Hda Por Warrfarina

Original Investigation | Oct 22, 2012

Risk of Thromboembolism, Recurrent Hemorrhage, and Death After Warfarin Therapy Interruption for Gastrointestinal Tract Bleeding FREE

Daniel M. Witt, PharmD, FCCP, BCPS; Thomas Delate, PhD; David A. Garcia, MD;

Nathan P. Clark, PharmD; Elaine M. Hylek, MD; Walter Ageno, MD; Francesco Dentali,

MD; Mark A. Crowther, MD

Arch Intern Med. 2012;172(19):1484-1491. doi:10.1001/archinternmed.2012.4261.

ABSTRACTBackground Patients who not only survive a warfarin-associated gastrointestinal tract bleeding (GIB) event but also have an ongoing risk for thromboembolism present 2 clinical dilemmas: whether and when to resume anticoagulation. The objective of this study was to determine the incidence of thrombosis, recurrent GIB, and death, as well as the time to resumption of anticoagulant therapy, during the 90 days following a GIB event.

Methods In this retrospective, cohort study using administrative and clinical databases, patients experiencing GIB during warfarin therapy were categorized according to whether they resumed warfarin therapy after GIB and followed up for 90 days. Variables describing the management and severity of the index GIB were also collected. Kaplan-Meier curves were constructed to estimate the survival function of thrombosis, recurrent GIB,

and death between the “resumed warfarin therapy” and “did not resume warfarin therapy” groups, with Cox proportional hazards modeling to adjust for potentially confounding factors.

Results There were 442 patients with warfarin-associated index GIB included in the analyses. Following the index GIB, 260 patients (58.8%) resumed warfarin therapy. Warfarin therapy resumption after the index GIB was associated with a lower adjusted risk for thrombosis (hazard ratio [HR], 0.05; 95% CI, 0.01-0.58) and death (HR, 0.31; 95% CI, 0.15-0.62), without significantly increasing the risk for recurrent GIB (HR, 1.32; 95% CI, 0.50-3.57).

Conclusions The decision to not resume warfarin therapy in the 90 days following a GIB event is associated with increased risk for thrombosis and death. For many patients who have experienced warfarin-associated GIB, the benefits of resuming anticoagulant therapy will outweigh the risks.

Gastrointestinal tract bleeding (GIB) affects an estimated 4.5% of warfarin-treated patients annually and is associated with a significant risk for death.1 A history of major bleeding is an important predictor for future serious bleeding, suggesting that patients with GIB might be considered for discontinuation of warfarin therapy.2,3 However, interruption or permanent discontinuation of warfarin therapy increases the risk of thromboembolic complications.4 Thus, patients with warfarin-associated GIB present 2 clinical dilemmas: should warfarin therapy be stopped and, if so, when should it be resumed?

Although some have suggested that anticoagulation can be safely restarted relatively soon after a major bleeding event, there is neither high-quality evidence nor consensus about the ideal timing or risk of reanticoagulation. Indeed, surprisingly little is known about warfarin therapy interruption and resumption following GIB.2,5 An observational study of patients newly initiated on anticoagulation therapy for venous thrombosis who

had major bleeding reported an association between resuming anticoagulation and rebleeding.6 However, patients whose index bleeding event occurred during long-term anticoagulation therapy were not evaluated. Other studies examining the resumption of anticoagulation therapy following major bleeding have been limited by small numbers of patients, selection bias, or both.2,5,7,8

In this study of warfarin-treated patients who experienced GIB, we sought to determine the incidence of subsequent thrombosis, recurrent GIB, and death as well as the time to resumption of warfarin therapy during 90 days of follow-up. We evaluated patient characteristics as well as the duration of warfarin therapy interruption to identify factors associated with thromboembolism, recurrent GIB, or death.

METHODSWe conducted a retrospective, cohort study using administrative and clinical databases from Kaiser Permanente Colorado (KPCO). Anticoagulation services at KPCO are provided by a centralized Clinical Pharmacy Anticoagulation Service (CPAS).9 We used integrated, electronic medical, pharmacy, and laboratory record systems along with the CPAS database (Dawn-AC; 4S Systems Ltd) to identify patients, treatments, and outcomes for this study. Approval to conduct this study was obtained from the KPCO institutional review board.

We used administrative coding data (see the eAppendix for a complete listing of International Classification of Diseases, Ninth Revision [ICD-9 ] codes) to identify adult KPCO members who (1) were hospitalized or had an emergency department (ED) encounter for GIB (index GIB) between January 1, 2005, and December 31, 2008; (2) had an outpatient purchase of warfarin and an international normalized ratio (INR) in the 60 days prior to the index GIB; (3) had continuous KPCO membership in the 180 days prior to and 90 days after the index GIB (patients who

died within 90 days after the index GIB were included); and (4) did not have a GIB diagnosis recorded during the 6 months prior to the index GIB.

The primary outcomes of interest were thrombosis (stroke, systemic embolism, and venous thromboembolism), recurrent GIB, and death from any cause during the 90 days following index GIB. Gastrointestinal tract bleeding (index and recurrent) and thrombotic events were identified first through electronic queries of inpatient and ED claims databases using ICD-9 codes (see eAppendix) and then confirmed via manual medical record review by study investigators (D.M.W. and N.P.C.) using a standardized abstraction form. Validation of study outcomes required objective evidence of either clinically overt gastrointestinal tract hemorrhage (eg, visualization of blood in stool, vomit, or gastric aspirate; positive guaiac test result; evidence from endoscopy or colonoscopy) or thrombosis (eg, positive computed tomographic scan, magnetic resonance image, ventilation-perfusion scan, or ultrasonogram). Date and cause of death were ascertained from death certificates and medical record review. All records were independently reviewed by 2 investigators (D.M.W. and N.P.C.), with disagreements resolved by a third reviewer (E.M.H.).

The following variables describing the management and severity of the index GIB were collected: presentation INR, warfarin therapy interruption, plasma or blood transfusion, phytonadione administration, intensive care unit (ICU) admission, length of ED/inpatient stay, and warfarin therapy resumption. We also recorded age, sex, warfarin indication, INR range, time from warfarin therapy initiation to index GIB, aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) use before index GIB, low-molecular-weight heparin use after index GIB, and proportion of INR values in range during the 3 months before index GIB. Information about comorbidities was collected using ICD-9 codes. A validated aggregate measure of patient comorbidity, the Chronic Disease Score (CDS), was calculated for each

patient using ambulatory prescription medication data recorded before the index GIB.10,11 For patients with atrial fibrillation, the CHADS2 score, a clinical prediction rule for estimating the risk of stroke, was calculated by assigning 1 point for diagnoses of congestive heart failure, hypertension, age 75 years or older, and diabetes mellitus and 2 points for prior stroke or transient ischemic attack.12

All patients were assigned to 1 of 2 groups defined by warfarin therapy resumption after the index GIB (ie, “resumed warfarin therapy” and “did not resume warfarin therapy” groups). When warfarin therapy was not interrupted, patients were included in the resumed warfarin therapy group. Categorical data were reported as percentages, and continuous data were reported as means (standard deviations)) and medians (interquartile ranges [IQRs]). Comparisons between groups for categorical data were made with the χ2 or Fisher exact tests, whereas continuous data were compared using 2-sample t tests or Wilcoxon rank sum tests. Kaplan-Meier curves were constructed to estimate the survival function of thrombosis, recurrent GIB, and death between the resumed warfarin therapy and did not resume warfarin therapy groups. Patients were censored at thrombosis, recurrent GIB, death, or 90 days after index GIB, whichever came first.

A propensity score13 for resumption of warfarin therapy after the index GIB was estimated for each patient using logistic regression (see theeAppendix for factors included in the propensity score). Cox proportional hazards modeling was used to adjust for potentially confounding factors in the assessment of the association of warfarin resumption with time to thrombosis, recurrent GIB, or death (see the eAppendix for factors included in each model).

To limit the effect of the severity of the index GIB on death, post hoc adjusted hazards modeling on time to death was performed, in which patients who died within 1 week of the index GIB were

excluded. In addition, discrete time-varying and categorical variables were constructed based on length of time patients were off warfarin therapy after the index GIB to assess if there was a time-dependent effect of warfarin therapy interruption on the outcomes. Length of warfarin therapy interruption was categorized as 0 days, 1 to 7 days, 8 to 14 days, 15 to 90 days, and warfarin therapy not resumed. Individual post hoc adjusted hazards models for time to recurrent GIB, thrombosis, and death were constructed with the time-varying warfarin exposure variable. Because warfarin therapy was not interrupted in all cases, individual post hoc adjusted hazards models for time to recurrent GIB, thrombosis, and death were constructed with binary and time-varying warfarin exposure variables after removing patients who did not interrupt warfarin therapy and had an index GIB location of rectum-anus (n = 24) and then all patients who did not interrupt warfarin therapy (n = 41). Post hoc tests of association were performed with the categorical exposure variables and study outcomes. Because adjusted hazard modeling subanalyses using time-varying warfarin exposure and/or removing patient groups who did not have warfarin therapy interruption revealed similar results for the thrombosis, recurrent GIB, and death outcomes, only results of the initial analysis are reported.

Further analyses included comparisons of outcomes and patient characteristics between patients who did and did not experience a recurrent GIB and were and were not dead at the end of follow-up, respectively. Statistical analyses were performed using Intercooled STATA version 9.0 software (StataCorp). The α level was set at .05, and all tests were 2-sided.

RESULTSOf 502 patients identified as having GIB using administrative data, the index GIB was not confirmed during medical record review in 57 patients, and 3 patients were not receiving warfarin. Therefore, 442 patients with warfarin-associated index GIB were

included in the analyses (Table 1). The mean age was 74.2 years, 50.2% were male, and 46.4% used aspirin at some point during the 90 days prior to the index GIB. Indications for warfarin therapy included the following: prevention of atrial fibrillation–related stroke or systemic embolization (50.5%); treatment or secondary prevention of venous thrombosis (24.4%); and prevention of prosthetic heart valve thromboembolic complications (9.5%). The median (IQR) INR on presentation was 3.0 (2.3-4.3). Approximately one-third of patients (30.5%) were initially treated in the ICU; 24.2% were evaluated and discharged directly from the ED (Table 2). Following the index GIB, 260 patients (58.8%) resumed warfarin therapy, including 41 patients whose warfarin therapy was never stopped. Median (IQR) time to resumption of warfarin was 4 days (2-9 days). Prosthetic heart valve indication for warfarin therapy (15.4% vs 1.1%; P < .001) and GIB localized to the rectum-anus (representing predominately hemorrhoidal bleeds) (19.6% vs 7.1%; P < .001) were more common among the 260 patients who resumed warfarin therapy compared with those who did not, respectively. In contrast, compared with those resuming warfarin therapy, older patients (mean age, 71.8 years [resumed warfarin therapy] vs 77.7 years [did not resume warfarin therapy]; P < .001) and patients for whom the GIB source was not identified (16.9% [resumed warfarin therapy] vs 26.9% [did not resume warfarin therapy]; P = .01) were less likely to resume warfarin therapy (Table 1).

Table 1. Baseline Characteristics According to Warfarin Therapy Status Following GIBa

View Large | Save Table | Download Slide (.ppt) | View in Article Context

Table 2. Overall Outcomes Among Warfarin-Treated Patients With GIBa


During the 90-day follow-up period, 11 patients (2.5%) experienced a thrombotic event (6 arterial [5 strokes and 1 systemic embolus] and 5 venous [3 pulmonary emboli and 2 deep vein thromboses]), and 3 of the strokes were fatal (Table 3). Of the 260 patients who resumed warfarin therapy following the index GIB, 1 (0.4%) had a thrombotic event (deep vein thrombosis) compared with 10 of 182 patients (5.5%) who did not resume warfarin therapy (P < .001). Warfarin therapy resumption after the index GIB was associated with a lower risk for thrombosis (hazard ratio [HR], 0.05; 95% CI, 0.01-0.58) in a multivariable analysis that controlled for the propensity score, CDS, age, and sex (Figure, A). For patients resuming warfarin therapy, thrombosis rates were similar regardless of the duration of warfarin therapy interruption. Patients who either never interrupted warfarin therapy or resumed therapy within 14 days of the index GIB experienced no thromboses.

Figure. Time-to-outcome analysis according to resuming warfarin therapy status. A, Thrombosis (P = .002, log-rank test); B, recurrent gastrointestinal tract bleeding (GIB) (P = .10, log-rank test); C, death (P < .001, log-rank test); and D, death including only patients who died at least 7 days after the index GIB (P < .001, log-rank test).

View Large | Save Figure | Download Slide (.ppt) | View in Article Context

Table 3. Description of Thrombotic Events


Of the 442 patients, 36 (8.4%) had recurrent GIB (Table 2). Compared with those who did not resume warfarin therapy, a numerically higher proportion of patients resuming warfarin therapy had recurrent GIB, but this difference was not statistically significant (10.0% [resumed warfarin therapy] vs 5.5% [did not resume warfarin therapy]; P = .09). Multivariable analysis that controlled for the propensity score, CDS, age, sex, indication for warfarin use, prior heart failure diagnosis, location of GIB, pre-GIB target INR, pre-GIB percentage of INRs in range, reception of low-molecular-weight heparin, length of ED/inpatient stay, and acute GIB treatment (blood transfusion) also revealed that the risk for recurrent GIB associated with warfarin therapy resumption was not increased significantly (HR, 1.32; 95% CI, 0.50-3.57) (Figure, B). Compared with all other patients, the rate of recurrent GIB was significantly increased when warfarin therapy was resumed between 1 and 7 days after the index GIB (6.23% vs 12.4%, respectively; P = .03). Although 5 of the index GIB events were eventually fatal, no recurrent GIB resulted in death. The median (IQR) time from warfarin therapy resumption to recurrent GIB was 27 days (11-58 days). There was no association between more aggressive management of the index GIB (eg, ICU admission, use of blood products) and recurrent GIB (all P > .05) (Table 4).

Table 4. Outcomes According to Recurrent GIB Statusa


During the 90-day follow-up period, 52 patients (11.8%) died (Table 5). The most common causes of death were related to

malignancy (28.8%), infection (19.2%), and cardiac disease (17.3%). No deaths were attributed to recurrent GIB. Compared with survivors, patients who died were older (P = .03) and had higher CDS (P = .004). Patients with an index GIB localized to the mouth-esophagus died less frequently, and those with an index GIB with an unidentified bleeding source died more frequently. Warfarin therapy resumption after the index GIB was associated with a lower risk for death (HR, 0.31; 95% CI, 0.15-0.62) in multivariable analysis that controlled for the propensity score, CDS, age, sex, location of GIB, ICU admission, hypertension, prior stroke diagnosis, pre-GIB percent of INRs in range, reception of low-molecular-weight heparin, length of ED/inpatient stay, and acute GIB treatment (blood transfusion) (Figure, C). This strong association persisted in a post hoc analysis excluding all patients who died within 1 week of the index GIB (Figure, D). The death rate during follow-up was lowest when warfarin therapy was resumed between 15 and 90 days after the index GIB (2.3%, P = .04 compared with all other patients).

Table 5. Patient Characteristics by Death Status at End of Follow-upa


COMMENTGastrointestinal tract bleeding is a common complication of warfarin therapy. This retrospective cohort study evaluated 90-day outcomes among warfarin-treated patients with GIB. The results highlight the clinical dilemma of managing warfarin

therapy following a hospitalization or ED visit for GIB. Although we observed a numerical increase in recurrent GIB associated with not interrupting or resuming warfarin therapy in the 90 days after the index GIB, this increase was not statistically significant. However, a decision not to resume warfarin therapy was associated with a significantly increased risk for both thrombosis and death from any cause. Furthermore, while no GIB recurrences were fatal, 3 patients with atrial fibrillation had fatal strokes during warfarin therapy discontinuation following a GIB event. While the increased risk of thrombosis and death associated with any warfarin therapy interruption has been reported previously in a Danish registry of patients with atrial fibrillation,14 to our knowledge, ours is the first study to report this observation in a cohort of patients receiving warfarin for diverse indications specifically in the context of recent GIB. In our study, the exact date and duration of warfarin therapy interruption and adverse events were verified through medical record review, whereas in the Danish study,14 the date of warfarin therapy interruption was estimated from warfarin prescription claims data, the reasons why patients interrupted therapy were unknown, and adverse events were not confirmed by medical record review.

The theoretical concern that abrupt warfarin therapy discontinuation following GIB causes a temporary hypercoagulable state may be relevant to the observed increase in thrombosis in patients who did not resume warfarin therapy,15 although no thrombotic events occurred within 7 days of warfarin therapy interruption. It is difficult, if not impossible, to determine the time course between thrombus formation and subsequent clinical manifestations. However, the laboratory evidence supporting the actual existence of “rebound hypercoagulability” is inconsistent, and clinical trials have failed to demonstrate increased thromboembolic risk associated with abrupt anticoagulant withdrawal.15

Our observation that a decision not to resume warfarin therapy is associated with higher overall mortality was unexpected and not readily explained, given that only 3 of the 37 deaths in the group not resuming warfarin therapy were attributed to thrombosis. We attempted to control for possible confounding of the warfarin therapy resumption indicator by including pertinent factors in multivariable analysis and by performing propensity score analysis; however, the association persisted. It is possible that patients with a more serious index GIB (who would presumably be more likely to die) were also less likely to resume anticoagulation. However, the association between resuming warfarin therapy and lower mortality persisted with modeling that adjusted for ICU admission as well as blood transfusions—interventions that would be expected to be markers of a more serious initial GIB. To further explore explanations for the association between a decision not to resume warfarin therapy and death, we reanalyzed the data after excluding patients who died during the first week after the index GIB because these patients would have had less opportunity to resume warfarin therapy. Despite this, we found that the association remained significant. We acknowledge that residual confounding was likely present despite rigorous efforts at mitigation through various analytical approaches. Therefore, the apparent increase in nonthrombotic deaths when warfarin therapy was not resumed may suggest that the treating physicians were reluctant to resume warfarin therapy in sicker patients with a higher risk of death in general.

Our results provide some guidance regarding the optimal timing of warfarin therapy resumption following GIB, but clinical judgment remains a critical factor in this difficult decision. Resumption of warfarin therapy between days 1 and 7 following a GIB event was associated with a higher risk of recurrent GIB but lower risk of thrombosis. A better understanding of the propensity for recurrent hemorrhage and its severity across the spectrum of anatomic lesions would help to inform the decision

of optimal timing of anticoagulation resumption, an issue of major importance for individuals at highest risk of thromboembolism.

Our study is limited in that we used data from administrative databases, and thus not all factors that affect clinical decision making could be collected. However, the confirmation of thrombosis, recurrent GIB, and death outcomes via medical chart and death certificate review strengthens the validity of our results. The observed results are biologically plausible because the thrombotic events correlated with the indication for warfarin therapy—patients with atrial fibrillation experienced strokes or systemic embolus, while patients with venous thromboembolism had recurrent venous thromboembolism (Table 2). Despite potential confounding, our study likely underestimates the strength of the association between thrombosis and not resuming warfarin therapy because patients at the highest risk of thrombosis (eg, presence of mechanical heart valve, high CHADS2 score) were probably less likely to remain off warfarin therapy following GIB. Similarly, the strength of association between recurrent GIB and resuming warfarin therapy may be underestimated because patients perceived at high risk for further GIB probably were less likely to resume warfarin therapy. Accurate recording of baseline aspirin use status was facilitated by the records maintained by CPAS. However, aspirin use status was not routinely documented in index GIB discharge summaries, and a sizeable proportion of patients did not resume warfarin therapy and were thus not followed by CPAS after the index GIB. Therefore, we were not able to accurately record aspirin use following the index GIB and acknowledge that lack of information on post-GIB aspirin use and its potential influence on the risk of recurrent GIB, thrombosis, and death is a limitation.

Our study shows that the decision to not resume warfarin therapy in the 90 days following GIB is associated with increased risk for thrombosis and death. Our analysis suggests

that, for many patients who have experienced GIB, the benefits of resuming warfarin therapy will outweigh the risks. Further research will be needed to identify the optimal duration of warfarin interruption after a GIB event and the patients for whom a more prolonged interruption can be justified.

ARTICLE INFORMATIONCorrespondence: Daniel M. Witt, PharmD, FCCP, BCPS, Clinical Pharmacy Anticoagulation Service, Kaiser Permanente of Colorado, 16601 E Centretech Pkwy, Aurora, CO 80011 ([email protected]).

Accepted for Publication: June 4, 2012.

Published Online: September 17, 2012. doi:10.1001/archinternmed.2012.4261

Author Contributions: The principal investigator, Dr Witt, had full access to all the data in the study and takes responsibility for the integrity of the data and the accuracy of the data analysis. Study concept and design: Witt, Delate, Garcia, Clark, and Dentali. Acquisition of data: Witt, Delate, Garcia, and Clark. Analysis and interpretation of data: Witt, Delate, Garcia, Hylek, Ageno, and Dentali. Drafting of the manuscript: Witt, Delate, Garcia, and Dentali. Critical revision of the manuscript for important intellectual content: Witt, Garcia, Clark, Hylek, Ageno, and Dentali.Statistical analysis: Witt and Delate. Obtained funding: Witt and Garcia. Administrative, technical, and material support: Garcia and Clark. Study supervision: Witt and Ageno.

Financial Disclosure: Dr Garcia has served as an advisor to Boehringrer Ingelheim, Bristol-Meyers Squibb, Daiichi Sankyo, and CSL Behring. Dr Hylek has served as an advisor to Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Johnson and Johnson, and Pfizer and participated in clinical symposia sponsored by Bayer, Boehringer Ingelheim, and

Bristol-Myers Squibb. Dr Crowther has served as an advisor to Leo Pharma, Pfizer, Bayer, Boehringer Ingelheim, Alexion, CSL Behring, and Artisan Pharma; has prepared educational materials for Pfizer, Octapharm, and CSL Behring; has provided expert testimony for Bayer; and holds a Career Investigator award from the Heart and Stroke Foundation of Ontario and the Leo Pharma Chair in Thromboembolism Research at McMaster University. Dr Crowther's affiliated institution (McMaster University) has received funding for research projects from Boehringer Ingelheim, Octapharm, Pfizer, and Leo Pharma.

Funding/Support: CSL Behring LLC provided funding for the study.

Role of the Sponsor: CSL Behring LLC was not involved in the study design, collection, analysis, or interpretation of the data or in preparation and submission of the manuscript for publication.

Additional Contributions: Aubrey E. Jones assisted with the extraction of information from medical records.

REFERENCES1Schelleman H, Brensinger CM, Bilker WB, Hennessy S. Antidepressant-warfarin interaction and associated gastrointestinal bleeding risk in a case-control study. PLoS One. 2011;6(6):e21447PubMed | Link to Article2White RH, McKittrick T, Takakuwa J, Callahan C, McDonell M, Fihn S.National Consortium of Anticoagulation Clinics. Management and prognosis of life-threatening bleeding during warfarin therapy. Arch Intern Med. 1996;156(11):1197-1201PubMed | Link to Article3

Guerrouij M, Uppal CS, Alklabi A, Douketis JD. The clinical impact of bleeding during oral anticoagulant therapy: assessment of morbidity, mortality and post-bleed anticoagulant management. J Thromb Thrombolysis. 2011;31(4):419-423PubMed | Link to Article4Kearon C, Hirsh J. Management of anticoagulation before and after elective surgery. N Engl J Med. 1997;336(21):1506-1511PubMed | Link to Article5Kuwada SK, Balm R, Gostout CJ. The risk of withdrawing chronic anticoagulation because of acute GI bleeding. Am J Gastroenterol. 1996;91(6):1116-1119PubMed6Nieto JA, Bruscas MJ, Ruiz-Ribo D, et al; RIETE Investigators. Acute venous thromboembolism in patients with recent major bleeding: the influence of the site of bleeding and the time elapsed on outcome. J Thromb Haemost. 2006;4(11):2367-2372PubMed | Link to Article7Claassen DO, Kazemi N, Zubkov AY, Wijdicks EF, Rabinstein AA. Restarting anticoagulation therapy after warfarin-associated intracerebral hemorrhage. Arch Neurol. 2008;65(10):1313-1318PubMed | Link to Article8Phan TG, Koh M, Wijdicks EF. Safety of discontinuation of anticoagulation in patients with intracranial hemorrhage at high thromboembolic risk. Arch Neurol. 2000;57(12):1710-1713PubMed | Link to Article9Witt DM, Sadler MA, Shanahan RL, Mazzoli G, Tillman DJ. Effect of a centralized clinical pharmacy anticoagulation service on the outcomes of anticoagulation

therapy. Chest. 2005;127(5):1515-1522PubMed | Link to Article10Clark DO, Von Korff M, Saunders K, Baluch WM, Simon GE. A chronic disease score with empirically derived weights. Med Care. 1995;33(8):783-795PubMed | Link to Article11Von Korff M, Wagner EH, Saunders K. A chronic disease score from automated pharmacy data. J Clin Epidemiol. 1992;45(2):197-203PubMed | Link to Article12Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA. 2001;285(22):2864-2870PubMed | Link to Article13D’Agostino RB Jr. Propensity score methods for bias reduction in the comparison of a treatment to a non-randomized control group. Stat Med. 1998;17(19):2265-2281PubMed | Link to Article14Raunso J, Selmer C, Olesen JB, et al. Increased short-term risk of thrombo-embolism or death after interruption of warfarin treatment in patients with atrial fibrillation [published online December 23, 2011]. Eur Heart JLink to Article15Holbrook A, Schulman S, Witt DM, et al; American College of Chest Physicians. Evidence-based management of anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2):(suppl) e152S-e184SPubMed | Link to ArticleCopyright ©2016 American Medical Association

original | 22 de octubre de 2012

Riesgo de tromboembolismo recurrente, hemorragia y muerte después de la interrupción de terapia de warfarina para el sangrado del tracto Gastrointestinal GRATIS

Daniel M. Witt, MD, FCCP, SBDC; Thomas Delate, PhD; David A. Garcia, MD; Nathan P.

Clark, MD; Elaine M. Hylek, MD; Walter Ageno, MD; Francesco dental, MD; Mark A.

Crowther, MD

Arch Intern Med. 2012; 172 (19): 1484 1491. doi:10.1001/archinternmed.2012.4261.

RESUMENFondo Pacientes que no sólo sobreviven un tracto gastrointestinal asociada a la warfarina hemorragias evento (GIB), pero también tienen un riesgo permanente para el thromboembolism presentan dilemas clínicos 2: si y cuándo reanudar la anticoagulación. El objetivo de este estudio fue determinar la incidencia de trombosis, GIB recurrente y la muerte, así como el tiempo de reanudación de la terapia anticoagulante, durante los 90 días después de un evento GIB.

Métodos En esta retrospectiva, estudio de cohorte utilizando bases de datos administrativos y clínicos, pacientes que experimentan los prisioneros durante la terapia de warfarina se

clasificaron según si se reanuda la terapia de warfarina después de GIB y seguido por 90 días. Se recogieron también las variables que describen la gestión y la gravedad del índice GIB. Se construyeron curvas de Kaplan-Meier para estimar la función de supervivencia de trombosis recurrente GIB, y grupos de la muerte entre la "terapia de warfarina se reanudaron" y "terapia de warfarina no reasumió", con riesgos proporcionales de Cox para ajustar potencialmente factores de confusión de modelado.

Resultados Hubo 442 pacientes con warfarina asociado índice GIB incluida en los análisis. Siguiendo el índice GIB, 260 pacientes (58,8%) reasumieron terapia de warfarina. Reanudación de la terapia de warfarina después de que el índice de prisioneros fue asociado con un menor riesgo ajustado para la trombosis (cociente de riesgo [HR], 0,05 IC 95%, 0,01 0,58) y muerte (HR, 0,31 IC 95%, 0.15-0.62), sin aumentar significativamente el riesgo de recurrente GIB (HR, 1.32; 95% CI, 0,50-3.57).

Conclusiones La decisión de no reanudar la terapia de warfarina en los 90 días después de un evento GIB se asocia con mayor riesgo de trombosis y muerte. Para muchos pacientes que han experimentado la llave asociada a la warfarina, los beneficios de la reanudación de la terapia anticoagulante superan los riesgos.

Tracto gastrointestinal sangrado (GIB) afecta a aproximadamente el 4.5% de los pacientes tratados con warfarina anualmente y se asocia con un riesgo significativo para la muerte. 1 Una historia de hemorragia grave es un predictor importante para el futuro sangrado grave, sugiriendo que los pacientes con GIB podrían considerarse para la discontinuación de la terapia de warfarina. 2 , 3 Sin embargo, la interrupción o discontinuación permanente de la terapia de warfarina aumenta el riesgo de complicaciones tromboembólicas. 4 Así, los pacientes con GIB de warfarina

asociada presentan dilemas clínicos 2: debe suspenderse la terapia de warfarina y, por lo tanto, cuando debe ser reasumió?

Aunque algunos han sugerido que la anticoagulación pueda segura reiniciarse relativamente pronto después de un evento de sangrado mayor, hay evidencia de alta calidad ni un consenso sobre el momento ideal o el riesgo de reanticoagulation. De hecho, sorprendentemente poco es conocido sobre la interrupción de la terapia de warfarina y reanudación siguiente GIB. 2 , 5 Un estudio observacional de pacientes recién iniciado terapia de anticoagulación para trombosis venosa que tuvieron sangrado mayor informado una asociación entre reanudar la anticoagulación y resangrado. 6 Sin embargo, no evaluaron a pacientes cuyo índice sangrado evento ocurrió durante la anticoagulación a largo plazo. Otros estudios que examinan la reanudación de la terapia de la anticoagulación después de hemorragia grave han sido limitadas por una pequeña cantidad de pacientes, el sesgo de selección o ambos. 2 , 5 , 7 , 8

En este estudio de pacientes tratados con warfarina que experimentó GIB, buscamos determinar la incidencia de trombosis posterior, recurrente GIB y muerte así como el tiempo de reanudación de la terapia de warfarina durante 90 días de seguimiento. Se evaluaron características de los pacientes, así como la duración de la interrupción de la terapia de warfarina para identificar factores asociados con el tromboembolismo, GIB recurrente o muerte.

MÉTODOSSe realizó un estudio de cohorte retrospectivo, utilizando bases de datos administrativos y clínicos de Kaiser Permanente Colorado (KPCO). Servicios de anticoagulación en KPCO son proporcionados por un servicio centralizado del anticoagulación de la farmacia clínica (CPAS). 9 Utilizamos integrados, electrónicos médica, farmacia y laboratorio de sistemas de

registro junto con la base de datos de CPA (amanecer-AC; 4S Systems Ltd) para identificar a los pacientes, los tratamientos y los resultados de este estudio. Aprobación para llevar a cabo este estudio se obtuvo de la Junta de revisión institucional KPCO.

Se utilizaron datos administrativos de codificación (ver la eAppendix para una lista completa de los códigos de la clasificación internacional de enfermedades, novena revisión [ICD-9 ]) para identificar a los miembros adultos de KPCO que (1) fueron hospitalizados o tenido una emergencia departamento (ED) encuentro de GIB (índice GIB) entre el 01 de enero de 2005 y 31 de diciembre de 2008; (2) tenía una compra del ambulatorio de warfarina y una razón normalizada Internacional (INR) en los 60 días anteriores el índice GIB; (3) tenía membresía KPCO en los 180 días antes y 90 días después el índice GIB (pacientes que murieron dentro de 90 días después de que se incluyeron el índice GIB); y (4) no tuvo un diagnóstico GIB registrado durante los 6 meses previos el índice GIB.

La primaria resultados de interés fueron trombosis (ictus, embolia sistémica y tromboembolismo venoso), GIB recurrente y muerte por cualquier causa durante los 90 días siguientes índice GIB. Sangrado del tracto gastrointestinal (índice y recurrente) y eventos trombóticos se identificaron primero a través de consultas electrónicas de pacientes hospitalizados y ED reclama bases de datos mediante códigos CIE-9 (ver eAppendix) y luego confirmado mediante revisión manual del registro médico por los investigadores del estudio (D.M.W. y N.P.C.) mediante un formulario estandarizado de la abstracción. Validación de los resultados del estudio requiere evidencia objetiva de hemorragia del tracto gastrointestinal clínicamente evidente (por ejemplo, visualización de sangre en heces, vómito o aspirado gástrico resultado de la prueba de guayaco positiva; pruebas de endoscopia o colonoscopia) o trombosis (por ejemplo, la exploración tomográfica computada positiva, imagen

de resonancia magnética, gammagrafía de ventilación-perfusión o ultrasonogram). Fecha y causa de la muerte fueron comprobados de certificados de defunción y revisión del registro médico. Todos los registros fueron revisados independientemente por 2 investigadores (D.M.W. y N.P.C.), con desacuerdos resueltos por un tercer revisor (E.M.H.).

Se recogieron variables de el siguiente que describe la gestión y la gravedad del índice GIB: presentación INR, interrupción de la terapia de warfarina, plasma o transfusiones, administración de este medicamento, admisión de la unidad de cuidados intensivos (UCI), duración de la hospitalización de ED y reanudación de la terapia de warfarina. También se registraron edad, sexo, indicación de warfarina, el rango de INR, tiempo de iniciación de la terapia de warfarina índice GIB, aspirina y medicamento antiinflamatorio no esteroide (AINE) uso antes del índice GIB, uso de heparina de bajo peso molecular después de índice GIB y proporción de los valores INR en rango durante los 3 meses antes de índice GIB. Se recopiló información sobre comorbilidades con códigos CIE-9 . Una medida agregada validada de comorbilidad del paciente, la puntuación de enfermedad crónica (CDS), se calculó para cada paciente utilizando datos de medicación de prescripción ambulatoria antes el índice GIB. 10 , 11 Para los pacientes con fibrilación auricular, el CHADS 2 puntuación, una regla de predicción clínica para estimar el riesgo de apoplejía, fue calculada asignando 1 punto por diagnósticos de insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, edad 75 años o más y mellitus de la diabetes y 2 puntos para el accidente cerebrovascular previo o accidente isquémico transitorio. 12

Todos los pacientes fueron asignados a 1 de 2 grupos definidos por la reanudación de la terapia de warfarina después el índice GIB (es decir, "no reanudar terapia del warfarin" grupos y "terapia de warfarina continuación"). Cuando la terapia de warfarina no se interrumpió, se incluyeron pacientes en el grupo de terapia de continuación de la warfarina. Datos categóricos

fueron divulgados como porcentajes, y continua de los datos se informaron como medio (desviación estándar)) y medianas (rangos intercuartil [IQRs]). Se realizaron comparaciones entre los grupos de datos categóricos con el χ2 o Fisher exacto pruebas, mientras que los datos continuos se compararon mediante pruebas de 2-sample t o Wilcoxon rank sum. Curvas de Kaplan-Meier fueron construidas para estimar la función de supervivencia de trombosis recurrente GIB y muerte entre la terapia de continuación de la warfarina y no volver a grupos de terapia de warfarina. Pacientes fueron censurados a muerte de trombosis recurrente GIB, o 90 días después de índice GIB, lo que vino primero.

Una puntuación de propensión 13 para la reanudación de la terapia de warfarina después el índice GIB se estimó para cada paciente mediante regresión logística (ver laeAppendix de factores incluidos en la puntuación de propensión). Riesgos proporcionales de Cox de modelado se utilizó para ajustar potencialmente factores de confusión en la evaluación de la Asociación de reanudación de warfarina con el tiempo a la trombosis, GIB recurrente o muerte (ver la eAppendix de factores incluidos en cada modelo).

Para limitar el efecto de la gravedad del índice GIB en muerte, peligros ajustados post-hoc de modelado en tiempo a la muerte fue realizado, en que los pacientes que murieron dentro de 1 semana del índice GIB fueron excluidos. Además, variables discretas categóricas y variables en el tiempo fueron construidas basados en la longitud de tiempo que los pacientes eran de terapia de warfarina después el índice GIB para evaluar si hubo un efecto dependiente del tiempo de interrupción de la terapia de warfarina en los resultados. Longitud de la interrupción de la terapia de warfarina se categorizó como 0 días, 1 a 7 días, 8 a 14 días, 15 a 90 días y la terapia de warfarina no. Post-hoc del individuo ajusta modelos de riesgos para tiempo a GIB recurrente, trombosis, y muerte fueron construidos con la variable de exposición de warfarina varían

con el tiempo. Porque terapia de warfarina no se interrumpió en todos los casos, se construyeron modelos de riesgos ajustados post-hoc individuales de tiempo recurrente GIB, trombosis y muerte con variables de exposición warfarina binarias y variables en el tiempo después de retirar a los pacientes que no interrumpir la terapia de warfarina y tenían un índice de ubicación de la llave del recto-ano (n = 24) y luego todos los pacientes que no interrumpir la terapia de warfarina (n = 41). Se realizaron las pruebas post-hoc de la asociación con las variables de exposición categóricas y los resultados del estudio. Porque ajustar subanálisis de modelación de riesgo usando variables en el tiempo exposición de warfarina o eliminación de grupos de pacientes que no tienen interrupción de la terapia de warfarina reveló resultados similares para la trombosis, recurrente GIB y los resultados de muerte, sólo los resultados del análisis inicial se presentan.

Los análisis adicionales incluyeron comparaciones de los resultados y características de los pacientes entre pacientes que hicieran y no experimentó un GIB recurrente y eran y no eran muertos al final de la carta recordativa, respectivamente. Análisis estadísticos se realizaron utilizando el software de Intercooled STATA versión 9.0 (StataCorp). El α nivel fue fijado en.05 y todas las pruebas fueron 2 cara.

RESULTADOSDe 502 pacientes identificados como teniendo GIB utilizando datos administrativos, el índice de GIB no fue confirmado durante la revisión del registro médico en 57 pacientes y 3 pacientes no recibían warfarina. Por lo tanto, en los análisis se incluyeron 442 pacientes con warfarina asociado índice GIB (tabla 1). La edad media fue de 74,2 años 50,2% eran hombres y 46.4% utiliza aspirina en algún momento durante los 90 días anteriores el índice GIB. Indicaciones para la terapia de warfarina fueron las siguientes: prevención de accidente cerebrovascular relacionado con fibrilación atrial o embolización

sistémica (50,5%); tratamiento o prevención secundaria de trombosis venosa (24,4%); y prevención de corazón prostética de la válvula de complicaciones tromboembólicas (9,5%). La mediana (IQR) INR en la presentación fue de 3.0 (2.3-4.3). Aproximadamente un tercio de los pacientes (30,5%) fueron tratados inicialmente en la UCI; 24,2% fueron evaluadas y descargado directamente del ED (tabla 2). Siguiendo el índice GIB, 260 pacientes (58,8%) reasumieron terapia de warfarina, incluyendo a 41 pacientes cuya terapia de warfarina nunca fue detenida. Mediana (IQR) tiempo para la reanudación de la warfarina fue 4 días (días 2-9). Indicación de válvula cardíaca protésica para la terapia de warfarina (15.4% vs 1,1%; P < 001) y GIB localizada en el recto-ano (representando predominantemente hemorragias hemorroidales) (19,6% vs 7,1%; P < 001) fueron más frecuentes entre los 260 pacientes que reanudaron la terapia de warfarina en comparación con aquellos que no, respectivamente. En contraste, en comparación con los reanudar terapia de warfarina, pacientes de edad avanzada (media edad, 71,8 años [terapia de warfarina continuación] vs 77,7 años [terapia de warfarina no reasumieron]; P < 001) y los pacientes para los cuales no fue identificada la fuente GIB (16,9% [terapia de warfarina continuación] vs 26,9% [terapia de warfarina no reasumieron]; P =.01) tenían menos probabilidades de reanudar la terapia de warfarina (tabla 1 ).

Tabla 1. Características basales según estado de la terapia de warfarina después de GIBun

Vista grande | Guardar tabla | Descargar diapositiva (.ppt) | Vista en el contexto del artículo

Tabla 2. Los resultados globales en los pacientes tratados con warfarina con GIBun


Durante el período de 90 días de seguimiento, 11 pacientes (2,5%) experimentaron un evento trombótico (6 arterial [5 accidentes cerebrovasculares y embolia sistémica 1] y 5 venosa [3 embolia pulmonar y trombosis venosa profunda 2]), y 3 de los trazos eran fatales (tabla 3). De los 260 pacientes que reasumieron terapia de warfarina después el índice GIB, 1 (0,4%) tuvieron un evento trombótico (trombosis venosa profunda) en comparación con 10 de los 182 pacientes (5,5%) que no reanudar la terapia de warfarina (P < 001. Reanudación de la terapia de warfarina después de que el índice GIB se asoció con un menor riesgo de trombosis (cociente de riesgo [HR], 0,05 IC 95%, 0,01 0,58) en un análisis multivariable que controlaba para la propensión puntuación, CDS, edad y sexo (figura, A). Para los pacientes reanudar terapia de warfarina, las tasas de trombosis fueron similares independientemente de la duración de la interrupción de la terapia de warfarina. Los pacientes que nunca interrupción la terapia de warfarina o reanudaron la terapia dentro de 14 días del índice GIB no experimentaron trombosis.

Figura. Análisis de tiempo-resultado según reasumir estado de terapia de warfarina. Una, trombosis (P =.002, log-rank test); B tracto gastrointestinal recurrente sangrado (GIB) (P =.10, log-rank test); C, muerte (P < 001, log-rank test); y D, muerte incluyendo sólo los pacientes que murieron por lo menos 7 días después el índice GIB (P < 001, prueba de log-rank).

Vista grande | Guardar la figura | Descargar diapositiva (.ppt) | Vista en el contexto del artículo

Tabla 3. Descripción de eventos trombóticos


De los 442 pacientes, 36 (8,4%) tenían recurrente GIB (tabla 2). En comparación con quienes no reanudar la terapia de warfarina, numéricamente mayor proporción de pacientes reanudar terapia de warfarina tenía recurrente GIB, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa (10.0% [terapia de warfarina continuación] vs 5,5% [terapia de warfarina no reasumieron]; P =.09. Análisis multivariable que controlaba para la propensión puntuación, CDS, edad, sexo, indicación para el uso de warfarina, diagnóstico previo de insuficiencia cardíaca, ubicación del GIB, GIB la blanco INR, el porcentaje de pre-GIB de INRs en gama, recepción de heparina de bajo peso molecular, longitud de ED de hospitalización y tratamiento agudo de GIB (transfusión de sangre) también reveló que el riesgo para GIB recurrente asociado con reanudación de la terapia de warfarina no aumentó significativamente (HR , 1.32; IC del 95%, 0,50-3.57) (figura, B). Comparado con el resto de los pacientes, la tasa de GIB recurrente fue significativamente mayores terapia de warfarina fue reasumida entre 1 y 7 días después el índice GIB (6.23% vs 12,4%, respectivamente; P = 03. Aunque 5 de los eventos GIB índice fueron eventualmente fatal, no GIB recurrente dio lugar a muerte. La mediana (IQR) de reanudación de la terapia de warfarina a GIB recurrente fue de 27 días (días 11-58). No había ninguna asociación entre el

manejo más agresivo del índice GIB (por ejemplo, ICU admisión, uso de productos de la sangre) y recurrente GIB (todos P >.05) (tabla 4 ).

Tabla 4. Los resultados según estado recurrente GIBun


Durante el período de seguimiento de 90 días, 52 pacientes (11.8%) murieron (tabla 5). Las causas más comunes de muerte se relaciona con malignidad (28,8%), infección (19,2%) y enfermedad cardiaca (17,3%). No hay muertes fueron atribuidas a GIB recurrente. En comparación con los sobrevivientes, los pacientes que murieron fueron mayores (P = 03) y CDS más alto (P =.004. Pacientes con un índice GIB localizada en el boca-esófago murieron con menos frecuencia, y aquellos con un índice GIB con una fuente de sangrado no identificado murieron con más frecuencia. Reanudación de la terapia de warfarina después de que el índice de GIB fue asociado con un menor riesgo de muerte (HR, 0.31; 95% CI, 0.62 0.15) en análisis multivariable que controlaba para la puntuación de propensión, CDS, edad, sexo, ubicación del GIB, admisión de ICU, hipertensión, diagnóstico de accidente cerebrovascular previo, pre-GIB por ciento del INRs en gama, recepción de heparina de bajo peso molecular, longitud de ED de hospitalización y tratamiento agudo de GIB (transfusión de sangre) (figura , C). Esta fuerte asociación persistió en un análisis post-hoc excluidos todos los pacientes que murieron dentro de 1 semana del índice GIB (figura, D). La tasa de mortalidad durante el seguimiento fue menor cuando la terapia de warfarina fue reasumida entre 15 y 90 días después el índice GIB (2,3%, P =.04 en comparación con el resto de los pacientes).

Tabla 5. Características de los pacientes por estado de la muerte al final de la carta recordativaun


COMENTARIOGastrointestinal tracto sangrado es una complicación frecuente de la terapia de warfarina. Este estudio de cohorte retrospectivo evaluó los resultados de 90 días entre los pacientes tratados con warfarina con GIB. Los resultados destacan el dilema clínico de la administración de siguiente de la terapia de warfarina una hospitalización o ED visita GIB. Aunque se observó un aumento numérico en GIB recurrente asociada a no interrumpir o reanudar la terapia de warfarina en los 90 días después el índice GIB, este aumento no fue estadísticamente significativo. Sin embargo, una decisión de no reanudar la terapia de warfarina se asoció con un aumento significativo del riesgo de trombosis y muerte por cualquier causa. Además, mientras que ningunas repeticiones GIB eran fatales, 3 pacientes con fibrilación auricular tenían golpes fatales durante la discontinuación de la terapia de warfarina después de un evento GIB. Mientras que el mayor riesgo de trombosis y muerte asociada a cualquier interrupción de la terapia de warfarina se ha divulgado previamente en un registro danés de pacientes con fibrilación auricular,14 a nuestro conocimiento, nuestro es el primer estudio que informe esta observación en una cohorte de pacientes que reciben warfarina para las indicaciones diversas específicamente en el contexto del reciente GIB. En nuestro estudio, la fecha exacta y la duración de la interrupción de la terapia de warfarina y los eventos

adversos fueron verificados a través de la revisión del registro médico, mientras que en el estudio danés,14 la fecha de interrupción de la terapia de warfarina se estimó a partir de datos de siniestros de prescripción de warfarina, las razones por qué pacientes interrupción la terapia eran desconocidas, y los eventos adversos no fueron confirmados por revisión de registro médica.

La teórica preocupación que discontinuación de terapia de warfarina abrupto GIB siguiente causa temporal estado hipercoagulable puede ser relevante para el incremento observado en la trombosis en pacientes que no reanudar la terapia de warfarina, 15 aunque no eventos trombóticos se produjeron dentro de los 7 días de la interrupción de la terapia de warfarina. Es difícil, si no imposible, determinar el curso del tiempo entre la formación del trombo y las manifestaciones clínicas posteriores. Sin embargo, las pruebas de laboratorio que apoyan la existencia real de "hipercoagulabilidad de rebote" son inconsistente, y ensayos clínicos no han podido demostrar mayor riesgo tromboembólico asociado con retiro precipitado anticoagulante. 15

Nuestra observación de que una decisión de no reanudar la terapia de warfarina se asocia con mayor mortalidad fue inesperada y no fácilmente explicado, teniendo en cuenta que sólo 3 de las 37 muertes en el grupo de no reanudar la terapia de warfarina fueron atribuidos a la trombosis. Intentamos controlar posibles factores de confusión del indicador de reanudación de la terapia de warfarina al incluir factores pertinentes en el análisis multivariable y realizando análisis de puntaje de propensión; sin embargo, persistió la asociación. Es posible que pacientes con un índice más grave GIB (que presumiblemente serían más propensos a morir) también eran menos propensos a reanudar la anticoagulación. Sin embargo, la asociación entre reanudar la terapia de warfarina y una menor mortalidad persistió con modelado que ajustar para admisión de ICU, así como transfusiones de sangre,

intervenciones que se esperaría para ser marcadores de un GIB inicial más grave. Para profundizar en las explicaciones para la asociación entre una decisión de no reanudar la terapia de warfarina y la muerte, reanalizó los datos después de excluir los pacientes que murieron durante la primera semana después del índice GIB porque estos pacientes hubiera tenido menos oportunidad de reanudar la terapia de warfarina. A pesar de esto, encontramos que la Asociación seguía siendo significativa. Reconocemos que el factor de confusión residual era probable presente a pesar de esfuerzos rigurosos de mitigación a través de diversos enfoques analíticos. Por lo tanto, el aparente incremento en muertes de nonthrombotic cuando la terapia de warfarina no se reanudó puede sugerir que el tratamiento los médicos eran reacios a reanudar la terapia de warfarina en los pacientes más enfermos con mayor riesgo de muerte en general.

Nuestros resultados proporcionan una orientación sobre el momento óptimo de la reanudación de la terapia de warfarina después de GIB, pero juicio clínico sigue siendo un factor crítico en esta difícil decisión. Reanudación de la terapia de warfarina entre los días 1 y 7 después de un evento GIB se asoció con un mayor riesgo de GIB recurrente pero menor riesgo de trombosis. Una mejor comprensión de la propensión a la hemorragia recurrente y su severidad a través del espectro de lesiones anatómicas ayudaría a informar la decisión del momento óptimo de anticoagulación reanudación, un tema de gran importancia para individuos en alto riesgo de tromboembolismo.

Nuestro estudio es limitado en que se utilizaron datos de bases de datos administrativas y así no todos los factores que afectan la toma de decisión clínica podrían ser recogidos. Sin embargo, la confirmación de trombosis, GIB recurrente y los resultados de la muerte a través de la carta médica y revisión del certificado de muerte consolida la validez de nuestros resultados. Los resultados observados son biológicamente plausibles porque

los eventos trombóticos se correlacionaron con la indicación para la terapia de warfarina: pacientes con fibrilación auricular experimentaron golpes o embolia sistémica, mientras que los pacientes con tromboembolismo tromboembolismo venoso recurrente (tabla 2). A pesar de la confusión potencial, nuestro estudio probablemente subestima la fuerza de la asociación entre trombosis y no reanudar la terapia de warfarina porque los pacientes en mayor riesgo de trombosis (por ejemplo, presencia de válvula mecánica del corazón, alta CHADSpuntuación2 ) fueron probablemente menos propensas a permanecer fuera de terapia de warfarina después de la llave. Del mismo modo, la fuerza de asociación entre recurrente GIB y reanudar la terapia de warfarina se puede subestimar porque pacientes percepción un alto riesgo de más prisioneros probablemente tenían menos probabilidades de reanudar la terapia de warfarina. Registro exacto de referencia estado de uso de aspirina fue facilitada por los registros mantenidos por CPAS. Sin embargo, estado de uso de aspirina no fue documentada rutinariamente en los resúmenes de descarga índice GIB, y una proporción considerable de pacientes no reanudar la terapia de warfarina y así no fueron seguidas por CPAS después el índice GIB. Por lo tanto, no fuimos capaces de exactamente registrar el uso de aspirina tras el índice GIB y reconocer que la falta de información sobre el uso de aspirina después GIB y su potencial influencia sobre el riesgo de GIB recurrente, trombosis, y la muerte es una limitación.

Nuestro estudio muestra que la decisión de no reanudar la terapia de warfarina en los 90 días que siguiente GIB se asocia con mayor riesgo de trombosis y muerte. Nuestro análisis sugiere que, para muchos pacientes que han experimentado GIB, los beneficios de la reanudación de la terapia de warfarina superan los riesgos. Se necesitan investigaciones adicionales para determinar la duración óptima de la interrupción de la warfarina después de un evento de prisioneros y los pacientes

para quienes más había prolongada interrupción pueden justificarse.

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULOCorrespondencia: Daniel M. Witt, MD, FCCP, SBDC, servicio de anticoagulación de farmacia clínica, Kaiser Permanente Colorado, 16601 E Centretech Pkwy, Aurora, co 80011 ([email protected] ).

Aceptado para su publicación : 04 de junio de 2012.

Publicado en línea: 17 de septiembre de 2012. doi:10.1001/archinternmed.2012.4261

Las contribuciones del autor: El investigador principal, Dr. Witt, tuvo acceso completo a todos los datos en el estudio y asume la responsabilidad de la integridad de los datos y la exactitud de los análisis de los datos. Diseño y concepto de estudio: Witt, Delate, Garcia, Clark y dental. Adquisición de datos: Witt, Delate, Garcia y Clark. Análisis e interpretación de datos: Witt, Delate, Garcia, Hylek, Ageno y dental. Redacción del manuscrito: Witt, Delate, Garcia y dental. Revisión crítica del manuscrito de contenido intelectual importante: Witt, Garcia, Clark, Hylek, Ageno y dental. Análisis estadístico: Witt y Delate. Obtener financiación: Witt y García. Apoyo administrativo, técnico y material: García y Clark. Supervisión de estudio: Witt y Ageno.

Divulgación de información financiera: El Dr. Garcia ha servido como asesor Boehringrer Ingelheim, Bristol-Meyers Squibb, Daiichi Sankyo y CSL Behring. Dr. Hylek ha servido como asesor de Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Johnson y Johnson y Pfizer y participó en simposios clínicos patrocinados por Bayer, Boehringer Ingelheim y Bristol-Myers Squibb. El Dr. Crowther ha servido como asesor de Leo Pharma, Pfizer, Bayer, Boehringer Ingelheim, Alexion, CSL Behring y artesanal Pharma; ha

elaborado materiales educativos para Pfizer, Octapharm y CSL Behring; ha proporcionado testimonio experto de Bayer; y tiene una carrera de investigador de pleno y carrera Fundación de Ontario y el Leo Pharma Chair en la investigación de tromboembolismo en la Universidad de McMaster. Institución afiliada del Dr. Crowther (McMaster University) ha recibido financiación para proyectos de investigación de Boehringer Ingelheim, Pfizer, Octapharm y Leo Pharma.

Financiación y soporte: CSL Behring LLC proporcionó fondos para el estudio.

Papel de patrocinador: CSL Behring LLC no estaba involucrada en el diseño del estudio, colección, análisis o interpretación de los datos o en la preparación y presentación del manuscrito para su publicación.

Contribuciones adicionales: Aubrey E. Jones colaboró con la extracción de información de registros médicos.

REFERENCIAS1Schelleman H, Brensinger CM, Bilker WB, interacción de Hennessy S. antidepresivo-warfarina y riesgo de hemorragia gastrointestinal asociado en un estudio de casos y controles. PLoS One. 2011; 6 (6): e21447PubMed | Enlace a artículo 2Blanco RH, T McKittrick, J Takakuwa, Callahan C, M McDonell, Fihn S.National Consorcio de clínicas de anticoagulación. Manejo y pronóstico de la hemorragia potencialmente mortal durante la terapia de warfarina. Arch Intern Med. 1996; 156 (11): 1197-1201PubMed | Enlace a artículo 3Guerrouij M, CS Uppal, Alklabi A, Cochrane JD. La repercusión clínica de la sangría durante la terapia anticoagulante oral:

evaluación de morbilidad, mortalidad y sangrado posterior manejo anticoagulante. J Thromb Thrombolysis. 2011; 31 (4): 419-423PubMed | Enlace a artículo 4Kearon C, Hirsh J. Management de anticoagulación antes y después de la cirugía electiva. N Engl J Med. 1997; 336 (21): 1506-1511PubMed | Enlace a artículo 5Kuwada SK, bálsamo R, Gostout CJ. El riesgo de retirar la anticoagulación crónica debido a la hemorragia digestiva aguda. Am J Gastroenterol . 1996; 91 (6): 1116-1119PubMed6Nieto JA, Bruscas MJ, Ruiz-Ribo D, et al.; Investigadores RIETE. Tromboembolismo venoso agudo en pacientes con hemorragia grave reciente: la influencia del sitio de sangrado y el tiempo transcurrido en el resultado. J Thromb Haemost. 2006; 4 (11): 2367 2372PubMed | Enlace a artículo 7Claassen DO, Kazemi N, Zubkov, Wijdicks EF, Rabinstein AA. Reiniciar la anticoagulación después de hemorragia intracerebral asociada a la warfarina. Arch Neurol. 2008; 65 (10): 1313-1318PubMed | Enlace a artículo 8Phan TG, M de Koh, Wijdicks EF. Seguridad de la interrupción de la anticoagulación en pacientes con hemorragia intracraneal de alto riesgo tromboembólico. Arch Neurol. 2000; 57 (12): 1710-1713PubMed | Enlace a artículo 9Witt DM MA Sadler, Shanahan RL, Mazzoli G, Tillman DJ. Efecto de un servicio de anticoagulación centralizada farmacia clínica en los resultados de la terapia de anticoagulación. Del

pecho. 2005; 127 (5): 1515-1522PubMed | Enlace a artículo 10Clark lo hacen, Von Korff M, Saunders K, baluchi WM, Simon GE. Una veintena de enfermedades crónicas con pesos derivadas empíricamente. Cuidado de med. 1995; 33 (8): 783-795PubMed | Enlace a artículo 11Von Korff M, Wagner EH, Saunders K. Una puntuación de la enfermedad crónica de datos automatizado de farmacia. J Clin Epidemiol. 1992; 45 (2): 197-203PubMed | Enlace a artículo 12Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, ricos MW, Radford MJ. Esquemas de validación de la clasificación clínica para la predicción de movimiento: resultados del registro nacional de fibrilación auricular. JAMA. 2001; 285 (22): 2864-2870PubMed | Enlace a artículo 13D'Agostino RB Jr. propensión métodos de puntuación para la reducción del sesgo en la comparación de un tratamiento a un grupo control no aleatorizado. Stat Med . 1998; 17 (19): 2265-2281PubMed | Enlace a artículo 14Raunso J, Selmer C, Olesen JB, et al. aumento del riesgo a corto plazo de tromboembolia o muerte después de la interrupción del tratamiento con warfarina en pacientes con fibrilación auricular [Publicada en línea 23 de diciembre de 2011]. Corazón J de EUR Enlace a artículo 15Holbrook A, Schulman S, Witt DM, et al.; Médicos del Colegio Americano de pecho. Gestión basada en la evidencia de la terapia anticoagulante: tratamiento antitrombótico y prevención de trombosis, ed 9: American College de Chest Physicians

Hda Por Warrfarina

Documents

Transcript of Hda Por Warrfarina