Hidropsia Fetal não imune e doença fatal Hidropsia Fetal não imune e doença fatal fulminante por infecção congênita por fulminante por infecção congênita por

Citomegalovírus em Recém nascido prematuroCitomegalovírus em Recém nascido prematuro

Nonimune Hydrops Fetalis and Fulminant Fatal Nonimune Hydrops Fetalis and Fulminant Fatal Disease Due to Congenital Cytomegalovirus Infection Disease Due to Congenital Cytomegalovirus Infection

in a Premature Infantin a Premature Infant

Venkatest Sampath, MD; Vivek Narendran, MD; Eduard F. Donovan, MD;Jerzy Venkatest Sampath, MD; Vivek Narendran, MD; Eduard F. Donovan, MD;Jerzy Stanek,MD, PhD; Mark R. Schleiss,MDStanek,MD, PhD; Mark R. Schleiss,MD

Luciana do N. M. CarneiroLuciana do N. M. CarneiroMaria Carolina Guimarães SantosMaria Carolina Guimarães Santos

Marina Mendes VascoMarina Mendes VascoOrientador: Dr. Paulo Roberto MargottoOrientador: Dr. Paulo Roberto Margotto

J Perinatol 2005; 25 : 608-611

Caso ClínicoCaso Clínico• Mãe: 21 a, GIII PI AI, 28 s com história de Mãe: 21 a, GIII PI AI, 28 s com história de

hipotireoidismo, usuária de álcool e de cocaína hipotireoidismo, usuária de álcool e de cocaína e ATPP .e ATPP .

• Sorologias maternas: Varicela, Toxoplasmose, Sorologias maternas: Varicela, Toxoplasmose, Sífilis, Rubéola, HSV e HIV negativas. Sífilis, Rubéola, HSV e HIV negativas. Parvovírose B19 e CMV IgG positivas.Parvovírose B19 e CMV IgG positivas.

• USG de 28s: oligoâmnio, derrame pericárdico e USG de 28s: oligoâmnio, derrame pericárdico e ascite.ascite.

• Ecocardiograma fetal (28s): derrame pericárdico Ecocardiograma fetal (28s): derrame pericárdico moderado e estruturas cardíacas normais.moderado e estruturas cardíacas normais.

• RM fetal: oligoâmnio, cardiomegalia, derrame RM fetal: oligoâmnio, cardiomegalia, derrame pericárdico e ascite com hepatoesplenomegalia.pericárdico e ascite com hepatoesplenomegalia.

• Cordocentese: leuc: 2900/mm Cordocentese: leuc: 2900/mm 33, Hg: 8,6g/ dl, , Hg: 8,6g/ dl, plaq. 16000/mm plaq. 16000/mm 33 . .

Caso ClínicoCaso Clínico

Ressonância Magnética

Caso ClínicoCaso Clínico

• Transfusão fetal Bradicardia Transfusão fetal Bradicardia Cesareana.Cesareana.

• RN, masculino, IG: 29s, peso:695g, RN, masculino, IG: 29s, peso:695g, Apgar: 1/1/2/4, PIG simétrico, severa Apgar: 1/1/2/4, PIG simétrico, severa hepatoesplenomegalia e palidez.hepatoesplenomegalia e palidez.

• Realizada ressuscitação pulmonar e Realizada ressuscitação pulmonar e infusão de solução salina e de NaHCOinfusão de solução salina e de NaHCO3.3.

Caso ClínicoCaso Clínico• Hemograma 1º DV: Hemograma 1º DV:

HT: 14%; plaq: 29/mm 3 ; neutrófilos: 800/mm 3.HT: 14%; plaq: 29/mm 3 ; neutrófilos: 800/mm 3.• Rx tórax 1ºDV: compatível com S. do Rx tórax 1ºDV: compatível com S. do

desconforto respiratório e alargamento da desconforto respiratório e alargamento da silhueta cardíaca.silhueta cardíaca.

• ECO cardio 2ºDV: cardiomegalia e moderado ECO cardio 2ºDV: cardiomegalia e moderado derrame pericárdico.derrame pericárdico.

• Ex. histopatológico placenta: vilite compatível Ex. histopatológico placenta: vilite compatível com infecção por CMV (Fig. A) confirmada por com infecção por CMV (Fig. A) confirmada por imunohistoquímica e hibridização (Fig B).imunohistoquímica e hibridização (Fig B).

Caso ClínicoCaso ClínicoHistopatologia da PlacentaHistopatologia da Placenta

Caso ClínicoCaso Clínico

• USG transfontanela: calcificações USG transfontanela: calcificações periventricularesperiventriculares

• Hepatite (2º DV): TGO: 33 e TGP: 248 Hepatite (2º DV): TGO: 33 e TGP: 248 • Cultura de urina positiva para CMV Cultura de urina positiva para CMV • Bilirrubina dir: 3.2 (2ºDV) e 8 (25º DV)Bilirrubina dir: 3.2 (2ºDV) e 8 (25º DV)• 2ª semana de vida: deterioração das condições 2ª semana de vida: deterioração das condições

de vida com pneumonite e disfunção hepática de vida com pneumonite e disfunção hepática progressiva. Trombocitopenia refratária à progressiva. Trombocitopenia refratária à transfusão de plaquetas.transfusão de plaquetas.

• Iniciado Ganciclovir (12mg/kg/dia) no 14º DV.Iniciado Ganciclovir (12mg/kg/dia) no 14º DV.• Morte do RN no 25º DV Morte do RN no 25º DV

Caso ClínicoCaso Clínico• Autópsia: Inclusões citomegálicas Autópsia: Inclusões citomegálicas

no pulmão (Figura a), mucosa no pulmão (Figura a), mucosa gástrica e intestinal, tireóide, rins, gástrica e intestinal, tireóide, rins, adrenais e miocárdio ( Figura b).adrenais e miocárdio ( Figura b).

Pulmão Miocárdio

Caso ClínicoCaso Clínico• A patogênese da Hidropsia Fetal secundária à A patogênese da Hidropsia Fetal secundária à

infecção por CMV intra uterina é multifatorial.infecção por CMV intra uterina é multifatorial.• A anemia decorrente das alterações da A anemia decorrente das alterações da

eritropoiese é conseqüente à disseminação do eritropoiese é conseqüente à disseminação do CMV ao fígado e baço fetais.CMV ao fígado e baço fetais.

• A miocardite pode ter contribuído para a falência A miocardite pode ter contribuído para a falência cardíaca.cardíaca.

• A infecção primária durante a gestação é mais A infecção primária durante a gestação é mais grave que a reinfecção, porém a prematuridade grave que a reinfecção, porém a prematuridade extrema, a transferência inadequada de Ac extrema, a transferência inadequada de Ac maternos e a provável alta carga viral maternos e a provável alta carga viral contribuíram para o desfecho fulminante.contribuíram para o desfecho fulminante.

Caso ClínicoCaso Clínico

• A terapia com Ganciclovir em RN A terapia com Ganciclovir em RN sintomáticos reduz os riscos de sintomáticos reduz os riscos de comprometimento sensorioneural e comprometimento sensorioneural e sistêmico.sistêmico.

• O caso ilustra a importância de estudos O caso ilustra a importância de estudos apropriados para o rápido diagnóstico de apropriados para o rápido diagnóstico de infecção por CMV em RNs com Hidropsia infecção por CMV em RNs com Hidropsia inexplicada, possibilitando maiores inexplicada, possibilitando maiores chances de sucesso terapêutico.chances de sucesso terapêutico.

Hidropsia Fetal Hidropsia Fetal

• Hidropsia: excesso de líquidos em duas ou mais Hidropsia: excesso de líquidos em duas ou mais áreas corporais, como o tórax, o abdome ou a áreas corporais, como o tórax, o abdome ou a pelepele

• Pode associar-se ao polidrâmnio e ao Pode associar-se ao polidrâmnio e ao espessamento de placentaespessamento de placenta

• Incidência: 1:1500 a 1:4000 partosIncidência: 1:1500 a 1:4000 partos• Etiologia: em 44% dos casos é idiopáticaEtiologia: em 44% dos casos é idiopática

Hidropsia Fetal ImuneHidropsia Fetal Imune• Incompatibilidade Rh ou ABO Incompatibilidade Rh ou ABO • Identificação de risco fetal:Identificação de risco fetal: História de RN afetados História de RN afetados Títulos de Ac maternos: Coombs IndiretoTítulos de Ac maternos: Coombs Indireto

1/16 10% 1/16 10%

1/32 Antes da 32ª sem 25%1/32 Antes da 32ª sem 25%

1/64 50%1/64 50%• Espectrofotometria do LA: prediz a Espectrofotometria do LA: prediz a

gravidade e o progresso da hemólise fetal.gravidade e o progresso da hemólise fetal.

Hidropsia Fetal ImuneHidropsia Fetal Imune• Hemólise Aumento das ilhotas Hemólise Aumento das ilhotas

hepáticas de eritropoiese Redução da hepáticas de eritropoiese Redução da capacidade de síntese capacidade de síntese Hipoalbuminemia Hipoalbuminemia

Baixa pressão coloidosmótica: Hidropsia. Baixa pressão coloidosmótica: Hidropsia.

Hidropsia Fetal não ImuneHidropsia Fetal não Imune• Hematológica - hemoglobinopatias, hemorragias Hematológica - hemoglobinopatias, hemorragias

feto-maternas, sind.de transfusão feto-fetalfeto-maternas, sind.de transfusão feto-fetal• Cardíaca – arritmias ( 40% dos casos), defeitos Cardíaca – arritmias ( 40% dos casos), defeitos

anatômicos como coração esquerdo anatômicos como coração esquerdo hipoplásico, tetralogia de Fallot, fechamento hipoplásico, tetralogia de Fallot, fechamento precoce do forame ovalprecoce do forame oval

• Urinária – estenose ou atrofia de uretra, Urinária – estenose ou atrofia de uretra, obstrução do colo posterior, ureteroceleobstrução do colo posterior, ureterocele

• GI- peritonite meconial, vólvulo, malrotações GI- peritonite meconial, vólvulo, malrotações intestinaisintestinais

• Respiratória – hipoplasia pulmonar, hérnia Respiratória – hipoplasia pulmonar, hérnia diafragmática diafragmática

Hidropsia Fetal não ImuneHidropsia Fetal não Imune• Placentária – corioangiomaPlacentária – corioangioma• Cromossômica – triploidias, trissomias, sind. De Cromossômica – triploidias, trissomias, sind. De

TurnerTurner• Sind. de malformações – osteogênese Sind. de malformações – osteogênese

imperfeita, acondroplasia, nanismo tanotróficoimperfeita, acondroplasia, nanismo tanotrófico• Neurológica – encefaloceleNeurológica – encefalocele• Medicações – Indometacina anteparto Medicações – Indometacina anteparto

(fechamento do canal arterial fetal e hidropsia) (fechamento do canal arterial fetal e hidropsia) • Infecções Infecções - citomegalovírus, parvovírus, - citomegalovírus, parvovírus,

toxoplasmose, sífilis, rubéola, hepatite toxoplasmose, sífilis, rubéola, hepatite congênita, doença de Chagas, leptospirosecongênita, doença de Chagas, leptospirose

Quadro ClínicoQuadro Clínico

• Imune:Imune: Anemia, edema, sinais hipóxicos e Anemia, edema, sinais hipóxicos e

hipoalbuminemia.hipoalbuminemia.

• Não Imune:Não Imune: S. de Turner, hemoglobinopatias, erros S. de Turner, hemoglobinopatias, erros

inatos do metabolismo, infecções inatos do metabolismo, infecções perinatais crônicas entre outras.perinatais crônicas entre outras.

Diagnóstico DiferencialDiagnóstico Diferencial

ImuneImune Não ImuneNão Imune

Não primigestaNão primigesta Pode ser primigestaPode ser primigesta

Mãe Rh -Mãe Rh - Pode ser Rh +Pode ser Rh +

Coombs Ind. +Coombs Ind. + Coombs Ind. pode ser -Coombs Ind. pode ser -

História de RN com E.T, História de RN com E.T, icterícia ou hidropsiaicterícia ou hidropsia

Sem história préviaSem história prévia

Sem malformação fetalSem malformação fetal Malformação fetalMalformação fetal

HepatoesplenomegaliaHepatoesplenomegalia Pode não ocorrerPode não ocorrer

DiagnósticoDiagnóstico

• USGUSG: edema da pele (: edema da pele (>5mm), derrame >5mm), derrame pericárdico e pleural, ascite, polidramnia e pericárdico e pleural, ascite, polidramnia e placentomegalia.placentomegalia.

• Análise do sangue maternoAnálise do sangue materno: : Teste de Coombs indiretoTeste de Coombs indireto Sorologias: sífilis, toxoplasmose, rubéola, CMV Sorologias: sífilis, toxoplasmose, rubéola, CMV

e parvovírus B19e parvovírus B19• CordocenteseCordocentese: cariotipagem, exame : cariotipagem, exame

hematológico, sorologias para toxoplasmose, hematológico, sorologias para toxoplasmose, CMV, rubéola, sífilis, parvovírus B19, tipagem CMV, rubéola, sífilis, parvovírus B19, tipagem sangüínea e Coombs direto.sangüínea e Coombs direto.

• Exame histopatológico da placenta.Exame histopatológico da placenta.

TratamentoTratamento• Deve ser imediato e intensivo a fim de corrigir a Deve ser imediato e intensivo a fim de corrigir a

hipóxia , acidose, hipoglicemia e anemia.hipóxia , acidose, hipoglicemia e anemia.• Medidas de suporte:Medidas de suporte: Ventilação mecânica;Ventilação mecânica; Exsangüíneotransfusão (imune);Exsangüíneotransfusão (imune); Monitorização da PA, diurese, glicemia e PVC ;Monitorização da PA, diurese, glicemia e PVC ; Correção do edema pulmonar: Furosemida, Correção do edema pulmonar: Furosemida,

restrição hídrica e digitálicos;restrição hídrica e digitálicos; Paracentese e toracocentese de alívio.Paracentese e toracocentese de alívio.• Freqüentemente não há tratamento possível.Freqüentemente não há tratamento possível.

PrognósticoPrognóstico

• É ruim, especialmente se diagnosticado É ruim, especialmente se diagnosticado antes de 24 semanas de IG e nas formas antes de 24 semanas de IG e nas formas graves de hidropsia.graves de hidropsia.

• Cursa com mortalidade perinatal de 70-Cursa com mortalidade perinatal de 70-90%.90%.

References

1. Lallemand AV, Doco-Fenzy M, Gaillard DA. Investigation of nonimmune hydrops fetalis: multidisciplinary studies are necessary for diagnosis — review of 94 cases. Pediatr Dev Pathol 1999; 2 5: 432–439. | Article | PubMed | ChemPort |

2. Barron SD, Pass RF. Infectious causes of hydrops fetalis. Semin Perinatol 1995; 19 6: 493–501. | PubMed | ChemPort |

3. Enders M, Weidner A, Zoellner I, Searle K, Enders G. Fetal morbidity and mortality after acute human parvovirus B19 infection in pregnancy: prospective evaluation of 1018 cases. Prenat Diagn 2004; 24 7: 513–518. | Article | PubMed |

4. Schleiss MR, McVoy MA. Overview of congenitally and perinatally acquired cytomegalovirus infections: recent advances in antiviral therapy. Expert Rev Anti Infect Ther 2004; 2 3: 389–403. | Article | PubMed | ChemPort |

5. O'Malley A, Barry-Kinsella C, Hughes C et al.. Parvovirus infects cardiac myocytes in hydrops fetalis. Pediatr Dev Pathol 2003; 6 5: 414–420. | PubMed |

6. Dehtiar N, Eherlichman M, Picard E et al.. Cytomegalovirus myocarditis in a healthy infant: complete recovery after ganciclovir treatment. Pediatr Crit Care Med 2001; 2 3: 271–273. | PubMed |

7. Bissinger AL, Sinzger C, Kaiserling E, Jahn G. Human cytomegalovirus as a direct pathogen: correlation of multiorgan involvement and cell distribution with clinical and pathological findings in a case of congenital inclusion disease. J Med Virol 2002; 67 2: 200–206. | Article | PubMed | ChemPort |

8. Beksac MS, Saygan-Karamursel B, Ustacelebi S et al.. Prenatal diagnosis of intrauterine cytomegalovirus infection in a fetus with non-immune hydrops fetalis. Acta Obstet Gynecol Scand 2001; 80 8: 762–765. | Article | PubMed | ChemPort |

9. Mazeron MC, Cordovi-Voulgaropoulos L, Perol Y. Transient hydrops fetalis associated with intrauterine cytomegalovirus infection: prenatal diagnosis. Obstet Gynecol 1994; 84 4, Part 2: 692–694. | PubMed | ChemPort |

10.Inoue T, Matsumura N, Fukuoka M, Sagawa N, Fujii S. Severe congenital cytomegalovirus infection with fetal hydrops in a cytomegalovirus-

seropositive healthy woman. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 95 2: 184–186. | Article | PubMed | ChemPort |

11.Boppana SB, Rivera LB, Fowler KB, Mach M, Britt WJ. Intrauterine transmission of cytomegalovirus to infants of women with preconceptional

immunity. N Engl J Med 2001; 344 18: 1366–1371. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |

12.Ahlfors K, Ivarsson SA, Harris S. Report on a long-term study of maternal and congenital cytomegalovirus infection in Sweden. Review of

prospective studies available in the literature. Scand J Infect Dis 1999; 31 5: 443–457. | PubMed | ChemPort |

13.Revello MG, Gerna G. Diagnosis and management of human cytomegalovirus infection in the mother, fetus, and newborn infant. Clin

Microbiol Rev 2002; 15: 680–715. | Article | PubMed |

Referências do artigo

14.

Schleiss MR, Bernstein DI, McVoy MA et al.. The non-nucleoside antiviral, BAY 38-4766, protects against cytomegalovirus (CMV) disease and mortality in immunocompromised guinea pigs. Antiviral Res 2005; 65 1: 35–43. | Article | PubMed | ChemPort |

15.

Kimberlin DW, Lin CY, Sanchez PJ et al.. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. J Pediatr 2003; 143 1: 16–25. | Article | PubMed | ChemPort |

16.

Hocker J, Cook LN, Adams G, Rabalais G. Ganciclovir therapy of congenital cytomegalovirus pneumonia. Pediatr Infect Dis J 1990; 9: 743–745. | PubMed | ChemPort |

17.

Attard-Montalto SP, English MC, Stimmler L, Snodgrass GJ. Ganciclovir treatment of congenital cytomegalovirus infection: a report of two cases. Scand J Infect Dis 1993; 25 3: 385–388. | PubMed | ChemPort |

18.

Stronati M, Revello MG, Cerbo RM, Furione M, Rondini G, Gerna G. Ganciclovir therapy of congenital human cytomegalovirus hepatitis. Acta Paediatr 1995; 84 3: 340–341. | PubMed | ChemPort |

19.

Vallejo JG, Englund JA, Garcia-Prats JA, Demmler GJ. Ganciclovir treatment of steroid-associated cytomegalovirus disease in a congenitally infected neonate. Pediatr Infect Dis J 1994; 13 3: 239–241. | PubMed | ChemPort |

20.

Michaels MG, Greenberg DP, Sabo DL, Wald ER. Treatment of children with congenital cytomegalovirus infection with ganciclovir. Pediatr Infect Dis J 2003; 22 6: 504–509. | Article | PubMed |

21.

Nigro G, Scholz H, Bartmann U. Ganciclovir therapy for symptomatic congenital cytomegalovirus infection in infants: a two-regimen experience. J Pediatr 1994; 124 2: 318–322. | PubMed | ChemPort |

22.

Crowley B. Ganciclovir treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus infection. J Antimicrob Chemother 2002; 50 3: 435–436. | Article | PubMed | ChemPort |

23.

Fischler B, Casswall TH, Malmborg P, Nemeth A. Ganciclovir treatment in infants with cytomegalovirus infection and cholestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 34 2: 154–157. | Article | PubMed | ChemPort |

24.

Griffiths PD, Walter S. Cytomegalovirus. Curr Opin Infect Dis 2005; 18 3: 241–245. | PubMed |

25.

Plotkin SA. Vaccination against cytomegalovirus, the changeling demon. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: 313–325. | PubMed | ChemPort |

26.

Schleiss MR, Heineman TC. Progress toward an elusive goal: current status of cytomegalovirus (CMV) vaccines. Expert Rev Vaccines 2005; 4 3: 381–406. | Article | PubMed | ChemPort |

Referências da revisãoReferências da revisão

• Leveno KJ.Manual de Obstetrícia de Williams. Artmed Leveno KJ.Manual de Obstetrícia de Williams. Artmed Editora. 21ª edição.Editora. 21ª edição.

• Montenegro R. Obstetrícia Fundamental.Guanabara Montenegro R. Obstetrícia Fundamental.Guanabara Koogan. Nona edição.Koogan. Nona edição.

• Margotto PR. Assistência ao Recém-Nascido de risco. Margotto PR. Assistência ao Recém-Nascido de risco. Segunda Edição, 2006Segunda Edição, 2006