Hans-Georg KräusslichAbteilung Virologie, Hygiene Institut

INF 324, 4.OG

http://www.virology-heidelberg.de

Molekulare Mechanismen der Pathogenesebei Infektionskrankheiten

HIV-Pathogenese

Morbidity and Mortality Weekly Report, 5.6.1981

Pneumocystis Pneumonia --- Los Angeles

In the period October 1980-May 1981, 5 young men, all activehomosexuals, were treated for biopsy-confirmed Pneumocystiscarinii pneumonia at 3 different hospitals in Los Angeles, California. Two of the patients died. All 5 patients hadlaboratory-confirmed previous or current cytomegalovirus(CMV) infection and candidal mucosal infection. Case reportsof these patients follow.......

Eine Pandemie der GegenwartEntfernter Donner

Heute: 5 Millionen Infektionen pro Jahr3 Millionen Tote pro Jahr

Prävalenz in der Bevölkerung

15-39%5-15%1-5%0,5-1%0,1-0,5%<0,1%unbekannt

Zahlen schwirrten ihm durch das Gedächtnis, und er sagte sich, dass die etwa dreißig großen Pestepidemien der Geschichte an die hundert Millionen Tote gefordert hatten. Aber was bedeuten hundert Millionen Tote?.... Da ein toter Mensch dann etwas wert ist, wenn man ihn tot gesehen hat, sind hundert Millionen über die Geschichte verstreute Leichen nichts als Rauch und Einbildung.

Albert Camus, „Die Pest“

30. Januar 2007, 9.00-10.00:~560 Menschen haben sich neu mit HIV infiziert

~350 Menschen sind an AIDS gestorben

42 Millionen HIV-Infizierte weltweit4,9 Millionen Neuinfektionen pro Jahr

3 Millionen Tote pro Jahr25 Millionen AIDS-Tote weltweit

Humanes Immundefizienzvirus

HIV-1

Umhüllte RNA-Viren

2 Typen (HIV-1, HIV-2) mit zahlreichen Subtypen

Reverse Transkriptase im VirusRNA=>DNA

Integration ins Wirtsgenom

ss + Strang, ca. 9 000 Nukleotide

Relativ instabil

HIV is a monkey-derived virus

HIV-1 and HIV-2 are causedby independent transmissionsfrom chimpanzee and sootymangabey, respectively. HIV-1 type O is derived from a related gorilla virus.

Three independent monkey to human transmissions (fromchimpanzees) causedepidemics with M-, N-, and O-group HIV-1.

Zentrale Stellung der CD4+ T-Zellen für die erworbene Immunität

HIV infiziert CD4-positive Zellen, die den Korezeptor CCR5 oder CXCR4 tragen

Primary HIV-infection

Unspezific symptoms1 to 3 weeks after expositionsimilar to infectious mononucleosis

p24-Antigen detectable by 4 weeks p.i.

HIV-genome detectable by 4 weeks p.i.

Seroconversion 3 to 12 weeks p.i.

Strong reduction in virus loadwith immune response

Maculopapillary exanthemain primary HIV-infection

4-8 weeks up to 12 years 2-3 years

imm

une

resp

onse

CD4+ PBL

virus load

dise

ase

mar

kes

antibodies to HIV env

HIV-specific CTL

antibodies to p24

seroconversion

minor or no symptoms ARC / AIDS

infection

Course of HIV infection

Set pointPrognosis!!

Die Wahrscheinlichkeit, AIDS innerhalb von drei Jahren zu entwickelnDie Wahrscheinlichkeit, AIDS innerhalb von drei Jahren zu entwickeln

0

20

40

60

80

100

>30K>55K

10K-30K20K-55K

3K-10K7K-20K

501-3K1500-7K

<500<1500

>750501-750351-500201-350<200

VL bDNAVL PCR

CD4 -Zellen/µl%

AIDS: Opportunistic infections

CMV-RetinitisCytomegalovirus

Oral CandidiasisCandida albicans

Kaposi-SarkomaHuman Herpesvirus 8

Oral LeukoplakiaEpstein-Barr-Virus

Interstitial Pneumonia: Pneumocystis carinii

Der Verlauf der HIV-Infektion wird von Virusreplikation und Immunantwort bestimmt

Rolle von Antikörpern in der HIV-Infektion

Störungen der zellulären Immunantwort bei HIV-Infektion

CD4+-Zellen: Zytolyse (virus- und CTL-induziert)

Störung der Proliferation (IL-2; IL-2 Rezeptor)

Verminderte Antigen-spezifische Antwort

CD4-Oberflächenexpression

lösliches HIV-env bindet an CD4 und blockiert sterisch

CTLs: Reduktion der Zellzahl

Fehlende CD4+ Helferzellen

Infektion und Lyse der Vorläuferzellen

Monozyten/MO: Nur zum kleinen Teil infiziert

Gestörte Chemotaxis, Fc-Rezeptorfunktion, Komplement-vermittelte Elimination

vermutlich durch lösliches, virales Antigen

B-Zellen: Polyklonale Aktivierung (lösl. virales Antigen)

Autoantikörper

NK-Zellen: Geringe Zytotoxizität (fehlende Helferzellen; Zytotoxizität ist IL-2 abhängig)

Spätphase der Infektion

ViruslastViruslast

Der EisbergDer Eisberg

PlasmaPlasma(2% der Viruslast)

Lymphatisches Gewebe(98% der Viruslast)

T (months)

Vira

lRN

A (c

opie

s/m

l)

0 6 12 24

106

105

104

103

102

101

HAART

t1/2: 24h

t1/2: 14d

t1/2: 8months

t1/2: years

ActivatedT cell

macrophage

Resting T-cell (G1)

Dendritic cell

Quiescent T-cell (Go)

Viral reservoirs and plasma viremia

Therapy can dramatically reduce virus load in almost all patients under therapy

Therapy can be sucessful for several years

Drug therapy cannot eliminate the virus from latentlyinfected cells harbouring integrated genomes

Life-long therapy?

Currently available therapeutic approaches againstHIV

Receptorbinding

Fusion

ReverseTranscription

Integration

Trans-scription Translation

Assembly

Budding

Maturation

RT inhibitorsPR inhibitors

entry/fusioninhibitors

Dea

ths

per 1

00,0

00 P

opul

atio

n

05

10152025303540

82 84 86

Trends in Annual Death Rates Among Persons 25 - 44 Years Old, USA, 1982 - 2000

Year82 84 86 88 90 92 94 96 98 00

CDC

Dynamik der HIV-Infektion

Flint et al., Molecular Virology, 2004

HAART restores CD4 counts andreduces the risk of AIDS

virusCD4

500

200

AIDS HAART

0 0.5 8 0 0.5 years

IMMUNE RESTORATION WITH HAART(or HAART plus IL-2)

• Increased number of CD4+ lymphocytes• Increased number of naive T cells• Immune response to recall antigens• Increased proportion of cells specific for certain pathogens• Increased proportion of IL-2 producing CD4 T cells to anti

CD3 mAb• Increased thymic outcome of T cells

HIV-specific immunity not restored

Therapeutic vaccination

Principle: boost the specific antiviral immune response of patientsin order to allow temporal or long-lasting control of virus replicationin the absence of therapy

Aims:allow patients to stop drug use for a given period of timeenhance viral control under HAART to prevent treatment failureallow the delay of HAART onset, in particular if drugs are not

available

Optimistic aim:turn patients into long-term non-progressors

Very optimistic aim:eradicate virus

HAART + vaccine

Post- HAART?

Restore

immunity

to HIV

anti-HIV CTLs + antibodies anti-HIV CD4 T cells

CD4 T cells

Plas

ma

viru

sTherapeutic vaccination