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HAV
HBV
HCV
35,000 to 180,000140,000 to 320,000125,000 to
200,000
United States acute infections
per year (estimated)
3.5 million1- 1.25 millionNoneUnited States chronic
infections (total)
Peginterferon/ RibovirinChemotherapy
Blood screening
Behavior ModificationVaccineVaccinePrevention
Up to 4% mortality1 -2% mortality
Usually (80%)
asymptomaticSometimes severeUsually mild.
Very low
mortality
Severity of disease
YesYesNoCirrhosis
Hepatocellular
carcinoma
Hepatocellular
carcinomaNoCarcinogenesis
14 - 18045 - 16015 - 20 daysIncubation period
YesYesNoChronic infection
PermucosalPermucosal
PercutaneousPercutaneousFecal-Oral
ParenteralParenteralEnteric
Transmission
Sexual contactSexual contact
Blood and body fluidsBlood and body
fluidsFecesSource
CBAVirus
Hépatite A
Famille Picornaviridae
Genre Hepatovirus
HAV Pathologie
HAV Epidémiologie
Recommandations sanitaires
Vaccination des groupes à risques.
Personnels des crèches, des établissements pour enfants et jeunes handicapés ;
Personnels de traitement des eaux usées ;
Personnels de cuisine des restaurations collectives ;
Professionnels de santé ;
Homosexuels masculins ;
Toxicomanes par voie intraveineuse.
Recommandé aux patients porteurs d'une maladie chronique du foie.
Deux injections intramusculaires (entre 15 et 30 jours d'intervalle) suivies d'un rappel
entre six mois et un an après.
L'immunité acquise est efficace pendant près de 10 ans.
Un vaccin pour les voyageurs
Le virus de l'hépatite A circulant plus volontiers dans les pays aux conditions
d'hygiène précaire, les voyageurs sont également invités à se faire vacciner. Le vaccin
doit être fait au moins 15 jours avant le départ avec un rappel 6 mois plus tard pour
étendre la protection à 10 ans. La vaccination peut être pratiquée à partir de l'âge d'1
an. Pour les nourrissons de moins d'1 an amenés à se rendre dans une zone à risques,
on recommande l'utilisation d'immunoglobulines, efficaces 4 à 6 mois.
Hépatite B
Famille Hepadnaviridae
Genre Orthohepadnavirus
Hepatitis B virus. Dane
particle and incomplete
particles that are found in
patient's serum
CARTE D’IDENTITE - STRUCTURE
Famille : Hepadnaviridae
Genre : Orthohepadnavirus
Structure du virus
Virion ou particule de DANEVirion ou particule de DANE SphSphèères et filamentsres et filaments
� Enveloppe externe – Ag HBsAg HBs
� Capside icosaédrique – Ag HBcAg HBc et HBeHBe
� Génome viral : ADNADN circulaire
� ADN polymérase
Protéines d’enveloppe
synthétisées en excès
� Ag HBs
INFECTIEUX NON INFECTIEUX
100 à 1000 fois plus abondants>109 particules/mL
1013 particules/mL
Ag HBc non détectables dans le sang ; AgHBe détectables dans le sang
Hépatite aiguë
CYCLE REPLICATIF DE L’HBV
HEPATOCYTERécepteur
Virion
Décapsidation
Réticulum
endoplasmique
Golgi
Protéines de
surface
Génome
cccDNA*
ARNm+ARN pg
Noyau
préC/C,
pol,
préS/S,
X
Protéines de capsidePolymérase
ARN pg*
Encapsidation
Transcription inverse
BâtonnetsSphèresVirion
Protéines de
surface
cccDNA*:covalently closed circular DNA ; ARN pg*:ARN prégénomique
Polymérase
virale
Polymérase
cellulaire
Histoire naturelle de l’infection par l’HBVchez l’adulte
Asymptomatique
90%
Symptomatique
10%
Dont <1% Hépatites fulminantes
Guérison
>90%
Guérison
>90%≈5%
Infection chronique
Contage
Hépatite chronique « Portage sain »70% 30%
Cirrhose Hépatocarcinome15% 20% (4%/an)
Incubation : 30 à 120j
Hépatite aiguë
Même incidence/mutants pré-C38%/mutants pré-C
Mutants pré-C : 60% des cas
DIAGNOSTIC VIROLOGIQUE
MARQUEURS DIRECTS MARQUEURS INDIRECTS
Réplication virale Liés à la Réponse Immune
- Ag HBs
- Ag HBe
- ADN viral
- Ag HBc intra-hépatocytaire
- IgM anti-HBc
- IgG anti-HBc
- Ac anti-HBs
- Ac anti-HBe
ELISA-MEIA, Hybridation, ADN branché ou PCR
Bilan hépatique : TRANSAMINASES
CinCinéétique des marqueurs virologiques dans le stique des marqueurs virologiques dans le séérum au cours rum au cours
dd’’une hune héépatite B aigupatite B aiguëë
Profils sProfils séérologiques les plus communsrologiques les plus communs
+/-
-
-
-
-
+
IgMIgG
-
+
+
+
+/-
-
Ac anti-
HBe
-
-
-
-
+/-
-
Ac anti-HBs
+
-
-
+
-
+
ADN
+
+
+
+
+
+/-
Ac anti-HBc
+
-
-
-
-
+
Ag HBe
Ag HBs
+RRééactivationactivation
+
+
+
HHéépatite chroniquepatite chronique
--Porteur Porteur «« inactifinactif »»
--SSééroconversion roconversion «« ee »»
--Mutant prMutant préé--CC
-HHéépatite gupatite guéérierie
+HHéépatite aigupatite aiguëë
Marqueurs sMarqueurs séérologiquesrologiques
CinCinéétique des marqueurs virologiques dans le stique des marqueurs virologiques dans le séérum au cours rum au cours
dd’’une hune héépatite B chroniquepatite B chronique
Other possible interpretations are that the patient is distantly immune to HBV but
the test was too insensitive to detect anti-HBsAg. There may also have been a false
positive for anti-HBcAg and the patient is actually uninfected
Negativeanti-HBsAg
Positiveanti-HBcAg
The patient may be in the recovery phase of an acute HBV infection. This patient
could be infected and thus a carrier of HBV. The inability to detect HBsAg may
result from it being complexed with anti-HBsAg antibodies in the "window" phase
NegativeHBsAg
Negativeanti-HBsAg
Negativeanti-HBcAg IgM
Positiveanti-HBcAg
The patient has a chronic HBV infection. The IgM anti-HBc has wanedPositiveHBsAg
Negativeanti-HBsAg
Positiveanti-HBcAg IgM
Positiveanti-HBcAg
The patient has an acute HBV infection. Any anti-HBsAg antibodies that have been
made are complexed with the large amount of the antigen and are thus undetectable
PositiveHBsAg
Positiveanti-HBsAg
Negativeanti-HBcAg
The patient is immune because of vaccination against HBVNegativeHBsAg
Positiveanti-HBsAg
Positiveanti-HBcAg
The patient is immune to HBV as a result of having been infected previously
(indicated by the presence of anti-HBc antibodies which would not occur if the
patient had been vaccinated)
NegativeHBsAg
Negativeanti-HBsAg
The patient has not been vaccinatedNegativeanti-HBcAg
The patient is susceptible to an HBV infection and has not been exposed previously
to the virus
NegativeHBsAg
InterpretationResultsTest
Distribution géographique de la prévalence du portage de l’Ag HBs
Source : OMS 1996, département de l’immunisation, des vaccins et de la biologie
Prévalence de l’infection chronique, France métropolitaine, 2003-2004
Prévalence de l’AgHBs : 0,65% (IC 95% 0,45 - 0,93)
La prévalence est plus élevée chez les sujets :
• masculins : 1,10% ( IC 95% : 0,73 – 1,67) versus 0,21% chez les femmes ( IC 95% : 0,10 – 0,47)
• âgés de 30 à 34 ans : 1,51% ( IC 95% : 0,65 – 3,50)
• socialement précaires : 1,80% (IC 95% : 1,31 – 2,47)
• usagers de drogues intraveineuses : 1,91% (IC 95% : 0.21–15.61)
• nés dans un continent à haute endémicitétel l’Asie : 0,92% (IC 95% 0,37 – 2,25) ou l’Afrique sub-saharienne : 5,25% (IC 95% 2,89 – 9,35%)
Sources : données InVS, CNAMTS, 2003-2004 ; Inserm CépiDC, 2000
Stratégies de vaccination en France
• 1982 : Recommandation vaccination groupes àrisque
• 1991 : Vaccination obligatoire personnels de santé
• 1992 : Recommandation OMS vaccination nourrissons et/ou pré-adolescents dans les pays faible endémicité
• 1995 : Intégration dans calendrier du nourrisson(+ rattrapage des pré-adolescents pendant 10 ans)
• 2002 : Recommandation vaccination systématique enfants < 13 ans, en privilégiant vaccination des nourrissons (avis CSHPF 08/03/2002)
Source : InVS 2005
Impact de la vaccination :diminution des hépatites B professionnelles
à l’Assistance Publique de Paris de 1984 à 2004
Source: Service central de médecine du travail AP-HP
0
10
20
30
40
50
1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004
Années
Nb
d'h
épati
tes B
Traitements HBV
3 produits ont reçu l’approbation de la FDA
- Interferon-α2b (Intro A, Shering-Plough)
- Hepsera (Adefovir Dipivoxil, Gilhead Sciences). Analogue nucléotidique inhibiteur de la
reverse transcriptase.
- Lamivudine (Epivir HBV, GSK). Inhibiteur de la RTase.
HCV
Famille Flaviviridae
Genre Hepacivirus
Flavivirus Pestivirus Hepacivirus
- Virus de la Fièvre Jaune - BVDV - Virus de l’Hépatite C
- Virus de la Dengue
- Virus de l’encéphalite japonaise
Caractéristiques communes: Petits génomes enveloppés à ARN positif simple brin
Tropisme restreint du HCV : Hépatocytes humains; Cellules mononuclées sanguines, cellules
dendritiques
Tupaïa
Espèce protégéeAnimal sauvage
Chimpanzé
Hôtes du virus de l’Hépatite C
Homme
Réplication extrêmement
faible
Souris humaniséesSystèmes de culture cellulaires
Délicat à mettre
en oeuvre
Systèmes d’étude du VHC
Structure du virus de l’Hépatite C
55-65 nm
Glycoprotéines E1 & E2
Enveloppe
Capside
ARN viral
Shimizu et coll. (1996)
Dans le sérum des patients infectés plusieurs formes co-existentFormes infectieuses : VLDL(*)-virion, LDL-virionFormes non infectieuses : Ig-virion, capsides non enveloppées
*VLDL : Very Low Density Lipoprotein
5'
IRES
3 ’ NTR
~ 9.600 bases
AUG
Le génome du virus de l’Hépatite C
C E1 E2 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B
p7 NS4A
Protéines structurales
Protéines non structurales
1 3010
F
Traduction
40SARNtMeti
La région 5’ non codante (5’NTR)
I
II III
IV
Pseudonœud
4 tiges-boucles
AUGAUG
Région de 342 nt très structurée et très conservée
nt 1
nt 342
Rôle : Recrutement du ribosome et initiation de la traduction
La région 3’ non codante (3’NTR)
SL-I
SL-II
SL-III
Région variable~40nt
Poly U-C
56~200nt
Région X98nt Codon stop
Rôle : site de reconnaissance du complexe de réplication
Région comprenant trois parties
ProtéaseNS2/3
Protéasehélicase
ARN-polymérase ARN-dépendante
Phosphoprotéine
Réseau membranaire
Co-facteurde NS3
NS2 NS3 NS4B NS5A NS5BC E1 E2
p7 NS4A
Les protéines du virus de l’hépatite C
core
Glycoprotéinesd’enveloppe
F rôle ?
F
Enveloppe
Glycoprotéines E1 & E2
Capside
ARN viral
Les protéines structurales
Core
Glycoprotéinesd’enveloppe E1 et E2
C E1 E2
p7
Protéases cellulaires
La protéine de capside Core : propriétés
• Formation de la structure icosaédrique de la capside
In vitro : se fixe à l’ARN, multimérise, interagit avec E1
• Interaction avec la cellule-hôte
Inhibition ou induction de l’apoptoseRégulation de promoteurs cellulaires
Interagit avec - le récepteur de la lymphotoxine β NFκBInteraction avec l’apolipoprotéine AII
Association avec les gouttelettes lipidiques : production virale
• Souris transgéniques core +/+ : stéatose et hépatocarcinome
Stéatose, infection chronique
Les glycoprotéines d’enveloppe E1 et E2 Protéines transmembranaires de type I fortement glycosylées
E1 : 31 kDa, E2 : 70 kDaE1 et E2 forment un hétérodimère
Ectodomaine N-t
Hydrophile et
glycosylé E1E2
Lumière
Cytoplasme
Réticulum endoplasmique
Sites de glycosylation
Ponts disulfures
Domaines transmembranaires
hydrophobes
HVR1 :
27aminoacides
N-terminaux de E2
Rôle des glycoprotéines d’enveloppe
• Reconnaissance des récepteurs cellulaires
• Pénétration des particules dans la cellule
• Déshabillage des particules enveloppées
• Assemblage des virions
La protéine p7
Rôles • canal ionique par multimérisation en héxamères
• infectivité
Protéine de 7 kDa qui comporte deux régions transmembranaires
Les protéines non structurales
NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B
NS4A
Rôle : assurer la réplication du génome viral
La protéase NS2/3
protéase NS2/3810 1206
NS2 NS3
L1026 A1027
Auto-clivage
C/F E1 E2 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B
p7 NS4A 30101
Rôle : auto-clivage, libération et activation de la protéine NS3
La protéine NS3
• Protéine tri-fonctionnelle de 67 kDa, non membranaire
NS3 NS4B NS5A NS5B
NS4A
Protéase Hélicase et NTPase
1 189 190 442
• Sérine protéase : libérer les protéines non structurales NS4A à NS5B
• Hélicase/NTPase : Liaison à l’ARNDéroulement des structures de l’ARNHydrolyse des NTP
La protéine NS4B
Protéine hydrophobe de 27 kDaProtéine transmembranaire intégrale, N et C-t orientés vers le cytosol5 domaines transmembranaires
Rôle : induit la formation d’un réseau membranaire
où se niche le complexe de réplication
La protéine NS5A
•Phosphoprotéine de 56 à 58 kDa
•Domaine membranaire
•Contient un domaine d’activation transcriptionel
•Contient un domaine de translocation nucléaire
•Contient un domaine ISDR de sensibilité à l’INF
•Contient un domaine de liaison à la PKR
Rôle : inconnu mais essentielle à la réplication
NS5B : L’ARN-polymérase ARN-dépendante
Tail-anchored protein de 68 kDa, très étudiée
Inserée dans la membrane par son extrémité N-term (21 aa)
Cible pour la mise au point de molécules antivirales spécifiques
Rôle : synthèse de nouveaux génomes
Le cycle réplicatif
Réticulum endoplasmique
Cellule hôte
Noyau
Décapsidation
Traduction et clivage
Complexe de réplication
ARN (+)
Réplication
ARN (-)
Golgi
Recepteur
Bourgeonnement
Encapsidation
Sécretion
Cellule hôte
Récepteurs cellulaires candidats
(+)
(-)
Attachement
Héparanessulfates
Claudin-1
LDLR
hCD81
SR-BI
LDL
Entrée/fusion
Internalisation
Décapsidation
La réplication : 3 étapes
III. Néosynthèse de génomes viraux
I. Traduction de la polyprotéine
II. Réplication du brin codant (+) en brin non codant (-)
ARN (+)ARN (-)
Complexe de réplication
ARN (-)ARN (+)
Source OMS, 2002
200 millions de personnes infectées dans le monde
HCV HBV HIV
Prévalence globale 200 millions 1,2 milliards 42 millions
Infection chronique 130 millions 350 millions 36,1 millions
Nombre de morts/an 476 000 1,2 millions 2,8 millions
Létalité 7 à 10% 1 pour mille 100%
Prévalence en France 1,4% 0,65% 0,2%
Nombre de morts/an 3000 1000 200
Comparaison des infections HCV, HBV et HIV
Modes de transmission du virus
Toxicomanie intraveineuse (60%)
Infections nosocomiales
Tatouage et piercing
Transmission verticale, transmission sexuelle
Modes de transmission inconnus (15 à 20%)
Transfusion sanguine
Injection de produits dérivés du sang
Vaccinations1991
Histoire naturelle de l’infection
1000Personnesinfectées
1000Hépatites
aiguës
200 Guérisons spontanées
800 Infections chroniques
6 mois
760 Hépatites chroniques
15 ans
150 Cirrhoses
10 ans
60 Carcinomeshépatocellulaires
Données épidémiologiques
60% des hépatites chroniques virales
50% des cirrhoses
60% des cancers du foie
30% des transplantations hépatiques
Thérapies
• Pas de vaccin
• Bi-thérapie Interféron-pégylé et Ribavirine
• Molécules antivirales (en cours de développement)
Anti-protéase
Anti-polymérase
Types de réponses à un traitement contre HCV
réponse virologique soutenue (SVR), réponse transitoire (relapse), et absence de réponse (non response).
Modes d’actions possibles de la ribavirine dans les traitements contre HCV
La ribavirine pourrait avoir 4 effets complémentaires : a) favoriser la réponse immunitaire de
type TH1, b) inhiber l’IMPDH (inosine-monophosphate-déshydrogénase), menant à des
quantités limitantes de GTP, c) inhiber l’ARN polymérase de HCV (RdRp), d) augmenter le
taux de mutations lors de la réplication de HCV.
Le traitement IFN + ribavirine est assez efficace, mais la ribavirine est toxique à fortes doses
(risques d’anémie dès les 4 premières semaines de traitement, car l’accumulation de formes
phosphorylées de la ribavirine dans les hématies entraîne une hausse de leur sensibilité au
stress oxydatif et leur hémolyse). Le développement d’analogues de la ribavirine mieux
tolérés par les organismes pourrait diminuer les effets secondaires de ce traitement. Par
exemple la viramidine associée au PEG-IFN a les mêmes effets cliniques que la ribavirine et
est actuellement en essais cliniques de phase 3.
Principales molécules anti-HCV testées