IL SISTEMA RENINA-ANGII-ALDOSTERONE

NEJM 345:1689, 2001

New components of the RAAS have recently been described, including the ACE2–Ang-(1–7)–Mas system, which mainly counteracts angiotensin II effects, and the (pro)reninreceptor, which retains and activates (pro)renin in tissues.

Annu Rev Pharmacol Toxicol 50: 439-465, 2010

Lancet, 368: 1449, 2006, modificata

Extraadrenal Production of Aldosterone by Endothelial and VascularSmooth-Muscle Cells in an Intramyocardial Coronary Artery. NEJM345:1689, 2001

RENIN RELEASE

ANGIOTENSINFORMATION

VASOCONSTRICTION

ALDOSTERONE SECRETION

Na+ RETENTION

BLOOD VOLUMERISES

BLOOD PRESSURERISES

+

Na+ DEPLETION

BLOOD VOLUMEFALLS

BLOOD PRESSUREFALLS

PRINCIPALI MECCANISMI DI CONTROLLO:

macula densa: le cellule epiteliali nella parte corticale dell’ansa di Henle sono i “sensori” di [NaCl]:l’aumento di [NaCl] induce riduzione del rilascio di renina

barocettori intrarenali: l’ aumento della tensione parietale delle arteriole prerenali per aumentodella pressione arteriosa induce riduzione della secrezione di renina

recettori β1

L’ANGII SVOLGE ANCHE UN CONTROLLO CENTRALE

In the brain, locally generated angiotensin II mediates the actions of circulatingangiotensin II by stimulating vasopressin secretion, thirst, sympathetic activityand by modulating the baroreceptor reflex.

ANGIOTENSIN II

altered renal function

direct effect to increase Na+ reabsorption inproximale tubule

release of aldosterone from adrenal cortex

altered renal hemodinamics: direct renal vasoconstriction enhanced noradrenergic neurotransmission in the kidney increased renal sympathetic tone

SLOW PRESSOR RESPONSE

altered peripheralresistence

direct vasocostrinction

enhancement of peripheralNE neurotransmission: increased NE release decreased NE uptake increased vascular

responsiveness

increased sympatheticdischarge (CNS)

release of catecholaminesfrom adrenal medulla

RAPID PRESSOR RESPONSE

altered cardiovascular structure

non hemodinamicallymediated effects: increased expressionof protooncogenes increased expression ofgrowth factors increased synthesis ofextracellular matrixproteins

hemodinamically mediatedeffects:

VASCULAR AND CARDIAC

HYPERTROPHY ANDREMODELLING

I FARMACI DEL SRAA

Lancet, 368: 1449, 2006

L’ENZIMA ACE

Catalizza la sintesi dell’octapeptide ANGII a partire da un suo precursoreinattivo, il decapeptide angiotensina I, mediante scissione dei due aminoacidiC-terminali Catalizza la degradazione del mediatore bradichinina in prodotti inattivi

Presenta dei polimorfismi importanti:

The ACE gene contains an insertion deletion polymorphism in intron 16 that explains47% of the phenotypic variance in serum ACE levels.

The deletion allele, associated with higher levels of serum ACE and increasedmetabolism of bradykinin may confer an increased risk of CAD, vascular endothelialdysfunction, left ventricular hypertrophy, hypertension in males, diabetic nephropathy.

Surprisingly, however, the deletion allele is more frequent in centenarians, a finding thatmay be explained by the strong association of the deletion allele with protection againstAlzheimer's disease.

Two groups independently discovered novel angiotensin converting enzyme–relatedcarboxypeptidase, now termed ACE2, which physiological significance is still uncertain; itmay serve as a counter-regulatory mechanism to oppose the effects of ACE

ACE INIBITORI

Il principio attivo è stato inizialmente identificato nel veleno di vipera come unfattore potenziante l’effetto della bradichinina.

Studi successivi hanno permesso di isolare e caratterizzare questo fattore, fino allosviluppo e alla messa in commercio (1980 circa) del primo farmaco ACE inibitore:CAPTOPRIL.

Da allora sono stati sviluppati numerosissimi ACE inibitori, anche se sono solo unadecina le molecole attualmente in commercio.

Sono inibitori selettivi e competitivi dell’enzima ACE

Possono essere suddivisi in tre gruppi a seconda della loro struttura chimica:

ACE inibitori contenenti un gruppo sulfidrilico, strutturalmente correlati a CAPTOPRIL

ACE inibitori contenenti un gruppo dicarbossilico, strutturalmente correlati a ENALAPRIL: dal quale derivano LISINOPRIL, RAMIPRIL, PERINDOPRIL

ACE inibitori contenenti un gruppo fosfato, strutturalmente correlati aFOSINOPRIL

LA MAGGIOR PARTE DEGLI ACE INIBITORI SONO PROFARMACI, con unaattività da 100 a 1000 volte minore rispetto al metabolita attivo

Dal punto di vista dell’efficacia, le diverse molecole sono sovrapponibili.Differiscono fra loro in base a: potenzacaratteristiche farmacocinetiche: profarmaco, emivita

POTENZA:L’ordine di potenza è captopril <fosinopril < enalapril (enalaprilato)<= lisinopril.Range di dosaggio:captopril 6.25 – 150 mg/2-3volte/diefosinopril 10 –80 mg/dieenalapril – lisinopril 2,5 – 40 mg/dieramipril 2,5-10 mg/die

FARMACO ATTIVO O PROFARMACO:Enalapril è attivato ad enalaprilato(acido dicarbossilico dell’enalapril) adopera di esterasi epatiche.Lisinopril è un analogo dell’enalaprilato,con le stesse caratteristiche.Fosinopril è attivato ad fosinoprilato(acido dicarbossilico del fosinopril) adopera di esterasi epatiche

CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE

CAPTOPRIL: è rapidamente assorbito quando è somministrato per os, con unabiodisponibilità di circa il 75%, ridotto però dalla contmeporanea presenza di cibo.Ha una breve emivita, con 2 –3 somministrazioni/die.Eliminazione per via renale, circa il 50% come tale e in parte metabolizzato.

ENALAPRIL: è un profarmaco. Ben assorbito per os, con una biodisponibilità dicirca il 60%, non influenzato dal cibo.L’enalapril ha una breve emivita, mentre l’enalaprilato ha un’emivita di circa 12 oreed un legame molto stretto con l’ACE.E’ sufficiente una unica somministrazione giornaliera.Eliminato per via renale.Attenzione all’uso in pz con epatopatie gravi.

LISINOPRIL: è l’analogo dell’enalaprilato con una lisina nella molecola. Ha lestesse caratteristiche dell’enalapril, ma è un farmaco attivo come tale.

FOSINOPRIL: è un profarmaco. Ha un assorbimento variabile e scarso (circa il35%). Anche in questo caso attenzione all’uso in pz epatopatici.Può essere somministrato in dose singola.Eliminato per via renale o per via biliare, coniugato con l’acido glicuronico.

ALTRI ACE INIBITORI in commercio in italia

BENAZEPRIL – profarmaco, emivita metabolita 22 ore

CILAZAPRIL – profarmaco, emivita metabolita 50 ore

DELAPRIL – profarmaco, emivita metabolita 15 ore

MOEXIPRIL – profarmaco, emivita metabolita 10 ore

PERINDOPRIL – profarmaco, emivita metabolita oltre 24 ore

QUINAPRIL – profarmaco, emivita metabolita 2-24 ore

RAMIPRIL – profarmaco, emivita metabolita 13-17 ore

SPIRAPRIL – profarmaco, emivita metabolita 33-41 ore

TRANDOLAPRIL – profarmaco, emivita 16-24 ore

EFFETTI COLLATERALI

IPOTENSIONE: può venire osservata alla prima somministrazione, è quindiutile titolare il dosaggio, iniziando la terapia a dosi basse ed aumentarlegradualmente. E’ più marcata nei soggetti con elevata renina plasmatica.

TOSSE: in circa il 5-20% dei pz si ha una tosse secca e persistente, che sipuò sviluppare all’inizio della terapia o anche dopo qualche mese.E’ dovuta all’accumulo a livello polmonare di peptidi quali bradichinina,sostanza P e altri mediatori.

ANGIOEDEMA: si può sviluppare in 0.1-0.2% dei pz durante la primasettimana di trattamento, a volte anche nelle prime ore dopo lasomministrazione. E’ un angioedema della gola, della lingua, della bocca edella laringe. Il meccanismo non è conosciuto, è stato ipotizzato anche inquesto caso un accumulo di bradichinina.

TERATOGENICITA’: gli ACE inibitori sono teratogeni e, in particolareprovocano gravi alterazioni fetali soprattutto durante il II ed il III trimestre digravidanza.

EFFETTI COLLATERALI

DISGEUSIA: i pazienti in trattamento con ACE inibitori possono avvertirealterazione o perdita del gusto, osservato soprattutto con il captopril. E’ un effettoche scompare alla sospensione del trattamento.

INSUFFICIENZA RENALE ACUTA: la AII mantiene il tono vascolare dellearteriole renali efferenti e quindi mantiene una buona pressione di perfusione. Inpz con stenosi bilaterale delle arterie renali, scompenso cardiaco o ridotto volumeematico, l’uso di ACE inibitori può indurre un quadro di insufficienza renale acuta

NEUTROPENIA e EPATOTOSSICITA’: sono eventi rari, ma gravi.

IPERKALIEMIA: gli ACE inibitori possono causare iperkaliemia, particolarmente inpazienti con insufficienza renale, in pazienti in trattamento con diureticirisparmiatori di K+ o che assumono supplementi di K+ , in trattamento con βbloccanti o con FANS.

APPLICAZIONI TERAPEUTICHE

TRATTAMENTO DELL’ IPERTENSIONE ARTERIOSA.MICROCIRCOLO: si osserva riduzione delle resistenze periferiche, conriduzione della pressione sistolica e diastolica.

RENE: è fisiologicamente molto sensibile all’azione vasocostrittiva della ANGII,quindi si osserva vasodilatazione renale, con aumento della velocità difiltrazione glomerulare. Sono dilatate le arteriole renali sia afferenti cheefferenti. I circoli arteriosi coronarico e cerebrale sono dotati di efficacimeccanismi di controllo, per cui la perfusione di queste aree è mantenuta.

CUORE: si osserva una riduzione dell’ipertrofia ventricolare e delrimodellamento cardiaco che avviene nei pz ipertesi da lungo tempo.

The ACE inhibitors appear to confer a special advantage in the treatmentof patients with diabetes, slowing the development and progression ofdiabetic glomerulopathy. They also are effective in slowing theprogression of other forms of chronic renal disease, such asglomerulosclerosis, and many of these patients also have hypertension.

Goodman and Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics, XII ed, 2011

INFARTO MIOCARDICO E PREVENZIONE DEL REINFARTO: l’uso degli ACEinibitori nelle prime fasi del postinfarto riduce l’area di necrosi della zonainfartuata. Inoltre numerosi trials clinici hanno dimostrato una significativariduzione del reinfarto, anche per riduzione del lavoro cardiaco, sia a breve(nell’immediato post-infarto fino a 1-2 mesi: GISSI, SMILE) che a lungo (oltre 1anno: HOPE, PEACE, EUROPE)

INSUFFICIENZA RENALE CRONICA: rallentano la progressione versol’emodialisi. La protezione esercitata dagli ACE inibitori si attua attraversodiversi meccanismi: vasodilatazione renale con aumento della filtrazione aumento della permeabilità selettiva delle membrane di filtrazione riduzione della proliferazione delle cellule mesangiali e la produzione dimatrice extracellulare

SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO: il miglioramento sintomatologicoè dovuto al miglioramento del quadro emodinamico, con miglioramento dellaperfusione renale, riduzione degli edemi, viene migliorata la gittata cardiacaper riduzione delle resistemze periferiche e quindi si riduce anche lafrequenza cardiaca.Inoltre, a lungo termine, inibisce i processi di rimodellamento cardiaco cheinducono la progressione della malattia

EFFETTI ANCILLARI DEGLI ACE INIBITORI

Clinical evidence suggesting that these agents slow the progressionof diabetes has led to guideline recommendations for their use indiabetic patients with hypertension.

In addition, in vitro and in vivo studies suggest that ACE inhibitors mayimprove endothelial function and have other multifactorialantiatherosclerotic effects that contribute to their cardioprotectiveprofile.

Lancet. 2000;355:253–259

I RECETTORI PER ANGII

ANG (1-7) attiva i recettori AT3o mas receptors,ANG (3-8) attiva i recettori AT4

Entrambi questi peptidisembrano mediare effetti cheantagonizzano quelli dell’ANGII

Il loro significato fisiologico nonè ancora completamentechiarito

AT1 presenta un polimorfismo 1166A>C che sembra essere associato aduna maggiore incidenza di Ipertensione Cardiomiopatia ipertrofica Vasocostrizione coronarica

359 aa

363 aa

I RECETTORI PER ANGII

The AT1 and AT2 receptors have little sequence homology.

Most of the known biological effects of ANGII are mediated by theAT1 receptor.

Functional roles for the AT2 receptors are poorly defined, but theymay exert antiproliferative, proapoptotic, vasodilatory, andantihypertensive effects

The complex effects of AT2 receptor activation on vascular tone andbiology may depend on such factors as species, organ, and vasculardiameter.

Although the AT2 receptor generally is conceptualized as acardiovascular protective receptor, its activation may contribute tocardiac fibrosis.

ANTAGONISTI DEL RECETTORE AT1 DELL’ANGII: SARTANI

ARBs (Angiotensin II Receptor Blockers) ARA (Angiotensin Receptor Antagonists)

Il capostipite è il LOSARTAN, commercializzato negli Stati Uniti dal 1995.Attualmente le molecole in commercio in Italia sono:

IRBESARTANfarmaco attivo

LOSARTANfarmaco attivo

EPROSARTANfarmaco attivo

CANDESARTAN CILEXETILprofarmaco

OLMESARTAN MEDOXOMILprofarmaco

TELMISARTANfarmaco attivo

SARTANI

Il range di affinità per i recettori AT1 è:candesartan = olmesartan > irbesartan = eprosartan >telmisartan = valsartan = EXP 3174 (metabolita attivo del losartan) >losartan.

Sono antagonisti competitivi ed in teoria reversibili del recettore AT1Il legame al sito recettoriale, tuttavia, è estremamente forte, probabilmente peruna lenta cinetica di dissociazione

Antagonizzano in vivo ed in vitro gli effetti biologici attivati dal legamedi ANGII con il recettore AT1:- induzione della risposta pressoria rapida: contrazione della muscolatura liscia

vasale- induzione della risposta pressoria lenta: secrezione di aldosterone, rilascio di

catecolamine, aumentata sesibilità alle catecolamine, ecc. ecc.- ipertrofia ed iperplasia delle cellule

Secondo alcuni studi, i sartani sono piùefficaci degli ACE inibitori perché:

• riducono in modo più efficace l’effettobiologico mediato dai recettori AT1,perchè gli ACE inibitori inibiscono solola via classica di produzione di ANGII,mentre rimangono attivi i pathwaysalternativi.

• gli ARBs attivano indirettamente irecettori AT2: l’ANGII presente puòlegarsi solo al recettore “libero”, cioè adAT2.

• gli ARBs non aumentano i livelli di altripeptidi come la bradichinina, che ha uneffetto vasodilatante, ma che è anche lacausa di alcuni effetti collaterali

ANGII

Whether the pharmacological differences between ARBs and ACE inhibitors resultin significant differences in therapeutic outcomes is an open question …

Goodman and Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics, XI ed, 2006

PRINCIPALI CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHECANDESARTAN CILEXITILProfarmaco, forma esterificata del composto CV11974 (candesartan), antagonista nonpeptidico dei recettori AT1.Viene metabolizzato a candesartan ed il metabolita ha un’emivita di 5-10 ore.

EPROSARTANFarmaco potente e attivoAssorbito rapidamente dopo somministrazione orale Scarsa biodisponibilitàElevato legame con le proteine plasmaticheEliminato come tale soprattutto per via biliare (70%)

IRBESARTANAssorbito rapidamente dopo somministrazione orale Buona biodisponibilità (60-80%)Elevato legame con le proteine plasmaticheMetaboliti inattivi Eliminato soprattutto per via biliare (70%) e scarsamente per via renale (20%)

LOSARTAN Farmaco attivoScarso assorbimento orale Biodisponibilità del 25%Elevato legame con le proteine plasmaticheMetabolita attivo: acido 5-carbossilico, che spiega la lunga durata d’azione (oltre 24 ore)Escrezione sia renale (fino al 35%) che biliare (circa 50%).

OLMESARTAN MEDOXOMILProfarmaco, metabolizzato a olmesartan (de-esterificato nella parte intestinale, il citocromoP450 non è coinvolto nel metabolismo)Biodisponibilità scarsaElevato legame con le proteine plasmaticheEmivita del metabolita 12-18 oreEscrezione sia renale che biliare

TELMISARTANBen assorbito per osBiodisponibilità di circa 42%Elevato legame con le proteine plasmaticheEmivita di circa 24 oreEliminato come tale per via biliare

VALSARTANFarmaco attivoScarso assorbimento orale Biodisponibilità del 23%Elevato legame con le proteine plasmaticheEmivita di circa 9 oreEscreto come tale nelle urine (10% circa) e per via biliare (80%)

EFFETTI COLLATERALI

IPOTENSIONE: può venire osservata alla prima somministrazione, è quindiutile titolare il dosaggio, iniziando la terapia a dosi basse ed aumentarlegradualmente. E’ più marcata nei soggetti con elevata renina plasmatica.

TERATOGENICITA’: i sartani sono teratogeni e, in particolare provocano gravialterazioni fetali soprattutto durante il II ed il III trimestre di gravidanza.

INSUFFICIENZA RENALE ACUTA: la AII mantiene il tono vascolare dellearteriole renali efferenti e quindi mantiene una buona pressione di perfusione.In pz con stenosi bilaterale delle arterie renali, scompenso cardiaco o ridottovolume ematico, l’uso di sartani può indurre un quadro di insufficienza renaleacuta

IPERKALIEMIA: i sartani possono causare iperkaliemia, particolarmente inpazienti con insufficienza renale, in pazienti in trattamento con diureticirisparmiatori di K+ o che assumono supplementi di K+ , in trattamento con βbloccanti o con FANS.

ANGIOEDEMA: sono stati riportati rari casi di angioedema

APPLICAZIONI TERAPEUTICHE

•TRATTAMENTO DELL’IPERTENSIONE ARTERIOSA•TRATTAMENTO DELLO SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO•PREVENZIONE E TRATTAMENTO DELLA NEFROPATIA GLOMERULARE•TRATTAMENTO DELLA CARDIOPATIA ISCHEMICA•TRATTAMENTO DELL’INFARTO MIOCARDICO

Nel dettaglio, le indicazioni terapeutiche per i diversi principi attivi sono:

Ipertensione arteriosa: tutti i principi attiviScompenso cardiaco: losartan, candesartan, valsartanNefropatia glomerulare: losartan, irbesartanPrevenzione della cardiopatia ischemica: telmisartanInfarto miocardico: valsartan

Like ACE inhibitors, ARBs reduce BP by blocking activation of therenin-angiotensin system. Evidence from clinical trials suggests thatthis therapeutic class may confer a cardioprotective effect beyond thatattributable to simple BP reduction

In the year 2002, ACE-I were the most commonly prescribed drugs for thetreatment of hypertension in USA. Although their antihypertensive efficacy asmonotherapy is similar to other antihypertensive agents, they have theadvantage of better tolerability, limited side effects and a favorable metabolicprofile.

When compared to other antihypertensive agents in large clinical trials, ACE-Iand ARA provided no additional advantages regarding improvement incardiovascular and total mortality.

However, there is the possibility that these agents have other benefits beyondblood pressure lowering. At equal degrees of blood pressure reduction, RASinhibitors prevent or delay the development of diabetes mellitus and providebetter end-organ protection, kidneys, blood vessels and the heart whencompared with other antihypertensive agents.

The combined use of ACE-I and ARA is particularly useful in organ protection.

RAS inhibitors are specifically indicated in the treatment of hypertension inpatients with impaired left ventricular systolic function, diabetes, proteinuria,impaired kidney function, myocardial infarction, multiple cardiovascular riskfactors and possibly elderly patients.J Hum Hypertens. 2006.

Questo recettore, costituito da unasingola catena di 350 aa, in un singolodominio transmembrana, si lega adalta affinità sia alla renina che al suoprecursore.E’ stato finora identificato nellamuscolatura liscia vasale, a livello delmiocardio, nel SNC, nel rene, a livellodelle cellule mesangiali e nelle celluledel dotto distale e collettore delglomerulo.

RENINA ED I RECETTORI PER LA (PRO)RENINA

J Am Coll Cardiol. 2008

La renina (340 aa) è prodotta per attivazione enzimatica dal precursore PRO-RENINA(406 aa), che permette la separazione della renina attiva da un peptide, cheimpedisce l’accesso dell’angiotensinogeno al sito attivo.

L’attivazione avviene soprattutto nelle cellule iuxtaglomerulari

La concentrazione di pro-renina plasmatica è circa 10 volte maggiore rispetto allarenina ed è più elevata nei soggetti diabetici.

FARMACI INIBITORI DELLA RENINAALISKIREN ed altre molecole in sviluppo

ALISKIRENE’ un inibitore competitivo della renina

Range di dosaggio: 150-300 mg/die in unica somministrazionegiornaliera

Assorbimento per os: ridotto dalla contemporanea presenza di cibo

Legame alle proteine plasmatiche: circa 50%

Biodisponibilità molto limitata, circa 3%

E’ metabolizzato a livello epatico, ma non attraverso il sistema delcitocromo P450. Non sono ancora noti i metaboliti prodotti

Effetti collaterali:

DiarreaReazioni cutaneeAngioedemaE’ controindicato in gravidanza

Aliskiren 150 e 300 mg/die è stato paragonato a losartan 100 mg:

226 pazienti (21-70 anni)Mild to moderate hypertension4 weeks studyAmbulatory blood pressure monitoring

Hypertension 2003, 42: 1137

In un altro studio di fase II:

An 8-week randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled, active-comparatortrial in patients (n=652) with mild-to-moderate hypertension demonstrated that 150 mg ofonce-daily aliskiren is as effective as 150 mg of once-daily irbesartan and superior toplacebo in lowering blood pressure.

Patients were excluded if they had severe hypertension, type 1 diabetes, type 2 diabeteswith poor glucose control, or a history of cardiovascular disease (including heart failure,myocardial infarction, unstable angina, or transient ischemic cerebral attack).Circulation 2005; 111:1012-1018

QUALI POSSONO ESSERE I VANTAGGI DI UN FARMACO INIBITOREDELLA RENINA?

Both renin inhibitors and ACE inhibitors reduce circulating angiotensin II.However, patients on ACE inhibitors can generate angiotensin II fromangiotensin I by other non-ACE enzymes in kidney, heart, and vasculartissues.Aliskiren inhibits the generation of angiotensin I and subsequently inhibits theformation of angiotensin II, regardless of the pathway

Angiotensin II receptor blockers (ARBs) increase circulating angiotensin IIthrough negative feedback mechanisms. They prevent angiotensin II frominteracting with tissue AT1 receptors, leaving other AT receptors unopposedto elevated circulating angiotensin II.Aliskiren prevents angiotensin II formation, reducing the activation of all ATreceptorsHypertension 2003; 42(6):1137-1143; J Hypertens 2006; 24(2):243-256

Aliskiren demonstrated a placebo-like safety and tolerability profile, with nointeractions with a wide range of commonly used drugs.

Three studies (AVOID,ALOFT and ALLAY) are ongoing with aliskiren to assessend-organ protective properties

Br J Clin Pharmacol 2004; 58(4):433-436

STUDIO AVOID NEJM 358:2433-2446, 2008

Aliskiren may have renoprotective effects that are independent of its bloodpressure−lowering effect in patients with hypertension, type 2 diabetes, andnephropathy who are receiving the recommended renoprotective treatment.

According to the AVOID study, researchers found that treatment with 300 mg ofaliskiren daily, as compared with placebo, reduced the mean urinary albumin-to-creatinine ratio by 20% with a reduction of 50% or more in 24.7% of the patients whoreceived aliskiren as compared with 12.5% of those who received placebo (P<0.001).

Furthermore, the AVOID trial shows that treatment with 300 mg of aliskiren dailyreduces albuminuria in patients with hypertension, type 2 diabetes, and proteinuriawho are receiving the recommended maximal renoprotective treatment with losartanand optimal antihypertensive therapy

Sono antagonisti competitivi del recettore per gli ormonimineralcorticoidi, che favoriscono il riassorbimento di Na+ edescrezione di K+ nel tubulo contorto distale e nel dotto collettore

Spironolattone Canrenone

ANTAGONISTI DEI RECETTORI PER L’ALDOSTERONE

Sono diuretici a bassa intensità d’azione

Gli effetti collaterali principali sono: Disordini endocrini: ginecomastia e impotenza negli uominialterazioni mestruali nella donna Iperkaliemia

In addition to classical effects (red) that raise blood pressure, such aspromoting sodium and water retention, which are mediated throughthe action of aldosterone on its receptors in the kidney, aldosteronealso has deleterious effects (grey) thought to be mediated through itsactions on receptors in the heart, blood vessels and brain.

Structure of the selectivealdosterone-receptor antagonisteplerenone. The 9,11-epoxygroup gives eplerenone itsimproved selectivity overspironolactone

Role of aldosterone in cardiovascular disease

Extraadrenal Production of Aldosterone by Endothelial and Vascular Smooth-Muscle Cells in an Intramyocardial Coronary Artery. NEJM 345:1689, 2001

Reduction in the Risk of Death, Death from Cardiac Causes, andCardiac-Related Illness among Patients Treated with Spironolactone, asCompared with Placebo, in the Randomized Aldactone Evaluation Study

NEJM 345:1689, 2001

The addition of eplerenone to optimal medical therapy reduces morbility andmortality among patients with acute myocardial infarction complicated by leftventricular dysfunction and heart failure (EPHESUS trial)

NEJM 348: 1309, 2003