HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV...

66
HAV HBV HCV

Transcript of HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV...

Page 1: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

HAV

HBV

HCV

Page 2: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

35,000 to 180,000140,000 to 320,000125,000 to

200,000

United States acute infections

per year (estimated)

3.5 million1- 1.25 millionNoneUnited States chronic

infections (total)

Peginterferon/ RibovirinChemotherapy

Blood screening

Behavior ModificationVaccineVaccinePrevention

Up to 4% mortality1 -2% mortality

Usually (80%)

asymptomaticSometimes severeUsually mild.

Very low

mortality

Severity of disease

YesYesNoCirrhosis

Hepatocellular

carcinoma

Hepatocellular

carcinomaNoCarcinogenesis

14 - 18045 - 16015 - 20 daysIncubation period

YesYesNoChronic infection

PermucosalPermucosal

PercutaneousPercutaneousFecal-Oral

ParenteralParenteralEnteric

Transmission

Sexual contactSexual contact

Blood and body fluidsBlood and body

fluidsFecesSource

CBAVirus

Page 3: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Hépatite A

Famille Picornaviridae

Genre Hepatovirus

Page 4: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

HAV Pathologie

Page 5: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute
Page 6: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

HAV Epidémiologie

Page 7: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute
Page 8: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute
Page 9: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute
Page 10: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute
Page 11: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute
Page 12: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute
Page 13: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute
Page 14: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Recommandations sanitaires

Vaccination des groupes à risques.

Personnels des crèches, des établissements pour enfants et jeunes handicapés ;

Personnels de traitement des eaux usées ;

Personnels de cuisine des restaurations collectives ;

Professionnels de santé ;

Homosexuels masculins ;

Toxicomanes par voie intraveineuse.

Recommandé aux patients porteurs d'une maladie chronique du foie.

Deux injections intramusculaires (entre 15 et 30 jours d'intervalle) suivies d'un rappel

entre six mois et un an après.

L'immunité acquise est efficace pendant près de 10 ans.

Un vaccin pour les voyageurs

Le virus de l'hépatite A circulant plus volontiers dans les pays aux conditions

d'hygiène précaire, les voyageurs sont également invités à se faire vacciner. Le vaccin

doit être fait au moins 15 jours avant le départ avec un rappel 6 mois plus tard pour

étendre la protection à 10 ans. La vaccination peut être pratiquée à partir de l'âge d'1

an. Pour les nourrissons de moins d'1 an amenés à se rendre dans une zone à risques,

on recommande l'utilisation d'immunoglobulines, efficaces 4 à 6 mois.

Page 15: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Hépatite B

Famille Hepadnaviridae

Genre Orthohepadnavirus

Hepatitis B virus. Dane

particle and incomplete

particles that are found in

patient's serum

Page 16: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

CARTE D’IDENTITE - STRUCTURE

Famille : Hepadnaviridae

Genre : Orthohepadnavirus

Structure du virus

Virion ou particule de DANEVirion ou particule de DANE SphSphèères et filamentsres et filaments

� Enveloppe externe – Ag HBsAg HBs

� Capside icosaédrique – Ag HBcAg HBc et HBeHBe

� Génome viral : ADNADN circulaire

� ADN polymérase

Protéines d’enveloppe

synthétisées en excès

� Ag HBs

INFECTIEUX NON INFECTIEUX

100 à 1000 fois plus abondants>109 particules/mL

1013 particules/mL

Ag HBc non détectables dans le sang ; AgHBe détectables dans le sang

Page 17: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Hépatite aiguë

Page 18: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

CYCLE REPLICATIF DE L’HBV

HEPATOCYTERécepteur

Virion

Décapsidation

Réticulum

endoplasmique

Golgi

Protéines de

surface

Génome

cccDNA*

ARNm+ARN pg

Noyau

préC/C,

pol,

préS/S,

X

Protéines de capsidePolymérase

ARN pg*

Encapsidation

Transcription inverse

BâtonnetsSphèresVirion

Protéines de

surface

cccDNA*:covalently closed circular DNA ; ARN pg*:ARN prégénomique

Polymérase

virale

Polymérase

cellulaire

Page 19: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute
Page 20: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Histoire naturelle de l’infection par l’HBVchez l’adulte

Asymptomatique

90%

Symptomatique

10%

Dont <1% Hépatites fulminantes

Guérison

>90%

Guérison

>90%≈5%

Infection chronique

Contage

Hépatite chronique « Portage sain »70% 30%

Cirrhose Hépatocarcinome15% 20% (4%/an)

Incubation : 30 à 120j

Hépatite aiguë

Même incidence/mutants pré-C38%/mutants pré-C

Mutants pré-C : 60% des cas

Page 21: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

DIAGNOSTIC VIROLOGIQUE

MARQUEURS DIRECTS MARQUEURS INDIRECTS

Réplication virale Liés à la Réponse Immune

- Ag HBs

- Ag HBe

- ADN viral

- Ag HBc intra-hépatocytaire

- IgM anti-HBc

- IgG anti-HBc

- Ac anti-HBs

- Ac anti-HBe

ELISA-MEIA, Hybridation, ADN branché ou PCR

Bilan hépatique : TRANSAMINASES

Page 22: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

CinCinéétique des marqueurs virologiques dans le stique des marqueurs virologiques dans le séérum au cours rum au cours

dd’’une hune héépatite B aigupatite B aiguëë

Page 23: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Profils sProfils séérologiques les plus communsrologiques les plus communs

+/-

-

-

-

-

+

IgMIgG

-

+

+

+

+/-

-

Ac anti-

HBe

-

-

-

-

+/-

-

Ac anti-HBs

+

-

-

+

-

+

ADN

+

+

+

+

+

+/-

Ac anti-HBc

+

-

-

-

-

+

Ag HBe

Ag HBs

+RRééactivationactivation

+

+

+

HHéépatite chroniquepatite chronique

--Porteur Porteur «« inactifinactif »»

--SSééroconversion roconversion «« ee »»

--Mutant prMutant préé--CC

-HHéépatite gupatite guéérierie

+HHéépatite aigupatite aiguëë

Marqueurs sMarqueurs séérologiquesrologiques

Page 24: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute
Page 25: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

CinCinéétique des marqueurs virologiques dans le stique des marqueurs virologiques dans le séérum au cours rum au cours

dd’’une hune héépatite B chroniquepatite B chronique

Page 26: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute
Page 27: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Other possible interpretations are that the patient is distantly immune to HBV but

the test was too insensitive to detect anti-HBsAg. There may also have been a false

positive for anti-HBcAg and the patient is actually uninfected

Negativeanti-HBsAg

Positiveanti-HBcAg

The patient may be in the recovery phase of an acute HBV infection. This patient

could be infected and thus a carrier of HBV. The inability to detect HBsAg may

result from it being complexed with anti-HBsAg antibodies in the "window" phase

NegativeHBsAg

Negativeanti-HBsAg

Negativeanti-HBcAg IgM

Positiveanti-HBcAg

The patient has a chronic HBV infection. The IgM anti-HBc has wanedPositiveHBsAg

Negativeanti-HBsAg

Positiveanti-HBcAg IgM

Positiveanti-HBcAg

The patient has an acute HBV infection. Any anti-HBsAg antibodies that have been

made are complexed with the large amount of the antigen and are thus undetectable

PositiveHBsAg

Positiveanti-HBsAg

Negativeanti-HBcAg

The patient is immune because of vaccination against HBVNegativeHBsAg

Positiveanti-HBsAg

Positiveanti-HBcAg

The patient is immune to HBV as a result of having been infected previously

(indicated by the presence of anti-HBc antibodies which would not occur if the

patient had been vaccinated)

NegativeHBsAg

Negativeanti-HBsAg

The patient has not been vaccinatedNegativeanti-HBcAg

The patient is susceptible to an HBV infection and has not been exposed previously

to the virus

NegativeHBsAg

InterpretationResultsTest

Page 28: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Distribution géographique de la prévalence du portage de l’Ag HBs

Source : OMS 1996, département de l’immunisation, des vaccins et de la biologie

Page 29: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Prévalence de l’infection chronique, France métropolitaine, 2003-2004

Prévalence de l’AgHBs : 0,65% (IC 95% 0,45 - 0,93)

La prévalence est plus élevée chez les sujets :

• masculins : 1,10% ( IC 95% : 0,73 – 1,67) versus 0,21% chez les femmes ( IC 95% : 0,10 – 0,47)

• âgés de 30 à 34 ans : 1,51% ( IC 95% : 0,65 – 3,50)

• socialement précaires : 1,80% (IC 95% : 1,31 – 2,47)

• usagers de drogues intraveineuses : 1,91% (IC 95% : 0.21–15.61)

• nés dans un continent à haute endémicitétel l’Asie : 0,92% (IC 95% 0,37 – 2,25) ou l’Afrique sub-saharienne : 5,25% (IC 95% 2,89 – 9,35%)

Sources : données InVS, CNAMTS, 2003-2004 ; Inserm CépiDC, 2000

Page 30: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute
Page 31: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Stratégies de vaccination en France

• 1982 : Recommandation vaccination groupes àrisque

• 1991 : Vaccination obligatoire personnels de santé

• 1992 : Recommandation OMS vaccination nourrissons et/ou pré-adolescents dans les pays faible endémicité

• 1995 : Intégration dans calendrier du nourrisson(+ rattrapage des pré-adolescents pendant 10 ans)

• 2002 : Recommandation vaccination systématique enfants < 13 ans, en privilégiant vaccination des nourrissons (avis CSHPF 08/03/2002)

Source : InVS 2005

Page 32: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Impact de la vaccination :diminution des hépatites B professionnelles

à l’Assistance Publique de Paris de 1984 à 2004

Source: Service central de médecine du travail AP-HP

0

10

20

30

40

50

1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004

Années

Nb

d'h

épati

tes B

Page 33: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Traitements HBV

3 produits ont reçu l’approbation de la FDA

- Interferon-α2b (Intro A, Shering-Plough)

- Hepsera (Adefovir Dipivoxil, Gilhead Sciences). Analogue nucléotidique inhibiteur de la

reverse transcriptase.

- Lamivudine (Epivir HBV, GSK). Inhibiteur de la RTase.

Page 34: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

HCV

Famille Flaviviridae

Genre Hepacivirus

Flavivirus Pestivirus Hepacivirus

- Virus de la Fièvre Jaune - BVDV - Virus de l’Hépatite C

- Virus de la Dengue

- Virus de l’encéphalite japonaise

Caractéristiques communes: Petits génomes enveloppés à ARN positif simple brin

Tropisme restreint du HCV : Hépatocytes humains; Cellules mononuclées sanguines, cellules

dendritiques

Page 35: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Tupaïa

Espèce protégéeAnimal sauvage

Chimpanzé

Hôtes du virus de l’Hépatite C

Homme

Page 36: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Réplication extrêmement

faible

Souris humaniséesSystèmes de culture cellulaires

Délicat à mettre

en oeuvre

Systèmes d’étude du VHC

Page 37: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Structure du virus de l’Hépatite C

55-65 nm

Glycoprotéines E1 & E2

Enveloppe

Capside

ARN viral

Shimizu et coll. (1996)

Dans le sérum des patients infectés plusieurs formes co-existentFormes infectieuses : VLDL(*)-virion, LDL-virionFormes non infectieuses : Ig-virion, capsides non enveloppées

*VLDL : Very Low Density Lipoprotein

Page 38: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

5'

IRES

3 ’ NTR

~ 9.600 bases

AUG

Le génome du virus de l’Hépatite C

C E1 E2 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B

p7 NS4A

Protéines structurales

Protéines non structurales

1 3010

F

Traduction

40SARNtMeti

Page 39: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

La région 5’ non codante (5’NTR)

I

II III

IV

Pseudonœud

4 tiges-boucles

AUGAUG

Région de 342 nt très structurée et très conservée

nt 1

nt 342

Rôle : Recrutement du ribosome et initiation de la traduction

Page 40: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

La région 3’ non codante (3’NTR)

SL-I

SL-II

SL-III

Région variable~40nt

Poly U-C

56~200nt

Région X98nt Codon stop

Rôle : site de reconnaissance du complexe de réplication

Région comprenant trois parties

Page 41: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

ProtéaseNS2/3

Protéasehélicase

ARN-polymérase ARN-dépendante

Phosphoprotéine

Réseau membranaire

Co-facteurde NS3

NS2 NS3 NS4B NS5A NS5BC E1 E2

p7 NS4A

Les protéines du virus de l’hépatite C

core

Glycoprotéinesd’enveloppe

F rôle ?

F

Page 42: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Enveloppe

Glycoprotéines E1 & E2

Capside

ARN viral

Les protéines structurales

Core

Glycoprotéinesd’enveloppe E1 et E2

C E1 E2

p7

Protéases cellulaires

Page 43: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

La protéine de capside Core : propriétés

• Formation de la structure icosaédrique de la capside

In vitro : se fixe à l’ARN, multimérise, interagit avec E1

• Interaction avec la cellule-hôte

Inhibition ou induction de l’apoptoseRégulation de promoteurs cellulaires

Interagit avec - le récepteur de la lymphotoxine β NFκBInteraction avec l’apolipoprotéine AII

Association avec les gouttelettes lipidiques : production virale

• Souris transgéniques core +/+ : stéatose et hépatocarcinome

Stéatose, infection chronique

Page 44: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Les glycoprotéines d’enveloppe E1 et E2 Protéines transmembranaires de type I fortement glycosylées

E1 : 31 kDa, E2 : 70 kDaE1 et E2 forment un hétérodimère

Ectodomaine N-t

Hydrophile et

glycosylé E1E2

Lumière

Cytoplasme

Réticulum endoplasmique

Sites de glycosylation

Ponts disulfures

Domaines transmembranaires

hydrophobes

HVR1 :

27aminoacides

N-terminaux de E2

Page 45: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Rôle des glycoprotéines d’enveloppe

• Reconnaissance des récepteurs cellulaires

• Pénétration des particules dans la cellule

• Déshabillage des particules enveloppées

• Assemblage des virions

La protéine p7

Rôles • canal ionique par multimérisation en héxamères

• infectivité

Protéine de 7 kDa qui comporte deux régions transmembranaires

Page 46: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Les protéines non structurales

NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B

NS4A

Rôle : assurer la réplication du génome viral

Page 47: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

La protéase NS2/3

protéase NS2/3810 1206

NS2 NS3

L1026 A1027

Auto-clivage

C/F E1 E2 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B

p7 NS4A 30101

Rôle : auto-clivage, libération et activation de la protéine NS3

Page 48: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

La protéine NS3

• Protéine tri-fonctionnelle de 67 kDa, non membranaire

NS3 NS4B NS5A NS5B

NS4A

Protéase Hélicase et NTPase

1 189 190 442

• Sérine protéase : libérer les protéines non structurales NS4A à NS5B

• Hélicase/NTPase : Liaison à l’ARNDéroulement des structures de l’ARNHydrolyse des NTP

Page 49: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

La protéine NS4B

Protéine hydrophobe de 27 kDaProtéine transmembranaire intégrale, N et C-t orientés vers le cytosol5 domaines transmembranaires

Rôle : induit la formation d’un réseau membranaire

où se niche le complexe de réplication

Page 50: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

La protéine NS5A

•Phosphoprotéine de 56 à 58 kDa

•Domaine membranaire

•Contient un domaine d’activation transcriptionel

•Contient un domaine de translocation nucléaire

•Contient un domaine ISDR de sensibilité à l’INF

•Contient un domaine de liaison à la PKR

Rôle : inconnu mais essentielle à la réplication

Page 51: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

NS5B : L’ARN-polymérase ARN-dépendante

Tail-anchored protein de 68 kDa, très étudiée

Inserée dans la membrane par son extrémité N-term (21 aa)

Cible pour la mise au point de molécules antivirales spécifiques

Rôle : synthèse de nouveaux génomes

Page 52: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Le cycle réplicatif

Réticulum endoplasmique

Cellule hôte

Noyau

Décapsidation

Traduction et clivage

Complexe de réplication

ARN (+)

Réplication

ARN (-)

Golgi

Recepteur

Bourgeonnement

Encapsidation

Sécretion

Page 53: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Cellule hôte

Récepteurs cellulaires candidats

(+)

(-)

Attachement

Héparanessulfates

Claudin-1

LDLR

hCD81

SR-BI

LDL

Entrée/fusion

Internalisation

Décapsidation

Page 54: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

La réplication : 3 étapes

III. Néosynthèse de génomes viraux

I. Traduction de la polyprotéine

II. Réplication du brin codant (+) en brin non codant (-)

ARN (+)ARN (-)

Complexe de réplication

ARN (-)ARN (+)

Page 55: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute
Page 56: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute
Page 57: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Source OMS, 2002

200 millions de personnes infectées dans le monde

Page 58: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

HCV HBV HIV

Prévalence globale 200 millions 1,2 milliards 42 millions

Infection chronique 130 millions 350 millions 36,1 millions

Nombre de morts/an 476 000 1,2 millions 2,8 millions

Létalité 7 à 10% 1 pour mille 100%

Prévalence en France 1,4% 0,65% 0,2%

Nombre de morts/an 3000 1000 200

Comparaison des infections HCV, HBV et HIV

Page 59: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Modes de transmission du virus

Toxicomanie intraveineuse (60%)

Infections nosocomiales

Tatouage et piercing

Transmission verticale, transmission sexuelle

Modes de transmission inconnus (15 à 20%)

Transfusion sanguine

Injection de produits dérivés du sang

Vaccinations1991

Page 60: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Histoire naturelle de l’infection

1000Personnesinfectées

1000Hépatites

aiguës

200 Guérisons spontanées

800 Infections chroniques

6 mois

760 Hépatites chroniques

15 ans

150 Cirrhoses

10 ans

60 Carcinomeshépatocellulaires

Page 61: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Données épidémiologiques

60% des hépatites chroniques virales

50% des cirrhoses

60% des cancers du foie

30% des transplantations hépatiques

Page 62: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Thérapies

• Pas de vaccin

• Bi-thérapie Interféron-pégylé et Ribavirine

• Molécules antivirales (en cours de développement)

Anti-protéase

Anti-polymérase

Page 63: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Types de réponses à un traitement contre HCV

réponse virologique soutenue (SVR), réponse transitoire (relapse), et absence de réponse (non response).

Page 64: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Modes d’actions possibles de la ribavirine dans les traitements contre HCV

Page 65: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

La ribavirine pourrait avoir 4 effets complémentaires : a) favoriser la réponse immunitaire de

type TH1, b) inhiber l’IMPDH (inosine-monophosphate-déshydrogénase), menant à des

quantités limitantes de GTP, c) inhiber l’ARN polymérase de HCV (RdRp), d) augmenter le

taux de mutations lors de la réplication de HCV.

Le traitement IFN + ribavirine est assez efficace, mais la ribavirine est toxique à fortes doses

(risques d’anémie dès les 4 premières semaines de traitement, car l’accumulation de formes

phosphorylées de la ribavirine dans les hématies entraîne une hausse de leur sensibilité au

stress oxydatif et leur hémolyse). Le développement d’analogues de la ribavirine mieux

tolérés par les organismes pourrait diminuer les effets secondaires de ce traitement. Par

exemple la viramidine associée au PEG-IFN a les mêmes effets cliniques que la ribavirine et

est actuellement en essais cliniques de phase 3.

Page 66: HAV HBV HCV - sovietik67.free.frsovietik67.free.fr/Cours/Viro/Viro Med 7 - HAV HBV HCV.pdf · HAV HBV HCV. 140,000 to 320,000 35,000 to 180,000 125,000 to 200,000 United States acute

Principales molécules anti-HCV testées