Trabajo Final para la Obtencin del Titulo de Licenciado en QumicaFacultad de Ingeniera Qumica Universidad Nacional Del Litoral

Impacto de cidos de Lewis en la reaccin de Diels-Alder. Un estudio conceptual con DFTJuan Pablo Sanchez Directora: Prof. Mara Kneeteman Laboratorio Fester, rea de Qumica Orgnica, Departamento de Qumca

2010

It is well to remember that man is a part of nature and that his works, whatever they may be, are no more unnatural than the flight of an eagle or the passage of a tornado

--CHARLES MCCARRY IN "THE GREAT SOUTHWEST"

Agradecimientos

A mis padres por todo el apoyo durante estos aos A mis amigos de la vida y de la facultad por su compaa y consejos A la Prof. Mara Kneeteman por su constante ayuda A mis compaeros del Fester

TABLA DE CONTENIDOS CAPTULO I: OBJETIVOS.........................................................................IT IS WELL TO REMEMBER THAT MAN IS A PART OF NATURE AND THAT HIS WORKS, WHATEVER THEY MAY BE, ARE NO MORE UNNATURAL THAN THE FLIGHT OF AN EAGLE OR THE PASSAGE OF A TORNADO...............................................................................................................3 --CHARLES MCCARRY IN "THE GREAT SOUTHWEST"..........................................................................3 AGRADECIMIENTOS..........................................................................................................................................4 A MIS PADRES POR TODO EL APOYO DURANTE ESTOS AOS.............................................................4 A MIS AMIGOS DE LA VIDA Y DE LA FACULTAD POR SU COMPAA Y CONSEJOS.......................4 A LA PROF. MARA KNEETEMAN POR SU CONSTANTE AYUDA...........................................................4 A MIS COMPAEROS DEL FESTER.................................................................................................................4 OBJETIVOS ...........................................................................................................................................................1 GENERALES.............................................................................................................................................................3 ESPECFICOS............................................................................................................................................................5 PRINCIPIOS TERICOS.....................................................................................................................................7 REACCIN DE DIELS-ALDER.......................................................................................................................................9 -Generalidades:...............................................................................................................................................9 -Mecanismo de la reaccin de Diels-Alder:..................................................................................................10 -Regioqumica...............................................................................................................................................14 -Dienos: ........................................................................................................................................................15 La mayor comprensin de los efectos estricos y electrnicos que gobiernan la reaccin DA ha llevado a la utilizacin de dienos y dienfilos funcionalizados, brindando una mayor utilidad sinttica. Desde los primeros estudios relativos al proceso DA han sido efectuadas muchas reacciones con butadienos alquil- y aril-sustituidos. Ms recientemente se han utilizado con bastante xito dienos que soportan sustituyentes heteroatmicos como NHCOR, OR SR. La introduccin de hetero-sustituyentes en el dieno adems de poseer efectos sobre la regioqumica y estereoqumica de la cicloadicin, permite posteriores transformaciones de grupos funcionales. Los alcoxidienos fueron los primeros ejemplos de dienos heterosustituidos informados luego del descubrimiento de la reaccin DA, sin embargo, las dificultades de su preparacin que frecuentemente implicaban eliminaciones pirolticas de los correspondientes acetales, limitaron sus aplicaciones. El descubrimiento de eficientes mtodos sintticos para la conversin de compuestos carbonlicos en silil-enol teres permiti la preparacin de varios sililoxidienos, cuya popularidad viene dada por la alta reactividad evidenciada frente a una amplia veriedad de dienfilos, incluidos heterodienfilos, as como de la fcil conversin de sus cicloaductos en las enonas y compuestos aromticos. Uno de los dienos ms ampliamente usados es el dieno de Danishefsky. Este dieno debe su gran utilidad a su elevada reactividad, regioselectividad y a la diversidad de los productos que pueden ser obtenidos a partir de los aductos iniciales....................................................................................................15 Los aminodienos tambin han jugado un rol importante en el desarrollo de la reaccin DA. Los 1aminodienos fueron reportados por primera vez en 1936, los cuales a pesar de su relativa inestabilidad, resultaron altamente reactivos frente a un amplio rango de dienfilos. Posteriormente las dificultades que presentaba su utilizacin fueron solucionadas a travs de la preparacin de los correspondientes 1-(Nacilamino)-1,3-butadienos, de mayor estabilidad. La utilidad de estos N-acilbutadienos fue demostrada con xito a travs de la sntesis de alcaloides...............................................................................................16 La incorporacin de sustituyentes sililoxi y amino en la estructura del dieno fue planteada por Rawal et al. en 1999. La estructura de 1-amino-3-sililoxi-1,3-butadieno revela el arreglo sinrgico de los sustituyentes nitrgeno y oxgeno que le confiere a estos dienos una elevada reactividad en reacciones DA con demanda normal de electrones. Como resultado de la mayor nucleofilicidad del nitrgeno, los amino-

sililoxi dienos conducen a mejores rendimientos en la cicloadicin que sus anlogos alcoxi-sililoxi, pudiendo tambin sus aductos ser transformados en ciclohexenona o en el correspondiente sietema aromtico. Por otra parte debido a su elevada reactividad son especialmente apropiados para su empleo frente a dienfilos aromticos tales como naftalenos, tiofenos, pirroles e indoles adecuadamente sustituidos......................................................................................................................................................16 -Compuestos aromticos como dienfilos:...................................................................................................17 QUMICA COMPUTACIONAL:......................................................................................................................................26 -Mecnica Cuntica: Introduccin...............................................................................................................27 -Clculo de frecuencias:................................................................................................................................29 -ndices de reactividad..................................................................................................................................30 METODOLOGA Y RESULTADOS EXPERIMENTALES............................................................................37 PARTE EXPERIMENTAL GENERAL...............................................................................................................................39 -Preparacin del cobre activado (o cobre nativo): Se hace reaccionar Cobre con una solucin de cido clorhdrico 2M, luego se filtra el slido y se lava con abundante agua. Finalmente se seca bajo atmsfera libre de oxgeno.............................................................................................................................................41 - Equipamiento empleado para la caracterizacin de productos: Los espectros de Resonancia Magntica Nuclear fueron realizados a 300 MHz, y 500 MHz en espectrmetros Bruker empleando cloroformo deuterado como solvente. Los experimentos de RMN comprendieron 1H, 13C y 2D: 1H-1H COSY, 13C1H COSY y NOE. Los resultados fueron procesados mediante software Win-NMR y Mestrec. .................41 PARTE EXPERIMENTAL.............................................................................................................................................42 Sntesis del dienfilo (3-formilbenzofurano) ................................................................................................42 .......................................................................................................................................................................42 -Tcnica operatoria.......................................................................................................................................42Fenol: ......................................................................................................................................................................42 Fenxido de sodio:...................................................................................................................................................42 -fenoxiacetoacetato de etilo:...................................................................................................................................43 ................................................................................................................................................................................43 3-metilcumarilato de etilo:.......................................................................................................................................44 3-bromometilcumarilato de etilo:.............................................................................................................................45 3-hidroximetilcumarilato de etilo:............................................................................................................................46 3-formilcumarilato de etilo:......................................................................................................................................46 3-formilbenzofurano:...............................................................................................................................................47

RESULTADOS DE LA REACCIONES DA TRMICAS...........................................................................................................48 ............................................................................................................................................................................48 DISCUSIN DE LOS RESULTADOS EXPERIMENTALES.........................................................................................................49 METODOLOGA Y RESULTADOS COMPUTACIONALES........................................................................51 RESULTADOS .........................................................................................................................................................57 DISCUSIN DE LOS DATOS TERICOS...........................................................................................................................64 CONCLUSIONES Y PROYECCIONES............................................................................................................67 CONCLUSIONES.......................................................................................................................................................69 EL GRUPO FORMILO EN POSICIN ES UN ACTIVANTE DEL ANILLO FURNICO PARA QUE ACTE EN UNA REACCIN DA POLAR CON DEMANDA NORMAL DE ELECTRONES COMO DIENFILO..........................................................................................................................................................69 LA REACCIN DE LOS FORMILBENZOFURANOS Y LOS DIENOS ESTUDIADOS SE ENCUADRA EN UNA REACCIN DA POLAR EN LA CUAL EL ANILLO HETEROATMICO QUE SE COMPORTA COMO ELECTRFILO Y EL DIENO COMO NUCLEFILO............................................69 LOS NDICES DE ELECTROFILICIDAD GLOBALES NOS PERMITEN DETERMINAR QUIEN SE COMPORTAR COMO DIENO Y QUIEN COMO DIENFILO EN UNA REACCIN DA CON DEMANDA NORMAL DE ELECTRONES......................................................................................................69 LOS NDICES DE ELECTROFILICIDAD LOCALES SON UNA HERRAMIENTA PARA PREDECIR LA REGIOSELECTIVIDAD DE LA REACCIN...........................................................................................69

EL ESTUDIO DE LA REACCIN POR MEDIO DEL MHP O MEP CONSITUYEN UN MTODO COMPLEMENTARIO PARA ENTENDER LA REGIOSELECTIVIDAD DE ESTA..................................69 NO PUDO SER CORROBORADO EN LOS EXPERIMENTOS LA EFICIENCIA DE LOS MTODOS UTILIZADOS PARA DETERMINAR LA REGIOSELECTIVIDAD............................................................69 EL CLCULO DEL EA PUEDE SER UTILIZADO, EN CONCORDANCIA CON LOS RESULTADOS EXPERIMENTALES PARA DETERMINAR EL EFECTO DE LA PRESENCIA DE UN CATALIZADOR...................................................................................................................................................69 EXISTE UNA MARCADA TENDENCIA CONVERGENTE ENTRE LOS RESULTADOS DE REACTIVIDAD (MEDIDA COMO RENDIMIENTO DE REACCIN) Y VELOCIDAD DE REACCIN DERIVADOS DEL ANLISIS TERICO Y LOS OBTENIDOS DE LOS RESULTADOS EXPERIMENTALES............................................................................................................................................69 LOS ESTUDIOS TERICOS SE PRESENTAN COMO UNA INTERESANTE VA PARA LA PREDICCIN DE REACTIVIDAD Y ESTEREOQUMICA RESULTANTE DE UNA REACCIN DA POLAR CATALIZADA........................................................................................................................................70 PROYECCIONES.......................................................................................................................................................71 BIBLIOGRAFA...................................................................................................................................................72 BSICA.............................................................................................................................................................74 ESPECFICA .....................................................................................................................................................75

Objetivos

CAPITULO I

Juan Pablo Sanchez

GeneralesEn la naturaleza se encuentran una gran variedad de compuestos de marcada importancia, los cuales poseen en su estructura una base compatible con el esqueleto benzofurnicoi. Un amplio nmero de los mismos han demostrado poseer actividad biolgica (inhibidores de enzimas y genesii, ligandos para el receptor de estrgenoiii, andrgenoiv y adenosina A1v, antagonistas H3vi, inhibidores del factor de coagulacin Xavii, ligandos para el receptor D3 de dopaminaviii, bloqueadores de entrada de calcioix y agentes antifngicos)x; es por eso la importancia que adquieren las estrategias sintticas que nos acerquen a estructuras esqueletales compatibles con dicho arreglo heterocclicoCH3 N

CH3 N

CH3 N

H3C HO O OH O CH3 O OH O O CH3 O O O

morfina

codena

herona

Figura1: Esqueleto de benzofurano en molculas con actividad biolgica.

En consecuencia los qumicos sintticos han perseguido la preparacin de dichos esqueletos bases utilizando una amplia gama de estrategiasxi. En general estas estrategias requieren una serie de pasos para construir los anillos heterobicclicos, por lo que, una que lo logre a travs de una sola etapa, es de vital importancia. Esta es la reaccin de Diels-Alder (DA); la que constituye uno de los mtodos ms elegantes y de gran valor en la preparacin de esqueletos

3

CAPITULO I

Juan Pablo Sanchez

carbonados y heterocarbonados. La versatilidad de esta reaccin la transforma en una herramienta preparativa valiosa debido a la generacin de hasta cuatro estereocentros y a la introduccin de grupos funcionales, todo ello en forma conjunta en una nica etapa. Mediante una adecuada seleccin de dichos grupos funcionales en los materiales de partida, es posible generar anillos con patrones de sustitucin difciles de obtener por otras vas sintticas, verificndose frecuentemente la formacin exclusiva o preponderante de un ismero entre varios posibles (regioselectividad). Otras caractersticas que incrementan la importancia de esta reaccin son su endo-estereoselectividad y cis-

estereoespecificidad Es por eso que los estudios sobre la reaccin de DA han aportado y aportarn no solo un incremento en el conocimiento acadmico bsico sino tambin una nueva y novedosa sntesis de esqueletos cclicos carbonados y heterocarbonados.

En el presente trabajo se busc estudiar en forma comparativa terica (mediante la el uso de de herramientas computacionales) actuando y

experimental

reactividad

acilbenzofuranos

como

dienfilos en reacciones trmicas polares catalizadas por cidos de Lewis (LA) frente a dienos de distinta nucleofilicidad.

4

CAPITULO I

Juan Pablo Sanchez

Especficos Estudio experimental va reaccin de DA de la reactividad del 3formilbenzofurano frente al 2-metil-1,3-butadieno (isopreno) en presencia de cidos de Lewis con frmula general XCln (X=B, Al, Zn, Cu, Fe).

Estudio

terico

a

travs frente a

de

la

teora

de

DFT

del

3-

formilbenzofurano

isopreno,

N-acetil-N-propil-1,3-

butadienamida, 1-metoxi-3-trimetilsililoxi-1,3-butadieno (dieno de Danishefsky y 1-trimetilsililoxi-1,3-butadieno en presencia de cidos de Lewis con frmula general XCln (X= B, Al, Zn, Cu, Fe).

Estudio

terico

a

travs frente al

de

la

teora

de

DFT

del

2-

formilbenzofurano

isopreno,

N-acetil-N-propil-1,3-

butadienamida, dieno de Danishefsky y 1-trimetilsililoxi-1,3butadieno en presencia de cidos de Lewis con la frmula general XCln (X= B, Al, Zn, Cu, Fe).

Comparacin de los datos experimentales con los datos tericospara la reaccin entre 3-formilbenzofurano e isopreno.

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CAPITULO I

Juan Pablo Sanchez

Sntesis del 3-formilbenzofurano (no disponible comercialmente)

Esquema general de trabajo

Catalizadores: BCl3 FeCl3 CuCl AlCl3 CuCl2 ZnCl2

SNTESIS

Dienos:

Isopreno 3H O

N O

N-acil-N-propil-1,3-butadienam idaO

4O O H3C

CH3 Si CH3 CH3

3-form ilbenzofurano 1 Diels-Alder Experim ental3

Diels-Alder Estudio DFT CatalizadoresH3C H3C

Dieno de Danishefky 5

O Si CH3

Catalizadores

+ dienos

1-trim etilsililoxi-1,3-butadieno 6

Anlisis de resultados

Anlisis de resultados

Com paracin

O

O

H

2-form ilbenzofurano 2 Catalizadores + dienos Anlisis de resultados

Diels-Alder Estudio DFT

6

Principios Tericos

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

Reaccin de Diels-Alder

-Generalidades:La reaccin D-A se define como una cicloadicin pericclica [4 + 2] mediante la cual un dieno conjugado se adiciona estereoespecficamente a otro componente, el dienfilo, que posee al menos un enlace , dando lugar a la formacin de dos nuevos enlaces a expensas de dos enlaces presentes en los reactivos, y conduciendo a un anillo de seis tomos denominado aducto (Figura 1). La cicloadicin es reversible y el proceso reverso se llama reaccin retro Diels-Alder. Puede ser un proceso intermolecular o intramolecular y se la lleva a cabo en una amplia gama de condiciones experimentales.

+ X Dieno

A B Dienfilo

A B X Aducto

Figura 1: X, A y B pueden ser carbonos o heterotomos

Si bien para determinados pares dieno-dienfilo este tipo de cicloadicin tiene lugar fcilmente a temperatura ambiente o levemente superiores, en la mayora de los casos se requieren de temperaturas mayores. En aquellos en que la reaccin DA involucra componentes que de baja a reactividad, reactivos

trmicamente

inestables,

y/o

conduzcan

productos

trmicamente

inestables, con el objeto de acelerar su desarrollo y/o disminuir la temperatura de9

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

reaccin, puede recurrirse, como se har en este trabajo, al uso de catalizadores cidos de Lewis o bien al empleo de altas presiones, uso de microondas o de lquidos inicos como solventes. La mayora de las reacciones DA involucran un sistema dinico sustituido por grupos dadores de electrones (alquilo, alcoxilo,

trimetilsililoxi, etc.) y una contraparte dienfilica

con sustituyentes

atraedores de electrones (los grupos: carbonilo, carboxilo, ciano, nitro, etc). A estas reacciones se las considera como reacciones con demanda normal de electrones. Por otra parte existen reacciones que se desarrollan a partir de dienos deficientes en electrones y dienfilos ricos en electrones, estas son denominadas reacciones con demanda inversa de electrones.xii Aquellas

reacciones en las que no influyen los sustituyentes que poseen el dieno y/o el dienfilo son clasificadas como neutras. A su vez dependiendo del tipo de tomos que forman el esqueleto del dieno y del dienfilo el proceso permite acceder tanto a anillos carbocclicos como heterocclicos. Es de remarcar que la importancia de la reaccin Diels-Alder en sntesis orgnica es una consecuencia de su versatilidad, cis-estereoespecificidad, elevada regioselectividad y endo-estereoselectividad. Esto lleva a acceder a estructuras cclicas con diferente sustitucin y estereoqumica a partir de una gran variedad de dienos y dienfilos de partida, sustituidos respectivamente por diversos grupos funcionales.

-Mecanismo de la reaccin de Diels-Alder:La reaccin DA constituye un proceso bimolecular cuyo estado de

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CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

transicin involucra una molcula de dieno y una de dienfilo. Muchas investigaciones sobre el mecanismo de esta reaccin han enfatizado que no todas las cicloadiciones DA se pueden interpretar en el marco de un nico mecanismo.xiii Los estudios de R. Woodward y R. Hoffmannxiv permitieron demostrar que se mantiene la simetra orbital durante el proceso de transformacin de los reactivos al estado de transicin, con posterior evolucin hacia el cicloaducto. Por su parte Fukui et al. introdujeron el concepto de energa de estabilizacin resultante de la interaccin de los Orbitales Moleculares de Frontera (OMF o FMO de sus siglas en ingls)xv. Existen tres variantes que controlan la posible interaccin de los FMO (Figura 2).

D A

A D

E

A

B

C

Figura 2: Las tres posibles variantes correspondientes a la interaccin de las orbitales de frontera en la reaccin Diels-Alder: A ejemplifica la interaccin de un dieno donor de

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CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

electrones con un dienfilo aceptor; B corresponde a la interaccin orbital neutral y C es la interaccin entre un dieno aceptor de electrones y un dienfilo donor

La combinacin ms comn involucra un dieno del tipo donor de electrones con un dienfilo del tipo aceptor, con una interaccin predominante entre el HOMO (Highest Occupied Molecular Orbital, orbital molecular ocupado de mayor energa) del dieno y el LUMO (Lowest Unocuupied Molecular Orbital, orbital molecular de menor energa desocupado) perteneciente al dienfilo. La variante opuesta, corresponde a la interaccin controlada por los orbitales de frontera de un dieno aceptor de electrones y un dienfilo donor. La tercera posibilidad corresponde a una variante neutral. La mayora de las reacciones DA, particularmente las reacciones trmicas y las que involucran dienos y dienfilos no-polares son descriptas mediante un mecanismo concertado con simetra permitida (Figura 3).b c a E F E F a d b c E F a d b c

+d

Figura 3

Por su parte, aquellas cicloadiciones en las que

participan radicales,

aniones y cationes conjugados ocurren a travs de un mecanismo en dos etapas que implica un intermediario birradical o de tipo zwitterinico (Figura 4).xvib c a a d a d a d

+ Ed F

E F

b c

E F

b c

E F

b c

Figura 4

Si el mecanismo es concertado, el dienfilo y el dieno se aproximan uno12

CAPITULO II

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al otro en planos paralelos e interaccionan en el estado de transicin de manera suprafacial, es decir formando los dos nuevos enlaces sobre la misma cara de ambos componentes. Se trata entonces de un proceso concertado en el cual seis electrones (cuatro del dieno y dos del dienfilo) se mueven simultneamente. En consecuencia, el estado de transicin debe tener una geometra cclica que permita el solapamiento de los correspondientes orbitales dienfilo (Figura 5).xvii del dieno y del

O

O O O

H

O O

+

O O

H

O

Figura 5

Esta geometra del estado de transicin explica por qu algunos ismeros reaccionan de forma diferente a otros y permite adems predecir la

estereoqumica de los productos. La naturaleza sincrnica o asincrnica del estado de transicin ha sido motivo de debate a lo largo de los ltimos aos. xviii Un mecanismo sincrnico es un mecanismo concertado en el cual los procesos de ruptura y formacin de los enlaces son simultneos y se han desarrollado casi en la misma medida en el estado de transicinxix(Figura 6). Por ejemplo, para la reaccin de DA entre 1,3butadieno y eteno existe evidencia experimental sobre la presencia de un mecanismo concertado sincrnico (simtrico), por lo cual dicha reaccin es considerada prototipo de este mecanismo.xx

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CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

Figura 6: Estado de transicin para el etileno y el 1,3-butadieno

En el caso de las reacciones en las cuales en el estado de transicin la formacin de un enlace precede total o parcialmente a la de un segundo enlace xxi el mecanismo se denomina asincrnico o no simtrico.

-RegioqumicaCuando el dieno y el dienfilo son asimtricos, se obtendr una mezcla de productos en forma de regioismeros, cuya proporcin depender de la orientacin de los reactivos al formar el estado de transicin. La evidencia experimental indica el predominio de uno de los regioismeros, lo cual permite afirmar que la reaccin DA se caracteriza por su regio- y estereoselectividad. La regioselectividad de la reacciones DA depende adems de las condiciones de reaccin (temperatura, presin, solvente, catalizador, etc.), del nmero y la naturaleza de los sustituyentes del dieno y dienfilo. En este sentido resulta frecuente y til nombrar a los aductos regioisomricos, empleando la nomenclatura clsica de los bencenos disustituidos: orto, meta y para (Figura 7).

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CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

R b c a

R

R F E R1

+ E Fd

R1

b c

a d

+

b c

a d

F E R1

ortoR b c a R a d R1 R

m etaa d

+ E Fd

R1

b c

F E

+

b c

E F R1

m etaFigura 7

para

Generalmente, cuando los butadienos 1- y 2- sustituidos reaccionan con dienfilos monosustituidos se obtienen los aductos orto y para, respectivamente. Cuando el dieno posee dos sustituyentes diferentes, uno de ellos es el que acta como regiodirector y controla la regioqumica de la reaccin.

-Dienos:La mayor comprensin de los efectos estricos y electrnicos que gobiernan la reaccin DA ha llevado a la utilizacin de dienos y dienfilos funcionalizados, brindando una mayor utilidad sinttica. Desde los primeros estudios relativos al proceso DA han sido efectuadas muchas reacciones con butadienos alquil- y aril-sustituidos. Ms recientemente se han utilizado con bastante xito dienos que soportan sustituyentes heteroatmicos como NHCOR, OR SR. La introduccin de hetero-sustituyentes en el dieno adems de poseer efectos sobre la regioqumica y estereoqumica de la cicloadicin, permite posteriores transformaciones de grupos funcionales. Los alcoxidienos fueron los primeros ejemplos de dienos heterosustituidos informados luego del

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CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

descubrimiento de la reaccin DA, sin embargo, las dificultades de su preparacin que frecuentemente implicaban eliminaciones pirolticas de los correspondientes acetales, limitaron sus aplicaciones. El descubrimiento de eficientes mtodos sintticos para la conversin de compuestos carbonlicos en silil-enol teres permiti la preparacin de varios sililoxidienos, cuya popularidad viene dada por la alta reactividad evidenciada frente a una amplia veriedad de dienfilos, incluidos heterodienfilos, as como de la fcil conversin de sus cicloaductos en las enonas y compuestos aromticos. Uno de los dienos ms ampliamente usados es el dieno de Danishefsky. Este dieno debe su gran utilidad a su elevada reactividad, regioselectividad y a la diversidad de los productos que pueden ser obtenidos a partir de los aductos iniciales. Los aminodienos tambin han jugado un rol importante en el desarrollo de la reaccin DA. Los 1-aminodienos fueron reportados por primera vez en 1936, los cuales a pesar de su relativa inestabilidad, resultaron altamente reactivos frente a un amplio rango de dienfilos. Posteriormente las dificultades que presentaba su utilizacin fueron solucionadas a travs de la preparacin de los correspondientes 1-(N-acilamino)-1,3-butadienos, de mayor estabilidad. La utilidad de estos N-acilbutadienos fue demostrada con xito a travs de la sntesis de alcaloides. La incorporacin de sustituyentes sililoxi y amino en la estructura del dieno fue planteada por Rawal et al. en 1999. La estructura de 1-amino-3-sililoxi1,3-butadieno revela el arreglo sinrgico de los sustituyentes nitrgeno y oxgeno que le confiere a estos dienos una elevada reactividad en reacciones DA con demanda normal de electrones. Como resultado de la mayor nucleofilicidad del nitrgeno, los amino-sililoxi dienos conducen a mejores rendimientos en la cicloadicin que sus anlogos alcoxi-sililoxi, pudiendo tambin sus aductos ser16

CAPITULO II

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transformados en ciclohexenona o en el correspondiente sietema aromtico. Por otra parte debido a su elevada reactividad son especialmente apropiados para su empleo frente a dienfilos aromticos tales como naftalenos, tiofenos, pirroles e indoles adecuadamente sustituidos.

-Compuestos aromticos como dienfilos:

A pesar de que existen numerosos estudios sobre la reactividad DA de hidrocarburos aromticos como dienos, se ha considerado poco probable el empleo de los mismos como dienfilos. Esto puede deberse a las interpretaciones derivadas de la teora mecano-cuntica sobre las estructuras aromticas desestimado la naturaleza olefnica de los dobles enlaces aromticos, o al hecho de que las reacciones ensayadas con estos sistemas han fracasado debido a la tendencia de los aductos a seguir la reaccin retro DA, o porque las condiciones de reaccin experimentadas no han sido las apropiadas. Uno de los escasos ejemplos que se pueden mencionar, donde el naftaleno en carcter de dienfilo reacciona con hexaclorociclopentadieno (dieno termoestable) fue reportado en 1954xxii. La reaccin rindi los aductos mostrados en la Figura 8. Por otra parte, el antraceno manifiesta una conducta similar.

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CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

CL6

+ Cl6

Cl6

Cl6Figura 8

El primer estudio utilizando sistemas aromticos sustituidos fue el del 1nitronaftaleno como dienfilo y antraceno como dieno, a 300C durante 15 horas.xxiiiEl producto obtenido se form por cicloadicin al enlace C1-C2 del nitronaftaleno y posterior prdida del grupo nitro como cido nitroso desde la posicin angular para dar el compuesto aromatizado (Figura 9).

NO2

O2N -HNO2

Figura 9

Los heterocclicos aromticos de 5 miembros, as como sus anlogos benzofusionados se han estudiado tradicionalmente como dienos, sin embargo, en los ltimos aos se ha potenciado el inters relativo de los mismos como

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CAPITULO II

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dienfilos. En la dcada del ochenta, Wenkertxxiv estudi el comportamiento del furano y acilsustituido en reacciones Diels-Alder trmicas con demanda normal de electrones, sus resultados muestran la factibilidad de que un sistema aromtico sustituido por un grupo atraedor de electrones acte como dienfilo en una reaccin de este tipo (figura 10, 11 y 12)H + O CHO H O CHO

Figura 10 cicloadicin de furfural y 1,3-butadieno, se obtiene bajo rendimiento

H + CO2Me + H O COOMexxv

H COOMe

O

O H

Figura 11 reaccin de -furoato de metilo con 1,3-butadieno rendimiento H COOMe R R'

, se obtiene bajo

R' O + CO2Me R

H

O H a- R=CH3, R'= H b- R= R'=CH3 H,

H

O

COOMe

c- R= 3, R'= CH H d- R= R'= 3 H, CH

Figura 12 reaccin de -furoato de metilo e isopreno, se obtiene bajo rendimiento

Los bajos rendimientos reportados, el exceso de dieno involucrado y la diversidad de productos obtenidos en estas reacciones, sugieren que el sustituyente acilo en posicin no otorgara al anillo furnico la dienofilicidad adecuada para participar satisfactoriamente en reacciones DA. En contraste, cuando el anillo furnico presenta -acilsustitucin participa satisfactoriamente en reacciones DA con demanda normal de

electrones, resultando un excelente dienfilo, dando buenos rendimientos.(figura19

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

13)CHO

CHO + O O

R R'

a R= 3, R'= CH H b- R= R'= 3 H, CHFigura 13 La reaccin entre el 3-furaldehdo e isopreno

-

El 2,4-furandicarboxilato de metilo resulta ser el compuesto furnico con mejor capacidad dienoflica en reacciones DA dando buenos rendimientos tanto en reacciones con isopreno como con dienos ms reactivos como el dieno de Danishefskyxxvi, pudiendo hidrolizarse en este ltimo caso mostrando la

versatilidad del sustituyente sililoxi (Figuras 14 y 15)R' CO2Me + R H O CO2Me

MeO2C + O CO2Me

R' R

CO2Me

CO2Me

H

O

a- R= 3, R'= CH H b- R= R'= 3 H, CH

c- R= 3, R'= CH H d- R= R'= 3 H, CH

Figura 14. reaccin 2,4-furandicarboxilato de metilo con isoprenoMeO2C + O CO2Me OSi(Me)3 (Me)3SiO O CO2Me O O OMe H OMe CO2Me H OMe CO2Me CO2Me

Figura 15. Reaccin del 2,4-furandicarboxilato de metilo con el dieno de Danishefsky y posterior hidrolisis

Por su parte los indoles han merecido especial atencin en virtud de su potencial propiedad dienoflica, por ejemplo, el N-tosil-3-nitroindol result un excelente dienfiloxxvii. Reacciones trmicas involucrando este sustrato junto a isopreno y 1-(N-acetil-N-propil)-1,3-butadieno, respectivamente, condujeron a los20

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

correspondientes dihidrocarbazoles y carbazoles en altos rendimientos. En estos casos, la mayor temperatura implic un mayor rendimiento, aunque tambin una mayor proporcin de carbazol formado. El empleo de alta presin y temperatura permiti la obtencin del aducto nitrado (con regioselectividad total, ismero para, en el caso de la reaccin con isopreno) (Figura 16).

N Ts

reaccin trm ica

NO2 N Ts

O2N reaccin hiperbrica N Ts

N Ts Figura 16.Reaccin de N-tosil-3-nitroindol frente a isopreno en diferentes condiciones

Los estudios empleando 1-tosil-3-nitroindol y utilizando como dieno el dieno de Danishefsky, a temperaturas superiores a 100C condujeron a la obtencin del hidroxicarbazol, mientras que las reacciones a menores

temperaturas permitieron privilegiar la produccin de los aductos nitrados diasteroismeros, preferencialmente el ismero cis (grupo nitro con respecto al metoxilo) (Figura 17). Estos resultados evidencian que la reaccin de este dienfilo con un dieno de elevada reactividad, posibilita emplear menores temperaturas y obtener el aducto primario. La aplicacin de alta presin conduce a una conversin cuantitativa en los aductos nitrados (proporcin 1:1).

21

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

MeO O2N O N Ts

MeO O2N O N Ts N Ts OH

Figura 17. Productos de la reaccin del 1-tosil-3-nitroindol con el dieno de Danishefsky

La incorporacin de naftalenosxxviii sustituidos al estudio de dienofilicidad de sistemas aromticos manifest conductas reactivas diferentes, las cuales dependen del grado y tipo de sustitucin del anillo, y de la reactividad de la contraparte dinica. Estos sustratos resultaron interesantes y atpicos sistemas dienoflicos. Los naftalenos monoacilados fueron ensayados en condiciones trmicas, catalizadas y no catalizadas, y adicionalmente en condiciones de alta presin, sin poder acceder a los aductos DA, lo cual permiti concluir que el sustituyente acilo no resulta lo suficientemente activante para inducir la dienofilicidad de dicho sustrato. Las reacciones de los mononitronaftalenos en combinacin con dienos nucleoflicamente pobres o moderadamente activados, conducen a la obtencin de los correspondientes N-naftilpirroles, mientras que el 1,3-dinitronaftaleno sosteniendo una doble sustitucin 1,3-, logra la activacin de los enlaces aromticos rindiendo principalmente los productos fenantrnicos. Por otra parte, al utilizar un dieno fuertemente activado como el dieno de Danishefsky, es posible inducir selectivamente la cicloadicin a los dobles enlaces naftalnicos tanto de los ncleos mononitrados como de aquellos dinitrados.22

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

As, 1- y 2-nitronaftaleno, 1,3-dinitronaftaleno y 1,4-dinitronaftaleno rinden al reaccionar con el dieno de Danishefsky el correspondiente fenantrenol en altos rendimientos (Figura 18).NO2 OMe OH

R2 R1

OSiMe3 R1

R2

R1 =NO2, CN, COCH3; R2 =H R1=H; R2 =NO2Figura 18. Reaccin general de nitronaftalenos con el dieno de Danishefsky

Estudios

recientes

involucraron

heterociclos

de

5

tomosxxix.

Los

tiofenosxxx mono- y

disustituido con grupos electroaceptores (NO2 y CO2R), isopreno y al dieno de Danishefsky,

expuestos en condiciones trmicas a

respectivamente, manifestaron una reactividad similar a la observada con los sistemas naftalnicos frente a isopreno (Figura 19) , rindiendo con el primero los correspondientes N-naftilpirroles, y con el dieno restante los derivados

benzotiofenos hidroxiladosxxxi (Figuras 20). Estos

resultados demuestran que

tanto el tiofeno como el naftaleno, a pesar de su elevada aromaticidad se comportan, como dienfilos en reacciones Diels-Alder con demanda normal de electrones cuando son correctamente inducidos por medio de la sustitucin adecuada.

N

NO2 MeO

OSiM3

OH

23

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

Figura 19. Reacciones con 1-nitronaftaleno como dienfiloOSiM3 MeOC S N NO2 MeOC MeO S S OH

MeOC

Figura 20. Reacciones con tiofeno como dienfilo

Cuando fueron utilizados para los estudios 2-nitrofuranos en condiciones trmicas, empleando dienos de variada reactividad, probaron, en contraste con los 2-acilfuranos, ser eficientes dienfilos.xxxii Por su parte, los nitropirroles tosiladosxxxiii y los nitroselenofenosxxxiv reaccionan eficientemente con una variedad de dienos, siendo el grupo nitro el inductor de la cicloadicin. Con estos sustratos la sustitucin nitro en las posiciones 2- y 3-, permite observar una reactividad similar. La extrusin trmica de cido nitroso y posterior aromatizacin a partir del aducto inicial hacen de esta reaccin una metodologa simple para la obtencin de los derivados benzofusionados correspondientes(Figura 21 y 22).NO2 MeO2C N TsFigura 21

OMe MeO2C OSiMe3 N Ts OH

24

CAPITULO II

Juan Pablo SanchezG1 +

Se

G2

NO2

Se

NO2

Se a G1=Me, G2=H b G1=H, G2=Me

Figura 22

25

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

Qumica Computacional:Es casi inevitable en la labor de un qumico encontrarse con la necesidad de visualizar un sistema a travs de algn modelo, este puede ser tanto puramente emprico o bien estar fundado en principios bsicos de la qumica o la fsica. En qumica orgnica la presencia de modelos no es menor, estos comenzaron a ser utilizados como auxiliares para extender los conceptos de estereoqumica. Con los avances de la tecnologa y la ciencia de la computacin los modelos evolucionaron de tal manera que, haciendo uso de la matemtica y de la fsica, permiten hacer una mejor interpretacin qumica de una dada

situacin a resolver. La Qumica y las Ciencias de la Computacin se amalgaman en la Qumica Computacional, dando una herramienta muy poderosa que, en la mano de los qumicos, permite simular, modificar o predecir estructuras o propiedades qumicas o fsicas de inters. Esto da la chance de evaluar potenciales fenmenos qumicos que pueden ser impracticables o bien su ejecucin es de alta complejidad o costo. En lo que respecta a la comparacin, experiencia vs. teora, es la misma comparacin que realidad vs. virtualidad, a menos que probemos

experimentalmente cada sistema evaluado tericamente, nunca se podr saber (debido a la alta complejidad de los sistemas qumicos) que efecto tendrn las simplificaciones tomadas en cuenta para cada caso. Pero an as y a pesar de ciertas divergencias, la consistencia que tienen los resultados tericos con la parte experimental hace que se pueda confiar en estos para la posterior programacin de experiencias o bien mejorar la comprensin de un fenmeno qumico.

26

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

-Mecnica Cuntica: Introduccin

El potencial de los mtodos mecnico-cunticos hacen de estos una herramienta muy til debido a su capacidad de considerar integralmente a la molcula problema, estos nacieron casi instantneamente tras la formulacin de la ecuacin de Schrdinger, al aplicarla en sistemas de inters qumico. La informacin estructural, obtenida a travs de clculos, proporciona un gran apoyo para la interpretacin de los datos experimentales. Los clculos mecnico-cunticos nos ayudan a comprender y, en ltima instancia a predecir la reactividad qumica. El anlisis conjunto de los datos experimentales y tericos disponibles sobre un dado sistema qumico, permite dilucidar en qu medida las caractersticas de los reactivos y las variables de la reaccin influyen en el resultado. Para describir el estado de un sistema en mecnica cuntica, se postula la existencia de una funcin de coordenadas de las partculas del sistema (qi) y del tiempo (t), , ( qi , t ) llamada funcin de onda o funcin de estado. La funcin de onda contendra toda la informacin que es posible conocer acerca del sistema. La ecuacin de Schrdinger slo puede resolverse exactamente para sistemas de dos partculas, por lo que es necesario el uso de aproximaciones para sistemas de mayor nmero de partculas. Una de estas aproximaciones es la aproximacin de Born-Oppenheimer (aproximacin adiabtica) que simplifica el problema separando los movimientos nuclear y electrnico basndose en que la masa de los ncleos es miles de veces mayor que la de los electrones, con lo que27

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

aqullos se movern mucho ms lentamente. De esta forma, el movimiento electrnico se circunscribe en el campo creado por la geometra nuclear determinada. A pesar de esta til aproximacin, la ecuacin de Schrndinger electrnica contina siendo irresoluble en forma exacta para sistemas

multielectrnicos a causa de los diversos trminos de repulsin interelectrnica. Es por esto que es esencial en la qumica cuntica aproximaciones y mtodos numricos que nos permitan obtener un modelo lo ms cercano al

comportamiento real del sistema. Existen diversos mtodos de clculo, caracterizados por el nivel de complejidad matemtica para la resolucin de la ecuacin de Schrndinger. En base a las capacidades, necesidades y limitaciones dadas por los distintos modelos es necesario elegir uno que posea las aproximaciones adecuadas de modo que no nos conduzcan a conclusiones errneas. Hoy en da hay distintos mtodos de clculo cuntico, en el presente trabajo se utiliza el mtodo de la teora del funcional densidad (DFT, Density Functional Theory), esta teora constituye un procedimiento alternativo y conceptualmente distinto a los mtodos basados en la funcin de onda multielectrnica (como lo son los mtodos ab initio). La DFT desarrollada por Hohenberg y Kohnxxxv es, en primera instancia, una teora acerca de la estructura electrnica del estado fundamental basada en la distribucin de la densidad electrnica. Ms especficamente se utilizar un mtodo DFT hbrido, los cuales se basan en mezclar un estado hipottico no interactuante y otro real con todas las interacciones, el mtodo ms ampliamente utilizado dentro de esta categora es el B3LYP debido a que su rendimiento y exactitud son suficientemente buenos en la mayora de los clculos.28

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

Lo mtodos cunticos requieren, adems del algoritmo y el modelo, un conjunto de funciones base que sirva para ajustar la funcin de onda. Ante la imposibilidad de utilizar un conjunto infinito de funciones de base, hecho que permitira obtener un resultado exacto de la funcin de onda, en la prctica se utilizan conjuntos finitos de funciones de base normalizadas. Existen diversos tipos, como ser las funciones de Slater o Gaussianas que son las ms simples. Se utilizarn los conjuntos funciones base de valencia desdoblada (split valence) con la inclusin de funciones polarizadas y funciones difusas, siendo de las ms verstil la 6-311+G(d,p).

-Clculo de frecuencias:En la optimizacin de geometras moleculares resulta de suma

importancia intentar saber si realmente se est en presencia de un mnimo de energa y no de un punto silla (correspondiente a un estado de transicin entre 2 estados conformacionales). Es por esto que una vez optimizada la estructura mediante un mtodo elegido adecuadamente, que por lo general se basa en seguir el gradiente de la superficie de energa (superficie multidimensional que tiene un nmero de variables igual al nmero de grados de libertad de la molcula), posteriormente es necesario verificar que se trate de un mnimo autntico ya que el mtodo de clculo utilizado puede confundirlo con un punto silla o un mximo (ancho y plano). Es por esto que sobre la estructura optimizada se realiza el clculo de los modos normales de vibracin con sus

correspondientes frecuencias, donde la presencia de una frecuencia negativa muestra que se trata de un punto silla en la superficie de energa, lo cual sera til si se buscara identificar los correspondientes estados de transicin. Si no se encuentra ninguna frecuencia negativa la posibilidad de estar en presencia de un29

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

mnimo en la superficie de energa potencial aumenta. Por otra parte el clculo de las frecuencias tambin permite hacer clculos termodinmicos a

temperaturas diferentes a 0 K.

-ndices de reactividad Dentro de la DFT existen algunos ndices o parmetros que juegan un rol central en el entendimiento de la reactividad de una molcula y de la regioselectividad que presentara una dada reaccin. En el contexto de un estudio DFT conceptualxxxvi,xxxvii existen algunos de ellos de uso extendido, como son la dureza qumica global () y el potencial qumico electrnico (), los cuales estn definidos analticamente segn (Ecuacin 1):

1 E = = = ( I + A) 2 N v 2 E = 2 = =IA N v N v

(1)

donde E es la energa total del sistema, N el nmero de electrones, v es el potencial externo, siendo I y A el primer potencial de ionizacin y la afinidad electrnica respectivamente. Aqu el primer potencial de ionizacin I se puede obtener mediante I = EN 1 EN y la afinidad electrnica A por A = EN+1 EN con

EN +1 EN 1 y EN representando las energas para el sistema con N + 1 , N 1 y Nelectrones respectivamente. A su vez siguiendo el teorema de Janakxxxviii el primer potencial de ionizacin I y la afinidad electrnica A pueden ser reemplazadas por las energas de los orbitales moleculares de frontera HOMO (H) y LUMO (L) respectivamente. Por consiguiente el potencial qumico, , y la dureza global, , pueden entonces30

(2)

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

ser expresadas a partir de estas energas (Ecuacin 2):

L + H 2

L HEl potencial qumico electrnico esta usualmente asociado con la capacidad de transferencia de carga de un sistema en su estado basal y la dureza qumica describe la resistencia a modificar el potencial qumico electrnico al cambiar el nmero de electrones del sistema respecto al basal. Parr et al.xxxix han introducido el ndice de electrofilicidad , en trminos de y para evaluar cual es el mximo nmero de electrones que puede aceptar un electrfilo sumergido en un hipottico mar de electrones (Ecuacin 3).

=

2

(3)

Recientemente, Domingo et al. han realizado estudios tericos aplicando la Teora del Funcional de la Densidad (DFT) con el objeto de relacionar el ndice de electrofilicidad y el mecanismo de reaccin de las reacciones DAxl. Por esto el ndice de electrofilicidad global se ha usado para determinar la electrofilicidad de una serie de dienos y dienfilos, los cuales participan frecuentemente reacciones DAxli. En estos estudios se encontr una buena correlacin entre la diferencia de electrofilicidad de los reactivos, , y la transferencia de carga en la estructura del estado de transicin correspondiente (propuesto con estructura zwiterinica). Estos resultados marcan la relacin entre el carcter polar del proceso y la diferencia de electrofilicidad de los reactivos. En base a una escala de electrofilicidad global que describe los efectos activantes y desactivantes promovidos por los sustituyentes en el par dieno/dienfilo, las series de dienos y31

en

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

dienfilos que participan en reacciones DA se pueden clasificar arbitrariamente en tres grupos generales, el grupo I (electrfilos fuertes) incluye compuestos con valores de electroficilicidad mayores a 1,50 eV; un segundo grupo II

(electrfilos moderados) est formado por compuestos con valores de electrofilicidad comprendidos en un rango de 1,49 eV 0,90 eV, y un tercer grupo, con sustancias cuyos valores de electrofilicidad son menores a 0,90 eV. La relacin entre la diferencia de electrofilicidad de este par y la polaridad esttica puede considerarse una herramienta til para describir el patrn electrnico esperado para las estructuras propuestas correspondientes al estado de transicin en un proceso DA. Esta diferencia posibilita describir mecanismos no polares cuando es pequeo y mecanismos polares para grandes.

Adicionalmente para describir la regioselectividad es necesario emplear los ndices locales, que pueden ser obtenidos a partir de la denominada funcin Fukuixlii que es definida como (Ecuacin 4):

(4) N

( r ) f ( r) = = N v( r ) v ( r )

Existen diversas formas de calcular la funcin Fukui, pero para que los resultados puedan ser interpretados qumicamente se calcula la funcin Fukui condensada a un sitio, es decir a un tomo y para todos aquellos tomos de estudio. Existen diversas propuestas para dicho clculoxliii,xliv

siendo una de las

ms utilizadas, debido a sus resultados, la planteada por Contreras et al. xlv que define la funcin Fukui condensada a un sitio k basndose en la relacin con los orbitales moleculares de frontera (FMOs, Frontier Molecular Orbitals) (Ecuacin 5):

32

CAPITULO II f k = f k

Juan Pablo Sanchez

(5)

f =| c |2 +c cv S vv

donde f

es el componente orbital de la funcin Fukui en el sitio k y para

un ataque ( = - para un N < 0 , es decir un ataque electroflico y = + para un N > 0 , es decir un ataque nucleoflico). C son los coeficientes FMO y S los elementos de matriz de la matriz de solapamiento. Esta aproximacin ha sido corroborada satisfactoriamente al ser cotejada con datos experimentales.xlvi El coeficiente de electrofilicidad local k se puede expresar como (Ecuacin 6):

(6) k = f k +

Por lo dicho anteriormente, el clculo del mismo nos permite analizar la regioselectividad preferente que tendr un dado dienfilo (electrfilo en una reaccin DA con demanda normal de electrones). Adems tambin se han hecho avances en la descripcin de la nucleofilicidad, la cual puede ser visualizada como la contraparte de la escala de electrofilicidad, por lo cual a valores bajos de electrofilicidad corresponderan valores altos de nucleofilicidad. Dicho ndice y sus anlogos locales se pueden evaluar mediante (Ecuacin 7):

N = (

N k = Nf kHOMO,Nu

HOMO,TCE

)

(7)

Donde HOMO,TCE es la energa del HOMO del tetracianoetileno (TCE) tomado como referencia, al presentar el valor ms bajo de HOMO en una larga serie de

33

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

molculas previamente estudiadas en cicloadiciones DA polaresxlvii, permite que la nucleofilicidad tenga siempre valores positivos. Se define N como la nucleofilicidad global y Nk la nucleofilicidad local al sitio k. Este ndice de nucleofilicidad global y local es til para explicar la reactividad y regioselectividad de un amplio espectro de reacciones de cicloadicin.xlviii En paralelo con los ndices de electrofilicidad y nucleofilicidad tambin se conocen un par de principios que pretender generalizar la tendencia regioqumica de una cicloadicin, algunos de estos son el principio de mxima dureza (Maximum Hardness principle, MHP) y principio de mnima electrofilicidad (Minimum Electrophilicity Principle, MEP). Para evaluar esto se calcula la variacin de estos parmetros entre reactivos y productos (Ecuacin 8):

Y =, Y = iYii

(8)

Donde i es el coeficiente estequiomtrico del componente i en la reaccin (negativo para productos y positivo para reactivos). Un principio de mxima nos dice que el producto ms favorecido debe ser el de mayor Y y uno de mnima un menor Y . Para evaluar la capacidad cataltica de un cido de Lewis y su poder acelerador en la reaccin de DAxlix,l,li,lii, usando FMOs se define Ea . Una reaccin de DA con demanda normal de electrones esta controlada por el gap entre el HOMO del dieno y el LUMO del dienfilo. Si se agrega un cido de Lewis se induce a una reduccin significativa en la energa de activacin de la reaccin que puede ser entendido como una mejor interaccin entre HOMO dieno y LUMOdienfilo,34

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

dando como resultado una reduccin del gap entre estos dos, por lo cual la barrera de activacin de la reaccin puede ser estimada por este gap (Ecuacin 9):

E a =LUMOdienofiloHOMO dieno

(9)

El estudio comparativo de Ea entre los distintos sistemas dieno:dienfilo nos brindar informacin sobre los cambios cinticos producidos en la reaccin por la presencia de catalizador.

35

Metodologa experimentales

y

resultados

CAPITULO III

Juan Pablo Sanchez

Parte Experimental General

-Procedimiento para las reaccines de Diels-Alder trmicas con catalizador: una ampolla de vidrio de 5 mL provista de tapn de teflnconteniendo una solucin de 1 mmol de dienfilo, 12 mmoles de isopreno y 1,1 mmoles de catalizador en 0,5 mL del solvente empleado, fue colocada en nitrgeno lquido, luego de enfriada se cerr hermticamente, se dej alcanzar temperatura ambiente. Seguidamente se sumergi en un bao de aceite y se llevo a la temperatura de reaccin de 160C. Despus de un tiempo de reaccin de 24 hs se enfri a temperatura ambiente y nuevamente se sumergi en

nitrgeno lquido para proceder a su apertura. La mezcla de reaccin se evapor y el crudo fue purificado por cromatografa en columna empleando almina neutra como fase estacionaria y mezcla de hexano-acetato de etilo como eluyente.liii

-Consideraciones generales en las reacciones de sntesis del dienfilo: Las reacciones se llevaron a cabo en medio anhidro, atmsfera denitrgeno (grado de pureza 99,9%, secado con adsorbentes de Drierite y tamices moleculares). Todos los procedimientos fueron realizados bajo campana de extraccin.

-Separaciones: Las separaciones cromatogrficas se realizaron encolumnas abiertas clsicas utilizando slica gel 60 (70-230mesh) y xido de aluminio 90, neutro (70-230mesh, grado de actividad 1. El seguimiento de las reacciones y las separaciones cromatogrficas se realiz por cromatografa en capa delgada (TLC), utilizando placas de slica gel UV 254nm y placas de almina39

CAPITULO III

Juan Pablo Sanchez

UV 254 nm. El revelado de las mismas se realiz con lmpara UV, en cmara de yodo, solucin de permanganato de potasio y con reactivo p- anisaldehdo (pmetoxibenzaldehdo / cido actico / etanol / cido sulfrico 3:1:4:1), este ltimo, seguido de secado y calentamiento.

-Purificacin de solventes: La purificacin de los solventes utilizados serealiz de la forma siguiente: Benceno: (p.e.: 80,1 C): se empleo benceno grado analtico, libre de

tiofeno. Se seco sobre cloruro de calcio anhidro durante varios das y posteriormente fue tratado con sodio a reflujo y destilado en el momento de usar.

Cloroformo: (p.e.: 61,2 C) el cloroformo comercial viene usualmente

estabilizado por el agregado de 1% etanol, la purificacin involucra el lavado con agua para remover el etanol, secado con carbonato o cloruro de calcio y reflujado sobre cloruro de calcio y destilacin inmediatamente antes de utilizar.

Dimetilsulfxido: (p.e: 189C) Se seco con almina (activada) y con y luego fue sometido a destilacin a presin

tamiz molecular de 4 activado reducida en atmsfera inerte.

-Preparacin de dixido de manganeso activado: El mtodo utilizado est basadoen la reaccin:

40

CAPITULO III

Juan Pablo Sanchez

3 Mn2++2 MnO4-+4 HO-

5 MnO2 +2 H2O

Se agregan simultneamente durante 1 hora, una solucin de 223 g (1 mol) de sulfato de manganeso(II) tetrahidrato en 300 mL de agua y 240 mL (2,5 mol) de una solucin al 40% de hidrxido de sodio a una mezcla agitada y en calentamiento de 190g (1,2 mol) de permanganato de potasio en 1200 mL de agua. Luego de finalizar el agregado se continua agitando por 1 hora, se filtra el precipitado marrn fino (MnO2) y se lava con agua hasta que el filtrado sea incoloro. Se seca el producto a 100-120C y se muele finamente en mortero para su uso. -Preparacin del cobre activado (o cobre nativo): Se hace reaccionar Cobre con una solucin de cido clorhdrico 2M, luego se filtra el slido y se lava con abundante agua. Finalmente se seca bajo atmsfera libre de oxgeno.

- Equipamiento empleado para la caracterizacin de productos: Losespectros de Resonancia Magntica Nuclear fueron realizados a 300 MHz, y 500 MHz en espectrmetros Bruker empleando cloroformo deuterado como solvente. Los experimentos de RMN comprendieron 1H,13

C y 2D: 1H-1H COSY,

13

C-1H COSY y

NOE. Los resultados fueron procesados mediante software Win-NMR y Mestrec. Los datos de IR fueron adquiridos en un espectrmetro FTIR-8000 Shimadzu, se emple tetracloruro de carbono para muestras lquidas y pastillas de bromuro de potasio para muestras slidas. Los puntos de fusin fueron determinados utilizando un microscopio Winkle-Zeiss Gottingen.

41

CAPITULO III

Juan Pablo Sanchez

Parte Experimental Sntesis del dienfilo (3-formilbenzofurano)ONa + Cl O O OEt O CO2 Et O O COOC 2H 5

CHO COOC 2H 5

CH2OH COOC 2H 5 O

CH2 Br COOC 2H 5

O

O

CHO

O 3-formilbenzofurano

Esquema 1: sntesis del 3-formilbenzofurano

-Tcnica operatoriaFenol:OH

La purificacin del fenol comercial consisti en una destilacin al vaco bajo atmsfera de nitrgeno Fenxido de sodio:

42

CAPITULO III+

Juan Pablo Sanchez

O

Na

Se mezclaron cantidades equivalentes de hidrxido de sodio y fenol en un baln y se evapor el agua a presin reducida. Cuando comenz a solidificar se agreg acetona y ter etlico para as terminarlo de evaporar y secar, esto es para garantizar una solidificacin granular que hace posible que sea sencillo retirar el fenol seco del baln. -fenoxiacetoacetato de etilo:H3C O

O O O

H3C

En un baln de dos bocas provisto de agitacin magntica y refrigerante a reflujo protegido con una salida de cloruro de calcio anhidro y ampolla de compensacin, se colocaron 0,5 moles (58 g) de fenxido de sodio seco en 200 mL de benceno seco. Manteniendo el sistema a reflujo, se agreg gota a gota 0,5 moles (82,25 g) de -cloroacetoacetato de etilo. La solucin, originalmente amarilla tenue, tom gradualmente un color marrn. Se mantuvo el sistema a reflujo y con agitacin durante 6 hs. La mezcla se dej enfriar y se realizaron dos lavados con 100 mL de agua. La fase orgnica, de color caramelo, se sec y evapor para rendir 99,87 g de un lquido color caramelo oscuro. El mismo fue utilizado en la siguiente etapa sin ms purificacin.

43

CAPITULO III

Juan Pablo Sanchez

-Identificacin: ; IR [cm-1]1709 (s, C=O); 1673 (s, C=O); RMN- 1H [ppm] 1,2 (t, 3, J=7Hz, metilo); 2,25 (s, 3, metilo); 4,2 (c, 2, J=7Hz, metileno); 6,55-7,4 (m, 5, Hs aromticos).

3-metilcumarilato de etilo:CH3

O O O

CH3

En un baln se colocaron 1 mol (50 mL) de cido sulfrico concentrado (96%). El recipiente se ubic en un bao de hielo y sal y agitando se agreg gota a gota 0,23 moles (50 g) de -fenoxiacetoacetato de etilo en un tiempo de 80 min. Casi al final del agregado la mezcla se solidific y tom color rojo sangre. Agitando, se agregaron 125 mL de agua y 125 g de hielo. Esta solucin acuosa fue extrada con cuatro porciones de 75 mL de benceno. La fase orgnica se lav con dos porciones de agua y a continuacin con solucin saturada de bicarbonato de sodio, posteriormente se trat con sulfato de sodio anhidro y evapor. El residuo fue sometido a una destilacin fraccionada a presin reducida para eliminar los restos de -cloroacetoacetato de etilo y -fenoxiacetoacetato de etilo que pudieran haber quedado sin reaccionar. El residuo de la destilacin, que contena el 3-metilcumarilato de etilo, fue purificado finalmente por

cromatografa en columna convencional de almina, eluyendo con hexanoacetato de etilo (20:1). Se obtuvo 19,38 g de un aceite amarillo plido que cristaliz en forma de cristales blancos tipo rmbico (rendimiento 43%)

44

CAPITULO III

Juan Pablo Sanchez

-Identificacin :p.f. 49-51C; IR [cm-1]1718 (s, C=O); 1620 y 1580 (m, C=C); RMN-1H [ppm] 1,45 (t, 3, J=7Hz, metilo); 2,57 (s, 3, metilo); 4,45 (c, 2, J=7Hz, metileno); 7,2-7,75 (m, 4, Hs aromticos).

3-bromometilcumarilato de etilo:Br

O O O

CH3

En un baln provisto de agitacin magntica y refrigerante a reflujo, se disolvieron 47,5 mmoles (9,69 g) de 3-metilcumarilato de etilo en 100 mL de cloroformo. Se llev a reflujo y se agregaron 47,5 mmoles (8,45 g) de Nbromosuccinimida disueltos en la mnima cantidad de cloroformo. Se dej reaccionando hasta que el color naranja de la solucin desapareci. La solucin se dej enfriar, se filtr con filtro de vidrio sinterizado, utilizando un lecho de Celite para retener la succinimida precipitada. Se lav repetidas veces con cloroformo y el filtrado fue tratado con varias porciones de agua y solucin saturada de cloruro de sodio, se anhidriz y evapor el solvente. El lquido amarillento resultante cristaliz en forma de aguja, los cuales fueron utilizados directamente en la reaccin siguiente.

-Identificacin IR [cm-1] 1720 (s, C=O); 1620, 1593 y 1580 (m w, C=C). RMN-1H [ppm] 1,45 (t, 3, J=7 Hz, metilo); 4,45 (c, 2, J=7Hz, metileno); 4,97 (s, 2, metileno); 7,15-7,9 (m, 4, Hs aromticos).

45

CAPITULO III

Juan Pablo Sanchez

3-hidroximetilcumarilato de etilo:HO

O O O

CH3

En un baln provisto de refrigerante a reflujo protegido con cloruro de calcio anhidro, se colocaron 25 mmoles (7,07 g) de 3-bromometilcumarilato de etilo y 25 mmoles (2,10 g) de bicarbonato de sodio en 25 mL de dimetilsulfxido anhidro y se mantuvo a reflujo, con agitacin, durante 24 horas. A la solucin fra se le agreg agua y se la extrajo varias veces con mezcla de cloroformo-ter etlico (3:1). Los extractos orgnicos reunidos se anhidrizaron, evaporaron y purificaron por cromatografa convencional de almina utilizando como solventes de elucin hexano-acetato de etilo 10:1, 5:1, 1:1 para obtener de las primeras fracciones 3-formilcumarilato de etilo (que se forma en la reaccin en baja cantidad, este se utilizar en el ltimo paso en conjunto con el producto del penltimo), y en las siguientes 1,70 g (7,74 mmoles) de 3-hidroximetilcumarilato de etilo(rendimiento del 31%).

-Identificacin: IR [cm-1]: 3400 (br s, O-H); 1700 (s, C=O); 1610, 1585 y 1570 (m w C=C). RMN-1H [ppm] 1,45 (t, 3, J=7Hz, metilo); entre 3,65 y 3,8 (s, 1, variable OH); 4,48 (c, 2, J=7Hz, metilo); 5,08 (s, 2, metileno); 7,2-7,9 (m, 4, Hs aromticos).

3-formilcumarilato de etilo:

46

CAPITULO IIIO H

Juan Pablo Sanchez

O O O

CH3

En un baln provisto con refrigerante a reflujo y agitacin magntica se colocaron 6,5 mmoles (1,4311 g) de 3-hidroximetilcumarilato de etilo y 0,1775 moles (15,5 g) de dixido de manganeso en 75 mL de cloroformo. El sistema se mantuvo con agitacin magntica a temperatura ambiente por 20 horas. El crudo de la reaccin se filtr utilizando filtro de vidrio sinterizado y lecho de Celite, lavando el slido repetidas veces con cloroformo. El filtrado de color amarillento se lav y evapor el solvente. El residuo fue purificado por cromatografa convencional, utilizando como solvente hexano-acetato de etilo (25:1). Se obtuvieron 0,8508 g de un slido amarillo, (rendimiento 60%)

-Identificacin: IR [cm-1] 1718 (s, C=O ster); 1672 (s, C=O aldehdo); 1575 (s, C=C). RMN-1H [ppm] 1,48 (t, 3, J=7Hz, metilo); 4,5 (c, 2, J=7Hz, metileno); 7,3-8,5 (m, 4, Hs aromticos); 10,6 (s, 1, aldehdo). 3-formilbenzofurano:O H

O

En un erlenmeyer provisto de de un refrigerante a reflujo se colocaron 2,7 mmoles (0,5981 g) de 3 formilcumarilato de etilo, 2 mL de cido clorhdrico (6N) y 5 mL de cido actico. El sistema se mantuvo a reflujo, con agitacin, durante 847

CAPITULO III

Juan Pablo Sanchez

horas. Se dej enfriar y se evapor el solvente. En el mismo recipiente de reaccin se colocaron 3 mL de quinolena y 1,10 g de polvo de cobre activado. Agitando, se calent la mezcla a 160-180C y se dej reaccionar hasta que dejaron de desprenderse gases. Al enfriar a temperatura ambiente se form un slido amarillo. Se agreg ter etlico y se lav con solucin acuosa diluida de cido clorhdrico y luego con agua fra. Se sec con sulfato de sodio anhidro y se evapor. El slido obtenido se purific por cromatografa en columna

convencional de slica gel eluyendo con hexano-acetato de etilo (20:1). Finalmente se obtuvieron 164,2 mg de un slido amarillo (rendimiento 41%)

-Identificacin: RMN-1H [ppm] 7,1-7,6 (m, 3, H-6, H-7, H-8); 8,1-8,25 (m, 2, H-2, H-5); 10,15 (s, 1, H aldehdo).

Resultados de la reacciones DA trmicasO H O H

1,1 m ol m

+O

C 1 12 m ol m

a t a

liz a -

d o 2 4

r

L h s

AO

CH3

6 0 C

1 m ol m

Esquema 2. Esquema de la reaccin DA trmica estudiada experimentalmente

Tabla 1. reaccin de 3-formilbenzofurano con isopreno en presencia de catalizadores cidos de Lewis

Catalizador Sin catalizador

Regioselectivi dada 7:8 2:1 2:1

Rendimientob 60%

BCl3

68%48

CAPITULO III

Juan Pablo Sanchez

AlCl3 FeCl3 CuCl2 CuCl ZnCl2de RMNa

2,5:12:1 2:1 2:1 2:1

70% 61% 64% 64% 61%

La estructura de los ismeros fue determianda por mdio de experimentos bidimensionales La relacin entre los ismeros 7 y 8 fue calculada por medio del cociente de las respectivas seales de RMN-1H de los grupos metilos b Los rendimientos de reaccin fueron determinados en base a dienfilo consumido

6 7 8

5

O

H 4 4a

R'3

5a 8a O

2 1a 1

R

producto para (7): R =CH3 ; R' =H producto m (8): R =H ; R' =CH3 eta Identificacin de los productos 7 y 8: IR (CHO) 2720(w), (C=O) 1728(s), (C=C) 1601 (m), cm-1; RMN-1H [ppm] (7) 1,75 (s, 3, Me), 2,34 (dd, 1, J=16,5 Hz, H-4), 2,4-2,5 (m, 2, Hs del C-1), 2,6-2,7 (m, 1, H-4), 5,34 (t, 1, J = 5 Hz, H-1), 5,50 (br s, 1, H-3), 6,77 (d, 1, J = 8 Hz, H-5), 6,88 (m, 1, H-7), 7,07 (d, 1, J = 7Hz, H-8), 7,18 (m, 1, H-6), 9,66 (s, 1, CHO); RMN-1H [ppm] (8) 1,68 (s, 3, Me), 2,28 (d, 1, J = 15Hz, H-4), 2,4-2,5 (m, 2, Hs del C-1), 2,67 (d, 1, J = 15 Hz, H-4), 5,27 (t, 1, J = 5 Hz, H-1), 5,50 (br s, 1, H-2) , 6,77 (d, 1, J = 8Hz, H-5), 6,88 (m, 1, H7), 7,07 (d, 1, J = Hz, H-8), 7,18 (m, 1, H-6), 9,65 (s, 1, CHO).

Discusin de los resultados experimentalesDel anlisis de la tabla 1 se desprende la eficiencia del grupo formilo cuando se encuentra como sustituyente en posicin para inducir la reaccin DA de una sistema aromtico. A su vez la presencia de un cido de Lewis aumenta el rendimiento ,49

CAPITULO III

Juan Pablo Sanchez

marcando la mejor tendencia el AlCl3, solo en el caso del ZnCl2 no se vio manifestada dicha capacidad cataltica. En cuanto a la regioqumica, esta fue la esperada, es decir, la orientacin para en una relacin 2:1. Dicha relacin en presencia de AlCl3 fue modificada a 2,5:1, con los dems catalizadores no hubo cambios.

50

Metodologa

y

resultados

computacionales

CAPITULO IV

Juan Pablo Sanchez

La reaccin de DA en presencia de catalizadores homogneos del tipo cido de Lewis (los catalizadores estudiados son BCl3, AlCl3, FeCl3, CuCl2, ZnCl2, CuCl) ocurren en su mayora en fase condensada, por lo que, en principio,

cualquier modelado que pretenda asemejar a la realidad debera incluir algn modelo de solvatacin. En este caso para las simulaciones computacionales se har la aproximacin utilizando el modelo de fase tipo gas, es decir, los dienfilos 1 y 2 en estudio con el catalizador del tipo cido de Lewis unido al grupo carbonilo, todo como una sola molcula: dienfilo+catalizador; los dienos fueron calculados por separado con el mismo modelo pero sin catalizador. Existen otros modelos propuestos similares a esteliv,lv,lvi. Para el estudio terico de los sistemas en cuestin se utiliz el paquete de software GAUSSIAN03Wlvii. Utilizando mtodos DFT hbridos con la base 6311+G(d,p) aconsejado por bibliografa en la que se utiliza los mismos mtodos sobre sistemas similares al del presente trabajolxiv. Todas las molculas estudiadas fueron optimizadas estructuralmente y de su resultado se efectu el clculo de frecuencias para, como ya se dijo, asegurarse que se trate de una estructura de mnima energa, para esto se busca la presencia de frecuencias negativas, si se diesen no estaramos en un mnimo compatible con la conformacin de menor energa predecible segn los conocimientos qumicos. Si esto ltimo ocurre se corrige la molcula aplicando pequeos cambios conformacionales, esta es de nuevo optimizada y vuelto a calcular sus frecuencias.

Para todos los sistemas dienfilos y catalizador se realiz:

53

CAPITULO IV

Juan Pablo Sanchez

-

la optimizacin de la estructura s-cis del grupo formilo respecto al doble enlace del anillo de furano para el 3-formilbenzofurano, esta estructura es de menor energa que la s-trans por unas dcimas de eV.

-

la optimizacin de la estructura s-trans del grupo formilo respecto al doble enlace del anillo de furano para el 2-formilbenzofurano, esta estructura es de menor energa que la s-cis por unas dcimas de eV.

-

Tambin ocurre que para los metales Fe y Cu existen diversos estados con diferente multiplicidad de espn en el que pueden encontrarse al formar un complejolviii,lix,lx,lxi,lxii,lxiii. Los estados que poseen la menor energa segn bibliografa para sistemas de este estilo son: espn (S) alto (S=5/2) para el formilbenzofurano-FeCl3, y espn bajo para CuCl2 (S=1/2) y CuCl (S=0)lxiv

Los dienos estudiados fueron el 3, 4, 5 y 6 (Figura 23):

CH3 O NC1 C2

Si CH3 CH3 O SiC1 C2

C1

C2

O H3CC1 C2

H3C H3C

Oisopreno 3 N-acil-N-propildienamida 4 Dieno de Danishefsky 5

CH3

1-trimetilsililoxibutadieno 6

Figura 23. Dienos estudiados54

CAPITULO IV

Juan Pablo Sanchez

Para incrementar el conocimiento del sistema acilbenzofurnico se realiz complementariamente el estudio de la reaccin del 2-formilbenzofurano frene a los dienos mencionados. Quedando establecidos los sistemas de estudio como se representan en las figuras 24 y 25:Cl Cl H B O Cl H Cl Cl Al O Cl H Cl Cl Fe Cl O

O

O

O

aCl H Cl Zn O

bCl H Cl Cu O

cCl H Cu O

O

O

O

d

e

f

Figura 24.3-formilbenzofurano con los distintos catalizadores. La conformacin del complejo es la del estado de mnima energa.

55

CAPITULO IVH O O H Cl Cl O O

Juan Pablo SanchezH Cl O O

Cl B

Cl Al Cl

Cl Fe Cl Cl

gH O O

hH O O

iH O O Cu Cl

Cl Zn Cl

Cl Cu Cl

j

k

l

Figura 25. 2-formilbenzofurano con los distintos catalizadores. La conformacin del complejo es la del estado de mnima energa.

Los ndices locales se evaluaron a travs de la funcin Fukui y esta fue calculada por intermedio de un programa escrito para Scilab1. La regioqumica para cada par de dienfilos 1 o 2 con dienos 3, 4, 5 o 6 se analizaron segn los ndices locales evaluados gracias a la funcin Fukui. Para el caso del anlisis de los principios de mxima dureza qumica y mnima electrofilicidad (MHP y MEP respectivamente), debido al elevado costo computacional en tiempo, solo se optimizaron las estructuras de los pares isopreno:3-formilbenzofurano e isopreno:2-fomilbenzofurano.

1

contribucin de Bergallo, M. y Bonazza, J. (Departamento de Matemtica de la Facultad de Ingeniera Qumica, Universidad Nacional del Litoral) 56

CAPITULO IV

Juan Pablo Sanchez

LA H O H CH3 O CH3

LA O CH3

O

CH3 O O O LA H O LA

H

Ad ct "p ra u os a "

Ad ctos "m t " u ea

Figura 26. posibles aductos, en total 28 aductos 2 para cada benzofurano y 7 para uno de cada uno de estos (6 catalizadores y sin catalizador)

ResultadosEn primera instancia se deben conocer los ndices de electrofilicidad globales de todas las molculas estudiadas para as conocer su comportamiento en la reaccin, de tal forma se muestran en la tabla 2 ordenados de mayor a menor, estos ndices:

Tabla 2. ndices de electrofilicidad globales Compuesto Complejo 2+BCl3 Complejo (eV) 4.95639029 4.79932244

57

CAPITULO IV

Juan Pablo Sanchez

2+AlCl3 Complejo 2+CuCl Complejo 1+BCl3 Complejo 1+AlCl3 Complejo 2+FeCl3 Complejo 2+CuCl2 Complejo 1+CuCl Complejo 1+ZnCl2 Complejo 1+FeCl3 Complejo 2+ZnCl2 Complejo 1+CuCl2 Dienfilo 2 Dienfilo 1 Dieno 3 Dieno 4 Dieno 6 Dieno 5 4.60472516 4.43454958 4.36953983 4.31400418 4.17368028 4.02905657 4.02905657 3.95003472 3.89758511 3.75360211 2.46059048 2.12288420 1.27459892 1.22024757 1.05578742 0.96107145

+ Luego con la ecuacin 6 ( k = f k ) se calcularon los ndices de

electrofiliciddad locales para los dienfilos:HC2 C1

OC2 C1

H O

O 1 2

O

58

CAPITULO IV

Juan Pablo Sanchez

Figura 27. Sitios de estudio en el 3-benzofurano Tabla 3. ndices de electrofilicidad locales para el 3-formilbenzofurano Sin catalizador 1.357967 C1(eV)= C2(eV)= ||(C1-C2)= 0.7455453 0.1402171 0.6053281 3 0.103101 9 1.254865 3 1.2550258 1.1216989 1.0685180 1.0949578 0.9983694 1.3550917 1.2346019 1.1805897 1.2235967 1.1147204 0.1000660 0.1129031 0.1120717 0.1286389 0.1163509 BCl3 AlCl3 FeCl3 CuCl2 CuCl ZnCl2

Tabla 4. ndices de electrofilicidad locales para el 2-formilbenzofurano sin catalizador 0.202557 C1(eV)= C2(eV)= ||(C1-C2)= 0.2639089 0.4119348 0.1480259 3 1.028952 1 0.826394 8 0.8107980 0.6651435 0.6224280 0.6307838 0.5470506 0.1930691 0.2095169 0.2217280 0.2500914 0.2233016 1.0038671 0.8746605 0.8441561 0.8808752 0.7703522 BCl3 AlCl3 FeCl3 CuCl2 CuCl ZnCl2

De los datos de la tabla 3 se deduce que tanto con el sitio etiquetado como C1 en 1 es el que presenta mayor electrofilicidad y de la tabla 4 el C2 en 2. Los resultados obtenidos para los dienos se muestran en la tabla 5:Tabla 5. ndices de nucleofilicidad locales para los dienos Dieno N: 3 4 5 6 1.118295 0.666353 0.544095 0.749607 NC1(eV)= 8 2 2 7 0.751875 1.340148 0.928131 NC2(eV)= 0.5727111 1 1 1 0.366420 0.796052 0.178523 0.0936421 |N|(C1-C2)= 7 8 4

En base a estos resultados y considerando que el estado de transicin favorecido va a ser el que derive de la interaccin principal del tomo de carbono59

CAPITULO IV

Juan Pablo Sanchez

del dienfilo que presente mayor electrofilicidad y del tomo de carbono del dieno que presente mayor nucleofilicidad, las orientaciones favorecidas seran:

Tabla 6. Orientaciones esperadas para el 3-formilbenzofurano

Dien o 3

Ndieno/dienfiloLA O H CH3 O

4

LA O H N Ac n-Pr

O

5

LA O

H OMe OSiMe3 O

6

LA O

H OSiMe3

O

Tabla 7. Orientaciones esperadas para el 2-formilbenzofurano

Dien

Ndieno/dienfilo60

CAPITULO IV

Juan Pablo Sanchez

o 3 3CH3

O O LA

H

4Ac

n-Pr N

O O LA

H

5

OSiMe3

O O LA

OMe H

6OSiMe3 H O LA

O

Otros mtodos para predecir y/o justificar la regioselectividad obtenida es utilizar los principios de mnima electrofilicidad global y de mxima dureza. Pese a que Noorizadeh y Maihamilxv mostraron que el producto mayoritario de una reaccin DA siempre tiene un ndice de electrofilicidad global menor que el de los productos minoritarios y aseguran que el ndice de electrofilicidad usado como un parmetro descriptor global de la reaccin es

61

CAPITULO IV

Juan Pablo Sanchez

mejor que, por ejemplo, la dureza qumica, se realizaron los clculos de la variacin de estos parmetros para las reacciones mostradas en el esquema 4 y utilizando la ecuacin 8:

Y =, Y = iYii

LA H O H

LA O CH3 O

O

+

H LA O O

CH3

+

O O LA H

Esquema 3. Esquema de reacciones con isopreno

Se obtuvieron los siguientes resultados:Tabla 8. Evaluacin de la variacin de electrofilicidad y dureza qumica en las reacciones de formacin del aducto DA con isoprenoIsopreno + dienfilo Aduct sin o catalizador

BCl3-

AlCl3-

FeCl3-

CuCl2-

CuCl-

ZnCl22.1330545

87 8 7 2 5 para -1.9466984 2.360651 2.16719 3.82814 2.15005 2.44786 2.164687 1 50 04 99 07 3 (eV ) meta -2.2476569 2.599165 2.307305 2.343256 2.354947 2.824087 2.3769477 21 7 8 3 4 formilbenzofuran o para -2.2733146 2.63127 2.34289 2.37921 2.41204 2.86475 2.411774 88 88 50 87 92 4 62

3formilbenzofuran o

meta -1.9245395 4.03434 2.143508 2.157151 2.114540 2.406036

CAPITULO IV 3formilbenzofuran o

Juan Pablo Sanchez -

meta -5.4528123 4.47757 5.838120 5.77580 5.737167 4.883830

01 1 69 2 3 para -5.4234244 5.448186 5.82914 6.971458 5.71376 4.87240 5.676486 4 04 2 58 17 7 (eV ) meta -5.1189333 5.232675 5.700160 5.712949 5.518390 4.67920 5.6139014 23 3 5 8 36 formilbenzofuran o para -5.0849196 5.20682 5.67757 5.68573 5.47158 4.679747 5.578527 49 52 85 79 8 1

5.6979834

La evaluacin de la capacidad cataltica de los cidos de Lewis para cada par dieno:dienfilo se realiza a travs del clculo del parmetro Ea:

Tabla 9: Ea para el 3-formilbenzofurano con cada catalizador y con cada dieno sin catalizador Ea(3) Ea(4) Ea(5) Ea(6) 4.4503591 3.6846415 3.7975672 3.7826011 BCl3 AlCl3 FeCl3 CuCl2 CuCl ZnCl2 2.723276 2.672664 2.932801 3.069128 3.170625 3.220421 9 4 6 7 7 9 1.957559 1.906946 2.167084 2.303411 2.404908 2.454704 3 9 0 2 2 3 2.070485 2.019872 2.280009 2.416336 2.517833 2.567630 0 5 7 8 8 0 2.055518 2.004906 2.265043 2.401370 2.502867 2.552663 9 5 6 8 8 9

Tabla 10. Ea para el 3-formilbenzofurano con cada catalizador y con cada dieno sin catalizador Ea(3) Ea(4) Ea(5) Ea(6) 4.1129427 3.3472251 3.4601508 3.4451847 BCl3 AlCl3 FeCl3 CuCl2 CuCl ZnCl2 2.512935 2.460962 2.705045 2.830488 2.945046 2.973073 9 8 5 2 5 9 1.747218 1.695245 1.939328 2.064770 2.179329 2.207356 3 3 0 7 0 3 1.860144 1.808171 2.052253 2.177696 2.292254 2.320282 0 0 6 3 6 0 1.845177 1.793204 2.037287 2.162730 2.277288 2.305315 9 9 6 3 6 9

63

CAPITULO IV

Juan Pablo Sanchez

Discusin de los datos tericosEl clculo de la Ea nos permite visualizar los cambios en las velocidades de reaccin sin catalizador, en presencia y para cada dieno (tablas 9 y 10). Se observa una disminucin elevada del Ea al utilizar catalizador, lo que verifica que este parmetro indica una aceleracin de la reaccin al reducir el gap entre los orbitales interactuantes del dieno y del dienfilo. Los catalizadores que ms disminuyen esta diferencia son el BCl3 y el AlCl3. Adicionalmente el dieno 4 resulta el que da menores Ea para cada catalizador, por lo que sera el ms favorecido cinticamente. De la tabla 2 uno puede deducir que siempre los dienos 3, 4, 5 y 6 se comportarn como nuclefilos en la reaccin DA con demanda normal de electrones ya que son los que poseen el menor ndice de electrofilicidad. Luego, conociendo los ndices locales de electrofilicidad local para los dienfilos y de nucleofilicidad local para los dienos se contruyen los aductos de manera que se forme un enlace entre los sitios de mayor electrofilia y mayor nucleofilia respectivamente. Estos anlisis funcionan bien en reacciones que tengan un control cintico, pero en aquellas que tengan un control termodinmico puede fallar porque el producto del control cintico, que es el que presenta la interaccin electrfilo/nuclefilo ms favorable, puede entrar en equilibrio con un cicloaducto ms estable que no cumpla con la interaccin planteada. De las tablas 3 y 4 se puede ver que la regioqumica resultante no cambia entre catalizadores distintos, la principal diferencia entre estos es la diferencia de electrofilicidad local entre los sitios que se estudian. Una mayor diferencia de ndices de electrofilicidad permitir un ataque ms selectivo por parte del dieno hacia uno de estos carbonos, en el caso de 1 primero al carbono C1 y en el caso de 2 primero el C2, en otras palabras, debera incrementarse la regioselectividad64

CAPITULO IV

Juan Pablo Sanchez

conforme una mayor diferencia de ndices de electrofilicidad. El catalizador acenta esta diferencia de electrofilicidad aumentndola en el sitio C1 en 1 y en el sitio C2 en 2 drsticamente (aproximadamente un 67%). Todo esto adems favorecer un mecanismo del tipo polar de dos pasos sin intermediariolxvi,lxvii. Luego en el anlisis de MEP y MHP se utilizaron los datos de y presentes en la tabla 8. Para el MEP (principio de mnima electrofilicidad) se puede ver una congruencia con los resultados obtenidos mediante el anlisis DFT con los ndices de electrofilicidad locales. La nica excepcin a esta consistencia de resultados es al usar el catalizador BCl3 con 1, con lo cual la determinacin terica de la regioselectividad difiere segn el mtodo que se utlize para determinarla. En el caso del MHP (principio de mxima dureza) los resultados no son siempre consistentes con el anlisis con ndices de electrofilicidad y

nucleofilicidad locales. Adems, al tratarse de un principio de mxima los valores de deberan ser positivos para poder decir que la reaccin avanza en la direccin de los productos. An as resulta un buen predictor para la mayora de los catalizadores excepto nuevamente para el BCl 3 y el FeCl3 en el caso de 1 y el CuCl para el caso de 2. Realizar los anlisis en el sistema de estudio con diferentes tipos de parmetros resulta til ya que no hay una regla taxativa que defina el avance y regioqumica de cualquier reaccin, en el caso de las reacciones DA se conoce que la utilizacin de los ndices de electrofilicidad local y global resultan en buenas predicciones, los anlisis de MEP y MHP, si bien pueden dar una buena aproximacin en la orientacin y el MEP por su parte individualmente una buena prediccin del avance de la reaccin, tienen la desventaja que, para poder tener datos ms confiables, sera aconsejable probar los clculos con al menos dos65

CAPITULO IV

Juan Pablo Sanchez

tipos de bases de clculo distinto. Otra dificultad es que se deben calcular molculas ms grandes (aducto: dienfilo+dieno+catalizdor) y cada uno de los regioismeros posibles, esto da un tiempo de clculo demasiado largo. Si deseramos probar otra base en el clculo de ndices locales esto es mucho ms rpido debido a que solo hace falta optimizar molculas ms pequeas (correspondiente solo a los reactivos individualmente) y no hay que optimizar ningn regioismero ya que son tomados en cuenta en la posterior interpretacin de los datos.

66

Conclusiones y proyecciones

CAPITULO V

Juan Pablo Sanchez

Conclusiones

El grupo formilo en posicin es un activante del anillo furnico para que acte en una reaccin DA polar con demanda normal de electrones como dienfilo.

La reaccin

de los formilbenzofuranos y los dienos estudiados se

encuadra en una reaccin DA polar en la cual el anillo heteroatmico que se comporta como electrfilo y el dieno como nuclefilo. Los ndices de electrofilicidad globales nos permiten determinar quien se comportar como dieno y quien como dienfilo en una reaccin DA con demanda normal de electrones. Los ndices de electrofilicidad locales son una herramienta para predecir la regioselectividad de la reaccin. El estudio de la reaccin por medio del MHP o MEP consituyen un mtodo complementario para entender la regioselectividad de esta.

No pudo ser corroborado en los experimentos la eficiencia de los mtodos utilizados para determinar la regioselectividad. El clculo del Ea puede ser utilizado, en concordancia con los resultados experimentales para determinar el efecto de la presencia de un catalizador.

Existe una marcada tendencia convergente entre los resultados de reactividad (medida como rendimiento de reaccin) y velocidad de reaccin derivados del anlisis terico y los obtenidos de los resultados experimentales.

69

CAPITULO V

Juan Pablo Sanchez

Los estudios tericos se presentan como una interesante va para la prediccin de reactividad y estereoqumica

resultante de una reaccin DA polar catalizada.

70

CAPITULO V

Juan Pablo Sanchez

Proyecciones

Estos

estudios

puede

ser

trasladados

a

otros

sistemas

(pares

dieno:dienfilo) a fin de encontrar la dupla que permita la obtencin eficiente de alguna molcula objeto. Por otro lado para que los resultados tengan un mayor respaldo se deberan utilizar una o ms bases de clculo adicionales como ser la LANL2DZ u otras bases tipo Split valence ms sofisticadas que las utilizadas en el presente trabajo. .

71

Bibliografa

BIBLIOGRAFA

Juan Pablo Sanchez

BSICA

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