HEPATITE C

Prise en charge des patients

sous trithérapie

Professeur Christian TREPO HOPITAL DE LA CROIX-ROUSSE – LYON

INSERM U1052 - LYON

Potential Antiviral Targets and Approaches

IFN Host

target Immuno-

modulators Therapeutic

vaccine

Potential targets and approaches

Antiviral targets

Polymerase Receptor entry

NS5A

Protease

Replication assembly

Entry inhibitors

HCV pipeline

Other Direct

Antivirals

1st Stage

1989-1998

2nd Stage

1998-2001

3rd Stage

2001 - present

4th Stage

2009-2010

5th Stage

2011-2015

6th Stage

2015+

35%

Estimated

60-70%

42-50%

Estimated

85-90%

OR

+/-

+/-

Ribavirin

Potential Evolution of HCV Therapy for GT 1 Small Molecules will be Added in an Effort to Improve SVR Rates

Interferon

Peg-Interferon

Nucleoside

polymerase

Inhibitor

Protease Inhibitor

All Oral Therapy

+/-

+/-

10%

Estimated

85-90%

Objectifs des nouveaux traitements

Graphic courtesy of Dr. I. M. Jacobson.

RVS

Durée de traitements Résistances

Effets indésirables

Limite de détection

Traitement

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72

Ch

arge

vir

ale

(A

RN

VH

C)

Semaines

2 log Répondeur Partiel

Non-Respondeur

Répondeur Nul Echappeur

Rechuteur

Shiffman ML. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 46-52

Echec d’un traitement antérieur

Définition des réponses Virologiques suboptimales

LEXIQUE

• Réponse nulle : Delta log S12 < 2

• RVS : Réponse virologique prolongée

• RVR : Réponse virologique rapide (ARN < 0 à S4)

• eRVR : Réponse virologique rapide étendue (S4-S24)

• Lead-in phase / PIB : 4 semaines de bi avant la trithérapie

• RGT : Traitement guidé par la réponse

PegIFN +

Ribavirine

Télaprévir Bocéprévir ou

Données issues des essais Télaprévir

(INCIVO)

Activité anti-virale du télaprévir

Δ médiane à j15 = -1.09 log10

Δ médiane à j15 = -3.99 log10

Δ médiane à j15 = -5.49 log10

Forestier N, et al. Hepatology 2007;46(3):640-648.

Cinétique virale- étude 103

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

HC

V R

NA

Δ fro

m b

as

elin

e (l

og

10

IU

/mL

)

Study time (days)

PEG IFN + placebo, N=4

Telaprevir, N=8

Telaprevir + PEG IFN, N=8

Temps (jours)

AR

N V

HC

(lo

g10

UI/

mL)

1ère dose Peg-IFN

1ère dose TVR

12

ADVANCE : RVS selon l’eRVR*

*eRVR : ARN VHC indétectable aux semaines 4 et 12 (<25 UI/ml) Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A

189/212 171/207 28/29 130/332 79/157 82/151

89% 83%

97%

54% 50%

39%

eRVR*+ eRVR*-

n/N = 0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

48 semaines 24 semaines

T12PR T8PR PR

RV

S (%

)

ILLUMINATE: Taux RVS dans tous les groupes de traitement

0

20

40

60

80

100

ITT eRVR+ T12PR24

eRVR+ T12PR48

eRVR- T12PR48

Autres

4.5% (2-sided 95% CI = -2.1% à +11.1%)

92 88

72 64

23

388/540 149/162 140/160 n/N= 76/118 23/100

Pati

ents

ave

c R

VS

(%)

Sherman et al. Hepatology 2010 Oct 52; S1:401A. AASLD 2010 14

Essais Bocéprévir (VICTRELIS)

Contrôle Sans lead-in 28S

Sans lead-in 48S

Avec lead-in 48S

Avec lead-in 28S

RBV faible dose

ap = 0,013, bp = 0,005, cp < 0,0001, dp < 0,0001 comparé au bras contrôle

100

80

60

40

20

0

RV

S %

38%

54%a 56%b

67%c 75%d

36%

Kwo et al. Lancet 2010:376;705-16

SPRINT-1 : Efficacité en terme de RVS

BOC

Resistance Boceprevir :

ARN VHC ≥ 1 log10 :

BOC TGR : 4% (10/232)

BOC/PR48 : 6% (13/231)

ARN VHC < 1 log10 :

BOC TGR : 52% (49/95)

BOC/PR48 : 40% (38/94)

RV

S (%

)

PR48 BOC TGR BOC/PR48

3/62

21 73

31 79

100

80

60

40

20

0

ARN VHC ≥1 log10 (74%)

ARN VHC <1 log10 (26%)

SPRINT-2 : lead-in et RVS

BOC

51%

81% 79%

3%

28%

38%

133 260

203 252

200 254 3/83

27 97

36 94

Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011; 364:1195-1206

Efficacité globale (RVS)

de la trithérapie chez les

non répondeurs

Pbo/

PR48

4/27

T12/

PR48

29/49

RV

S (

%)

Rechuteurs Répondeurs Partiels

T12

(DS)/

PR48

26/48 n/N=

Pbo/

PR48

2/37

T12/

PR48

21/72

T12

(DS)/

PR48

25/75

*p<0,001 vs Pbo/PR48

Pbo/

PR48

16/68

T12/

PR48

121/145

T12

(DS)/

PR48

124/141

Répondeurs nuls

Zeuzem – EASL 2011

24%

88% 83%

15%

54% 59%

5%

33% 29%

0

20

40

60

80

100

REALIZE : RVS en fonction du type de non réponse

TPV

Résultats en fonction de la

fibrose

0

20

40

60

80

100

cirrhose pas de cirrhose

PR BOC RGT BOC PR48

10

0

35

77

24

64 66

Respond-2 : RVS et rechute en fonction de la

présence ou non d’une cirrhose

BOC %

N = 17 22 66 132 128 0 10 19

0

40

11

RVS Rechute

33

12 12

RVS Rechute

24 95 96

Safety/tolerability

Kwo. EASL 2009, #4

SPRINT-1 : Adverse events of BOC + P-IFN a2b and RBV

PROVE 1 : safety and tolerability of TVR

37%

32%

15%

8% 7%

1%

grade 1 grade 2 grade 3

TVR P/R

% rashes

J.G. Mc Hutchison. NEJM 2009

Rashes, gastrointestinal events and anemia were more common, and rashes more severe in the TVR/PR groups

1%

6%4% 5%

1% 0%

6%

1%

4%

10%

25%

9%

PR48 T12/PR24 T24/PR48 T24/P24

Rash Gr3

AnémiaGr3

AE treatmentdiscontinued

PROVE 2: safety and tolerability (ITT) with triple therapy (TVR)

M.Manns. EASL 2009, #1044

GRADATION DES ERUPTIONS CUTANEES Stade 2 Vigilance Dermato

> 50 % de la surface

+

Inflammation de la muqueuse SANS ulcération

Pas de lésion en cocarde

Pas de décollement épidermique

+

Parfois signes systémiques légers Fièvre < 38°

Arthralgies

Éosinophilie

Facteurs qui influencent le réponse virologique

Schéma thérapeutique

Maladie hépatique

Facteurs viraux

Réponse au traitement

Facteurs de l’hôte

IL28B

Predictors of sustained virological response (SVR) to pegIFN and

ribavirin therapy

Darling et al. Hepatology 2011;53:14-22

Association of IL28B genotype and pretreatment IP-10 levels with treatment response

PPV NPV Sens Spec 72% 86% 96% 40% 75% 42% 25% 87%

100% 87% 87% 100%

Low IP-10 : IL28B: C/C:

Anti-E1E2(+) :

IL28B

Prediction de la réponse thérapeutique

INDICATIONS DE LA TRITHERAPIE

Patients naïfs F2

Patients en échec

Rechuteurs/échappeurs

Répondeurs partiels/Nuls

Co-infection VIH/VHC

Initiales, poids, date de naissance

Génotype 1: a ou b (le préciser)

VIH et VHB négatifs

Type de réponse au traitement antérieur

Cirrhose (F4): PBF et/ou Fibroscan et/ou Fibrotest et/ou

tests sériques Score de Child

Bilan biologique récent:

•Charge virale VHC, ASAT, ALAT, bilirubine

•NFS, TP, iono, creat, albuminémie,,TSH

Contraception

Médicaments pris (voir contre-indications)

« Check-list » avant de débuter

Comment s’utilisent les antiprotéases en pratique ?

Schéma posologique

15h l’après-midi

Si 7h le matin

Télaprévir :2 comprimés par prise, Bocéprévir : 4 comprimés par prise

23h le soir

Modalités de prescription : les points communs

Prise de l’anti-protéase toutes les 8 heures avec un repas plutôt gras

Nécessité d’une posologie toujours optimale sans réduction des doses du fait du risque de résistance sinon… arrêt du traitement !

Renforcer la surveillance clinique et biologique en raison du caractère nouveau du traitement

Modalités de prescription : les différences entre les deux molécules

« Lead in phase » / PIB pour le Bocéprévir

Posologie différente :

Télaprévir (INCIVO®):2 cp x 3/j

Bocéprévir : 4 cp x 3/j

Bithérapie différente :

pegIFNα2b + Rebetol® (adapté au poids ) pour le BCV

pegIFNα2a + Copegus® (adapté au poids) pour l’INCIVO®

Les traitements

12 semaines

INCIVO®

+ PegIFN2a *+ RBV †

36 semaines

PegIFN 2a* + RBV†

S48 S12 0 Peg-IFN 2a*: Peg-interféron alpha-2a, 180 µg/semaine PegIFN2b**: Peg-interféron alpha-2b, 1,5ùg/kg /semaine RBV † : ribavirine, 1000-1200 mg/j selon le poids (<75kg, ≥75kg, respectivement)

4 sem. PegIFN2b +

RBV†

44 semaines BOCEPREVIR

PegIFN 2b**+ RBV†

S4

INCIVO ®

BOCEPREVIR-SCHERING PLOUGH

Le suivi comprend 3 volets

Surveillance de l’efficacité antivirale

Observance

Tolérance du traitement

Surveillance de la tolérance du traitement

Suivi clinique et biologique - à J15 après le début de l’anti-protéase,

- à M1

- puis tous les mois pendant toute la durée du traitement

Biologie mensuelle demandée: NFP; ALAT, ASAT, bilirubine , albuminémie

TSH trimestrielle

Penser à dépister les éventuelles complications de la cirrhose !

Roche TaqMan LLD=9.3 UI/mL

Peg-

IFN2b

+ RBV Suivi

Visites de suivi

36 0 24 12 48 60 72 4 8

Boceprévir 800 mg x 3/j*

+ Peg-IFN2b + RBV

Schéma posologique et durée de traitement de l’ATU Bocéprévir

* 800 mg 3 fois par jour 4 gélules de 200 mg 3 fois/j avec de la nourriture. Intervalle entre les prises de 7 à 9 heures

Règle d’arrêt : Arrêt des 3 traitements si ARN-

VHC détectable à S12

Semaines

Les règles d’arrêt visent à prévenir la sélection de variants résistants.

Critères de suivi virologique et d’arrêt de traitement du Télaprévir

si ARN-VHC est >100 UI/mL arrêt de tous les traitements

Semaine 4

Semaine 8

Semaine 12

Semaine 24

Semaine 36

si ARN-VHC est >100 UI/mL arrêt Télaprévir

si ARN-VHC est ≥ 25 UI/mL arrêt de la bithérapie PegIFNα2a/RBV

Adaptation à l’observance

Les règles sont un peu différentes selon les deux molécules associées:

Bocéprévir : prise possible jusqu’à 2h avant l’horaire de la prise suivante

Télaprévir: prise possible « seulement » 4h après la dose oubliée (1/2 vie de 4h)

Surveillance de la tolérance du traitement

Attention aux co-prescriptions médicamenteuses : consulter en permanence les médicaments interdits !

Recueil des informations concernant l’observance, la tolérance

Penser à vérifier la méthode de contraception

Effets indésirables

Ceux liés à l’interféron et à la ribavirine connus

Les nouveaux, liés à l’anti-protéase:

ces effets indésirables sont en partie différents et doivent être bien connus pour pouvoir rapidement réagir en cas d’apparition.

CONCLUSION (1)

1) L’hépatite C est encore plus curable aujourd’hui

2) La SVR permet :

- La régression de la fibrose et cirrhose «fraîche»

- La prévention du CHC

- La prévention du diabète

- La prévention du lymphome

- La guérison des manisfestations extra-hépatiques.

3) Mais le risque de CHC persiste pour > F4 > 50 ans

surveillance

CONSLUSION (2) 1) L’efficacité des antiprotéases ne concerne que

les génotypes 1.

2) Elle permet d’augmenter la SVR de : - 30 % chez les Naïfs

- 50 % chez les ex NR

- 75 % chez les rechuteurs

3) Le traitement peut être raccourci dans 50 % des cas.

4) Certains malades restent en échec et l’optimisation du traitement est capitale.

CONCLUSION (3)

1) La conduite du traitement est complexe spécialistes. 2) La tolérance est imparfaite surveillance. 3) L’observance est capitale éducation thérapeutique. 4) La stratégie pré-thérapeutique est essentielle prédiction virologique - traiter les carences : (Vit D, Vit A) - traiter les co-morbidités