Hepatitis viralesPerspectiva HistricaVirusABNo ANo BE

C OtrosF, G..EntricasSricasEntricasParenteralD

> 2.9%2,0 - 2,9%1,0 - 1,9%< 1,0%No data

PREVALENCE OF CHRONIC HEPATITIS C INFECTION

Thompson ND et al; Nonhospital health careassociated hepatitis B and C virus transmission: United States, 19982008. Ann Intern Med; 150(1):339; 2009.Prevalencia HCV a nivel mundial

Realidad epidemiolgicaOMS estima la prevalencia global de infeccin de HCV del 3 %, resultando cerca de 170 millones de personas infectadas en el mundo. Prevalencia segn endemnicidad:Alta = >3% Intermedia = 2 a 2,9% Baja =

Argentina En el ao 2006, comunic una prevalencia promedio de HCV del 0,79% (rango de 0,18 a 3,11) para bancos de sangre.

A pesar de que Argentina tiene baja endemnicidad para infeccin HCV, parecen existir diferencias regionales sustanciales.

Argentina En la provincia de Buenos Aires, OBrien, ao 1999, se llev a cabo un estudio poblacional, hallndose una prevalencia de HCV del 5,6%.

En Wheelwright, Santa Fe, se encontr una prevalencia de 4,9%.

En la ciudad de Rufino, Santa Fe, un hallazgo de Anti HCV del 2,2%.

La prevalencia de Anti HCV en Crdoba Capital, Villa Mara, Ro Cuarto y Cruz del Eje vara entre 6,1 y 7,1%.CrdobaMengarelli S. Tesis doctoral

Hepatitis CARN cadena simple(1989)

HCV es encontrado en la sangre y fluidos corporales ( Ej. Semen, fluidos vaginales) de personas infectadas

Perodo de incubacin (Entre exposicin inicial a la aparicin de sntomas de enfermedad) es entre 7 a 9 semanas.

1a1bGenotiposSubtiposCuasiespeciesClasificacin 123456

Quin es el responsable de la muerte celular?Es el virus?Es el husped?

HCVforma lenta de progresin> 30 aosHCVforma rpida de progresin< 20 aosHistoria natural > 25 aos

HCV constituye un problema de Salud Pblica, con enormes costos potenciales relacionados con la enfermedad, teraputica y las severas complicaciones.

Factores de Riesgo para la Progresin de la Fibrosis en la Hepatitis C Duracin de la infeccin Edad >40 aos en la infeccin Sexo masculinoPost-menopausia en las mujeres? Incremento de ALT Factores genticos Cofactores

Cofactores que Pueden Modificar la Historia Natural de la Hepatitis CIngesta alcohlicaUso de marihuanaEsteatosisDiabetes/IRCoinfeccin con HBVInmunodeficiencia:TrasplantadosInfeccin por HIV Hipogamaglobulinemia

Hepatitis C Virus Historia naturalEstable80% (68%)HCCFalla Heptica25% (4%)Lenta progresin75% (13%)Resolucin15% Hepatitis agudaCirrhosis20% (17%)Hepatitis crnica85%

Aminotransferasas (AST/ALT) Anti HCV por tcnica de enzimoinmunoensayo (Elisa EIA) PCR HCV (cualitativo) Genotipificacin de HCV PCR RNA HCV: carga viral RIBA (Recombinant Immuno Blotting Assay) LIA (Linear Immuno Blotting Assay) Biopsia heptica

Para qu sirve el genotipo?Para estimar la respuesta al tratamiento antiviral (menor en genotipo 1)Para establecer la duracin del tratamiento antiviral con PEG-RBV:12 meses en genotipos 1 y 4, 6 meses en genotipos 2 y 3Qu valor tienen el genotipo para evaluar la severidad o el pronstico de HCV ?Ninguno fehacientemente comprobado

Circulacin de los Genotipos HCV Provincia de CrdobaOrden de prevalencia de los genotipos es:Cap. y Ro Cuarto 2, 1, 3 . Mientras que en Villa Mara y Cruz del Eje predomina el 2,1 , no encontrndose el tipo 3. Mengarelli S. Tesis doctoral

Para qu sirve la carga viral ? Para estimar la respuesta al tratamiento antiviralPara evaluar la respuesta virolgica durante el tratamiento (semanas 4, 12, 24, 36 y 48)Qu valor tienen la carga viral para evaluar la severidad o el pronstico de una hepatitis crnica C?Ninguno fehacientemente comprobado

Rgimen standard de Tx. HCV con PegIFN/RBV

Estndar en Genotipos 2 y 3

RBV + PEG-IFN alfa 2a 800 mg/da 180 mcg/sem RBV + PEG-IFN alfa 2b 800-1.400 mg/da * 1.5 mcg/kg/sem 24 semanas 800 mg/da es igual en genotipo 2

RVS con PEG-RBV de acuerdo al Gt de HCVPegIFN alfa-2b 1.5 g/kg/wk + RBV 800 mg/day for 48 Wks [1]PegIFN alfa-2a 180 g/wk + Weight-Based RBV (1000 or 1200 mg/day) for 48 Wks [2]467656OverallGenotype1Genotype2/3298140453428210080604020054OverallGenotype1Genotype2/3SVR (%)348163511100806040200n =n =

Efectos adversos del Tx. con PegIFN/RBV

DAAs: direct-acting antivirals

DAAs

PegIFN RBV

Triple terapia Anti HCV Nuevas drogas en HCV: presente y futuro

BOC

Qiu P, et al. Nucl. Acids Res. 2009

TVR

Triple terapia Anti HCV

Inhibidores de Proteasas (IP) de 1ra. Generacin: BOC y TVR

Telaprevir (TVR) y Boceprevir (BOC) Inhibidores de proteasa de 1 generacin Alta eficacia antiviral en genotipo 1 Baja barrera gentica a la resistencia TVR o BOC con PEG-IFN y RBV RVS de alrededor del 70%

Tratamiento con Boceprevir o Telaprevir nicamente en infeccin para genotipo 1 Pacientes vrgenes de tratamiento o previamente tratados con interfern Solo en combinacin con PEG (2a o 2b) y ribavirina (por peso corporal): triple terapia Barrera gentica baja y resistencia cruzada Se usan en forma diferenteNo hay estudios comparativos entre BOC y TVR Preferencia individual

Tratamiento con Telaprevir04812244TVR + PEG-RIBHCV RNA

Rgimen Complejo de Tratamiento2 comp de 375 mg c/8 horas (7-9): 6 comp/da + ribavirina=11-12 comp Ingerir alimentos con 20 gramos de grasa (incrementa la absorcin en 237%)Es muy importante la adherencia al tratamiento Educar al paciente

Tratamiento con BoceprevirHCV RNAPEG RBV

Rgimen Complejo de TratamientoEs muy importante la adherencia al tratamiento Educar al paciente

Tratamiento con TVR o BOC Nunca deben usarse sin PEG-RBV (resistencia)Si se suspende PEG o RBV suspender IPLos pacientes intolerantes al interfern son malos candidatos para triple terapia con IPNunca debe disminuirse la dosis del BOC o TVR (suspender)Si no hay respuesta a un IP no puede usarse el otro (resistencia cruzada) Conceptos Importantes

Efectos Adversos BOCProspecto del frmaco (2011)

EfectosPEG-RBV (n=467)PEG-RBV-BOC (n=1225)Anemia (Hgb 10 g/dL)30%50%Neutropenia19%25%Disgeusia16%35%

Efectos Adversos TVRProspecto del frmaco (2011)

EfectosPEG-RBV (n=493)PEG-RBV-TVR (n=1797)Rash34%56%Anemia (Hgb 10 g/dL)17%36%Molestias anorrectales7%29%

Manejo del RashGeneralmente es leve o moderado, de tipo eczematoso y reversibleAntihistaminicos sin interaccin con IPCremas con corticoidesHumectantes, limitar la exposicin solar, ropa cmodaCompromiso de >50% de superficie corporalSteven Johnson o DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms)Rash severo en 4% (supensin TVR en 6%)

Cmo evaluar el rash?Rash severo suspender TVR y consulta dermatolgica no resuelve en 7 das suspender PEG y Rib9%9%18%18%18%18%La regla de los nueves

Interacciones FarmacolgicasBOC y TVR son extensamente metabolizados en el hgado adonde son sustrato y potentes inhibidores del CYP3A4

Ejemplos de Interacciones Farmacolgicas Estatinas (rabdomiolisis)Lovastatina y simvastatina (BOC y TVR), atorvastatina (TVR)Antidepresivos ( nivel y eficacia)Escitalopram (TVR)Anticonceptivos hormonales ( eficacia)Corticoides (bidireccional)TVR prednisona y metilprednisolona, dexametasona TVR

Manejo de las Interacciones Farmacolgicas Antes de iniciar tratamiento con BOC o TVR revisar cuidadosamente la lista de medicaciones que ingiere el pacienteExplicarle al paciente y al mdico de cabecera que no deben iniciar ningn tratamiento nuevo sin evaluar el riesgo de interaccin con los IPwww.hep-druginteractions.org

ConclusionesLa doble terapia con PEG + RBV continua siendo el nico tratamiento disponible para los pacientes con genotipos 2 y 3En un grupo seleccionado de pacientes con genotipo 1 vrgenes de tratamiento la eficacia del tratamiento es similar con PEG-RBV que con triple terapia:IL28 CC y RVR

Nuevas terapias para el futuro de HCVPOSITRN (Sofosbuvir + Ribavirina)NEUTRINO (sofosbuvir, peginterfern alfa-2a y ribavirina )STARTVerso 1 (Faldaprevir + peginterfern alfa-2a y ribavirina )Quest -1 y -2: (Simeprevir + PegINF + RBV)

Sofosbuvir con un segundo DAAs y ribavirinaAVIATOR combinacin de ABT-450r (inhibidor de la proteasa del HCV dosificado con ritonavir 100 mg) con ABT-267 (NS5A inhibidor) y/o ABT-333 (inhibidor no nuclesido de la NS5B) - ribavirina

Latente o compensadaActiva o descompensadaIctericia Debilidad, consuncin muscular y adelgazamientoFiebre continua y moderada (37,5 - 38 C)Pigmentacin cutnea por de Melanina Plaquetas ( prpura en brazos, hombros y cara anterior de las piernas)

Criterios de severidad CHILD POUGH

Criterios

1

2

3

Encefalopata

Sin signos

Grado l-ll

Grado lll-lV

Ascitis

No presenta

Leve

Moderada

Bilirrubina

3 mg/%

To. de Protrombina

> 50%

< 1.7

30 50%

1.7 2-3

< 30%

>2.3

Albmina

> 3,5 mg/%

2,5 a 3,5mg/%

< 2,5mg/%

ScoreA: 4 a 6 puntosB: 7 a 9 puntosC:10 a 15 puntos

Puntuacin de 5-6 es considerada Grado A (enfermedad bien compensada) 7-9 Grado B (compromiso funcional significativo)10-15 Grado C (enfermedad descompensada)

Estos grados se correlacionan con una sobrevida del paciente al ao y a los 2 aos

CIRROSIS Estado final de enfermedad progresiva heptica

COMPLICACIONES Hipertensin Portal: Hemorragia Variceal Ascitis - PBE Encefalopata heptica Sndrome hepatopulmonar Sndrome Hepatorrenal

Grado de Invalidez y Calidad de Vida

Qu impacto tiene la enfermedadheptica en la vida diaria delpaciente?

Capacidad de trabajo o estudio Vida familiar y social Necesidad de reposo Actividad sexual Deterioro de la imagen personal

Indicaciones de trasplante heptico

Cirrosis Child B 7 / MELD 10 Descompensacin

Falla heptica fulminante Deterioro del TP Encefalopata

Enf. colestsicas Child B7 Hiperbilirrubinemia persistente Calidad de vida inaceptable

Indicaciones de trasplante heptico

Hepatocarcinoma Ausencia de invasin vascular Enfermedad confinada al hgado

MTS neuroendcrino Bilobares, irresecables Primario resecado Ausencia de enfermedad extraheptica

IndicacionesSntomas y signos terminales

Trasplante heptico cure, con una supervivencia 90% al ao No debe existir otro tratamiento Paciente debe querer trasplantarse

Debe haber llegado el momento adecuado de acuerdo a la evolucin natural de la enfermedad

Contraindicaciones de trasplante heptico

Alcoholismo o drogadiccin activa Trastornos psiquitricos severos Tumores hepticos extendidos

Cncer de origen extraheptico Fallo multiorgnico

Falta de contencin social y familiar

Model for End Stage Liver Disease_ MELDVariables utilizadas:Pocas y fciles de obtenerObjetivas y cuantitativasSistema contnuo (sin techo)10 x (0.957 x loge (creatinina en mg/dl) + 0.378 x loge (bilirrubina en mg/dl) + 1.120 x loge INRCmo es la frmula del MELD?Ventajas del MELD

Qu se usa en los nios?PELD 4.36 x 1 (edad < de 1 ao) - 6.87 x loge (albmina g/dl) + 4.80 x loge (bilirrubina mg/dl) + 18.57 x loge (INR) + 6.67 x 1 (retraso de crecimiento < -2 DS)PELD ha sido menos validado que MELDEn nios >12 aos MELD es igual o mejor PELD

EMERGENCIA Hepatitis fulminante o subfulminante con Encefalopata III-IV Retrasplante inmediato por no funcin primaria del injerto Trombosis vascular aguda con gangrena hepticaINDICACIONES DE TRASPLANTE HEPTIC

URGENCIA A

Hepatitis fulminante en UTI con encefalopata grado I-II Sndrome hepatopulmonar con PO2 = 60 mmHg Enf. Hepatocelular ( 2 al menos) a. Encefalopata grado III-IV b. Ins.renal (Creatinina>1.7mg/dl) c. Sangrado digestivo refractario a Tx d. TP 8mg/dl/

Colestasis crnica BT >18mg/dl

URGENCIA B

Paciente no externable por causas mdicas ( internacin no< a 15das)

ELECTIVO

Cundo Est Indicado Derivar a un Paciente con Hepatitis Aguda? INR 1,5 (Tasa protrombina 50% o una concentracin de Factor V 50%) Cualquier grado de encefalopata HipoglucemiaAscitis Sodio srico

Cundo Est Indicado Derivar a un Paciente con Cirrosis Heptica?Siempre que la sobrevida

Adjudicacin de un rgano a unPaciente en Lista Depende ... Categora en lista de espera (orden de prioridad) Emergencia, urgencia y electiva Compatibilidad entre donante y receptor. Grupo sanguneo (Sistema A- B- O) Relacin en el tamao corporal Masa heptica mnima:Peso injerto / peso receptor (Mayor = 0, 8) Cuestin de espacio:Tamao injerto / abdomen receptor

TRASPLANTE HEPTICOCadavricoVivo relacionado

El donante puede ser un pariente (cercano o distante) o alguna persona no relacionada

El tipo de sangre del donante debe ser el mismo que el del receptor

El donante debe tener buena salud fsica y mental

La decisin de ser donante debe tomarse slo despus de haber considerado ruidosamente todo los aspectos del procedimiento, al igual que los posibles riesgos y complicaciones

No debe haber indicios de inters monetario o ganancia financiera proveniente de la donacin

El donante debe ser aproximadamente del mismo tamao fsico (o ms grande) que el recipiente.

Donante ideal: persona, buen estado fsico y mental, mayor de 18 aos y

que no presente..

Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). Hepatitis viral. Alcoholismo Tener enfermedad mental

Antecedentes de cncer

Donante ideal: persona, buen estado fsico y mental, mayor de 18 aos y

que no presente ..

Enfermedad del corazn o de los pulmones que requiera medicacin

Diabetes Mellitus por ms de 7 aos

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**The next slide illustrates the natural history of HCV infection. As previously mentioned, a small percentage of individuals will go on to spontaneous resolutionabout 15%whereas 85% develop chronic disease. Of this 85% who develop chronic disease, about 80%, (68% of all infected individuals), will have stable chronic hepatitis without significant progression over the next 20 years. By contrast, 20% of those who develop chronic disease (17% of all infected individuals) will develop cirrhosis over the next 20-25 years. Of these cirrhotic patients, many will continue to progress slowly, and about 25% will rapidly develop hepatocellular carcinoma (HCC) or liver failure. Thus, liver cancer and liver failure occur in approximately 4% of patients who are exposed to HCV over a 20- to 25-year period.

***El desarrollo del MELD marc un importante avance en la habilidad para predecir la mortalidad en los pacientes con cirrosis heptica Basado en tres variables de laboratorio, de fcil obtencin, reproducibles, cuantitativas y objetivas, su frmula consiste en multiplicar el log natural de las variables (bili-creati-INR) a un coeficiente de regresin que expresa el peso o poder que tiene cada variable en la mortalidad. Su variante peditrico el PELD tiene como variables la edad, el retraso en el crecimiento, Albmina, bilirrubina, INR

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