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(/5.;; Cnnllr~ss'o I3r;lsileiro d~ R~produçào Animal. 16.2005. Goiània, C,O. Anais: Palestras

Estratégias para inibir a luteólise e aUlllentar a fertilidade em bovinos.':;Iralegies 10 inhibill/lleo~vsis al1d increaseferlilily il7callle

Ikp;lrlam~lll" d~ Reproduç;10 Animal. Faenldad~ de M~dieina V~terinúria ~ lont~enia, Universidade d~ S,lo PauloA\cnida Duqu~ d~ Caxias Norl~. 225 - Pi'rassununga, SI'·- [EI' 13(,]5-l)OO

Cllrrespond'::n~ia: hinclli(ii)usp.br

I'ode-se detinir um "período erítieo" no ciclo reprodutivo 'das vacas. entre os dias 15 e 19 do eiclo estral.Nesse período. a lisiologia da vaca deve ser apropriadamcnt~ ajustada. dependendo,de se estiver vazia ou prenhe,1\ mudança do estado cíclieo para o estado prenhe depçnde de um mecanismo e,[\;tivo de bloqueio da luleólise, Obloqueio da IUleólisc, c consequentemente a prenhez. só se estabeleccrá se o conccplo for competente para cnviaros sinais ,lIltiluteolílicos apropriados e o endométrio tiver a capacidade de rcspontkr a tais sinais, bloqueando aproduç,'lo de proslaglandina F2a (PGF). 1\ supressào da sintcse dc PGF pelo clllbri,jo se dá através de interaçüeshioquimicas par~lcrinas, cntrc as células trol(lbláslieas do conecpto c as células cpilcl:ais do endomélrio materno.Assim, para bloquear cletivamente o processo 11Ileolítico. o coneepto dcvc lcr-se alongajQ sulicientemcntc paraocupar ,I nl<iÍor parlc do lúmcn do corno utcrino ipsl1lateral ao CL.·Ou scja, embriõcs subclcsen·.oi vidos c portantonão alongados sulicientemcnte serão mcnos capazes dc bloquear a luteólise c conseqüentemenle poderão ser maisracilmente abortados, Um elemento-chave no processo antiluteolítico é o interleron-tau (IFN) secretado paracri-na mente pelo coneepto, Estudos in vivo demonstraram que inrusões de IrN no útero prolongaram o cielo estral(Meyer el aI" 19(5), Além disso. infusões uterinas de IFN il1 vivo diminuíam a reecptividade de explantes dc cn-domélrio <lOSestimuladOl'es intra-celulares da síntese de PGF, eomparanelo-se aos explantes ele enelométrios devacas quc haviam reccbido inrusões de placebo (I\rnold el aI" 2(00),

Tal cOlllunicação entre as unielLldes do conccpto e n1<.lternal li'eqüelllemcnte súo mal sucedidas, resultandona ocorrência da IUleólise e conseqüente mOrlalidade embriomíria. De I~tto. a ocorrência de mortalidade embrionú-ri,] entre os dias X e 16 ele prenhez chega a 30% (Diskin e Sreenan, 1(80). Mais recentementc, I-Iumblol (200 I)reporlou a ocorrência ele 20.5 a 43.6'Yo de mortalidade embrionúria até o dia 25 pós-inseminação em rebanhosrranceses, Jú Sanlos el aI, (2004b) sugeriram que a mortalidade embriomíria se aproxime de 60% até o dia 28 pós-inseminJç50, sendo em geral maior para vacas de leite de alta produção,

Considerando-se a mortalidade emhrionária assoeiada ao pcríodo crítico, l3inelli el aI. (200 I) recomenda-1'<1111 uma série de estratégias lürmaeológieas. nutricionais e de manejo objetivando reduzir tal mortalidade. Taisestratégias visam tanto a diminuição da capacic!!lcle luteolítiea da unidade maternal quanto o aumento do eslimu-10 anlilutcolílico induzido pelo coneeplo, As mesmas podem envolver manipulações nas runyõcs rolicular. lulcíni-ca, uterina e do concepto e manipulações do am.bienle, Os objetivos especilicos das estralégias propos!üs lóram:(I) aUnlClllar o lamanho do lolículo pré-ovulalório para gcrar um CL maior. (2) aumentar a taxa de crescimentodo eL. (3) aumentar as coneenlrações plasmúlicas de progeslerona durante a rase luteínica, (4) diminuir o elCitode um lólieulo dominante durante o período crítico. (5) aumentar o estimulo antiluteolítico do conccpto e (6) di-minuir a capacídmle IUleolítica do útero materno. Estratégias similares Ii:lram propostas por Santos el aI, (2004b)para melhorar a sobrevivência embriomíria em bó'vinos,

Objetiva-se com o presente trabalho revisar resultados eientílicos recentes r ;iacionados ao uso de estra-légias antilutcoliticas em bovinos. Serno enlocadas estratégias para aumentar concer:traçl'.s plasmúlicas de PI'O-

geslerona, estratégias para reduzir as eoncentr.açóes plasmálicas de estradiol e outras estratégi:ls d: crsas.

O ambiente uterino devidamente preparado pela progcsterona !(lrneCe as condiçües mais 1~lvor::íveis parao tkscnvolvimclllo do eoncepto. Mann el aI, (1996; 1(98) recuperaram embriões 16 dias após a inseminaçào e osclassi licaram como embriôes bem ou mal desenvolvidos. A amílise das concentraçôes plaslmítieas de progestero-na das vacas demonstrou que baixas eoncenlraçües durante a l~lse luteiniea estavam relaeionadas com a presençade embriües m,ll desenvolvidos, Por sua vez. Wathes el aI, (2003) sugeriram que um atraso na e1evaç,lo inicial elasconcenlraçücs de progcsterona medidas no leite está relacionada com baixas [lixas Je prenhez, 11 parlir de taisinli:lI'IllaçÔCS sugcre-se que animais contendo um CL com capacidade de ele\'ar rapid,:mente e manler altas as con-centraçl'ies de progesterona apresenlarão um melhor desenvolvimento do concepto. Tais eoneeptos serão mais

PROCI-2005.00135BIN2005SP-2005.00135

(/5,,;, Congn:ssu Brasileiro de Reprodll~<10Animal, 16, 2005. Goi<inia, GO. Anais: Palestras

capazcs dc bloqucar a luleólise. De fato, Geisert et 01. (1988) já haviam demonstrado que suplementação da pro-gesterona endógena aumentou a taxa de crescimento embrionário e. conseqüenlemente. sua capacidade de produ-zir IFN. Dessa forma, estratégias visando aumento da concentração plasmática de progeslerona durante a faselutcínica pós inseminação ou translerência de embriões dcvem resultar em melhora nas taxas dc prcnhez.

Uma forma dc se aumcntar a concentração plasmútica de progeslerona .; estimular a 1\.)I'(11a"::lllde um CLcom maior capacidade dc síntese de progesterona. Duas muneiras possíveis para se <lleançar tal objctivo são (I)aumentar o tamanho do liJlículo pré-ovulatório, uma vez que ovulando-se um f0lículo de maior tamanho. deveresultar um CL lambém de maior tamanho (Vasconcelos e,2000 e Vaebncelos el 01., 200 I) e com maior capaci-dade de produção de progesterona e (2) eSlimular o crescimento e dilerenciação do' :olículo pré-ovulatório comsuplementação gonadotrófica adequada. .

Mantovnni el a/. (2004) mantiveram por.14 dias disposilivos intrav.aginais contendo progesterona c ad-ministraram injelfões de PGF no dia da inserção do ill1plant~ e 5 dias apó,s para produzirem folículos persislentesem novilhas reeeploras de embrião. Houve aumento signifiealivo no tamanho dos li>lículos pré-ovulatórios, notamanho dos CLs resultantes c na concenlração plasll1<Í,tica dc progcslerona mcdida'no dia da lransl'cr~ncia tlc cnl-hriües em c()ll1paraç~1O no grupo controle (dispositivos mantidos por R dias c injcção de PCI-: no dia da remoçào doimplante). Contudo, as taxas de concepção loram menores para novilhas do grupo tnaado em comparação ao gru-po controle (3H.9 vs. 59,1%, respectivamente). Resultados semelhantes (39A vs. 47'Yo para grupos tralado e eon-lrole respectivamente) loram reportados por Moura el 01. (200 I). Esses autOres estimularam a produção de folíeu-los persistentes em receptaras de embrião com·implant·~s aLricuiares contendo progestágenos associados a umainjeção de PGF no dia da inserção do implante. É possível que as elevadas concentrações de estrndiol (Wehrmanel aI .. 1997) e reduzidas concentrações de progesterona (Shahan-Albalaney el 01.. 200 I) durante o ciclo sincroni-zado. quc precedeu a implantação embrionária, resultem cm ambiente uterino desfàvorúvcl para a manutenção daprenhez.

O crescimento c dili;renciação linal dll lülíeulo pré-ovulatúrill pllde ser eSlimulado com a administraçãoestratégica de gonadotrolina coríânica eqüina (eCG; revisado por Bó el aI .. 2003 e Baruselli el aI .. 2(04). Nostrabalhos de Cutain el 01. (2003) e l3arusclli el aI. (2003), vacas receberam umn injeção de benzoalo de estradiol(2mg) c dispositivos intravaginais contendo progesterona, que foram deixados por S dias. No dia da remolfão dodispositivo, os nnimais foram ínjetados com PGF e divididos para receberem O ou 400 UI de eCG. A seguir, todosos animais tivcram ovulação induzida por benzoato de estradiol (I mg) e toram inseminados em tcmpo lixo. Emrelação ao grupo controle, tratamento eom eCG aumentou a taxa de prenhez em vacas Bracltord (26,7 vs. 34,6%),Nelore (3~;'<) \'s. 54,7%,) c mestiças meio sangue nclore (46,8 vs. 59.1%.). A hipótese é l,ue tal aumento nas taxasde prenhez deva-se a um estímulo na função lutcíniea dos CLs resultantes da ovulaçào de folículos estimuladosp,hl ,('(j. \), 1;110. utilil.ando pl'lllocolos senh:lhantes com displlsitillls de progeslenlll'l (Marques <:1 (lI .. 200J) ouprogcstúgcnos (lkrgal11asehi. 2004 - dados nuo publicados) demllnstrou-sc que aJ1i.:sar do tnmanho do IhlíCll!(Ipré-ovulalório não ser dircrente entre os grupos, houve uumento no volume du CL rcsultante e nus eoneenlrulfõesplasmútieas de progesterona pós-inseminação (1'<0,06) paru vacas que receberam 400 vs. O UI de eCU.

Outra maneira de se aumentar as concentrações plasmáticas de progesterona durante a làse lutcínica é a-través da indução de CLs acessórios (Sehmilt el aI .. 1996). Espera-se que aumentnndo a massa luteíniea aumentet<lmbém <lproduçào de progesterona. Diversos autores estimularam hormonalmente a ovulaçào do li)líeulo domi-nanle da primeira onela visando a formação de um CL acessório. Santos el 01. (200 I) injetaram vacas holandesasem lacli:lçào com 3300 UI de gonadotrolina coriôniea humana (hCG) 5 dias pós-il se:llinaçào e obtiveram aumentonu nllmero de CLs e na concentração plasmútica de progesterona em relaçúo ao grupo controle que nào recebeuhC(;. Resultaram também maiores laxas de concepção para os clllimais tratndos. Tais dados foram cnnlinnadospor Nishigai el 01. (2002). Kastelie e Ambrose (2004), inje,aram vacas COI1112,5mg LI-! ou 2500 UI de hCG nodia 5 após inseminação artilieial c obtiveranl aumentu nas concentralfões de progeslerona. Cunludo, houve apenasaumento numérieo nas laxas de prenhez em relação ao grupo controle não tratndo. Observalfões similares foramubtidas por Machado el 01. (2004), que administraram 3000 UI áe hCG nu dia 5 do ciclo estral de vacas Nelore.Marques (2002) injetou hCG, hormônio luteinizante (LH). hormônio liberador dc;s gonadotrolinas (GnRH) oucolocou um dispositivo euntcndo progesteronu em novilhas reeeptoras nu dia da lransli;rêneia embriões. Apesardns injeções estimularem a produção dc um CL acessório, apenas o tratamento com hCG aumentou significativa-mente as concentrações plasmátieas de progesterona e taxas de prenhez. Injeções de LH (20 mg) no dia 6 do cicloestrul tamhém não estimulnram numento da produção de progesterona. apesar dn fOnilação de Ulll CL ncessórioem vacas holandesas secas (Goissis el aI., 20(4). Coletivamente, sugere-se a parlir dos resultados acima que aformalfão de um CL acessório não garante aumento nas concentrações de progeslerona. Contudo, nota-se quehouve aumento consistente da progesteruna em animais lratados com hCG. T<~I ralo deveu-se prol"avelmCnlc Ú

maior meia-vida sanguínea do hormônio, assim como seu eli;ito eSlimulatório da eSleroidogênese IUlcínica.

(l1.lJ l"'llgr~s't1 Ilrasikin' d~ Rqlrodll~;ill Anilllal. 16.2(0). (ioi:inia. GO. 'Ana_iS_:_P_"I_<:__sl_r_"s_' _

Uma série de evidências indicam que o eSlradiol pode ter um papcl eenlral no n~ecanismo lulcolílico. Por e-xemplo. a irradiação dos lolíeulos ovarianos. que elimina de forma reversível a .nroduçào de estradiol li.llieular:retarda a IUleólise e prolonga o ciclo eslral (Villa-Godoy el aI .. 19R5). Sallcn el aI. (1999) injetaram novilhas ho-landesas eom líquido 'Iolieular depletado de esteróide a partir da emergêneia da segunda onda de erescimento 1()li-eu lar. Devido à açào da inibina eontida nesse Iluído. roi retm'dado o creSl:imenlO rol Íl:ular c a oeorrênl:ia da luteó-lise em comparação ao grupo controle. Sugere-se a partír dessas observações que" presença de folículos domi-nantes secretores de estradiol é requerida para a ocorrência da luteóljse: Em novilhas. Thatcher el aI. (1986) de-monslraram que injeções de estradiol no 13° dia do l:iclo estral estimularam a 'Iibcraçào de PGFM. a partir de 3horas após aplicada a injeção. atingindo-se o pico.após 6' horas e retolllando-;;e os níveis basais após cerca de 10hOnls. Conlirm:Jndo que os :Jumentos de PGrM vcrilicados na circulação perirérica representam PGr de origemuterina. Knickerbocker el aI. (1986) constataram uma aguda' clevação de PGr na veia uterina de vacas que havi-am rccebido estradiol. Mais reeentemcnte. Castro e Paula el aI. (2004) demonstl'aram que a produç;lo til: I'GF el11resposta a injeções de estradiol aumentou do dia 13 ao di<) 19 do ciclo estral. sugerindo um aumenlo de sensibili-dade ao estr,ldiol com a aproximaçào da IUleólise lisiológica. Colelivam<':llle. essas coIlStataÇÓl:S indicam quc tamoeSlradiol endógello quanto exógeno podem estimular a secreção de PGF e provocar a luteólise. Não obstante. omecanismo de açào do estradiol ainda não foi c1ueidado. .

I-:stralq;Íl:,II11<.:nte. seria interessnnte redu7.ir·o tnmanho ou eliminar o iólíeulo tbll~nante presente durante o"período crítíeo" (dias 15 a 19). Conforme mencionado acima. o estrndiol pode estnr díretamente envolvido com oprocesso de lutcólise. e sua eliminação (ou reduçHo) retardaria o processo luteolilico. Para alingir tal lim. Macha-do el aI. (2(04) injctaram vncas nelore com O ou 3000 UI de hCG no din 5 e com O ou 5 mg. de estradiol-17' I nodia 12 de um l:ido estral sincronizado. Conlirmando os dados dc l3ó e/ a/. (1995). tal tratamento com estradiolestimulou a emergênl:ia de uma nova onda de cresl:imento lolieular aproximadamente 4 dias após. Com isso, loiretardado o aparecimento de lolículos dominantes (dia 19.4 para animais tratados com hCG e estradiol \'s. dia16.6 pnra os animais controle, respectivamente). Contudo. o tratamento com cstradiol antecipou a ocorrência daluteólise em 1.5 dias em média em relação ao grupo controle. Esperava-se que a luteólise tosse retardada devido àausêneia de lolículos dominantes durante o período critico. mas tal rato não ocorreu. Sugere-se que a exposiçãoao estradiol durante a ínjeção do dia 12 tenha sensibilizndo o útero e enusado a luteólise prematurnmente. Expc-rimentos I'uturos verificarão n e1icácia de outros métodos I'armacológicos visando a eliminação de folículos domi-nantes durante o período crítico c extensào da 111seIUleíniea.

A síntese de PGF é o resultado final de uma complexa cascata de ocorrências intra-celulares altamente coor-denadas. Essa l:ascnta envolve a atívação seqüencial da proteína acopladora do GTP. da fosfolipase-C. dn proteínaLJuinasl.:-C. da I;'lslolipase-Az e da ciclooxigenase-2 (COX-2). A COX-2 converte o ácido araquidônico em prosta-glandina-112. que é. a seguir. convertida em PGF (esse mecanismo é dcscrito por l3urns el aI" 1997). Estratégiasquc ohj(;tivem ;, inibiçào espceílica de enzimas que participem da síntese de PGr durante () período crítico devemdUIIII.:IIl ••r l":-',b dI.: prellhcL (;1111'0.mcas lXlI' ini.ls.

Elli el aI. (::!OOI) administrnram lisinato de ibuproli:no (um antiinllamatório nào esteroidal que inihe a ;llivi-dade da en7.ima COX-2) uma hora antes dn trnnslCrêneia de cmbriões. Taxas dc prenhez roram maiores para ani-mais lratados do que parn animais controle (R1 \'s. 56'X,. rcspectívamente). Mais ree<:ntemente. f>ugh e' a/. (2004)

trataram val:as eom outros inibidores da COX-2 logo antes da trnnslerêneia de emb: iàes. Esses autores nolaramum aumento signi licativo de 18% na taxa de prenhez de vncas tratadas com aspirina em comparação ús vacas con-trole. Em contrnste. trntnmento com Ilunixin meglumine aumentou as taxas de prenhez cm apenas 12%. Apesardesses tratamentos não terem sido administrados no período crítico. é possível que a liberação de PGF resultantedas m;JI1ipulações associadas à transferência de embriões estimule precocemente a luteólise. Dessn I;'Hlna. n inibi-ção de tal liberação pode explicar o aumento nas taxas de prenhez observadas.

() ;kido linolêieo I<li idenlilicado como um inihitiflr da sintese c;c 1)(jF. POiinnlo. um;l possível estrntéginpara se reduzir a produção dc PGr é a administração. através da dieta. dc composios ricos em ácido linolêico.Wilkins el aI. (1996) nlimcntaram vacas de corte com uma dieta de caroço de algodàó descascado. tratado comlürmol. Tal dieta era rica em ácido linolêico protegído. tlUCc 'capa á bioidrogenaçào ;10 rúmen. Vacas controle rece-heram I;lrinha de caroço de algodão peletizadn. As taxas de coneepçHo no primeiro (61 vs. 46%) e segundo (71 vs.56%) ciclos eSlrais foram mniorcs para as vacas que receberam a dieta rica em ácido linolêieo. Santos el aI. (2004b)administraram sais de eálcio contcndo ácido linolêico c aumentaram ~~staxas de prenhez de vacas leiteiras.

(!J.() Cllngre~sll 13rasilcirode Reprodllç<1oAnimal. 16.2005. Goiânia. GO. Anais: Palestras

Dois outros lipídios com atividade inibidora da enzima CaX-2 são os ácidos cicosapentanáico (20:5n-3)e doeosnhe\cIIH')ico (22:6n-3: Thateher ('I aI .. 200 I. Mattos 1'1 aI.. 20(3). Thateher ('I (lI. (1997) alimentanlm vneascom lürinha de peixe do manhaden por 25 dias c mediram as conet:ntrae,:ões plasmátieas dt: um pico de PGf-Minduzido pela administração de estradiol seguido de oeitoeinu no .15" dia de um ciclo estral sineronil:ado em \ aeasholandesas secas. A l'arinha de peixe do manhaden inibiu signi Iieativamente o pico (Ie. PGFM causado pelo estra-di,,1 e pelei llcilocina cm comparação com a diela conlroh.:. que n<lo'continha a rarinha de peixe. Mallos el aI.(2002) eonlirmaram tais resultados para vacas em lactação·. Tais obscrvações apontam para a possibilidade decontrolar eventos reprodutivos através de manipulações da dieta. Por exemplo, cont,rolando os ingredientes dadiela se pode manipular o "pool" de lipídios do úlero tornando-c) meno~ 11Ileolítieó... '

Finalmenle. eSlrati;gias visando estimular o crescimento do eoncepto dévem contribuir para que esse s~iamais eapaz de bloquear a luteólise. uma vez que a capacidade de seereçào If-N está relacionada ao tamanho doeoneeplo. Moreira el aI. (2002b) demonstraram que administração' de somatotropina :'ecombinante bovina (bST)melhlll'''u Icl."l~dc I\;rtilizução. ueekrou desenvolvimenlo en;brionário c melhorou a qualidade dc,s embri\)e~. Emoutro estudo. Moreira el aI. (2002a) administraram bST a doadoras dc cmbriãO',superovuladas e a receptoras deembri<lo. em um delineamento ratorial 2x2. A udministração de bST aumentou a poreenlagem de embriões trans-rcrivei~. () nlllllero de hlastocistos obtidos por lavagem. e as ta\as de prenhe/ de rec '!110raS tratadas com bST ourecebendo embriões oriundos de doadoras tratadas com bST. Concluiu-se com esses estudos que tanto os compo-nentes milternais quanto embrionários sào positivamente aretados pelo bST. De ralo. Santos 1'1 aI. (2004a) aumen- .taram a~ la'(a~ de concepção de vacas em laetaçã~) via tratamento com bST.

o ohjetivo lillldamcntal de se elaborarem e empregarem estratégias anliluleolítieas é inibir a produção de PGFassociada ao período crítico em animais prenhes. Descreveram-se na presente revisão diversas estralégias utiliza-das recentemente c veri liearam-se seus efeitos nas taxas de prenhez. Uma vez que o controle da síntese de PGF émulti ratorial. somente a integração dos novos conhecimentos sobre a biologia ovariana. uterina e do eonceptopode levar ao desenvolvimenlo de novas eslratégias visando a inibição da luleólise.

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