FISIOPATOLOGIA DE LA FISIOPATOLOGIA DE LA HEMOSTASIAHEMOSTASIA

DR. RAFAEL HERNANDEZ MORTERA

Enfermedades de la hemostasiaEnfermedades de la hemostasia• Enfermedades hemorrágicas

– Hemostasia primaria• Alteraciones cuantitativas de las plaquetas

– Trombocitopenias

• Alteraciones funcionales de las plaquetas– Defectos extrínsecos

» Enfermedad de von Willebrand– Defectos intrínsecos

» Alteraciones de agregación-secreción

– Hemostasia secundaria• Déficit de factores de la coagulación

– Hemofilias

• Enfermedades trombóticas– Trombofilia Adquirida– Trombofilia hereditaria

• Defecto de proteínas anticoagulantes naturales

Estudio básico de hemostasia para Estudio básico de hemostasia para enfermedades hemorrágicasenfermedades hemorrágicas

Recuento de plaquetasRecuento de plaquetas

Tiempo de sangríaTiempo de sangría

Tiempo de protrombinaTiempo de protrombina

Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA)Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA)

Tiempo de Sangría

FVIIaFTFL

Ca++

FX

FXaFL

Ca++FVa

Trombina Protrombina

Fibrinógeno

Fibrina

FXII→ FXIIa

FXI →FXIa

FIX

FIXaFL

Ca++FVIIIa

TPTP

FVIIaFTFL

Ca++

FX

FXaFL

Ca++FVa

Trombina Protrombina

Fibrinógeno

Fibrina

FXII→ FXIIa

FXI →FXIa

FIX

FIXaFL

Ca++FVIIIa

TTPATTPA

Enfermedades hemorrágicasEnfermedades hemorrágicas

Hemostasia primaria• Alteraciones cuantitativas de las plaquetas

– Trombocitopenias

• Alteraciones funcionales de las plaquetas– Defectos extrínsecos

» Enfermedad de von Willebrand– Defectos intrínsecos

» Alteraciones de agregación-secreción

Hemostasia secundaria• Déficit de factores de la coagulación

– Hemofilias

TROMBOCITOPENIATROMBOCITOPENIADefiniciónDefinición

Disminución del recuento de plaquetas en la sangre periférica por debajo del punto de corte inferior del rango normal de la población.

Trombocitopenias adquiridasTrombocitopenias adquiridas

• Por disminución de la producción– Hipoplasia/aplasia megacariocítica

• Por aumento de la destrucción– Inmune

• Autoinmune– Primarias (PTI)

» Aguda» Crónica

– No inmune• Púrpura trombótico trombocitopénico • Síndrome hemolítico urémico • Trombocitopenia incidental del embarazo • Trombocitopenia asociada a infecciones

• Por secuestro esplénico (hiperesplenia)• Por pérdidas y dilución

PPúrpura úrpura TTrombocitopénico rombocitopénico IInmunológiconmunológico

• Enfermedad causada por autoanticuerpos que se unen a estructuras de la membrana plaquetaria, acortando su supervivencia.

• La presentación clínica es muy variable, desde casos agudos muy sintomáticos, a hallazgos fortuitos de trombocitopenia asintomática.

• Se distinguen dos formas: agudo y crónico

PTI agudoPTI agudoCaracterísticasCaracterísticas

• Enfermedad de niños (90% de los casos)• Autolimitada• Historia corta de sangrado mucocutáneo• Niños de 2 – 10 años• Afecta por igual hombres y mujeres• Antecedente de infección viral reciente• Trombocitopenia habitualmente profunda (<20.000/µl)• Equimosis y petequias al examen físico

– 2% sangrado gastrointestinal– <1% hemorragia intracraneana

• 80% de los casos remite espontáneamente en 1-2 meses

PTI crónicoPTI crónicoCaracterísticasCaracterísticas

• Incidencia: 7/100.000 personas

• Adultos entre 20 – 50 años

• Mujeres:hombres = 2:1

• Sin antecedentes de infección viral

• Historia de sangrado mucocutáneo de comienzo gradual

• 30% de los pacientes se presentan con recuentos de plaquetas >30.000/µl.

• Discrepancia entre la intensidad de los síntomas y el recuento de plaquetas

• 90% de los casos evoluciona en forma crónica

Enfermedad de von Willebrand.Enfermedad de von Willebrand.

• Enfermedad hereditaria de la hemostasia primaria, generalmente de tipo autosómico dominante, causada por una disminución cuantitativa o funcional del factor von Willebrand, que produce un defecto de adhesión plaquetaria. La frecuencia y gravedad de las hemorragias mucocutáneas son muy variables.

Factor von Willebrand. Proteína

MultimerizaciónDominio

FvW maduro (monómero) 2050 aaSeñal 22aa Propeptido 741aa

Tipo N Tipos 2B-M Tipo 2A

F VIII Heparina

GP Ib, colágeno, heparina

Colágeno

5´UT S

GP IIb-IIIaDimerizac.

B1-B3

Frecuencia de la EvW.Frecuencia de la EvW.

0.82% de la población.

(Enfermedad hereditaria más frecuente de la hemostasia).

EvW: Sitio y Frecuencia de las Hemorragias.EvW: Sitio y Frecuencia de las Hemorragias.

• Epistaxis : 73%• Equímosis : 75%• Alvéolorragia : 47%• Hemorragias por heridas menores : 51%• Hemorragias peri-cirugía : 51%• Meno-metrorragia : 62%• Hemorragias peri-parto : 60%• Púrpura petequial : 4%• Hemartrosis, hematomas : 10%• Otras : 18%

Herencia de la EvW

Hombre Mujer

Normal

E. de von Willebrand leve

E. de von Willebrand grave

Enfermedades Hereditarias de la Enfermedades Hereditarias de la Coagulación (Hemostasia Secundaria)Coagulación (Hemostasia Secundaria)

• Hemofilia A (déficit de factor VIII)• Hemofilia B (déficit de factor IX)• Hemofilia C (déficit de factor XI)• Deficiencia de otros factores de la coagulación

Síntomas de las Hemofilias.Síntomas de las Hemofilias.

• Hemartrosis• Hematomas profundos• Hemorragia quirúrgica• Alvéolorragia• Epistaxis

• Equímosis• Hematuria• Hemorr. intracraneal• Hemorr. del frenillo• Hemorr. digestiva

Pesquisa de Defectos del Sistema de la Pesquisa de Defectos del Sistema de la Coagulación.Coagulación.

• Tiempo de protrombina

• Tiempo de tromboplastina parcial activada

Hemofilias A y B. FrecuenciaHemofilias A y B. Frecuencia

50 – 100 casos / millón de habitantes

8-9 casos de Hemofilia A por cada caso de Hemofilia B.

Patogenia de la HemofiliaPatogenia de la Hemofilia

• Genes de factores VIII y IX están localizados en cromosoma X → herencia ligada al sexo.

• 50% de los casos de Hemofilia A grave resultan de la inversión de una sección del brazo largo del cromosoma X.

• Mutaciones puntuales, deleciones parciales o totales del gen, mutaciones que afectan la regulación del gen.

Herencia de las Hemofilias A y B.Herencia de las Hemofilias A y B.

• Hijo de portadora : 50% probabilidad de ser hemofílico.

• Hija de portadora : 50% chance de ser portadora.• Hijo de hemofílico : sanos.• Hijas de hemofílicos : portadoras obligadas.

Gravedad de la HemofiliaGravedad de la Hemofilia

(+)5 – 25100Leve

+1 – 4100ModeradaH. B

+++<1100Grave

(+)1005 – 25Leve

+1001 – 4ModeradaH. A

+++100<1Grave

HemorrF. IXc %F. VIIIc %

ENFERMEDADES TROMBOTICAS

TROMBOFILIATROMBOFILIADefiniciónDefinición

• “Alteración de los mecanismos hemostáticos que predisponen a la trombosis” (BCSH).

• “Desarrollo de trombosis espontánea o de gravedad desproporcionada al estímulo, fenómenos tromboembólicos recurrentes o que aparecen a edad temprana (USA).

• Tendencia a desarrollar trombosis como consecuencia de factores predisponentes que pueden ser genéticos, adquiridos o ambos.

TROMBOFILIA ADQUIRIDATROMBOFILIA ADQUIRIDA

• Condiciones predisponentes− Cirugía, trauma, − Inmovilización prolongada− Edad avanzada − Uso de anticonceptivos orales− Embarazo, puerperio− Terapia de reemplazo hormonal− Cáncer, enfermedades mieloproliferativas

TROMBOFILIA HEREDITARIATROMBOFILIA HEREDITARIACausasCausas

• Frecuentes– Factor V Leiden

– Mutación G20210A del gen de la protrombina

– Homocigocidad para mutación C677T de la MTHFR

• Raras– Deficiencia de antitrombina

– Deficiencia de proteína C

– Deficiencia de proteína S

TROMBOFILIA HEREDITARIATROMBOFILIA HEREDITARIAPrevalencia y riesgo de trombosisPrevalencia y riesgo de trombosis

3.07-81.0PT G20210A

820-502-15FV Leiden

3.0?Deficiencia PS

10-153.00.2-0.3Deficiencia PC

25-500.5-1.00.02Deficiencia AT

Riesgo relativo Riesgo relativo de trombosisde trombosis

Trombosis Trombosis venosavenosa

Población Población generalgeneral

Prevalencia (%)Prevalencia (%)

Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA)Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA)

ActivadorActivador

CaCa++++

Resistencia a la acción de la proteina C activadaResistencia a la acción de la proteina C activada

0

20

40

60

80

100

120

140

0 0,25 0,5

PCA µg/ml

TTPA (Segs.)

Normal

RPCA

INACTIVACION DEL FACTOR Va POR PCAINACTIVACION DEL FACTOR Va POR PCA

NH2 COOH

Ca2+

1 306

2183

A1 A2

A3 C1 C2NH2 COOH

NH2 COOH

Ca2+

1 306

2183

A1

A3 C1 C2NH2 COOH

Arg 506

PCA

L D R R R I QCTG GAC AGC CGA GGA ATA CAG

CTG GAC AGC CAA GGA ATA CAG L D R Q R I Q

1.691

506

PCA

PCA

Factor V LeidenFactor V Leiden

Características principales de la RPCA Características principales de la RPCA hereditaria (FV Leiden)hereditaria (FV Leiden)

Herencia Autosómica dominanteValores en sujetos afectados Heterocigotos Razón PCA baja

Homocigotos Razón PCA muy bajaSíntomas trombóticos Trombosis venosa profundaFactores predisponentes Embarazo, cirugía, ACO, etc.Prevalencia

Población general 0-15% (Chile ∼ 1-2%?)Pacientes no seleccionados 4.8%Pacientes seleccionados* 20.1%

Riesgo relativo de trombosis 8

*<50a, historia familiar, TV recurrente, ausencia de factores adquiridos

Características principales de la mutación Características principales de la mutación G20210A del gen de la protrombinaG20210A del gen de la protrombina

Herencia Autosómica dominanteValores en sujetos afectados Heterocigotos 110-130%

Homocigotos >130%Síntomas trombóticos Trombosis venosa profundaFactores predisponentes Embarazo, cirugía, ACO, etc.Prevalencia

Población general 1% (Chile ∼ 1%)Pacientes no seleccionados 7.1%Pacientes seleccionados* 16%

Riesgo relativo de trombosis 3

*<50a, historia familiar, TV recurrente, ausencia de factores adquiridos

Estudio de laboratorio de trombofiliaEstudio de laboratorio de trombofilia¿Qué pruebas?¿Qué pruebas?

• Antitrombina

• Proteína C

• Proteína S

• Resistencia a la PCA

• Mutación G20210A de PT

• Anticuerpos antifosfolípidos

• Homocisteína

Ensayo funcional (actividad cofactor heparina anti-Xa)

Ensayo funcional (cromogénico con veneno de serpiente)

Ensayo funcional (inespecífico)Antígeno total o libre

Método basado en TTPA con o sin plasma deficiente en FV. Confirmación de resultados (+) con genotipo de FV.

Genotipo

Pruebas dependientes de FL para ACL (KCT y dRVVT) y anticuerpos anticardiolipinas

HPLC, inmunoensayo