1:1 150 182 Kristalle

21 MeOH 100 134 gelbes Oel

Die Fraktionen 5-9 schmolzen nach dreimaligem Umlösen aus verd. Methanol

konstant bei 153 - 154°. Zur Analyse gelangte ein im Hochvakuum bei 145° Block¬

temperatur sublimiertes Präparat; [©0r> = - 55° (c = 1,00).

C21H32°2 Ber" C 79' 70 H 10'19 % Gefl C 79' 73 H 9> 77 %

Nach Smp. und Misch-Smp. liegt das weiter unten beschriebene 3-Aethylendioxy-

A -androsten (CXLVI) vor. Auch die 1R. -Spektren beider Präparate sind identisch.

Die Fraktionen 10 - 11 lieferten, aus verd. Aceton umgelöst, Kristalle vom

Smp. 182 - 184 . Zur Analyse gelangte eine im Hochvakuum bei 170 Blocktempera¬

tur sublimierte Probe vom gleichen Smp. ; [cx]D = - 55° (c = 0, 95). IR. -Banden bei

1735 und 1260 cm"1 (in Chloroform).

C23H34°4 Ber. C 73, 76 H 9,15 % Gef. C 74, 20 H 9,12 %

Nach Smp., Misch-Smp. und der Identität der IR. -Spektren liegt das weiter unten

beschriebene 3-Aethylendioxy-17«-acetoxy-A -androsten (CXLIV) vor.

Die Fraktionen 12 - 14 wurden aus verd. Methanol umkristallisiert. Zur Ana¬

lyse gelangte eine im Hochvakuum bei 170° sublimierte Probe vom konst. Smp. 179 -

180°; [oc]D = - 36° (c =1,00).

C23H34°3 Ber" C 77' °5 H 9, 56 % Gef. C 76,99 H 9,60 %

Es liegt das (20R)-3-Aethylendioxy-18, 20-oxido-A5-pregnen (CXLII) vor.

Die Fraktionen 15 - 17 wurden auf Grund des IR. -Spektrums sowie der Misch-

5probe mit einem authentischen Präparat als 3-Aethylen-dioxy-20-oxo-A -pregnen

(CXXXIX) identifiziert.

Die Fraktionen 18 - 20 vom Smp. 190 - 192° stellen auf Grund der Mischprobe

unverändertes Ausgangsmaterial (CXL) dar.

- 75 -

(20R)-3-Oxo-18,20-oxido-A4-pregnen (CXLIII). 50 mg (20R)-

3-Aethylendioxy-18, 20-oxido-A -pregnen (CXLII) wurden in 5 ml 50-proz. Essig¬

säure gelöst und 2 Std. auf dem Wasserbad erwärmt. Die Lösung wurde mit Aether

verdünnt und die organische Phase mit Natriumcarbonat und Wasser gewaschen.

Das erhaltene Produkt, dessen Smp. nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-

Heptan konstant bei 141 - 142 lag, wurde zur Analyse im Hochvakuum bei 130° sub-

limiert; [oc]D = + 110° (c = 1,00). UV.-Spektrum: ^max = 243 mu (log£ = 4,36);

IR. -Banden bei 1675 und 1610 cm (in Nujol). NMR. -Spektrum: Signale bei 6 =

1,14 (CH3-19), 1,16/1, 27 (Doublett CH3-21), ca. 3, 67 (Multiplett CH2-18+CH-20)und 5,66 (CH-4).

C21H30°2 Ber. C80, 21 H 9, 62 % Gef. C 79, 47 H 9, 51 %

Ueberführung von (20R)-3 - Aethy lendioxy - 1 8,20-oxido-A5 -

pregnen (CXLII) in (20R)-3-Oxo - 18, 20-oxido - 5<x-pr egnan

(CXXIV). 100 mg Substanz (CXLII) wurden in Gegenwart von 300 mg Palladium¬

kohle-Katalysator in 20 ml Aethanol hydriert, wobei Aufnahme von 7, 7 ml Wasser¬

stoff erfolgte. Die vom Katalysator befreite Lösung lieferte beim Eindampfen Kri¬

stalle vom Smp. 150 - 152°, welche ohne weitere Reinigung mit 5 ml 50-proz.

Essigsäure 2 Std. auf dem Wasserbad erwärmt wurden. Die übliche Aufarbeitung

gab 67 mg einer Verbindung, deren Smp. nach dreimaligem Umkristallisieren aus

verd. Methanol konstant bei 149 - 151 lag. Zur Analyse wurde eine Probe im

Hochvakuum bei einer Blocktemperatur von 135° sublimiert; [<x]D = + 27 (c = 0, 85).

IR.-Bande bei 1705 cm"1 (in Chloroform).

C21H32°2 Ber. C 79,70 H 10,19 % Gef. C 79, 30 H 10,09%

Nach Smp. und Misch-Smp. liegt das bekannte (20R)-3-Oxo-18, 20-oxido-5«-preg-

nan (CXXIV) vor.

(20S)-3-Aethylendioxy-20-hydroxy-A5-pregnen (CXLI).5

Zu einer siedenden Lösung von 300 mg 3-Aethylendioxy-20-oxo-A -pregnen

(CXXXDC) in 150 ml abs. Aethanol wurden portionenweise 12 g Natrium gegeben.

Nach dem Erkalten versetzte man das Reaktionsgemisch mit 30 ml Wasser und

dampfte den grössten Teil des Alkohols im Vakuum ab. Die übliche Aufarbeitung

lieferte ein kristallines Gemisch, welches an Aluminiumoxyd der Akt. II chroma-

tographiert wurde. Die mit Petroläther-Benzol-(7:l)-Gemisch erhaltenen Eluate

(190 mg) lieferten aus Aceton-Heptan Kristalle vom Smp. 186 - 189°, welche bei

der Mischprobe mit (20R)-3-Aethylendioxy-20-hydroxy-A -pregnen (CXL) keine

- 76 -

Smp. -Erniedrigung zeigten. Weitere Elution der Säule mit Petroläther-Benzol-(3:l)-

Gemisch gab 75 mg Kristalle, deren Smp. nach dem Umlösen aus Aceton-Heptan bei

178 - 180° lag. Eine Mischprobe mit dem (20R)-Alkohol (CXL) zeigte eine deutliche

Erniedrigung des Smp. Zur Analyse wurde eine Probe 4 Tage im Hochvakuum bei

110° getrocknet; [cx]D = - 43° (c = 0, 95).

C23H36°3 Ber.C 76,62 H 10,07% Gef. C 76,05 H 9,90 %

Es liegt (20S)-3-Aethylendioxy-20-hydroxy- A -pregnen (CXLI) vor.

Oxydation von (20S)-3 - Aethylendioxy-20-hy dr oxy- A -preg¬

nen (CXLI) mit Blei(IV)-acet at. 700 mg Substanz wurden in Anlehnung an

die für die Oxydation des (20R)-Alkohols (CXL) angegebene Vorschrift behandelt. Bei

der chromatographischen Reinigung des erhaltenen Rohproduktes an Aluminiumoxyd

der Akt. n eluierte Petroläther-Benzol-(9:1)-Gemisch 45 mg Kristalle, welche auf

Grund des Misch-Smp. als 3 - Aethylendioxy - A -androsten (CXLVI) identifiziert

wurden. Aus den mit Petroläther-Benzol-(3:l)-Gemisch erhaltenen Eluaten konnten

durch Kristallisation aus verd. Methanol 330 mg Kristalle vom Smp. 174 - 176° ge¬

wonnen werden. Zur Analyse wurde eine Probe im Hochvakuum bei 165 Blocktem¬

peratur sublimiert; [oi\y. = - 9° (c = 0, 80).

C23H34°3 Ber- C 77' °5 H 9> 56 % Gef- C 76, 95 H 9, 64 %

Es liegt (20S)-3-Aethylendioxy-18,20-oxido-A5-pregnen (CXLVin) vor.

Das durch zweistündige Hydrolyse von 60 mg der Verbindung (CXLVIII) in 5 ml

50-proz. Essigsäure gewonnene (20S)-3-Oxo-18, 20-oxido-A -pregnen (CXLIX)

schmolz nach Umlösen aus Aceton-Heptan konstant bei 171 - 173°. Zur Analyse ge¬

langte eine im Hochvakuum bei 160° Blocktemperatur sublimierte Probe; [<x]D =

153° (c = 0, 95). UV. -Spektrum: A. = 243 mp (log £ = 4, 20). IR. -Banden bei

1675 und 1615 cm"1 (in Nujol). NMR. -Spektrum: Signale bei é = 1,13 (CHg-19),1,17/1, 27 (Doublett CHg-21), ca. 3, 67 (Multiplett CH2-18 + CH-20) und 5, 66 (CH-4).

C21H30°2 Ber.C 80, 21 H 9,62 % Gef. C 80,04 H 9, 52 %

18-Hydroxy-3-oxo-A4'20-pregnen (CL). 70 mg (20R)-3-Aethy-

lendioxy-18, 20-oxido-A -pregnen (CXL) wurden in 4 ml 50-proz. Essigsäure 1 Std.

auf dem Wasserbad erwärmt. Das nach dem Eindampfen der Lösung erhaltene Roh¬

produkt wurde in Benzol durch Aluminiumoxyd (Akt. II) filtriert, wobei 57 mg Kri¬

stalle anfielen (Smp. 138 - 140°). Diese lieferten beim einstündigen Kochen in 5 ml

Acetanhydrid in Gegenwart von 40 mg p-Toluolsulfonsäure ein gelbliches Oel (63 mg),

- 77 -

welches ohne weitere Reinigung mit 20 ml einer gesättigten, methanolischen Natrium-

carbonat-Lösung 20 Std. unter Stickstoff bei Zimmertemperatur behandelt wurde. Das

nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Oel (46 mg) wurde an der 30-faehen Menge

Aluminiumoxyd (Akt. II) chromatographiert. Mit Benzol-Aether-(l:l)-Gemisch liessen

sich 30 mg eines Oels eluieren, welches nach Dünnschicht-Chromatogranim ein einheit¬

liches Produkt darstellte. UV: Xmax = 242 mu (log £ =4,015). IR: 1675, 1615,

915 cm" in Chloroform.

Die gleiche Reaktionsfolge wurde auch mit der an C-20 epimeren Verbindung

(CXLVin) durchgeführt. Das dabei erhaltene Produkt erwies sich nach Dünnschicht-

Chromatogramm und IR. -Spektrum mit dem oben beschriebenen als identisch. Die

Verbindung lieferte ein rotes, kristallines Dinitrophenylhydrazon, welches nach drei¬

maligem Umkristallisieren aus Methanol konstant bei 158 - 162 schmolz.

3-Aethylendioxy- 17 ß -hydroxy methyl- A - androst en (CLIV).

Die Lösung von 3 g 3-Aethylendioxy-20-oxo-21-acetoxy-A -pregnen (CLI) in 250 ml

abs. Dioxan wurde zu einer Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml

abs. Aether getropft und das Gemisch anschliessend 1 Std. unter Rückfluss erhitzt.

Nach vorsichtiger Zugabe von einigen ml Aethylacetat zwecks Zerstörung des über¬

schüssigen Reduktionsmittels lieferte die übliche Aufarbeitung 3 g des rohen Diols

(CLII), welches ohne weitere Reinigung in 400 ml Methanol und 150 ml Pyridin gelöst

und bei 20 mit einer Lösung von 21 g Perjodesäure-dihydrat in 80 ml Wasser ver¬

setzt wurde. Nach 40 Min. wurde in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei 2, 7 g eines

Rohproduktes resultierten, welches zwecks Reinigung in Benzol gelöst und durch eine

Säule aus 270 g Aluminiumoxyd der Akt. II filtriert wurde. Kristallisation der Eluate

aus Aecton-Hexan ergab 2 g 3-Aethylendioxy-17ß-formyl- A -androsten (CLIII) vom

Smp. 193 - 195°. Zur Analyse gelangte ein während 2 Tagen im Hochvakuum bei 90

getrocknetes Präparat; [cx]D = + 4° (c = 1, 00). IR. -Banden bei 2720 und 1718 cm"

(in Chloroform).

C22H32°3 Ber- C 76' 70 H 9, 36 % Gef. C 76, 68 H 9, 40 %

1 g des Aldehyds (CLIII), gelöst in 20 ml abs. Dioxan, wurde mit 1 g Lithium¬

aluminiumhydrid versetzt und das Gemisch 1 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nach der

Aufarbeitung resultierten quantitativ Kristalle, welche aus Aceton-Heptan umgelöst

wurden. Zur Analyse gelangte ein 4 Tage im Hochvakuum bei 110 getrocknetes Prä¬

parat vom Smp. 174 - 175°; [oc]D = - 54° (c = 1,00).

C22H34°3 Ber. C 76, 26 H 9, 89 % Gef. C 76,17 H 9, 86 %

- 78 -

Oxydation von 3 - Ae thylendioxy - 1 7 ß -hydroxy- methyl- A -

androsten (CLIV) mit Blei(IV)-acetat. 900 mg Substanz (CLIV) wurden

unter den für die Oxydation des (20R)-Alkohols (CXL) angegebenen Bedingungen be¬

handelt. Bei der chromatographischen Reinigung des erhaltenen Rohproduktes an

Aluminiumoxyd der Akt. n eluierte das Petroläther-Benzol-(3:l)-Gemisch 520 mg

Kristalle, deren Smp. nach dem Umlösen aus Aceton-Heptan konstant bei 194 - 196

lag. Zur Analyse wurde eine Probe bei 185 im Hochvakuum sublimiert. [<x]D =

- 33° (c = 0, 75).

C22H32°3 Ber- C 76>70 H 9'36 % Gef- C 76' 57 H 9, 36 %

Es liegt 3-Aethylendioxy-18,20-oxido-A -21-nor-pregnen (CLV) vor.

Die Aether-Eluate (110 mg) erwiesen sich auf Grund des Smp. und der Misch¬

probe als unverändertes Ausgangsmaterial (CLIV).

3-Oxo-18, 20-oxido-A -21-nor-pregnen (CLVI). Die zwei¬

stündige Spaltung von 100 mg der Verbindung (CLV) mit 5 ml 50-proz. Essigsäure

bei 80 ergab ein Rohprodukt, welches nach einmaliger Kristallisation aus Methy-

lenchlorid-Heptan 80 mg Kristalle vom Smp. 137 - 138° lieferte. Zur Analyse ge¬

langte eine im Hochvakuum bei 130 Blocktemperatur sublimierte Probe; [oc]n =

+ 128° (c = 0,17). UV. -Spektrum: \max bei 243 mu (log £ = 4, 20); IR. -Banden

bei 1675 und 1610 cm"1 (in Nujol). NMR. -Spektrum: Signale bei é = 1,14 (CH3-19),ca. 3,67 (Multiplett CH2-18 + CH2-20) und 5, 66 (CH-4).

C20H28°2 Ber. C 79,95 H 9, 39 % Gef. C 79, 87 H 9, 30 %

Oxydation von 3 ß - Ac etoxy- 20 -hydroxy - 20 - methyl - 5 <x-

pregnan (CLVII) mit Blei (IV)-acetat. 1,009 g Substanz wurden nach

der für die Oxydation des (20R)-Alkohols (CXL) angegebenen Vorschrift behandelt

und das erhaltene Rohprodukt an Aluminiumoxyd der Akt. Et gereinigt. Die mit Pe-

troläther sowie die ersten mit Petroläther-Benzol-(9:l)-Gemischen eluierten Frak¬

tionen gaben 105 mg nadeiförmige Kristalle, deren Smp. nach zweimaligem Umkri¬

stallisieren aus verd. Methanol konstant bei 152 - 153° lag. Zur Analyse wurde ei¬

ne Probe bei 140° im Hochvakuum sublimiert; [cx]D = + 19° (c = 0, 86).

C24H38°3 Ber- C 76' 96 H 10' 23 % Gef- C 76> 90 H 10,17 %

Es liegt 3ß-Acetoxy-18, 20-oxido-20-methyl-5«-pregnan (CLVin) vor.

Weitere Elution der Säule mit Petroläther-Benzol-(9:l)- und (3:1)-Gemischen

lieferte 318 mg einer Verbindung, welche nach wiederholtem Umkristallisieren aus

- 79 -

verd. Methanol konstant bei 141 - 142 schmolz. Zur Analyse wurde eine Probe bei

135° im Hochvakuum sublimiert; [ot]D = - 10° (c = 1, 06).

C23H3604 Ber. C 73,36 H 9,64 % Gef. C 73, 25 H 9,69 %

Auf Grund des IR. -Spektrums sowie der Mischprobe mit einem authentischen Prä¬

parat liegt 3 p, 17«.-Diacetoxy-5«-androstan (CLX) vor.

Oxydation von 3 ß - Acetoxy- 18,20 -oxido- 20 - methy 1- 5<x -

pregnan (CLVIII) mit Chrom(VI)-oxyd. 180 mg Substanz, gelöst in

10 ml Eisessig, wurden bei Siedetemperatur tropfenweise mit einer Lösung von

180 mg Chrom(VI)-oxyd in 15 ml 95-proz. Essigsäure versetzt. Nach 15 Min. wurde

das Gemisch mit 10 ml Methanol versetzt, das Lösungsmittel weitgehend im Wasser¬

strahlvakuum abgedampft und der Rückstand in üblicher Weise mit Aether aufgearbei¬

tet. Das Rohprodukt (146 mg) wurde an der 100-fachen Menge saurem Silicagel ab¬

sorbiert. Kristallisation der Benzol-Eluate aus verd. Methanol lieferte Kristalle

vom Smp. 210 - 211,welche zur Analyse im Hochvakuum bei 190° sublimiert wur¬

den; [cx]D = - 2° (c = 0, 80). m. -Banden bei 1752 und 1728 cm"1 in Nujol.

C24H36°4 Ber. C 74,19 H 9,34 % Gef. C 73,80 H 9,17 %

Es liegt 3ß-Acetoxy-20-hydroxy-20-methyl-5o<-pregnan-18-säurelacton(18-»20)

(CLDC) vor.

Ketalisierung von 3-Oxo-A -androsten (CXLVII). 55 mg Sub¬

stanz wurden mit 0, 3 ml Aethylenglykol und 10 mg p-Toluolsulfonsäure in 20 ml

Benzol am Wasserabscheider während 3 Std. unter Rühren gekocht. Nach Zugabe

von 3 ml Pyridin wurde in üblicher Weise aufgearbeitet. Dabei resultierten 65 mg

eines Rohproduktes, welches in Petrolätherlösung durch eine kleine Säule Alumini¬

umoxyd der Akt. II filtriert wurde. Aus Aceton-Heptan resultierten 46 mg Kristalle

vom Smp. 152 - 154°,welche zur Analyse im Hochvakuum bei 140° sublimiert wur¬

den; [<*]D = - 60° (c = 0, 70).

C21H32°2 Ber. C 79,70 H 10,19 % Gef. C 79,80 H 10,12 7c

Es liegt 3-Aethylendioxy-A -androsten (CXLVI) vor.

Ketalisierung von 3 -Oxo- 1 7 ex -acetoxy- A -androsten

(C X L V ). 60 mg Substanz wurden in 20 ml Benzol gelöst und durch Kochen am

Wasserabscheider mit 0, 3 ml Aethylenglykol und 10 mg p-Toluolsulfonsäure keta-

- 80 -

lisiert. Das erhaltene Rohprodukt filtrierte man in Petrolätherlösung über eine kleine

Säule Aluminiumoxyd der Akt. ü, wobei 55 mg Kristalle resultierten, welche aus

Aceton-Heptan umgelöst und im Hochvakuum bei 185 sublimiert wurden. Smp. 192 -

193°; [o<]D = - 59° (c = 1,10).

C22H34°4 Ber- C 73' 76 H 9»15 % Gef- c 73>80 H 9, 01 %

Es liegt 3-Aethylendioxy-17cx-acetoxy-A -androsten (CXLIV) vor.

- 81 -

Die Analysen wurden in der mikroanalytischen Abteilung des organisch-chemi¬

schen Laboratoriums der Eidgenössischen Technischen Hochschule unter der Leitung

von Herrn W. Manser ausgeführt.

Die Aufnahme der NMR. -Spektren führte Herr Dr. A. Mêlera, VARIAN AG.,

Zürich, aus.

Die IR. -Absorptionsspektren wurden von Fräulein V. Klopf stein und Herrn

R. Dohner, die UV.-Absorptionsspektren von Herrn H.U

. Markwal der aufge¬

nommen.

Für diese wertvolle Mitarbeit möchte ich a'len Beteiligten meinen besten Dank

aussprechen.

- 82 -

ZUSAMMENFASSUNG

Die in unserem Laboratorium ausgearbeitete Methode zur Darstellung von Te-

trahydrofuran-Derivaten durch Oxydation gesättigter Monoalkohole mit Blei(IV)-

acetat wurde an verschiedenen 20-Hydroxy-Steroiden untersucht. Es wurde dabei

festgestellt, dass die Ausbeuten an 18, 20-Oxido-Verbindungen stark von der Umge¬

bung der Hydroxylgruppe abhängig sind. Dies ist wahrscheinlich auf eine sterische

Interaktion in dem bei der Aetherbildung zu durchlaufenden Uebergangszustand zu¬

rückzuführen.

Bei der Oxydation von Alkoholen, bei denen die Bildung von cyclischen Aethern

gehemmt ist, treten als Ausweichreaktionen Fragmentierungen auf, die zu 17ß-For-

myl-, 17cx-Acetoxy- und Ring-D-gesättigten Verbindungen führen.

Die 18, 20-Oxido-Verbindungen wurden in verschiedene 18-Hydroxy-Steroid-

Derivate überführt.

Die möglichen Mechanismen der Tetrahydrofuran-Bildung bzw. der Fragmen¬

tierungsreaktionen werden diskutiert.

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Lebenslauf

Am 9. Mai 1934 wurde ich in Rickenbach (Kt. Solothurn) geboren. Nach dem

Besuch der Primarschule und der Bezirksschule absolvierte ich die Kantonsschule

Solothurn, die ich im Herbst 1954 mit dem Maturitätszeugnis Typus C verliess. An¬

schliessend immatrikulierte ich mich an der Abteilung für Chemie der Eidgenössi¬

schen Technischen Hochschule in Zürich und schloss im Herbst 1958 mit dem Diplom

als Ingenieur-Chemiker ab. Seit dem Frühjahr 1959 arbeitete ich unter der Leitung

von Herrn Prof. Dr. O. Jeger an der vorliegenden Promotionsarbeit und an der

Strukturermittlung eines natürlichen Pigmentes.

Zürich, im Mai 1962 Bruno Kamber