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IMMUNITE

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Sommaire

• Introduction au système immunitaire

• Mécanismes de l’immunité innée et acquise

• Le syndrome d’immunodéficience humaine acquise

• La vaccination

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Introduction au système immunitaire

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Introduction

•

I- Introduction

L'immunité désigne l'ensemble des mécanismes développés par un organisme pour se mainteniren bonne santé.

L'immunité a donc un double aspect:* l'intégrité de l'organisme (sa cohérence, son fonctionnement intégré; c'est l'immunité au sensplus ancien mais c'est aussi une ouverture sur un sens très actuel de système de communication tourné vers l'intérieur, comme nous le verrons)* et sa défense vis-à-vis des éléments étrangers ou antigènes- éléments susceptibles de déclencher une réponse immunitaire, après reconnaissance par des cellules immunitaires -(immunité au sens plus courant).

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Organisation du système immunitaire

II- Structure du système immunitaire

Le système immunitaire comprend trois types d'organes:

- les organes centraux ou primaires: thymus et moelle rouge des os longs .

-les organes périphériques ou secondaires :ganglions lymphatiques et rate

-les appareils circulatoires (sanguin et lymphatique ).

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Les organes lymphoides primaires et secondaires

II.1- Les organes lymphoides primaires

a-Le thymus: Le thymus est un organe qui semble être avant tout chez l'homme le lieu de maturation des lymphocytes T . Le thymus est un organe de jeunesse : il est colonisé par les cellules hématopoïétiques à la 9ème semaine de gestation et les premiers lymphocytes T matures sont produits dès la 16ème semaine de vie foetale. Après la naissance, il ne cesse de régresser et est remplacé petit à petit par de la graisse chez l'adulte.

b-La moelle osseuse: C'est le lieu de formation de presque toutes les cellules sanguines(hématopoïèse ) à partir de cellules souches. C'est aussi lelieu de différenciation des lymphocytes B , phénomène qui dure toute la vie sans qu'il semble y avoir de régression.

II.2- Les organes lymphoides secondaires

a-Les ganglions lymphatiques sont les lieux de développement de la réponse immunitairecellulaire ou humorale.

b-La rate est un organe situé en dérivation de la circulation sanguine. Elle contient des LB, des LT et des macrophages.

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Les cellules immunitaires

II.3- Les cellules immunitaires

A-La lignée lymphoide

i-Les lymphocytes B: 7 à 8 µm de diamètre, 5 à 15% des leucocytes, doués de diapédèse, et qui peuvent se diviser activement.

ii-Les lymphocytes T : 7 à 8 µm de Ø, 15 à 35% des leucocytes, doués de diapédèse, et qui peuvent se diviser activement. Ils responsables de l'immunité à médiation cellulaire

iii-Les plasmocytes : issu de la différenciation des lymphocytes B, Ø > 20µm. Ce sont des cellules différenciées, spécialisée avec un Reticulum Endoplasmique Granuleux et Golgi hyperdéveloppé. Ce sont des cellules sécrétrices d'Ig (immunoglobulines) ou Ac (anticorps), responsables de l'immunité à médiation humorale.

B-La lignée myéloide

i-les neutrophiles :10 à 12 µm de Ø, 45 à 70% des leucocytes, doués de diapédèse et de pouvoirde phagocytose, très mobiles ce sont les principaux phagocytes intervenant dans la réponseimmunitaire non spécifique

ii- les éosinophiles: 10 à 12 µm de Ø, 1 à 3% des leucocytes, doués de diapédèse, contiennentde nombreux lysosomes, interviennent essentiellement dans la réponse contre les parasites.

iii-les basophiles : 8 à 10 µm de Ø, moins de 0,5% des leucocytes, noyau bilobé, rond, doués de diapédèse, Ces cellules inteviennent dans l’inflammation.

iv-les macrophages : diamètre >> 20 µm, Ce sont des cellules très spécialisées (phagocytose) avec de nombreuses lysosomes, des pseudopodes et un Golgi développé

v-les monocytes : 10 à 14 µm de Ø, RNC moyen, doué de diapédèse, circulent dans le sang

vi-les thrombocytes ou plaquettes: ce sont des fragments cellulaires anucléés qui interviennentdans la coagulation du sang

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Inflammation et phagocytose

III- L’immunité innéIII.1-L’inflammationC’est un ensemble de réactions complexes de défenses non spécifiques de l'agent qui les a causées. Les signes cliniques principaux de l’inflammation sont :

- rougeur

- oedème

- chaleur

- douleurIII.2- La phagocytoseCette réaction de type inflammatoire conduit à l'élimination des éléments étrangersessentiellement par phagocytose .

Les étapes de la phagocytose sont:i-Phase d’attraction: chimiotactisme: les phagocytes sont attirés par chimiotactisme sur le lieu de la présence de la bactérieii-Phase d’adhérence: les phagocytes s’adhérent à la bactérieiii- Phase d’ingestion: la capture de la bactérie se fait par émission de pseudopodes par le phagocyte. Cette capture est souvent facilitée par des molécules d'adhésion se fixant sur la bactérie : les opsonines (anticorps ou complément).La bactérie emprison née dans un vacuole de phaogocytose (endocytose).iv- Phase de digestion: qui consiste à détruire lyse la bactérie (bactéricidie) par des enzymes contenus dans les lysosomes.

v-rejet par exocytose des débris bactériens

III.3- Le sytème de complément : il s’agit d’un complexe plasmatique protéique intervenant dans le chimiotactisme, l’inflammation et la destruction de la paroi bactérienne

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Immunité acquise-les anticorps

Partie

variable

Groupement

glucidique

Ponts disulfures

2 Chaînes lourdes (H)

Site de fixation à l’antigène

ou PARATOPE

Chaîne légère (L)Chaîne légère (L)

Structure d’un

Ac 1 dirigé

contre un Ag 1

Structure d’un

Ac 1 dirigé

contre un Ag 1

Partie

constante

Iv-L’immunité acquiseCette immunité est acquise suite au premier contact avec un antigène. Elle est caractérisée par

sa spécificité et sa mémoire immunitaire

Les effecteurs de cette immunité sont des anticorps (immunité humorale) ou des lymphocytes cytotoxiques (immunité cellulaire)

IV-1-Immunité humoralA- structure de l’anticorpsUne molécule d’anticorps est une protéine (immunoglobuline) formée de quatre chaînes polypeptidiquesreliées par des liaisons covalentes, les ponts disulfures : deux chaînes lourdes et deux chaînes légères.Chaque chaîne possède une partie constante et une partie variable. Chaque anticorps présente deux sites,identiques, symétriques, de reconnaissance du déterminant antigénique ou épitope : il ne peut donc enreconnaître qu’un seul. Les sites de reconnaissance de l’épitope varient d’un anticorpsà l’autre. Ces anticorps ont la capacité de se fixer sur le déterminant antigénique présentant une configurationspatiale complémentaire (établissement de liaisons faibles).Un antigène ayant plusieurs épitopes, plusieurs anticorps peuvent agir sur le mêmeantigène.On distingue 5 classes d’anticorps qui sont: IgA, G, D, E et M.

B-Les cellules productrices d’anticorps :Les anticorps circulants dans le milieu intérieur sont sécrétés par des plasmocytes. Ces cellulesproviennent de la transformation de lymphocytes B qui acquièrent des caractères sécréteurs. La

comparaison de ces deux cellules montre que le plasmocyte a subit une augmentation de son

volume cytoplasmique, un développement très important du réticulum endoplasmique, des

dictyosomes, du nombre des vésicules de sécrétion, des ribosomes. Toutes ces modifications

sont les témoins d’une synthèse protéique active : le plasmocyte est une « usine » de synthèsed’anticorps.

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Déroulement de la réponse immunitaire humorale

C-Mécanisme de l’immunité humoraleLa reconnaissance de l’antigène :

Ce sont les lymphocytes B qui sont capables de reconnaître directement un antigène. Sur la surface de cescellules se trouvent des anticorps membranaires ou immunoglobulines de même spécificité que lesanticorps circulants. Sur un même lymphocyte B on ne trouve qu’un seul type d’anticorps membranaire.L’organisme, dont les cellules ont toutes le même patrimoine génétique doit être capable de produire unetrès grande diversité d’anticorps pour faire face à la diversité des antigènes. Le répertoire immunitaire d’unindividu est très important : 100 millions à 1 milliard d’anticorps différents qui préexistent à tout contact avecles antigènes.La spécificité d’action des anticorps est due à la variabilité des sites de reconnaissance de l’antigène.Lors de la formation et de la maturation des lymphocytes B dans la moelle osseuse, un mécanisme desélection permettra la destruction des lymphocytes autoréactifs c’est à dire capables de reconnaître le soiet de réagir avec lui. Ainsi seuls les lymphocytes B qui ne possèdent pas des anticorps capables dereconnaître, donc capable de se lier avec, les peptides du soi, survivront.Dans l’organisme circule ainsi une multitude de clones de lymphocytes B différents. Lorsqu’un antigène seprésente à l’ensemble des lymphocytes dans les organes lymphoïdes périphériques (rate et ganglionslymphatiques) il y a une sélection des lymphocytes B dotés des récepteurs spécifiques appropriés.Prolifération clonale des LBLes LB activés vont se multiplier par reproduction conforme (mitose), chacun étant à l’origine d’un clone delymphocytes B possédant les mêmes spécificités fonctionnelles et structurales, en particulier les mêmesanticorps membranaires et donc les mêmes particularités génétiques (gène codant pour lesimmunoglobulines). Les LT4 jouent un rôle important dans cette expansion clonale Différenciation des LBUne partie des LB se différencie en plasmocytes sécréteurs d’anticorps circulants de même spécificité queles récepteurs membranaires (reconnaissance du même épitope), l’autre partie des LB se transformant enlymphocyte mémoire, à durée de vie longue à l’origine d’une réponse immédiate si l’organisme subit ànouveau une attaque par le même antigène.

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Fonctions des anticorps

D-Fonctions des anticorps

Les anticorps circulants, spécifiques à un antigène, n’existent pas à la

naissance ; ils ont été produits à la suite du contact avec cet antigène : on parle

d’immunité acquise.

Les anticorps ont plusieurs rôles:

i-La fonction de reconnaissance et de spécificité : La liaison antigène–anticorps

entraîne la formation de complexes immuns , ensemble formé par plusieurs

anticorps et plusieurs antigènes. Ces complexes immuns permettent une neutralisation de l’antigène:

• La neutralisation se fait par précipitation si l’AG est soluble .

Cette réaction peut être mise en évidence par la technique d’immuno diffusion

• La neutralisation se fait par agglutination avec un AG particulaire.

Les complexes immuns neutralisent les antigènes, mais ne le détruisent pas.

ii-La fonction effectrice : exprimée par la partie constante des anticorps (fragment Fc), grâce à la

capacité de fixation sur des récepteurs membranaires (macrophages et polynucléaires). Cette

fixation de l’anticorps sur les macrophages ou les polynucléaires favorisent la phagocytose de

l’antigène fixé sur l’anticorps.

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Expérience de Claman

L’expérience de Claman Des cellules de thymus Et de moelle osseuse sont prélevées chez une Souris normale

Et mises en suspension dans un milieu physiologique approprié. Elles sont ensuite injectées par voie sanguine à trois lots de Souris receveuses ayant subi, après la naissance, l'ablation du thymus puis une irradiation par les rayons X. L'importance de la réponse immunitaire (qui se manifeste par la production d'anticorps anti--‐GRM) Est évaluée par un test d'agglutination. Pour cela le sérum des Souris de chacun des lots est prélevé et mis en présence

de globules rouges de Mouton (GRM).

Expérience: voir tableau

Conclusion: les cellules de thymus ou de moelle seules sontincapables de réagir à l’injection de GRM par uneProduction amplifiée d’anticorps. • La combinaison de cellules de thymus (LT) et de cellules de moelle osseuse (LB) permet une meilleure production d’anticorps que l’addition des possibilités de chaque population séparée. L’hypothèse formulée par Claman est alors que l’une des populations contient des cellules effectrices Capables de fabriquer des anticorps, qui ne s’expriment qu’en présence d’autres cellules appelées auxiliaires. Nécessité d’une coopération entre des LT et LB.

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Mise en évidence de la réaction antigène-anticorps

Electrophorèse

E-Mise en évidence de la réaction antigène-anticorp s

i-Mise en évidence d'anticorps dans le sang par électro phorèse: cette technique permettentde séparer les protéines du sang (entre autres les anticorps) selon leur charge électrique

ii-Le test d'Ouchterlony C'est une méthode d'immunodiffusion sur gel : les solutions déposéesdans les puits creusés dans le gel diffusent de façonhomogène dans toutes les directions autour du puits. Deux auréoles de diffusion peuventdonc entrer en contact lorsqu'elles ont suffisamment progressé. Cette zone de contact reste invisible s'il n'y a

pas de réaction entre les deux solutions. Quand il y a réaction entre les solutions, il se

forme un arc de précipitation visible à l'œil nu. Celui-ci est dû àl'interaction entre de nombreux anticorps et les antigènes spécifiques.

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• les cellules cancéreuses ; • les cellules cancéreuses ; • les cellules infectées par un virus ;• les cellules infectées par un virus ; • les cellules d’un greffon.• les cellules d’un greffon.

Cibles de la réponse cytotoxique

V-Immunité cellulaireV.1- Cellules de l’immunité cellulaire- Les macrophages- Les lymphocytes T4 et 81.1- Les particularités des LT4Produits dans la moelle osseuse, les lymphocytes T4 achèvent leur maturation dans le thymus.Ces lymphocytesT4 possèdent les mêmes récepteurs T que les LT8 mais ils se différencient deces derniers par la présence d’un autre marqueur membranaire nommé CD4.L’organisme possède des millions de clones différents de LT4 et peut donc détecter une grandediversité d’antigènes.A la suite de l’entrée d’un antigène dans l’organisme il y a sélection et activation des lymphocytesT4 dotés des récepteurs spécifiques, qui vont se multiplier par mitose, chacun étant à l’origined’un clone de lymphocytes T4.

1.2- Rôle et mode d’action des LT4Une partie de ces lymphocytes se différencie en lymphocyte T mémoire., à durée de vie longue àl’origine d’une réponse immédiate si l’organisme subit à nouveau une attaque par le même

antigène, l’autrepartie se transformant en LT4 effecteur sécréteurs.de messagers chimiques comme l’interleukine

2.Les interleukines sont des molécules indispensables à l’expansion clonale et à la transformation :- des lymphocytes B sélectionnés en plasmocytes sécrétrices des anticorps circulants.- des LT8 sélectionnés en LT8 cytotoxiques.Les LT4, nécessaires à la production d’un grand nombre d’effecteurs spécifiques de l’antigène(Anticorps circulants et LTc), sont ainsi les pivots des réactions immunitaires acquises.La destruction des lymphocytes T4 par le virus VIH responsable du SIDA supprime la nécessairecoopération entre les cellules du système immunitaire et provoque la diminution progressif dusystème de défense de l’individu, ce qui permet le développement de diversesinfections dite opportunistes, qui peuvent entraîner la mort.2- Cibles de la réponse cytotoxiqueCe type d’immunité intervient pour détruire les cellules tumorales, les cellules infectées par les

virus, et les cellules du greffon.

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3-Déroulement de la réponse immunitaire cytotoxique (voir diapo)

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Après phagocytose de

l’antigène. Certains de ces

fragments , appelés

EPITOPES, sont présentés à la

surface membranaire du

macrophage

Après phagocytose de

l’antigène. Certains de ces

fragments , appelés

EPITOPES, sont présentés à la

surface membranaire du

macrophage

Le macrophage est une C.P.A

(Cellule Présentant l’Antigène)Le macrophage est une C.P.A

(Cellule Présentant l’Antigène)

La phagocytose est le prélude indispensable à la suite des

événements. La phagocytose est le prélude indispensable à la suite des

événements.

ETAPE 1 : La phagocytose par les cellules présentatrices

d’antigènes ex; le macrophage

Dynamique de la réponse immunitaire cellulaire

16

17

ETAPE 2 : La sélection clonale

1- Le LT 4 reconnaît certains

EPITOPES présentés par la CPA1- Le LT 4 reconnaît certains

EPITOPES présentés par la CPA

2- Le LT 4 subit une série de

MITOSES aboutissant à la

formation d’un CLONE de LT 4

2- Le LT 4 subit une série de

MITOSES aboutissant à la

formation d’un CLONE de LT 4

Clone de LT 4Clone de LT 4

LT 4Reconnaissance

Dynamique de la réponse immunitaire cellulaire

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18

ETAPE 3: L’expansion clonale Clones de LT 4Clones de LT 4

LT 4

+

+

Il- 1

Il- 1Le macrophage produit un messager chimique appelé l’INTERLEUKINE 1, qui

stimule davantage la DIVISION MITOTIQUE des LT 4

Le macrophage produit un messager chimique appelé l’INTERLEUKINE 1, qui

stimule davantage la DIVISION MITOTIQUE des LT 4

Dynamique de la réponse immunitaire cellulaire

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ETAPE 4: La différenciation clonale

Clone de LT 4Clone de LT 4

1- Certains LT 4 du clone se

différencient en LT 4 sécréteurs1- Certains LT 4 du clone se

différencient en LT 4 sécréteurs

2- D’autres, se différencient en LT 4

mémoires2- D’autres, se différencient en LT 4

mémoires

Immunité cellulaire :dynamique de la RIMCDynamique de la réponse immunitaire cellulaire

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LT 8

ETAPE 5: L’intervention des LT 8

LT 8 cytotoxique

(LTC)

1- Le LT 4 sécréteur libère un

messager chimique :

l’interleukine 2

1- Le LT 4 sécréteur libère un

messager chimique :

l’interleukine 2

2- L’interleukine 2

stimule le LT 8 qui se

différencie en LT 8cytotoxique

2- L’interleukine 2

stimule le LT 8 qui se

différencie en LT 8cytotoxique

+

Il-2

A- Les LT 8

représentent une

autre population

de lymphocytes T

A- Les LT 8

représentent une

autre population

de lymphocytes T

Différenciation

B- Les LTC sont les EFFECTEURS

de la RIMC. Ils détruisent les

cellules infectées (réponse

cytotoxique, voir plus loin)

B- Les LTC sont les EFFECTEURS

de la RIMC. Ils détruisent les

cellules infectées (réponse

cytotoxique, voir plus loin)

LT 4

sécréteur

LT 4

Immunité cellulaire :dynamique de la RIMCDynamique de la réponse immunitaire cellulaire

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ETAPE 6 : L’action cytotoxique des LTC (réponse

cytotoxique)

Cellule cible

infectée

1- Le LTC reconnaît la

cellule infectée1- Le LTC reconnaît la

cellule infectée

2- La reconnaissance

est suivie de

l’exocytose des

granules de

PERFORINE

2- La reconnaissance

est suivie de

l’exocytose des

granules de

PERFORINE

3- La cellule cible

infectée est

détruite

3- La cellule cible

infectée est

détruiteLTC

Granule de

perforine

Immunité cellulaire :dynamique de la RIMCDynamique de la réponse immunitaire cellulaire

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Réponse immunitaire et SIDA

VI- Réponse immunitaire et SIDA

1-2-3 - Phase de réaction locale: infection, avec réponse immunitaire non spécifique (inflammation) puis migration des cellules immunitaires infectées et stimulées vers les organes lymphoïdes périphériques les plus proches du point d'entrée. Une particularité de l'infection au VIH est la présence d'une phase de latence d'au moins quelques semaines au seindes cellules infectées. Cette phase locale est APPAREMMENT peu visible et peu importante. Pour insister sur cet aspect, j'ai choisi de présenter, dans le cas d'une infection par le VIH, cettephase comme celle où se met en place laréponse immunitaire spécifique, même si cette dernièrese développe surtout pendant la phase généralisée.

4-Phase de réaction généralisée avec mise en mémoire de l'Ag. Cette phase correspond d'abord à une multiplication des cellules immunitaires spécifiques au virus, mais aussi à unemultiplication du virus lui-même (et donc à la phase de dispersion). Elle est nommée cliniquement"phase de primo-infection". Elle est suivie par une "phase asymptomatique" que l'on interprètecomme due à la réaction immunitaire s'efforçant de détruire le virus, qui relève donc de la phase immunitaire suivante.

5- Phase de régulation locale dispersée . À l'inverse du mécanisme représenté lors d'uneblessure, il n'y a pas à proprement parler de phase locale de régulation, car les réponsesimmunitaires de l'organisme à une infection par le VIH sont dispersées dans tous les tissusatteints, c'est-à-dire tous les tissus dans lesquels peuvent se trouver des cellules infectées. Comme ce sont principalement les LT4 et les monocytes/macrophages qui sont les réservoirs àvirus, on peut donc les trouver dans tout l'organisme. Cette réponse locale dispersée est en quelque sorte simultanée avec la phase généralisée puisque c'est elle qui est à l'origine de la dispersion du virus.

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Le syndrome d’immunodéficience humaine acquise

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Généralités sur les virus

I-Généralités sur les virus

Les virus ne sont pas des êtres vivants , car ils ne présentent aucun des trois types de travail qui définissent le vivant: ni travail de relation (pas d'échange ni de matière ni de signal..., pas de mouvement), ni travail de nutrition (aucun métabolisme: aucun échange d'énergie ni de matière), ni travail de reproduction (une cellule procaryote ou eucaryote vivante peut multiplier la particulevirale, mais on ne peut pas vraiment dire que c'est le virus qui se multiplie... en tout cas, il ne peutle faire sans cellule vivante).

Un virus est donc un parasite intracellulaire obligatoire ne pouvant se multiplier qu'à l'intérieurd'une cellule hôte et utilisant sa machinerie cellulaire. Il contient : une information génétique (sousforme d'ADN ou d'ARN), et une structure de protection souvent protéique, compacte, pour protéger son Acide Nucléique (La Capside). Il existe de nombreux types différents de virus, parmilesquels on retrouve en particulier les rétrovirus.

Les virus sont connus sous deux formes:- la particule virale complète libre (extracellulaire) est appelée virion ;- et le virus en phase intracellulaire, ou provirus , qui est essentiellement un acide nucléiqueétranger qui détourne le métabolisme de la cellule hôte à son profit: on peut le qualifier alors de parasite obligatoire. C'est la cellule infectée qui est modifiée dans son information génétique et qui produit ou non de nouvelles particules virales, ce qui peut causer sa mort en cas de très forte réplication virale.

Les rétrovirus sont des virus d’un diamètre de 110 à 125 nanomètres, très répandus dans le monde animal. Ils sont la cause de différentes formes de cancers, d’immunodéficiences, dont le sida, et de dégénérescences du système nerveux central. Le génome des rétrovirus contient de l'ARN et un complexe enzymatique de type ADNpolymérase ARN dépendante susceptible de synthétiser une molécule d'ADN (simple brin) à partir d'une molécule d'ARN simple brin.

L'exemple le plus connu de tels virus est le virus du SIDA : le VIH.

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Historique du VIH

Monsieur Luc Montagnier

II-HISTORIQUE

Au début des années 1980 , des décès causés par des infections opportunistes, connuesprécédemment surtout chez des individus ayant subi une transplantation d'organe et traités aux immunosuppresseurs pour éviter le rejet, furent observés chez des hommes homosexuelsapparemment en bonne santé.

En 1983, Luc MONTAGNIER et son équipe de l'Institut P asteur de Paris isolèrent un nouveau rétrovirus humain le VIH.

Un pas important fut accompli en 1984 par l'équipe de Robert GALLO qui mit au point un protocole pour produire le VIH en continu: il devenait ainsi possible de lancer les premiers tests diagnostiques: si le sérum sanguin d'un individu comporte des anticorps contre le VIH (séropositivité), ceci indique qu'il a été exposé au virus.

Mais être infecté par le VIH ne veut pas nécessairement dire que l'on a le Sida: en effet on peutrester séropositif pendant une longue période sans développer la maladie clinique qui définit et constitue un diagnostic du sida. Ainsi l'Organisation mondiale de la santé (OMS) , depuis 1993 , a été amenée à établir une définition officielle pour le diagnostic du sida, basée sur le nombre de cellules sanguines particulières (CD4) et de la présence de maladies opportunistescaractéristiques (25 maladies ont été répertoriées comme étant caractéristiques du sida).

C'est en 1991, que Franck MOORE , un peintre New-Yorkais, a eu l'idée de créer un symbole de compassion et de solidarité pour la cause du SIDA.

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Le SIDA dans le monde

III- Epidémiologie

Aujourd’hui, le SIDA est présent partout dans le monde. En effet, cette maladie qui était présente, autrefois, dans seulement quelques pays, s’est mondialisée au fil du temps.D’après les dernières estimations de l’Onusida, il y a environ 33.2 millions de personnesséropositives ou contaminées par la maladie du SIDA en 2007.Sur ces 33.2 millions de personnes, 30.8 millions sont des adultes ayant entre 15 et 49 ans alorsque 2.5 millions ont moins de 15ans, ce qui est un chiffre très important pour de si jeunes enfants.Au niveau mondial, le continent le plus touché est l’Afrique où 22.5 millions de séropositifs sontrépartis uniquement en Afrique subsaharienne. Ceci représente 68 % des personnesséropositives mondiale.L’Asie, elle, regroupe 5.6 millions de séropositifs, répartis sur tout le territoire.Notre pays, la France, compte 150000 personnes séropositives et 67000 nouveaux cas cetteannée. Un tiers des personnes découvrant leur séropositivité sont des homosexuels.

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Structures du VIH

Membrane cellulaire

(bicouche de phospholipides)

Capside externe (p17)

Capside interne (p24)

Glycoprotéine membranaire 120

(gp120)

Glycoprotéine transmembranaire 41

(gp41)

ARN viral (2 molécules identiques)

Transcriptase réverse ou inverse (p64)

Protéine (enzyme) associée à l’ARN

VI-Structures du VIH et de son génome

VI.1- Description du virus VIH

Le VIH, virus de l'immunodéficience humaine (HIV en anglais, human immonodificiency virus), estun assez gros virus avec ses 100nm de diamètre.

Le virion est composé :- d'une nucléocapside (dont la forme n'est pas certaine) qui englobe les deux ARN et des protéines associées (notamment deux molécules d'ADNpolymérase ARNdépendante -ou transcriptase inverse, car c'est un rétrovirus)- et d'une enveloppe qui est en fait une partie de la membrane plasmique de la cellule hôte danslaquelle ont été insérées des protéines et glycoprotéines spécifiques du virus (on ne peut pas dire que c'est une membrane plasmique, car elle n'entoure pas une cellule).

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Protéines virales du VIH

Permet le synthèse de l'ADNc double brin, correspondant à l'ARN viral

Enzyme virale: ADN polyméraseTranscriptase

réverse

Le génome du virus du SIDA est composé d'un ARN simple brin, présent en double

exemplaireARN viral

Permet de protéger le matériel génétique du virusCoque protéique interne formée de la répétition

d'un sous unité protéiqueP24

Permet de protéger le matériel génétique du virusCoque protéique externe formée de la répétition

d'un sous unité protéiqueP17

Intervient en particulier dans la fusion des membra nes du virus du SIDA et du lymphocyte T4 infecté

Protéine transmembranaire traversant la membrane du virusGp41

Intervient en particulier dans la fixation du virus du SIDA aux lymphocytes T4: elle est capable de se

fixer aux récepteurs CD4 de ces cellules

Protéine membranaire portée par la membrane du virusGp120

FonctionParticularitéMolécule

Les différentes protéines virales sont résumés dans le tableau ci-dessus

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Génome du VIH

VI.2- Structure du génome viral

Le gémone du virus du SIDA se compose d'un ARN simple brin de 9181 nucléotides. Il comportetrois gènes principaux (Gag, Pol, et Env), ainsi que quelques gènes de régulation, de petite taille. Il comporte de plus des séquences spécifiques, situées à ses extrémités (5'UTR et 3'UTR - UTR = région non transcrite "UnTranscribed Region").

Une fois rétrotranscrit sous la forme d'un ADN double brin (voir cycle), il s'exprime par le biais de deux ARN messagers, qui aboutissent à la synthèse de trois protéines. Ces protéines sontensuite clivées par des protéases, pour aboutir aux différentes protéines virales.

(voir détails sur le schéma).

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Un exemple de variabilité du VIH : le VIH-1

VII.3- Variabilité du VIH:

A-Neuf sous-types de VIH-1

On distingue deux types de VIH : le VIH-1 et le VIH-2. La pandémie d'infection à VIH estessentiellement liée au VIH-1(98% des cas). Le VIH-2, est trouvé principalement danscertains pays d'Afrique occidentale.En Europe, le VIH-2 est le plus souvent décrit chez des personnes originaires d'Afrique. Le pronostic d'une infection par le VIH-2 est meilleur que pour le VIH-1. L'évolution est plus lente, probablement en raison d'une réplication virale moins importante. De même, le risque de transmission du VIH-2 est plus faible que celui du VIH-1, que ce soit par voie sexuelle ou de la mère au fœtus. Pour chaque type, il est possible de dégager un certain nombre de sous-types, sur la base de comparaison de séquences. Ainsi, pour le VIH-1, on ne compte pas moins de 9 sous-types.

Ces différents sous-types (ou souches) peuvent être corrélés à des zones géographiques. Par exemple, la souche B est essentiellement présente en amérique du nord et en europe. Néanmoins, il est à noter que l'on trouve différentes souches au sein d'une même zone géographique, et même au sein d'un même individu infecté... La variabilité du VIH est trèsforte.

B-Origine de la variabilité du VIH

Deux mécanismes rentrent en jeu pour expliquer une telle variabilité du VIH :

1- la réverse transcriptase a un taux d'erreur très élevé, de l'ordre de 10-3 à 10-4. Cecicorrespond à une à deux mutation(s) par cycle de réplication;

2- le taux de renouvellement du virus est très élevé (demi-vie de 48 h), ce qui donne de 108 à109 virions synthétisés par jour.

Une telle variabilité rend difficile l'élaboration d'un vaccin.

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Cycle du VIH

VIII- Cycle du VIH

Le virus du SIDA présent dans le sang est capable de se fixer à des cellules particulières du systèmeimmunitaire : les lymphocytes T4 . Ces lymphocytes sont ainsi nommés, car porteurs de la protéinetransmembraire CD4. La fixation du virus à ces cellules fait intervenir CD4 (reconnu par la protéinegp120 du virus), ainsi que d'autres protéines membranaires (les co-récepteurs) (voir "entrée du virus"). A partir de cette fixation, le matériel génétique du VIH peut pénétrer dans le lymphocyte.

Les différents étapes du cycle du VIH sont:(1) attachement

Le virus se fixe sur le lymphocyte T4, par reconnaissance entre la protéine virale gp120 et la protéineCD4 du lymphocyte (ainsi qu'un co-récepteur).

(2) (2) pénétrationLes deux membranes (du virus et du lymphocyte) fusionnent, ce qui permet la pénétration de la nucléocapside (les deux capsides + le matériel génétique, etc.) du virus dans le cytoplasme.

(3) décapsidationLes deux capsides se dissocient, libérant l'ARN viral dans le cytoplamse.

(4) réverse transcription et intégrationGrâce à la réverse transcriptase virale, l'ARN viral est rétrotranscrit en ADN double brin. Cet ADN pénètre dans le noyau, où il s'intègre au génome du lymphocyte. Il est ensuite transcrit en ARN.

(5) traductionAprès avoir été transcrits par l'ARN polymérase de la cellule, les ARN messagers viraux sont traduitsen trois précurseurs protéiques. Ces précurseurs sont clivés par des protéases, pour donner les différentes protéines du virus.

(6) assemblageLes protéines virales et l'ARN viral (transcrit par ailleurs) sont associés pour reformer des virus (sans la membrane). Les protéines virales membranaires sont intégrées à la membrane du lymphocyte.

(7) bourgeonnementLe virus bourgeonne, emportant un fragment de la membrane plasmique du lymphocyte (qui contientuniquement les protréines membranaires virales).

(8) libérationLes nouveaux virus sont libérés dans le milieu intérieur. Ils peuvent infecter de nouveaux lymphocytes T4.

33

Mécanisme d'entrée du VIH dans les cellules

VII- VIH, cellules cibles et mécanisme d’entrée du V IH dans les cellulesA-Cellules cibles du VIHLe principal récepteur des VIH est la molécule CD4.La molécule CD4 est une glycoprotéine transmembranaire.L'interaction gp120-CD4 provoque une insertion de gp41 (qui est liée à al gp120) dans

l'enveloppe lipidique et la fusion virus-cellule cible. Les molécules CD4 sont exprimées:

- en grande quantité au niveau des membranes des lymphocytes T auxiliaires (helpers) .- en faible quantité au niveau de la membrane des cellules de la lignéemonocyte/macrophage ;

B-Protéines virales et CD 4Le virus du SIDA utilise pour rentrer dans ses cellules hôtes les protéines présentes à samembrane et à celle de la cellule hôte. La protéine virale gp 120 possède en effet un domainede liaison à la protéine CD 4. Le virus du SIDA est ainsi capable de se fixer spécifiquement auxlymphocytes T4 , qui portent cette protéine à leur membrane. Cette fixation de gp 120 à CD 4conditionne l'ensemble des étapes suivantes permettant la pénétration de la nucléocapside viraledans le lymphocyte.La fixation de gp 120 à CD 4 permet de démasquer une autre protéine membranaire virale : gp41. Celle-ci s'insert alors dans la membrane du lymphocyte, permettant la fusion des deuxmembranes, et ainsi l'entrée du virus dans la cellule :C-Co-récepteurs du VIHEn réalité, le récepteur CD 4 seul est insuffisant pour une pénétration du VIH dans la cellule. Desco-récepteurs sont nécessaires. Parmi ceux-ci, on peut citer deux protéines transmembranaires :CXCR-4 et CCR-5. Il est à noter que certaines personnes possédant un allèle particulier du co-

récepteur CCR5(délétion de 32 paires de bases dans le gène) semblent résistantes à l'infection par le VIH. Cesindividus représenteraient 1 % de la population.

34

Transmission du VIH

V-Transmission du VIHL’infection par le VIH se transmet par des véhicules bien identifiés : le sang, les sécrétions sexuelles et le lait maternel.En pratique il existe 4 modes de transmission :- transmission sexuelle: Le virus est présent dans les sécrétions génitales, et peut donc être transmis lors d ’un rapport sexuel, qu ’il soit homosexuel ou hétérosexuel, à la faveur des micro-lésions engendrées par la pénétration. La majorité des sidéens africains sont ainsi contaminés lors de rapport sexuels.- partage d’aiguilles, de seringues et d’accessoires contaminés- transfusion sanguine et injection de produits sanguins contaminés- de la mère contaminée au fœtus: Le virus est capable de traverser la barrière placentaire et ainsi de contaminer in utéro un fœtus. Le cas le plus fréquent semble être toutefois lors de l ’accouchement. De plus le virus se retrouve dans le lait maternel, d ’où une contamination lors de l ’allaitement, cas fréquent surtout en Afrique

Conditions de la transmission :le virus VIH est fragile ; Il survit très mal et très peu longtemps en dehors de l’organisme. Ce virus est notamment très sensible à la chaleur (mort si T° > à 60°C). C’est pourquoi pour infecter l’organisme, le virus doit pénétrer à l’intérieur de celui ci et rentrer en contact avec le sang du sujet exposé.Tout se passe comme si la transmission nécessitait une quantité minimum de virus ou un seuil pour provoquer une infection. Au-dessous de ce seuil, l’organisme arrive à se débarrasser du virus et l’empêche de s’installer.Le virus a été retrouvé principalement dans le sang, le sperme et les sécrétions vaginales des personnes infectées. Ces liquides sont les principaux véhicules de transmission du virus. Le virus a été aussi retrouvé en moindre quantité dans les autres liquides corporels (salive, larmes, sueur, etc..) Cette quantité reste au-dessous du seuil nécessaire pour provoquer l’infection. C’est pourquoi, bien que ces liquides puissent être théoriquement source d’infection s’ils rentrent en contact avec le sang de la personne exposée, ils ne sont pas des véhicules de propagation du virus.

35

Réponse de l’organisme face au VIH :

VIII- Les réponses immunitaires au VIH :

Durant la primo-infection :

La charge virale augmente durant les six premières semaines, pouvant atteindre 105 à 106

copies d’ARN par millilitre de plasma. Elle diminue ensuite pour se stabiliser vers 103 copies

d’ARN de VIH par millilitre de plasma.

Pendant le même temps la concentration d’anticorps anti-VIH et celle des LT cytotoxiques

augmentent tandis que celle des LT4 chute.

L’augmentation de la charge virale observée au début de l’infection est due à multiplication rapide

du virus. La diminution de la charge virale notée ensuite correspond à la réponse immunitaire.

Durant la phase asymptomatique :

Pendant cette période, les concentrations d’anticorps anti-VIH et de LT tueurs restent élevées.

Le virus continue de se multiplier entraînant la mort des LT4 qu’il parasite. Cependant le

renouvellement permanent des lymphocytes T4 assure, durant cette phase, une relative

constance de leur nombre. Cet équilibre apparent observé lors de cette période résulte donc de la

mise en jeu permanente des réponses immunitaires qui s’opposent à la progression de la charge

virale.

Durant la phase symptomatique :

Le virus finit par échapper au contrôle exercé par les réponses immunitaires : le taux des LT4

s’effondre et le SIDA se déclare.

36

Phases de la maladie

VIII-Evolution du virus et diagnosticVIII.1- Evolution de l'infection viraleOn distingue 3 phases lors d'une infection par le virus du SIDA :1- la primo-infection : Dans les semaines qui suivent l’infection (environ 12 semaines), des

manifestations d’allure pseudo-grippale peuvent se présenter chez près de la moitié des personnes contaminées. On parle de primo-infection. Pendant cette phase, la charge virale augmente fortement (le virus se développe dans les LT4 et les macrophages) puis diminue. Le taux des LT4 diminue puis augmente.Une intense réponse immunitaire se développe contre les virus, elle est caractérisée par:- La production anticorps anti-VIH spécifique (anti-gp120). Une vingtaine de jours après la contamination on peut détecter les anticorps. La personne est séropositive pour le VIH. On appelle séroconversion le passage de l’état de séronégatif à l’ état séropositif.- La production de LT8 cytotoxique spécifique, capables de détruire les cellules infectées.

2- la phase asymptomatique : la durée de cette période est variable (1 an à plus de 10 ans). l'individu atteint ne présente aucun symptome de la maladie, et le nombre de virus est faiblen'augmente que très légèrement (la multiplication du virus continue dans les ganglions lymphatiques); mais le nombre de variants augmente fortement... Malgré le contrôle de la maladie par le système immunitaire, les lymphocytes T sont progressivement détruits par le virus. La concentration sanguine en anticorps est élevée et constante. La quantité de LT4 et de LT8 diminue progressivement. Pendant toutes ces années:

- Les dépenses immunitaires visent à limiter la prolifréation du virus,- l’infection des cellules immunitaires par le VIH entraîne leur destruction (soit par la prolifération du virus, soit à cause de l’action des LT8 cytotoxiques).

3- le SIDA : Elle commence quand la quantité de LT4 devient inférieure à 200/mm3 (au lieu de 1200/mm3). L’organisme est incapable de contrôler la prolifération du virus et lutter contre les autres infections. C’est ainsi le nombre de virus augmente fortement (mais le nombre de variants se limite aux plus efficaces);.Le taux de LT8c, la production des anticorps diminuent. les maladies opportunistesapparaissent.

37

Phases de la maladie

38

Stade SIDA/infections opportunistes

Infections opportunistes

Ces maladies profitent d'un système immunitaire qui n'est plus capable de protéger

l'organisme: vingt-cinq infections opportunistes ont été répertoriées et confirment le diagnostic

clinique du sida chez les individus séropositifs.

La candidose orale ou muguet (infection de la bouche par le champignon Candida ) survient

fréquemment au début de la phase symptomatique chez un grand nombre de malades.

L'infection opportuniste la plus fréquente est la pneumonie par Pneumocystis carinii (un

champignon qui existe dans les voies aériennes de tous les individus).

On remarque aussi des pneumonies bactériennes (dues à plusieurs types de bactéries

dont Streptococcus et Haemophilus ) et la tuberculose (infection respiratoire bactérienne

causée par Mycobacterium tuberculosis ).

On trouve aussi des symptômes associés à certaines infections bactériennes du tube digestif (dues

à Salmonella , Campylobacter , Shigella ou d'autres bactéries).

On note aussi les infections par des espèces de Cryptococcus qui provoquent des méningites .

Les infections opportunistes virales , spécialement par des membres de la famille des virus de l'herpès ,

sont fréquentes. L'un des membres de cette famille, le cytomégalovirus (CMV), infecte la rétine et peut

causer la cécité. Un autre virus de la même famille, le virus Epstein-Barr, peut entraîner la transformation

cancéreuse des globules sanguins. Les infections par les virus herpétiques de type 1 et 2 provoquent des

lésions orales et périanales évolutives.

De nombreux malades du sida développent des cancers , dont les plus communs sont le sarcome de

Kaposi (un cancer des vaisseaux sanguins qui provoque des lésions cutanées pourpres pouvant s'étendre

aux organes internes et provoquer la mort) et le lymphome malin .

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Détection des Ac anti-VIH par le test ELISA

X- Diagnostic et suivi sérologique du VIHX.1- DiagnsoticChez les adultes , l’apparition d'anticorps anti-VIH est utilisée pour diagnostiquer une infection par le virusdu SIDA. On recherche ainsi leur présence, par deux tests de dépistage ELISA (fixation des anticorps), puispar un test de confirmation par western blot (séparation de protéines sur gel). En cas de résultat positif, ondit que l'individu est séropositif : il possède des anticorps anti-VIH dans son sérum.Il est à noter que l'infection n'est pas décelable par cette méthode lors de la primo-infection (pasd'anticorps...). On propose donc de réaliser généralement 2 tests à deux mois d'intervalle (sauf s'il n'y a pas eu depratique à risque depuis deux mois). Toutefois, on peut déceler une primo-infection en recherchant la présenced'antigène p24 (capside interne) dans le sérum.A-Le test Elisa :consiste à repérer la présence d'anticorps dans le sang . Il s'agit d'une réaction immuno-enzymatique qui faitapparaître une coloration si le sérum contient des anticorps (séropositivité ). Modalités générales d'un test ELISALe sérum, ou tout autre échantillon dans lequel on cherche à détecter un anticorps (qu'on appellera anticorpsprimaire AcI ), est déposé dans un puits d'une plaque "multipuits" où est adsorbé l'antigène: l'AcI réagit alors avec cedernier (réaction antigène-anticorps Ag-AcI).Après lavage, qui élimine les anticorps non fixés à l'AcI, la présence du complexe immun Ag-AcI est détectée en ajoutantun anticorps secondaire (AcII ) anti-AcI: cet AcII est conjugué à une enzyme qui a pour propriété de réagir avec unsubstrat incolore pour donner un produit de réaction coloré.Les AcII libres sont éliminés par lavage et un substrat de l'enzyme est ajouté. L'intensité de la coloration obtenue aprèsla réaction enzymatique est mesurée par spectrophotométrie.Application à la recherche d'anticorps anti-VIH

Dans le cas du test ELISA appliqué à la recherche d'une éventuelle séropositivité au VIH, ce sont les protéines viralesqui sont adsorbées au fonds du puits en tant qu'antigènes en phase solide.Les individus, s'ils sont infectés par le VIH, possèdent dans leur sérum des anticorps dirigés contre les protéines virales.Ces anticorps sériques contre le VIH peuvent être détectés dans les six semaines qui suivent l'infection.Critique de la méthode

La fiabilité du test ELISA n'est pas absolue: un faible pourcentage de sujets peuvent apparaître, à la suite d'un tel test,comme.de faux séronégatifs à cause de la "fenêtre sérologique " ou de faux séropositifs (1 à 2% des cas), car les Agviraux peuvent se lier à des Ac non spécifiques du virus. Un test positif doit donc obligatoirement être confirmé pard'autres techniques

40

Principe du western-blot

B-Le Western bolt

Parmi ces techniques, le Western blot pourra être mis en oeuvre en tant que test de confirmation, et permettra de déterminer si le patient possède réellement des anticorps qui réagissent avec uneou plusieurs protéines virales.

Les protéines virales sont séparées sur un gel par électrophorèse et transférées, par migration, sur un support solide, une membrane de nitrocellulose. Le sérum qui doit être testé est déposésur cette dernière. Si des anticorps anti-protéines virales existent, ils se fixent sur leurs protéinesde manière spécifique. Ils sont ensuite révélés par une réaction colorée.

Remarque:

Chez le nouveau-né , on réalise un diagnostic direct par détection de l'ARN viral par PCR. En effet, les anticorps franchissant la barrière hémato-placentaire, une séropositivité à la naissance n'est que le reflet de celle de la mère du nouveau-né...

41

Principe du western-blot

42

Suivi sérologique du VIH

X.2- Suivi d'un patient VIH+

a-Numération des LTCD4 et LTCD8

Pour suivre l'évolution de l'infection, on procède au comptage régulier des lymphocytes LT CD4 ou T CD4 circulant dans le sang, c’est ainsi la valeur normale des lymphocytes est de 690 à 1 680 T CD4 par mm3 de sang.

B-Évaluation de la charge virale

Pour évaluer la charge virale du VIH, les laboratoires mesurent la concentration de l'ARN du VIH dans le plasma et peuvent ainsi avoir une idée précise de l'intensité de la réplication du VIH.

43

Thérapeutique du VIH

Des traitements visant à prévenir l'infection (blocage de l'attachement et de la

pénétration du virus dans la cellule), qui étaient encore inefficaces il y a peu, sont

en cours de développement.

Les traitements actuels utilisent un mélange d'inhibiteurs de la réverse

transciptase et d'antiprotéases : ces traitements sont efficaces mais

ils n'éliminent pas le virus de l'organisme infecté. Leur action est

essentiellement de bloquer l'expansion du virus : ceci nécessite donc un

traitement à vie.

On attend beaucoup également de la thérapie génique, mais pour l'instant ce

type de traitement n'est pas encore appliqué.

En conclusion, le meilleur traitement reste encore la prévention ...

44

La vaccination

45

Immunité active et passive

1-Immunité humorale active ou passive1.1- Immunité humorale activeL'immunité humorale active se produit lorsque les lymphocytes B d'une personne rencontrent des antigènes et produisent des anticorps contre ces derniers.L'immunité active peut être :- Acquise naturellement lors d'infections bactériennes et virales.- Acquise artificiellement lors de la vaccination :Les vaccins contiennent des agents pathogènes morts ou atténués (= très affaiblis);Avantages des vaccins :(1) épargnent au patient les symptômes de la maladie;(2) leurs antigènes affaiblis fournissent des déterminants antigéniques qui stimulent la production d'anticorpset assurent la mémoire immunitaire;(3) les injections de rappel intensifient la réaction immunitaire au moment de rencontres ultérieures avec le même antigène.

1.2-Immunité humorale passiveCette immunité est soit :- communiquée naturellement au fœtus lorsque les anticorps de la mère traversent le placenta et entrent dans la circulation fœtale : Pendant plusieurs mois après la naissance, le bébé est protégé par les anticorps maternels.- acquise artificiellement ⇒ ex. d'utilisation d'immun sérum (= administration d'anticorps) dans le cas des:a- traitements des intoxications dues aux morsures de serpents venimeux,b- traitements des intoxications dues aux infections causées par le botulisme, le tétanos et la rage car ces affections potentiellement foudroyantes pourraient tuer une personne avant que l'immunité active ait le temps de se constituer ⇒ effet de courte durée : de 2 à 3 semaines.

1.3-Différence entre immunité humorale active et pas siveL'immunité humorale passive se distingue de celle active par :

A-La source de ses anticorps :les anticorps sont obtenus à partir du sérum d'un donneur immunisé et ne sont pas élaborés par les plasmocytes du receveur.B-Le durée de protection qu'elle procure :- les lymphocytes B du receveur dans l’immunité humorale passive ne sont pas stimulés ce qui fait que la mémoire immunitaire ne s'établit pas et par conséquent la durée de protection est courte.

46

Principe de la vaccination

2-Immunité humorale active

2.1-Principe de la vaccination

Pasteur a prouvé qu’on peut se protéger de certaines maladies par l’injection de germes tués ou atténués, ou de leurs toxines atténuées, qui déterminent une maladie bénigne, souvent inaperçue. C’est la vaccination, qui induit activement une immunité spécifique. Elle est durable, car il se forme des cellules à mémoire permettant une réponse secondaire importante et rapide. Leur durée de vie conditionne la fréquence des rappels nécessaires pour maintenir un bon niveau de réponse. Un délai est nécessaire à son installation, d’où le caractère exclusivement préventif de la vaccination.

47

Vaccinsviraux

Vaccinsbactériens

Vivant atténués

tués

polysaccharides

Vivants atténuésc

Fragments antigéniques

Inactivés

Types de vaccins

2.2-Types de vaccins et modes d’action

2.1.1- Mode d’action des vaccins

Les vaccins stimulent la réponse immunitaire. La réponse immunitaire est de type:

-humoral exemple les vaccins bactériens à germes entiers provoquent l’apparition de multiples anticorps correspondant à leur divers épitopes.

-Cellulaire exemple avec le BCG.

Quelque soit le type de réponse immunitaire provoquée par le vaccin, elle doit être importante; un bon vaccin doit être immunogène sans entraîner des effets secondaires.

2.1.2-Types de vaccins

Les vaccins se répartissent en vaccins bactériens et viraux, comportant soit l’agent de la maladie vivant et atténué, ou tué, soit une fraction antigénique. Les différents vaccins en France sont:

A-les vaccins viraux :

-Vivants atténués: poliomyélite buccal, rubéole, rougeole, oreillons, fièvre jaune, variole

-Inactivés complets: grippe; poliomyélite injectbale, rage

-Inactivés à fraction antigénique: hépatite B

B- les vaccins bactériens

-Vivants atténués: BCG

- tués: coqueluche, choléra, typhoide

- polysaccharides: pneumocoques, méningocoques

48

LB2

LB1

LB2

Population de LB sélectionnés par un contact avec un antigène (délai)

LB non sélectionnés

Prolifération des LB pour former un clone (délai)

Première rencontre avec

l’antigène

Mémoire immunitaire

2.3- la mémoire immunitaire2.3.1- Réponse immunitaire primaire et secondaire.

A la suite de la réponse primaire, lors de l’expansion clonale des différents lymphocytes (phase

d’amplification) il y a apparition de clone de lymphocytes T4 et de lymphocytes B, sensibles àl’antigène introduit, qui n’entament pas leur différenciation. Ces leucocytes à vie longue, appelés

lymphocytes mémoires vont patrouiller dans l’organisme. Ce sont eux qui seront à l’origine d’une

réponse secondaire plus rapide, plus intense donc plus efficace, car le nombre de cellules

capables de réagir contre l’antigène mémorisé est considérablement augmenté et la réponse

immunitaire peut intervenir, en cas de besoin, avant la multiplication ou la dissémination del’agent pathogène dans l’organisme.

Le principe de la vaccination repose sur l’existence de cette mémoire immunitaire des

lymphocytes T4 et B : on provoque volontairement le premier contact avec l’agent pathogène

préalablement modifié, tué ou fragmenté (on garde certains déterminants antigéniques). Ce

vaccin, non pathogène, a un fort pouvoir immunogène. Selon la durée de vie des lymphocytesmémoires, il faudra procéder à des rappels périodiques.

49

LB2 LB2LB2 LB2

LB2 LB2LB2 LB2

LB2 LB2LB2 LB2

LB2 LB2LB2 LB2

Population de LB mémoires supérieure en nombre à la population initiale, longue

durée de vie

Plasmocytes

Prolifération des LB pour former un clone

(délai)

Mort des plasmocytes

Anticorps

50

Anticorps

LB2 LB2LB2 LB2

LB2 LB2LB2 LB2

Réaction secondaireRéaction secondaire

Stimulation par le même antigène

Clone de cellules identiques aux

premières cellules sensibilisées

LB2

Peut survenir des années plus

tard Division et différenciation plus rapides

Population de LB mémoires

Le support de la mémoire immunitaireLe support de la mémoire immunitaire

51

Schéma synthétique du phé notype immunitaire

52

Mémoire immunitaire

Réactions humorales primaire et secondaire

3- Mméoire immunitaire3.1-Caractéristiques de la réponse immunitaire prim aire et secondaire

La réaction immunitaire humorale se fait en 2 étapes :

•••• Réaction immunitaire primaire :C'est l'étape de prolifération et de différenciation décrite précédemment.

Elle se produit lors de la toute première exposition.

Elle présente plusieurs phases :- de latence : de 3 à 6 jours après la stimulation antigénique

⇒ temps nécessaire pour la prolifération des quelques lymphocytes B spécifiques à l'antigène et pour la différenciation en plasmocytes.- de croissance : vers le 10ème jour, la concentration plasmatique des anticorps correspondant àl'antigène est maximale.

- de décroissance : après le 10ème jour, la synthèse des anticorps commence à diminuer.

•••• Réaction immunitaire secondaire :Se produit lors d'une nouvelle exposition au même antigène.

Cette réaction est :

- plus rapide (= en quelques heures une nouvelle armée de plasmocytes se constitue contre l'antigène perçu comme un "ancien ennemi"),- plus efficace (= en 2 ou 3 jours, la concentration d'anticorps dans le sang grimpe à un niveau très supérieur à celui atteint lors de la réponse primaire),

- plus prolongée (= la concentration d'anticorps fabriqués lors d'une réaction secondaire demeure élevée durant des semaines ou des mois),

que la réaction primaire car le système immunitaire a déjà été sensibilisé à l'antigène.

Dans ce cas, les cellules mémoires sont en place et "en état d'alerte"

⇒ assurent la mémoire immunitaire (= subsistent durant de longues périodes et certaines peuvent provoquer des réactions humorales secondaires tout au long de la vie).

53

Vaccins anti-VIH

4- Perspective d’un vaccin anti-VIHLa vaccination doit ici aider le système immunitaire à arrêter une infection qu’il n’arrive jamais,contrairement à la plupart des autres infections virales, à vaincre spontanément. Pour l’instantcelle-ci reste encore impuissante face au Sida.Le problème principal à résoudre est :1-L’absence de "modèle" animal reproduisant la maladie humaine:- le chimpanzé peut être infecté par le VIH, mais ne développe pas la maladie,- le macaque, bien que développant une maladie proche du SIDA humain, due au VIS, n'est pas

sensible au VIH.2-de trouver une bonne cible vaccinale sur le VIH, c’est à dire un déterminant antigénique qui està la fois accessible aux cellules immunitaires, invariable et indispensable au cycle dedéveloppement du virus dans l’organisme.Les vaccins contre le VIH qui ont été le plus étudié contiennent une partie des protéines gp120 del’enveloppe, présente à la surface du virus. Comme le virus utilise cette protéine pour entrer dansLes cellules humaines, des anticorps, se fixant sur cette partie active, devraient empêcher le virusde s’ancrer sur les cellules et d’y pénétrer.Or les déterminants antigéniques présent sur cette protéine sont soit :- Très accessibles, mais hypervariables d’une particule virale à l’autre du fait de la grande

capacité de mutation de la partie du gène codant pour cette région de la protéine. Un vaccin induisant la production d’anticorps contre ces déterminants ne sera efficace que sur très peu de virus.

- Invariables, mais presque inaccessibles aux lymphocytes B. Un vaccin induisant la production d’anticorps contre ces déterminants sera inefficace, les anticorps n’ayant que très peu de chance d’atteindre leur cible.

D’autres recherches sont faites pour trouver un vaccin qui stimule les LT. Pour cela certainescellules doivent produire des peptides viraux et les présenter à la surface de leur membrane.L’organisme déclencherait alors une réaction immunitaire contre toutes les cellules qui présententdes peptides viraux, y compris les cellules réellement infectées par le VIH.

54

Acquisition de l’immunocompétence

5-Acquisition de l’immunocompétence (voir diapo)

55

1L

B

1

L L

B

1

Grace à des mécanismes génétiques originaux, l’organisme possède des centaines de millions de clones de LB différents. Phénotype immunitaire

avant contact antigénique

Grace à des mécanismes génétiques originaux, l’organisme possède des centaines de millions de clones de LB différents. Phénotype immunitaire

avant contact antigénique

L

B

2

L

B

2

L

B

2 L

B

2

2

L

B

4

L

B

4

L

B

4

LB

2

LB

2

LB

2

LB

2LB

2

Environnement 1 : Antigène Sélection du clone LB2

LB

2

LB2mémoires

Plasmocytes

Anticorps circulants

Evolution du phénotype, phénotype immunitaire 1

Environnement 2 : Antigène Sélection du clone LB4

LB4

LB4

LB4

LB4

LB4

LB4

LB4

Plasmocytes

Anticorps circulants

Evolution du phénotype, phénotype immunitaire 2

LB4mémoires

Phénotype, génotype et environnement

6-Phénotype, génotype et environnement

Le phénotype immunitaire : interaction entre le génot ype et l'environnement

Le phénotype immunitaire, c'est-à-dire l'ensemble des spécificités des lymphocytes B et T à un moment donné de la vie d'un individu (ou "répertoire " des anticorps et des récepteurs des cellules T ) résulte d'une interaction complexe entre le génotype et l'environnement.

Grâce à des mécanismes génétiques originaux, l'organisme produit des lymphocytes T et B d'une infinie diversité. Parmi ces cellules,

la très grande majorité, notamment celles qui sont poten tiellement dangereuses pour l'organisme (elles sont appelées autoréactives/

auto-immuns car elles réagissent contre l'organisme lui- même) , sont éliminée.

Les cellules immunitaires non auto-réactives qui subsistent sont sélectionnées par les antigènesdes éléments étrangers présents dans l'organisme ou les antigènes des cellules infectées oumalades de l'organisme. Ces cellules sont à l'origine des clones actifs dans la d éfenseimmunitaire.

Il en résulte un phénotype qui change sans cesse en s'adaptant à l'environnement, d'où unevariabilité du phénotype immunitaire.

Ainsi, la vaccination apparaît comme un processus artificiel qui fait évoluer le phénotypeimmunitaire.