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IMUNOSSUPRESSORES E

NEFROTOXICIDADESão Paulo, 16 de Abril de 2018Layon S Campagnaro

IMUNOSSUPRESSÃODO PASSADO ÀS PERSPECTIVAS

Surgimento de novos regimes

Uso mais adequado das combinações das drogas

disponíveis

?

Sá H, Leal R, Rosa MS. Renal Transplant Immunology in the Last 20 Years: A Revolution Towards Graft and Patient Survival Improvement. International Reviews of Immunology. 2016, At: 17:29.

NEFROTOXICIDADE DOS INIBIDORES DA CALCINEURINA

INIBIDOR CALCINEURINAMECANISMO DE AÇÃO

- Inibem o sinal 1 de ativação do línfócito T. - TAC: 10-100 vezes mais potente do que a CSA.- Taxas de RA: 30,7% x 46,4% (p < 0,001).

1.Halloran PF. Immunosuppressive Drugs for Kidney Transplantation. N Engl J Med. 2004, 351: 2715-29.2. Pirsch JD, Miller J. A comparison of tacrolimus (FK506) and cyclosporine for immunosuppression after cadaveric renal transplantation.

FK506 Kidney Transplant Study Group. Transplantation. 1997, 63(7): 977-83.

INIBIDOR CALCINEURINAEFICÁCIA

Duas metanálises mais recentes: menores taxas de RA, mas sem diferença na sobrevida do enxerto.

Webster A, Woodroffe RC, Taylor RS, Chapman JR, Craig JC. Tacrolimus versus cyclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev. 2005, Vol. 4, p. CD003961.


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Ekgerg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, Vitko S, Nashan B, Gürkan A, et al. Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation. N Eng J Med. 2007, Vol. 357, 25, pp. 2562-75.

Estudos recentes evidenciaram a eficácia da combinação dos imTORcom concentrações reduzidas de ICN (taxas de RACB semelhantes).


Menor incidência de infecção por CMV

imTOR + Antiproliferativo Piores desfechos.

1. de Paula MI, Medina Pestana JO, Tedesco-Silva H et al. Long-Term Follow-Up of De Novo Use of mTOR and Calcineurin Inhibitors After KidneyTransplantation. Ther Drug Monit. 2016, Vols. 38(1):22-31. 2. Tedesco-Silva H et al. Reduced Incidence of Cytomegalovirur Infection in Kidney

Transplant Recipients Receiving Everolimus and Reduced Tacrolimus doses. Am J of Transp. 2015.


ICN é fundamental no esquema de manutenção. Usado em cerca de 95% dos casos.

KDIGO: Sugerimos que o Tacrolimus seja o ICN de

primeira escolha (2A).

1. OPTN/SRTR 2016. 2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant. 2009, Vols. ;9 Suppl 3:S1-155.

INIBIDOR CALCINEURINAFARMACOCINÉTICA

Alta variabilidade intra e interindividual

Absorção:- Variável (4-93% biodisponibilidade – média 25%). - Depende: presença de alimento, ácidos biliares e motilidade.

Distribuição:- Altamente difundido para o intracelular / diversos tecidos.

Estreita Faixa Terapêutica Eficácia x Toxicidade

Baixa correlação entre dose e concentração

1. Mejia JC, Basu A, Shapiro R. Kidney Transplantation. 2013. Chapter 17: Calcineurin Inhibitors, pag 231-249. 2. Naesens M, Kuypers DRJ, Sarwal M. Calcineurin Inhibitor Nephrotoxicity. Clin J Am Nephrol. 2009, 4: 481-598.

INIBIDOR CALCINEURINAFARMACOCINÉTICA

Polimorfismos CYP3A4, CYP3A5 e ABCD1.

Metabolismo:- Metabolizadas no fígado e, em parte, trato gastrointestinal. - Isoenzimas do Citocromo P450 3A (CYP3A4 e CYP3A5) e P-

glicoproteínas (MDR1 e ABCD1).

- Afrodescendentes- Insuficiência hepática- Interação medicamentosa

Monitorização: C0 (sangue total).

1. Mejia JC, Basu A, Shapiro R. Kidney Transplantation. 2013. Chapter 17: Calcineurin Inhibitors, pag 231-249. 2. Naesens M, Kuypers DRJ, Sarwal M. Calcineurin Inhibitor Nephrotoxicity. Clin J Am Nephrol. 2009, 4: 481-598.

INIBIDOR CALCINEURINAEFEITOS COLATERAIS

Mejia JC, Basu A, Shapiro R. Kidney Transplantation. 2013. Chapter 17: Calcineurin Inhibitors, pag 231-249.

INIBIDOR CALCINEURINADIST. HIDROELETROLÍTICOS

• Hipercalemia:- Ganho de função da bomba NCC no TCD.- Inibição dos canais ROMK.- Inibição NaK-ATPase.- Redução da expressão dos receptores de mineralocorticoides.• Acidose Metabólica:- Redução da expressão dos receptores de mineralocorticoides.

• Hipomagnesemia:- Redução da expressão do NKCC2 na alça de Henle.

• Hiperuricemia:- Inibe a secreção tubular de ácido úrico.

Boa resposta aos diuréticos tiazídicos

Naesens M, Kuypers DRJ, Sarwal M. Calcineurin Inhibitor Nephrotoxicity. Clin J Am Nephrol. 2009, 4: 481-598.

INIBIDOR CALCINEURINANEFROTOXICIDADE

Nefrotoxicidade Aguda ICN

Efeito hemodinâmico

Vacuolização Tubular

MicroangiopatiaTrombótica (MAT)

Nefrotoxicidade Crônica ICN

Fibrose intersticial e Atrofia tubular

Hialinose arteriolar

Esclerose glomeularGlobal/Segmentar

Fisiopatologia comum


INIBIDOR CALCINEURINANEFROTOXICIDADE AGUDA

Vaconstritores x Vasodilatadores

Estímulo RAS

Hiperplasia do aparelho

Justaglomerular

Inibição COX-2

Estímulo ET

Disfunção endotelial

Redução da PGE2 e

Prostaciclina

1. Hoskova L, Malek I, Koplan L. Pathophysiological Mechanisms of Calcineurin Inhibitor-Induced Nephrotoxicity and Arterial Hypertension. Physiol. Res. 2017, 66: 167-180. 2. Zununi V et al. Pharmacogenetics and drug-induced nephrotoxicity in renal transplant recipients.

BioImpacts, 2015, 5(1), 45-54.

INIBIDOR CALCINEURINANEFROTOXICIDADE AGUDA

Tubulopatia Tóxica

- Isquemia x efeito direto.- Fraca correlação

anatomo-clínica.- Sem relação com

nefrotoxicidade crônica.- Vacuolização isométrica.- Diagnósticos diferenciais.

Vacuolização tubular.Foto cedida pelo Prof. Dr. Luiz Moura.


INIBIDOR CALCINEURINANEFROTOXICIDADE CRÔNICA

1. Hoskova L, Malek I, Koplan L. Pathophysiological Mechanisms of Calcineurin Inhibitor-Induced Nephrotoxicity and Arterial Hypertension. Physiol. Res. 2017, 66: 167-180. 2. Zununi V et al. Pharmacogenetics and drug-induced nephrotoxicity in renal transplant recipients.

BioImpacts, 2015, 5(1), 45-54.


Fibrose intersticial e atrofia tubular em faixa. Foto cedida pelo Prof. Dr. Luiz Moura.


Hialinose Arteriolar.Foto cedida pelo Prof. Dr. Luiz Moura.


Existe mesmo nefrotoxicidade crônica pelo ICN?


• Estudo em transplantados hepáticos: 16% de descontinuação da CSA após 4 anos.

- Taxas semelhantes de nefrotoxicidade com TAC.

• TMO: 67% apresentavam achados histológicos compatíveis com Nefrotoxicidade por ICN após 8 anos de uso da CSA.


• Estudo Observacional em transplantados cardíacos (1984):- 17 pacientes receberam CSA x 15 pacientes sem CSA. - Cl Creatinina em 1 ano (51ml/min x 93ml/min).- Achados histológicos: IFTA, esclerose glomerular segmentar.

1. Myers BD, Ross J, Newton L, et al. Cyclosporine-Associated Chronic Nephropathy. N Engl J Med 1984; 311:699-705. 2. Williams D, Haragsim L. Calcineurin Nephrotoxicity. Advances in Chronic Kidney Disease, Vol 13, 2006: pp 47-55.


• Estudo prospectivo:120 pacientes transplantados Pâncreas-Rim (1987-2000):

- 93 CSA e 27 TAC.- Biópsias renais protocolares:

1m, 3m, 6m, 1a, 3a, 5a, 10anos.

- Rejeição crônica x Nefrotoxicidade por ICN

- Excluídos DD.

Nankivell BJ, Borrows RJ, et al. The Natural History of Chronic Allograft Nephropathy. N Engl J Med 2003, 349: 2326-33.

A nefrotoxicidade é ainda um problema do uso do ICN.


TAC é menos nefrotóxico do que a CSA- Menor efeito vasoconstrictor.- Menor potencial fibrogênico.- Estudos: melhor sobrevida do

enxerto e melhor TFG.- SYMPHONY.

TAC x CSA: Existe diferença de Nefrotoxicidade?

Diferença de Eras?

Nankivell BJ, et al. Calcineurin Inhibitor Nephrotoxicity Through the Lens of Longitudinal Histology: Comparison of Cyclosporine and Tacrolimus Eras. Transplantation, 2016, 100: 1723-31.


Fatores de Risco

As concentrações locais no enxerto renal não são diretamente

relacionadas as concentrações sanguíneas.


Associação com imTOR


COMO REDUZIR A NEFROTOXICIDADE

DOS ICN?

Farmacocinética / Monitorização

Farmacogenética

Minimização da dose

Introdução tardia

TAC liberação prolongada

Esquemas sem ICN

Conversão para esquemas sem ICN

Tratamento farmacológico

INIBIDOR CALCINEURINAINTRODUÇÃO TARDIA

- 177 pacientes. - CSA D0 ou D6. - ISS: CSA + MMF + Pred.

- Alto risco de DGF. (DF, idosos e TIF ~ 20h).

0

20

40

60

80

3 meses 6 meses 12 meses

D0D6

DGF: 26,8% x 23,0%

Função renal:

Kamar N, Garrigue V, Karras A, Mourad G, et al. Impact of early or delayed cyclosporine on delayed graft function in renal transplant recipients: a randomized, multicenter study. Am J Transplant. 2006, Vols. 6(5 Pt 1):1042-8.

INIBIDOR CALCINEURINAINTRODUÇÃO TARDIA

- Multicêntrico. N: 255.- TAC D0 ou D7. - ISS: TAC + MMF + Pred.

- Alto risco de DGF. (DF, idosos e TIF 14h).

DGF FR independente para RA.

Andrés A, Budde K, Clavien PA, et al. SENIOR Study. A randomized trial comparing renal function in older kidney transplant patients following delayed versus immediate tacrolimus administration. Transplantation. 2009, Vols. 88(9):1101-8.

INIBIDOR CALCINEURINADOSE REDUZIDA

Qual a melhor dose do ICN ?

Nefrotoxicidade

Rejeição Crônica

IFTA

CTS Newsletter 1:2014 01/02/2014


DSA de novo associado a menor sobrevida do enxerto renal.- Análise retrospectiva 536 pacientes de único centro norte-americano. - Excluídos pacientes com DSA pré-transplante.- ISS: TAC+ MMF + Pred ou TAC + imTOR + Pred (< 10% casos).

Davis S, Gralla J, et al. Lower tacrolimus exposure and time in therapeutic range increase the risk of de novo donor-specific antibodies in the first year of kidney transplantation. Am J Transplant. 2018;18:907–915.

INIBIDOR CALCINEURINAMONITORIZAÇÃO

Davis S, Gralla J, et al. Lower tacrolimus exposure and time in therapeutic range increase the risk of de novo donor-specific antibodies in the first year of kidney transplantation. Am J Transplant. 2018;18:907–915.

• 703 biópsias de 2 estudos prospectivos.


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*

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Einecke G, Reeve J, Halloran PF. A molecular biopsy test based on arteriolar under-hyalinosis reflects increased probability of rejection related to under-immunosuppression. Am J Transplant. 2018;18:821–831.

58

67,8

57,7

46

61,9

69,9

59

48

0

20

40

60

80

100

precoce(1) precoce(2) tardia(3) tardia(4)

RFG

(ml/

min

/1,7

3 m

2 )

iCN imTOR

Estudos de conversão: ICN imTOR.

INIBIDOR CALCINEURINAESQUEMAS SEM ICN

imTOR + MMF + Prednisona Inferioridade estudos prévios.

(1)Matthew R. Weir et al, Kidney International (2011) 79, 897–907; (2) H. T. Silva Jr et al, American Journal of Transplantation 2013; 13: 3155–3163; (3) Francesco P. Schena et al, Transplantation 2009;87: 233–242; (4) Holdaas H et al, Transplantation. 2011 Aug 27;92(4):410-8.

127 pacientes de 2 ensaios clínicos de conversão CSA EVR em 3-4,5 m:


10,8% casosMediana: 991 dias

23,0% casosMediana: 551 dias

Conversão ICN imTOR: sem benefício na função renal, com risco aumentado de formação de dnDSA e RA.

Donor-Specific HLA Antibodies in a Cohort Comparing Everolimus With Cyclosporine After Kidney Transplantation. Am J Transplant. 2012; 12: 1192–1198.


BELATACEPT

- Melhor TFG(45 x 70 ml/min e 35 x 54 ml/min).

- Menor taxa de dnDSA(1,4/3,1% x 11,6%).

- Maior aderência.- Melhor controle pressórico.- Melhor perfil lipídico.

- Maior taxa de RA no BENEFIT (24,0% x 11,4%).

- Sem diferença em sobrevida do paciente e do enxerto.

- Maior incidência PTLD.- Maior incidência de TB latente.

- Sem comparação com TAC.- Custo. - Administração endovenosa.

Malvezzi P, Jouve T, Rostaing L. Costimulation Blockade in Kidney Transplantation: An Update. Transplantation. 2016, 11: 2315-23.

INIBIDOR CALCINEURINATTO FARMACOLÓGICO

Outras: Anti-TGF-ß, Estatinas, Suplementação de magnésio.



DOS ICN?


Farmacogenética

Redução da dose Introdução

tardia


Esquemas sem ICN





DOS ICN?


Farmacogenética

Redução da dose Introdução

tardia


Esquemas sem ICN



???

???

???

OBRIGADO

IMUNOSSUPRESSÃOESQUEMA PADRÃO

CSA/MMF:OR: 1,16 (1,09-1,24)

SRL/MMF:OR: 1,53 (1,33-1,75)

SRL

IMUNOSSUPRESSÃOESQUEMA PADRÃO

IMUNOSSUPRESSÃODO PASSADO ÀS PERSPECTIVAS

• Estudos de conversão: ICN imTOR.

- 2011: Multicêntrico, 346 pacientes randomizados após 6 meses de Tx: 1) Controle 2) ICN minimização 3) ICN conversão.

- Sem diferença na TFG após 2 anos de seguimento- Maior descontinuação nos grupos intervenção (4,1% x 16,7% x 28,3%).

- 2014: Multicêntrico, 96 pacientes randomizados.- Grupo controle x Conversão da 2ªsemana até a 8ªsemana.- Desfecho primário: TFG em 1 ano: 67,1 x 65,1 ml/min/1,73m2.- Maiores taxas de RACB e tendência a piora desfecho composto.


imTOR + MMF + Prednisona Inferioridade estudos prévios.


Menor incidência de infecção por CMV

BELATACEPT

Sinal 2

Sinal 1


BELATACEPT

Minimização da dose mais DSA e RA, igual TFG e pior sobrevida


Desfechos em 12 meses

anti-IL2R (TAC/MPA)↓50% TAC 4

mesesN=87

anti-IL2R (TAC/MPA)

N=99

[TAC] ng/ml 5,6±2,0 7,4±2,1RFG,

ml/min/1,73 m256±17,5 56±22,1

RACB (%) 11 3Escore i > 0 (%) 21,4 8,8Escore t > 0 (%) 19,6 8,7

DSA (n) 6 0

Gatault P et al., Reduction of Extended-Release Tacrolimus Dose in Low-Immunological-Risk Kidney TransplantRecipients Increases Risk of Rejection and Appearance of Donor-Specific Antibodies: A Randomized Study. Am J

Transplant. 2016.

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