Hepatitis B

Dr. Marcelo SilvaHospital Universitario Austral

Curso de Medicina Interna Asociación Medica

350-400 millones de portadores crónicos del (>75% en Asia y Africa)

15-40% progresarán a cirrosis y/ó HCC

Una de las causas más importantes de cirrosis y HCC en el mundo. Causa del 80% de los HCC en Americanos de orígen asiático y del 30% a 50% de los HCC en pacientes sin cirrosis

Segundo, solo atrás del tabaco, como causal de muerte asociada a cancer

Es responsable directo de 500,000 a 1 millón de muertes anuales

Impacto Global de la HBV

Sorrell MF, et al. Ann Intern Med. 2009;150:104-110. World Health Organization. HBV fact sheet. Conjeevaram HS, et al. J Hepatology. 2003;38(suppl 1):s90-s103. Stanford Asian Liver Center. For hepatitis B and liver cancer patients. Bosch FX, et al. Clin Liver Dis. 2005;9:191-211. World Health Organization. Global alert and response: hepatitis B—Introduction.

HBV: Un solo Virus o Más de Uno?

• Al menos 8 genotipos identificados

• Variantes Salvajes

• Mutantes espontáneas 1. Precore2. Promotor del core

• Variantes mutantes generadas por anti virales orales

Hepatitis B: Distribución Geográfica de Genotipos

Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. Chu CJ, et al. Gastroenterology. 2003;125:444-451.

A, B, C,D, G

F A, D, E

DB, C

A, B,C, D

A

H

Hepatitis B: Impacto Clínico de los Genotipos

Kramvis A, et al. J Viral Hepat. 2005;12:456-464.

• HBV Gt bien caracterizados (A-H)

• Gt A asociado a hepatopatia de menor importancia, menor progresión que Gt C

• Gt A menos chance de desarrollar HCC

• Gts A y B mejor respuesta al IFN que los Gts C y D

• Gt F ?

Hepatitis B: Variantes Virales

• Variantes Salvajes:– HBeAg (+)

• Mutación Precore: (27% de los pacientes de USA)[1]

– Impiden la producción de HBeAg, por lo tanto son HBeAg (-)• Mutación promotor del Core: (44% de los pacientes de USA)[1]

– Inhibe parcialmente la producción de HBeAg, HBeAg (+)/(-)• Mutaciones inducidas por Antivirales Orales:

– YMDD: inducidos por Lamivudina ( 20%/año)[2,3]

– N236T y A181V: inducidos por Adefovir (0% al 1er año, 3% al 2 año, 11% al 3er año, 18% al 4 año, y 29% al 5 año)[4]

1. Chu CJ, et al. Hepatology. 2003;38:619-628. 2. Chang TT, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2004;19:1276-1282. 3. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-1722. 4. Hadziyannis SJ, et al. Gastroenterology. 2006;131:1743-1751.

Hepatitis B: Modos de Transmisión

• A través de exposición a sangre y/ó fluidos corporales

• Encontrado en semen, saliva, mucosa vaginal, lágrimas pero en niveles 1000-veces menores que en suero

• No encontrado en orina, sudoración, o materia fecal

• Para infectar requiere de solución de continuidad de membrana mucosa y piel

Hepatitis B: Candidatos a Screening

• Personas nacidas en areas de endemicidad intermedia y alta(≥ 2% prevalencia)

• Hijos de inmigrantes de areas de endemicidad alta (≥ 8%; solo si no fueron vacunados al nacer)

• Convivientes o parejas sexuales de portadores del HBV

• Personas que usaron drogas EV• Personas con parejas sexuales

múltiples ó historia de ETS

• Homosexuales• Internos de correccionales• Individuos con ALT/AST elevadas

crónicamente• Individuuos infectados con

HIV/HCV• Pacientes en hemodialsis• Pacientes previamente al inicio

de tratamiento inmunosupresor• Todas las mujeres embarazadas• Infantes nacidos de madres

portadoras

Weinbaum CM, et al. MMWR Recomm Rep. 2008;57(RR-8):1-20. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.

Weinbaum CM, et al. MMWR Recomm Rep. 2008;57(RR-8):1-20.

Hepatitis B: Candidatos a Screening Se debe hacer en individuos nacidos en áreas de

prevalencia Intermedia y Alta

HBsAg Prevalence

HBsAg Prevalencia≥ 8% (alta)2% to 7% (intermedia)< 2% (baja)

Determinar HBsAg

Positivo

HC x HBV*

Evaluar para tratamiento

Negativo

Determinar anti-HBs

Negativo(No anticuerpos)

Positivo(Anticuerpos presentes)

Vacunar Inmune al HBV

*Tiempo de detección de HBsAg para hacer diagnóstico de hepatitis crónica es de 6 meses.

Hepatitis B: Algoritmo de Screening

Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-1341.

Hepatitis B: Marcadores Serológicos

• HBsAg

– Marcador de infección crónica cuando se detecta en suero por período > 6 meses

• Anti-HBs

– Marcador de inumidad

• HBeAg

– Marcador de activa replicación viral y alta infectividad

• Anti-HBe

– Aparece en las fases de recuperación tanto como de reactivación de la enfermedad

• Anti-HBc

– Marcador de infección pasada o presente

Hepatitis B: Determinación del HBV DNA

• Indica hepatitis crónica cuando es positivo luego de 6 meses de haberse detectado la infección aguda – Ayuda a diferenciar estado de portador inactivo (< 2000 IU/mL) vs

infección resuelta (no detectable) vs reactivación variantes core-precore

• Crucial para monitorear respuesta al tratamiento• Elevaciones durante el tratamiento: variantes resistentes• Niveles basales elevados de HBV DNA: baja respuesta al IFN • Los niveles de HBV DNA son reportados en IU/mL (standard) ó

copias/mL– Conversión: 1 IU/mL = ~ 5 copias/mL

Adapted from Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106.

HBV: Evaluación Clínica de Tests Diagnósticos

Test HBsAg Anti-HBs Anti-HBcIgM

Anti-HBcHBV DNA

Infección Aguda, alta infectividad

+ - + + +

Recuperación de infección

- + + - -

Inmunización - + - - -

Infección crónica + - + - +/-

Indefinido* - - + - -

*4 posibildades: 1) infección resuelta (lo más probable), 2) falso-positivo, 3) infección crónica oculta, 4) en proceso de resolver infección aguda.

Fase Immuno Tolerante

ClearanceImmune

Portador crónico Inactivo

Reactivación

Hígado Inflamación y fibrosis mínimas

Inflamación crónica activa

Hepatitis y fibrosis leve

Inflamación activa

Momento ideal de terapia

Anti-HBe

HBV-DNA

Niveles de ALT

Entendimiento actual de la evolución de la infección crónica por HBV

HBV: 4 Fases de la Infección Crónica por HBV

HBeAg

Yim HJ, et al. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: what we knew in 1981 and what we know in 2005. Hepatology. 2006;43:S173-S181. Copyright © 1999–2012 John Wiley & Sons, Inc. All Rights Reserved.

Hepatitis Crónica B HBeAg (-) y sus Diferencias con el Portador Inactivo

Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-1341.

Status HBV crónica HBeAg (-) Portador Inactivo

HBsAg positivo

Anti-HBe positivo

Anti-HBc positivo

HBV DNANiveles fluctuantes

de HBV DNA > 2000 IU/mL

Niveles de HVB DNA bajos o indetectables

< 2000 IU/mL

ALTElevadas, fluctuantes

Normal

Hepatitis B: El Estado de Portador Crónico tiene una Fase Dinámica

Inmunotolerante Portador Inactivo

(No portador sano !!)

HCB HBeAg (-)

4% a 20% de los portadores inactivos revierten su estado a HBeAg positivos nuevamente

10% a 20% tiene reactivación luego de años de enfermedad quiescente

Seguimiento y testeo serial es imprescindible durante el estadío de “portador inactivo”

Después de seroconversión espontánea del HBeAg , sólo el 67% al 80% de los portadores crónicos se mantiene en ésa fase

Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.

Hepatitis B: Progresión de la Hepatopatía

1. CDC. HBV FAQs for health professionals. 2. Torresi J, et al. Gastroenterology. 2000;118(2 suppl 1):S83-S103. 3. Fattovich G, et al. Hepatology. 1995;21:77-82. 4. Seaberg EC, et al. Clin Transpl. 1998:17-37.

Infección Aguda

Infección Crónica

Cirrosis Muerte

30% de los infectados crónicos[2]

> 90% de los infantes progresan a HC de los adultos inmunocopententes progresan a HC[1]

23% de los pacientes se descompensan dentro de los 5 años del diagnóstico de cirrosis[3]

HCC

La infección crónica por HBV es la 6ta causa de trasplante en USA[4]

Trasplante

Descompensación hepática

Infe

cció

n cr

ónic

a (%

)Infe cción sintom

á tic a au tol imitada (%

)

100100

RN 1-6 Meses 7-12 Meses 1-4 Años Adolescentes y Adultos

0

20

40

60

8080

60

40

20

0

90%

25% al 30%

< 5%

Hepatitis B: Evolución de la Infección en Función de la Edad de la Infección

Stanford Asian Liver Center. 2007 physician’s guide to hepatitis B: a silent killer.

Predominantemente en adultos en países

occidentales

Infección crónicaInfección autolimitada

Predominantemente en infección

neonatal en Asia

Diferencias Epidemiológicas y Clínicas de Acuerdo al Area Geográfica

Mast EE, et al. MMWR Recomm Rep. 2006;55:1-33.Custer B, et al. J Clin Gastroenterol. 2004;38(10 suppl):S158-S168.

Caracteristicas Asia/Africa Sub-Sahara USA/UE

Endemicidad Alta Baja

Edad de Infección RN, toddler Adulto joven

Modo primario de transmisión Perinatal, horizontal Percutaneo, sexual

Cronicidad Común Rara

Riesgo de cirrosis Alto Bajo

Riesgo de HCC Alto Bajo

• Alta carga viral basal• Genotipos C,D,F• Variantes mutantes del

core-precore

• Alcohol• Tabaco• Aflatoxinas

• Mayor edad• Género masculino• Raza• Via de contagio• Co-infeccíón con HDV, HCV ó HIV, NASH

HBV: Factores Determinantes de Progresión

McMahon BJ. Hepatology 2009;49:S45-S55.

Factores del

Huésped

Factores del Medio

Ambiente

Factores del Huésped

Hepatitis B: Alta Carga Viral basal, uno de los factores de riesgo para desarrollo de HCC

REVEAL estudio de cohorte longitudinal (3653 pacientes HBsAg +): Incidencia acumulativa de HCC luego de seguimiento de 13 años en

relación al HBV DNA basal

Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65–73.

50

40

30

20

10

0

1.30 1.37 3.57

12.1714.89

<300 300 to <104 104 a <105 105 a <106 ≥106

HBV DNA basal (copias/mL)

Inci

denc

ia a

cum

ulati

va d

e H

CC a

l fin

al d

e 13

año

s (%

)

Cuando empezar tratamiento de la HBV?

Beneficios Riesgos

Edad, y preferencia del paciente y

costos

Chances de: Progresión sin

tratamiento Respuesta en el

largo plazo

Eventos adversosResistencia a las

Drogas

Chances de progresión sin tratamientoActividad y estadío de la hepatopatía al momento de la presentación

Riesgo de cirrosis/HCC en los próximos 10-20 añosChances de beneficio en el largo plazo con el tratamiento

Objetivos de Tratamiento de HBV

• Como conseguir ese objetivo?

SupresiónDe DNA-HBV

Normalización de ALT

Mejora histológicaSeroconversión de HBeAg / HBsAg

Supresióndel DNA-HBV

Prevenir la necesidad de trasplante, de muerte por Cirrosis, y de HCC...

Que información necesitamos para determinar necesidad de tratamiento?

• HBeAg• ALT• HBV DNA• Histología• Historia Familiar?• Otros factores pronósticos: edad, género,

raza ?

Conveniencia de Histología

• Biopsia Hepática:– Establece estadío antes de inicar tratamiento– Ayuda a excluir otras causas de enfermedad hepática– Más sensible y específico que el nivore sensitive and

acl de ALT– Puede ser considerada necesaria para definir el

diagnóstico de hepatitis crónica– Limitaciones

• Invasiva • Errores de muestra• Variabilidad inter-observador

Guias*

HBeAg Positivo HBeAg Negativo

HBV DNA, IU/mL

ALT HBV DNA, IU/mL

ALT

EASL 2012[1] > 2000 > VN† > 2000 > VN†

ALEH 2011[3] > 2000 > VN† > 2000 > VN†

AASLD 2009[2] > 20,000≥ 2 x VN o(+) biopsia

≥ 2,000 - 20,000

≥ 2 x VN o(+) biopsia

1. EASL. J Hepatol. 2012; in press. 2. Lok et al. Hepatology. 2009; 3. Gadano et al. Acta Gastro 2011

Tratamiento de la Hepatitis Crónica B

PBH: A2 / F2. Todos los criterios (HBV DNA, ALT e histología) deben reunirse.

HBV: Otras poblaciones a tratar

Independientemente de HBV DNA y ALT

– Rápido deterioro de la función hepática.– Cirrosis compensada:

• DNA > 2,000 IU/mL (AASLD)• DNA detectable (EASL, ALEH)

– Cirrosis descompensada (DNA detectable)– Portadores de HBV sometidos a tratamiento inmunosupresor– Recurrencia post-trasplante.

1. EASL. J Hepatol. 2012; in press. 2. Lok et al. Hepatology. 2009; 3. Gadano et al. Acta Gastro 2011

A quien tratar ?

• No es una pregunta a quién tratar y a quién no. Sino cuando tratar,…… si monitorear ahora y tratar después.

• Todos los portadores crónicos son eventuales candidatos a recibir tratamiento en algún momento en base a: – Cambios en el stautus de replicación/actividad/estadío– Recordar que los mismos suelen ser dinámicos a lo largo

del tiempo – Acceso a terapias novedosas que optimicen el tratamiento

actual

Disminución de la Replicación: Beneficios

Histología antes del tto.

Histología tras 3a. c/ NA

Regresión de la fibrosis

Regresión de la fibrosis

Schiff, AASLD 2000Schiff, DDW 2009

Schiff, AASLD 2000Schiff, DDW 2009

Placebon=215

Lamivudinan=436

0

5

10

15

20

25%

HCC

Años de tratamento

1 2 3

Disminución del riesgo de HCCDisminución del riesgo de HCC

Liaw et al,N. Engl. J. Med. 2004

Liaw et al,N. Engl. J. Med. 2004

Años de seguimiento

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

2 3 4 5 6 71

Aumento de la sobrevidaAumento de la sobrevida

HBeAg (+)

1.00.80.60.40.2

4 6 8 10 12 142

HBeAg (-)

Niederau et al, 1996

Papatheodoridis et al, 2001Papatheodoridis et al, 2001

Años de seguimiento

Interferon alfa-2b

Lamivudine

Adefovir

Peginterferon alfa-2a

Telbivudine

Tenofovir

1990 1998 2002 2005 2006 2008

Hepatitis B: Tratamientos Aprobados

Entecavir

*Aprobados por FDA y EMEA

• IFN convencional• IFN peguilado

• Lamivudina• Entecavir• Telbivudina

• Adefovir• Tenofovir

2013: Fármacos aprobados contra HBV

2 tipos de interferon- 5 tipos de análogos

Nuc

leos

ídos

Nuc

leotí

dos

Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695.

Sero

conv

ersi

ón H

BeAg

(%)

3227

19

01020304050

PegIFN(n = 271)

PegIFN + LAM(n = 271)

LAM(n = 272)

P < .001P = .023

Seroconversión HBsAg : 3% grupo pegIFN / 0% grupo LAM (P = .001)

60708090

100

Seguimiento (Semana 72)

PEG-IFN. Seroconversión del HBeAg después de fin de tratamiento (Sem 48)

Supresión viral en pacientes HBeAg-neg post-tratamiento con PegIFN-2a ± LAM

Marcellin P, et al. AASLD 2006. Abstract. 972. Marcellin P, et al. EASL 2007. Abstract 53. Marcellin P, et al. EASL 2008. Abstract 103.

*~ 80 IU/mL, los datos perdidos se consideran pacientes no respondedores

Años posteriores a la finalización del tratamiento

Paci

ente

s co

n H

BV D

NA

≤ 40

0 co

pias

/mL

(%)*

100908070605040302010

01 2 3 4

13 13 18 17

Predictores de respuesta a IFN

• Edad• Bajo nivel de HBV DNA• ALT basal > 2-3 LSN• Actividad inflamatoria +++• Genotipo A o F (?)• Sin cirrosis, sin HIV• IL28b ?

• ALT flares• Niveles de HBV DNA• HBeAg cuantitativo• HBsAg cuantitativo

Basal Intra-Tratamiento

Peg-IFN: Niveles de HBsAg en Sem 12 asociados a respuesta virológica en HBeAg+

58

52

10

42

31

00 0 00

10

20

30

40

50

60

70

HBeAgseroconversion

HBV DNA <2000IU/mL

HBsAgclearance

Re

sp

on

se

6 M

on

ths

Po

st-

tre

atm

en

t (%

)

<1500 (n=31) 1501-19,999 (n=62) >20,000 (n=21)

Respuesta 6 meses post-tto de acuerdo a HBsAg en Sem 12

NEPTUNE, Gane E. 46th EASL 2011

Tratamiento de Hepatitis B con PegIFN

La determinación cuantitativa de HBsAg en semana 12 es una herramienta para

predecir respuesta

Pobre respuesta en sem 12

Interrumpir tto

Buena respuesta en sem 12-24

Continuar tto Lij-Yuen Chan J Hepatol 2011

Elementos centrales en la elección de Análogos de Nucleos(t)idos

Potencia

Barrera genética

Espacio extracelular

Hepatocito

1. HBV se une a los receptores de membrana y penetra en la celula

2. Denudamiento viral

cccDNA

3. Reparación

4. Transcripción

6. Traducción en proteínas

7. Ensamblaje del core y empaqueta

miento del RNA

10. Ensamblaje de la nucleocápsode y de la envoltura

Persistencia viralReactivaciónRecaída post -AN

Carga viral

Drogasantivirales

8. Síntesis de DNA – por TR

9. Síntesis de DNA + por polimerasa

Los Análogos de Nucleós(t)idos (AN) disminuyen la incidencia de HCC

Of the 117 patients receiving NA therapy:

• 18 con LAM

• 28 con LAM y ADV

• 71 con ETV†

En 234 pacientes Japoneses con HBV: La tasa de HCC fue mayor en el grupo de no tratados (p = 0.0094)

Kumada T, et al. J. Hepatology 2013:58;427–33.

NA treatment (+) n = 117

NA treatment (-) n = 117

NA(+)NA(-)

117117

117117

115115

108111

96106

77100

5685

3273

1667

1054

747

Tratamiento:

Inci

denc

ia a

cum

ulat

iva

de

HC

C (

%)

Años0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0

20

40

60

80

100

†ETV no esta indicada para la prevención de HCC en pacientes con Hepatitis Crónica por HBV

HBV DNA indetectable* luego de un año de tratamiento

*By PCR-based assay (LLD ~ 50 IU/mL) except for some LAM studies.

Lok A, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. EASL HBV Guidelines. Journal of Hepatology. 2009;50:227-242.

HBeAg Positivo HBeAg Negativo

HBV

DN

A in

dete

ctab

le *

(%)

100

80

60

40

20

0LAM ADV ETV LdT TDF

40-44

13-21

6760

76

60-73

51-63

90 88 91100

80

60

40

20

0LAM ADV ETV LdT TDF

No son estudios head-to-head; diferencias en las poblaciones de los pacientes y en el diseño de los estudios

Pilares de tratamiento exitoso con AN

1. EASL Clinical Practice Guidelines: J Hepatol 2012;57:167–85.

EASL Clinical Practice Guidelines:Entecavir y tenofovir son potentes inhibidores del HBV-DNA con alta barrera genética a la resistencia. Por lo tanto pueden ser utilizados con confidencia como

terapia de 1st línea (A1).1

Alta potencia para obtenr

máxima supresión viral

Alta barrera genética para la resistencia

Perfil de seguridad

favorable para tratamientos extendidos

Adherencia

ETV y TDF son efectivos en estudios de la vida real en pacientes NUC-naive

1. Buti M, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2012;24:535–42. 2. Zoutendijk R, et al. Hepatology 2011;54:443–51. 3. Hou J, et al. AASLD 2012, poster 392. 4. Lampertico P, et al. AASLD 2012, poster 366. 5. Mete B, et al. AASLD 2012, poster 337. 6. Seto WK, et al. EASL 2011, poster 748. 7. Lampertico P, et al. AASLD 2012, poster 401. 8. Marcellin P, et al. EASL 2012, poster 530. 9. Petersen J, et al. EASL 2012, poster 537.

2,903 pacientes tratados con ETV en estudos de la vida real por un máximo de 60

meses1-6

670 pacientes tratados con TDV en 3 estudios de la vida real por

un total de 42 meses7-9

Cohorte Italiana con ETV: 100% de los pacientes naive obtuvieron HBV-DNA no detectable a los 60 meses

* HBV-DNA no detectable† Una mujer de 78 años con AH y un varón de 48- años con trasplante renal y cirrosis compensada

Adapted from Lampertico P, et al. AASLD 2012, poster 366. Available at http://liverlearning.aasld.org/aasld/2012/thelivermeeting/22910/pietro.lampertico.entecavir.treatment.for.nuc.na.field.practice.patients.with.html?history_id=78126. [Accessed April 2013].

Seguridad

Buena en generale

Renal: solo dos pacientes tuvieron que reducir la dosis

de ETV debido a caída del eGFR †

Resistencia

Sólo un paciente (0.2%) desarrollo resistencia

405418 391Pacientes en seguimiento 344 307 259 97

Meses

Estudio prospectivo de la vida real, evaluando seguridad y eficacia a los 5 años de ETV en pacientes NUC-naive

Adapted from Lampertico P, et al. AASLD 2012, Boston, MA. Poster 366. Available at http://liverlearning.aasld.org/aasld/2012/thelivermeeting/22910/pietro. lampertico.entecavir.treatment.for.nuc.na.field.practice.patients.with.html?history_id=78126. [Accessed April 2013]

Cohorte Italiana con ETV: sobrevida libre de complicaciones en pacientes con cirrosis

compensada

Tasa de descompensación/año: 0%

Tasa de HCC /año: 2.8%

86%

100%

Libre de HCC

Libres de descompensación

Patients at risk

155 153 149 145 135 125 115 105 92 58 20

Com

p lic

ation

-free

su r

vivl

al*

(%)

*Kaplan–Meier estimates.

Baseline characteristics

(418 NUC-naive patients): • Median (range) age:

58 (18 – 82) • Cirrhosis: 49%• Concomitant

diseases: 56%• HBeAg(-)ve: 83%

Months

Cohorte Italiana con ETV: Sobrevida Global y relacionada a hepatica en pacientes con

cirrosis compensada

*Kaplan–Meier estimates.OLT = death.

Sob

revi

da (

%)

Pacientes en riesgo 155 154 151 147 142 133

91%Sobrevida Global*

124 111 98 61 21

Sobrevida relacionada a hepatopatía*95%

Muertes por HCC: 2 pacientes

OLT por HCC: 4 pacientes

Adapted from Lampertico P, et al. AASLD 2012, Boston, MA. Poster 366. Available at http://liverlearning.aasld.org/aasld/2012/thelivermeeting/22910/pietro.lampertico.entecavir.treatment.for.nuc.na.field.practice.patients.with.html?history_id=78126. [Accessed April 2013]

Meses

Cohorte Europea con TDF: 97% de los pacientes naive obtuvieron HBV-DNA negativo a los 42 meses

1. Adapted from Lampertico P, et al. AASLD 2012, poster 401. Available at http://liverlearning.aasld.org/aasld/2012/thelivermeeting/ 22945/pietro.lampertico.tenofovir.monotherapy.suppressed.viral.suppression.in.most.html?history_id=78135. [Accessed April 2013]. 2. Lampertico P, et al. Curr Hepatitis Rep 2012;11:90–4.

Seguridad• 13 (4%) pacientes

redujeron la dosis de TDF por eventos renales†

• 3 (1%) paciente D/C TDF por complicaciones renales‡

• 7 (2%) pacientes D&C TDF por EAS no-renales

Resistencia• Ningún caso de

resistencia a la semana 962

* HBV-DNA no detectable† Caída del eGFR decline en 11, bajo fósforo en dos‡ Caída del eGFR decline en dos, bajo fósforo en uno

273271 249 162 94Pacientes en seguimiento

Meses

Hepatitis B: La terapia prolongada con ETV mejora el estadío de fibrosis

• N = 57 NUC-naive HBeAg(+) y HBeAg(-) de estudios fase 3

• Biopsia hepatica en una mediana de 6 años post ETV (rango 3 – 7 años)

• 88% de los pacientes tuvieron regresión de la fibrosis†, incluyendo 10/57 con fibrosis avanzada o cirrosis (Ishak score ≥ 4) al inicio de la terapia

Adapted from Chang TT, et al. Hepatology 2010;52:886–93.

† ≥1-punto en la caída del score de fibrosis de Ishak

Núm

ero

de

pac i

e nte

sIshak Fibrosis Score

Regresión de la cirrosis a los 5 años de ETV

Chang TT, et al. Hepatology 2010;52:886-893

F4 F4 F2

VIRGIL: La respuesta al ETV se asocia a menor probabilidad de progresión a cirrosis

Pacientes con cirrosis compensada (n = 89) y descompensada (n = 9)

0 48 96 1440

20

40

60

80

100

p = 0.04

Tiempo en semanas

Prob

abild

ad d

el e

vent

o* %

**VR defined as HBV-DNA <80 IU/mL.

No virological response

Virological response**

Paciente cirróticos recibieron previamente• ADV: 31%• LAM: 34%

* Eventos: descompensación,

HCC ó muerte

Adapted from Zoutendijk R, et al. Gut 2013;62:760–5.

Resumen

• El ETV y TDF demonstraron una alta tasa de respuesta virológica en pacientes tratados hasta 5 años en estudios de la “vida real”1,2,3

• La terapia prolongada con NUC (ETV y TDF) resultó en regresión de la fibrosis4,5

• La respuesta virologica está asociada a menores chances de progresión6

• En pacientes con cirrosis la supresión en el largo plazo del HBV DNA previene la descompensación y no necesariamente el desarrollo de HCC2

• El tratamiento con ETV † reduce la incidencia de HCC comparativamente con los pacientes no tratados7

1. EASL Clinical Practice Guidelines: J Hepatol 2012;57:167–85. 2. Lampertico P, et al. AASLD 2012, poster 366. 3. Lampertico P, et al. AASLD 2012, poster 401. 4. Chang TT, et al. Hepatology 2010;52:886–93. 5. Marcellin P, et al. Lancet 2013;381:468–75. 6. Zoutendijk R, et al. Gut 2013;62:760–5. 7. Hosaka T, et al. Hepatology, 2013 [Epub ahead of print].

†ETV no está indicado para prevenir HCC

Vigilancia de HCC en Pacientes con HBV Crónica: Recomendaciones AASLD

• Asiáticos varones mayores de 40 años• Asiáticos mujeres mayores de 50 años• Pacientes con:

– Cirrosis– Historia amiliar de HCC

• Afroamericanos• Aquellos con co-infección con HCV ó HIV,

presencia de otra hepatopatía (Fe/NASH), y aquellos con alta carga viral basal

Bruix J, et al. Hepatology. 2011;53:1020-1022.

Incidencia de HBV Aguda en EEUU y Relación con la Vacuna (1982-2006)

• Vacunación universal de infantes recomendada en 1991

• Declinanción de incidencia del 80%

Wasley A, et al. MMWR Surveill Summ. 2008;57(SS-2):1-24.

*Per 100,000 popblación

Inci

denc

ia*

Año

14

12

10

8

6

4

2

01982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006

Vacunación universal de

infantes

Impacto de la Vacuna del HBV en la Incidencia de HCC y Mortalidad*

Chang MH, et al. N Engl J Med. 1997;336:1855-1859.

*Nationwide vaccination in Taiwan, implemented July 1984.

Tiempo-período Tiempo-período

Incidencia

Per

100

,000

niñ

os

(6-1

4 añ

os)

0.70

0.57

0.36

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

01981-86 1986-90 1990-94

Mortalidad

Per

100

,000

niñ

os

(6-1

4 añ

os)

0.80

0.58

0.34

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

01981-86 1986-90 1990-94

LA VACUNACIÓN ES LA MEJOR ESTRATEGIA PARA PREVENIR LA INFECCIÓN POR HBV Y SUS

COMPLICACIONES

Muchas Gracias!!