Hasil Review

BIOFARMASETIKA KLASIFIKASI SISTEM IN-VITRO/IN-VIVO KORELASI: KONSEP DAN PENGEMBANGAN STRATEGI PENERIMAAN OBAT

Sundaramoorthi Nainar1, Kingston Rajiah2*, Santhosam Angamuthu1, D Prabakaran1 and Ravisekhar Kasibhatta1

TUJUAN

Sebuah pedoman peraturan antara (IR) dan (MR) bentuk sediaan telah dimodifikasi, oleh karena itu, dikembangkan oleh Amerika Serikat Food and Drug Administration (FDA) untuk meminimalkan kebutuhan untuk studi bioavailabilitas sebagai bagian dari desain formulasi dan optimasiDalam pengujian disolusi in vitro bentuk sediaan oral padat berfungsi sebagai alat yang sangat penting dalam pengembangan obat untuk memilih dan mengoptimalkan formulasi, mempelajari mekanisme pelepasan obat, memastikan konsistensi batch-ke-batch, stabilitas pemantauan dan menunjukkan bioekivalensi. Selain itu, untuk pengembangan rilis dimodifikasi (MR) bentuk sediaan.

In vitro/in vivo korelasi menurut farmakope Amerika (USP) juga mendefinisikan IVIVC sebagai "pembentukan hubungan antara properti biologis, dan parameter yang berasal dari properti biologis yang dihasilkan dari bentuk sediaan, dan properti fisikokimia bentuk sediaan yang sama". Persyaratan dasar untuk mengembangkan IVIVC adalah:

Data yang diperoleh dari penelitian pada manusia diperlukan untuk pertimbangan peraturan korelasi

Dua atau lebih produk obat formulasi dengan tingkat rilis yang berbeda dikembangkan dan in vitro profil disolusi mereka dihasilkan menggunakan metode disolusi yang tepat Penggunaan metode disolusi untuk semua formulasi, dan Data konsentrasi plasma dari studi bioavailabilitas untuk masing-masing formulasi.

Kategori in vitro/in vivo korelasi

Level A

Tingkat korelasi biasanya diperkirakan dengan prosedur dua tahap: dekonvolusi. diikuti oleh perbandingan fraksi obat diserap ke fraksi obat terlarut. Korelasi jenis ini umumnya linear. Model Tingkat korelasi digambarkan pada Gambar 1.

Gambar 1: Model Level A IVIVC

Level B

Tingkat B menggunakan prinsip-prinsip analisis statistik saat. Mean dalam waktu vitro pemisahan (MDT) dibandingkan baik dengan waktu tinggal rata-rata (MRT) atau rata-rata dalam waktu vivo pembubaran (Gambar 2)

Level C

Tingkat C menetapkan satu hubungan titik antara parameter pembubaran, misalnya, T50%, persen dilarutkan dalam 4 jam dan Parameter farmakokinetik, e.g., AUC, Cmax and Tmax (Lihat Gambar 3).

Gambar 3: Model Level C untuk IVIVC antara C max dan persen obat terlarut pada 8 jam

Beberapa Tingkat C

A Level C korelasi berganda berhubungan satu atau beberapa parameter farmakokinetikkepentingan untuk jumlah obat terlarut di beberapa titik waktu dari profil disolusi. Berbagai parameter yang digunakan dalam IVIVC tergantungpada tingkat, seperti yang digambarkan dalam Tabel 1 [7].

Tabel 1: Berbagai parameter yang digunakan dalam IVIVC tergantung pada tingkat [7]

Level

In vitro

In vivo

A

Kurva disolusi

Input (absorpsi)

kurva

B

Waktu statistika:

Waktu statistika:

MDT

MRT, MAT, etc

C

waktu hancur,

Cmax, Tmax, Ka, time

Dar waktu10, 50,

to have 10, 50, 90%

90% terlarut,

Terabsorpsi dan AUC

Tingkat disolusi dan

(total atau komulatif)

Efisiensi disolusi

Key: MDT = mean dissolution time, MRT = mean residence time, MAT = mean absorption time.

IVIVC model

Model paling dasar IVIVC dinyatakan sebagai persamaan linear sederhana (Persamaan 1) antara in vivo penyerapan obat dan obat vitro terlarut (dirilis).

Y = mX + C (1)

di mana Y adalah in vivo diserap dan X obat in vitro terlarut, m kemiringan hubungan dan C adalah pemisahan. Idealnya, m = 1 dan C = 0, menunjukkan hubungan linear. Eq 1 dapat diterapkan pada sebagian besar formulasi dengan sebanding in vitro dan in vivo profil. Namun, untuk bentuk sediaan dengan mekanisme yang rumit dari rilis, yang biasanya dari durasi yang lebih lama, dalam rilis vitro mungkin tidak pada skala waktu yang sama dengan rilis in vivo. Dengan demikian, dalam rangka untuk model data tersebut, perlu untuk menggabungkan waktu-pergeseran dan parameter waktu-skala dalam model. [9].

Model validasi

Validasi adalah alat penting karena memberikan gambaran untuk menerima model matematika. Di sini, validasi model IVIVC berhasil dapat memprediksi hasil (in vivo profil) dengan model dan uji kondisi tertentu (in vitro profil). Validasi internal [10] melayani tujuan memberikan dasar untuk penerimaan model, sedangkan validasi eksternal [10] lebih unggul dan memberi lebih besar "keyakinan" dalam model.

Internal validasi

Menggunakan model IVIVC, untuk setiap formulasi, parameter paparan yang relevan (Cmax dan AUC) diperkirakan dan dibandingkan dengan yang sebenarnya (diamati) nilai-nilai. Kesalahan prediksi dihitung menggunakan Persamaan 3. Kriteria yang ditetapkan dalam pedoman FDA pada IVIVC adalah sebagai berikut: Untuk Cmax dan AUC, yang persen mutlak kesalahan prediksi rata-rata (% PE) tidak boleh melebihi 10%, dan kesalahan prediksi untuk formulasi individu harus tidak melebihi 15%.

Prediksi

= [(Cmax diamati

Cmax

prediksi) / Cmax diamati]*100.

(2)

Error (%PE) = [(AUC diamati AUC Prediksi / AUC diamati]*100 (3)

External validasi

Untuk membangun prediktabilitas eksternal, parameter eksposur untuk formulasi baru diprediksi menggunakan dalam vitro profil disolusi dan model IVIVC dimana parameter diprediksi dibandingkan dengan parameter yang diamati. Kesalahan prediksi dihitung sebagai untuk validasi internal. Untuk Cmax dan AUC, kesalahan prediksi untuk perumusan validasi eksternal tidak boleh melebihi 10% [11] Sebuah kesalahan prediksi dari 10 sampai 20% menunjukkan prediktabilitas meyakinkan dan menggambarkan kebutuhan untuk studi lebih lanjut dengan menggunakan set data tambahan. Untuk obat dengan indeks terapeutik yang sempit (TI), validasi eksternal diperlukan meskipun validasi internal yang diterima, sedangkan validasi internal yang biasanya cukup untuk obat dengan TI lebar.

BIOFARMASETIKA KLASIFIKASI SISTEM

Sistem klasifikasi biofarmasi (BCS) adalah suatu kerangka kerja ilmiah untuk mengklasifikasikan zat obat berdasarkan kelarutan air dan permeabilitas usus. BCS adalah pedoman dasar untuk menentukan kondisi di mana korelasi invitro /in-vivo diharapkan. Juga digunakan sebagai alat untuk mengembangkan spesifikasi in-vitro. Korelasi in vitro - in vivo yang biasanya diharapkan untuk obat yang sangat permeabel atau obat di bawah tingkat disolusi-membatasi kondisi. Pernyataan ini didukung oleh sistem klasifikasi biofarmasi, yang mengantisipasi keberhasilan IVIVC untuk obat yang sangat permeable. Pernyataan ini didukung oleh sistem klasifikasi biofarmasi, yang mengantisipasi keberhasilan IVIVC untuk obat yang sangat permeabel. Sistem klasifikasi biofarmasi dan IVIVC untuk produk obat yang segera dibebaskan (IR) dan rilis diperpanjang (ER).

Tabel 2 : BCS dan diharapkan IVIVC untuk produk obat yang segera dibebaskan.

Kelas

kelarutan

permeabilitas

Absorpsi

Harapan IVIVC

1

Tinggi

Tinggi

Endapan lambung dikontrol

IVIVC diharapkan jika laju disolusi lebih lambat dari tingkat pengosongan lambung , jika tidak terbatas atau tidak ada korelasi

2

Rendah

Tinggi

Disolusi dikontrol

IVIVC diharapkan jika disolusi in vitro setingkat mirip dengan disolusi in vivo, kecuali dosis sangat tinggi

3

Tinggi

Rendah

Disolusi independen

Penyerapan (permeabilitas) adalah tingkat menentukan; terbatas atau tidak ada IVIVC dengan laju disolusi

4

Rendah

Rendah

Evaluasi kasus per kasus

Terbatas atau tidak ada IVIVC yang diharapkan

Setiap profil kelarutan memiliki harapan IVIVC, permeabilitas dan absorpsi yang berbeda. Dalam harapan IVIC juga menentuka kualitas dari suatu obat yang telah ditentukan dengan kelarutan dan disolusi dari obat.

Tabel 3: BCS dan IVIVC untuk produk obat rilis diperpanjang

Kelas

Kelarutan

Permeabilitas

Harapan IVIVC

I a

Tinggi & Site

Independen

Tinggi & Site

Independen

Korelasi (disolusi dijadikan batasan)

I b

Tinggi & Site

Independen

Dependent on site & Narrow

absorption window

IVIVC

II a

Rendah & Site

Independen

Tinggi & Site

Independen

Variabel

II b

Rendah & Site

Independen

Dependent on site & Narrow

absorption window

Sedikit atau tidak ada IVIVC

III

Kelarutan tinggi

Permeabilitas rendah


IV

Kelarutan rendah

Permeabilitas rendah


Vaa

Variabel

Variable


Vba

Variable

Variabel

Level IVIVC

Tingkatan suatu kelas mempengaruhi tingkat kelarutan dan permeabilitas. Semakin tinggi tingkatan kelasnya, maka kelarutan dan permeabilitasnya akan semakin tin tinggi. Begitupun sebaliknya, semakin rendah tingkatan kelas, maka kelarutan dan permeabilitasnya akan semakin rendah.

Tabel 4: Beberapa metode IVIVC digunakan untuk BCS obat Kelas I

Obat

Evaluasi In Vitro

Evaluasi In Vivo

Tingkat IVIVC

Salbutamol Sulfat

Uji F2

Metode Wagner-Nelson

Level A

Buspirone Hidroklorida ER Tablet

Uji F2


Level A

Metoprolol ER

Uji F2


Level A

Metoprolol IR

Metode Disolusi


Level B

Naproxen IR

Metode Disolusi


Level C

Niacin

Uji F2


Level A

Salbutamol Sulphate

Uji F2


Level A

Metoprolol Tartrat

Model Tergantung Pendekatan


Level A

Theophylline

Uji F2


Level A

(S) Nicotine

Metode Disolusi

Persamaan Metabolik Klirens

Michaelis Menten

Kinetis

Metoprolol

Uji F2


Korelasi Antara FRD Dan FRA

Tretinoin

Metode Farmakodinamik

Dan

Dermatopharmacok

Inetic (DPK)

Kolerasi

Theophylline


Kolerasi

Aminophylline

Koefisien

Untuk mengidentifikasi kelas BCS suatu obat, (salbutamol, buspirone, metoprolol, naproxen, niacin, tiroksin, teofilin dan nikotin) evaluasi profil in-vitro ditunjukkan oleh perbandingan profil disolusi, tergantung cara pendekatan dan faktor kesamaan metode (F2-test). Wagner-Nelson dekonvolusi, konvolusi dan dermatopharmacokinetic (DPK) metode yang digunakan untuk evaluasi in-vivo kelas BCS I obat / produk. Mengenai tingkat IVIVC, korelasi point-point (tingkat-A), diikuti oleh beberapa tingkat C dan Michaelis-Menten kinetika yang digunakan. Hasil tingkat A mengungkapkan korelasi yang baik antara in vitro pelepasan obat dan dalam penyerapan obat vivo. Tingkat B IVIVC juga diperlihatkan hubungan linear yang kuat antara waktu yang berarti tinggal (MRT) dan berarti waktu disolusi (MDT).

Obat

Evaluasi in-vitro

Evaluasi in-vivo

Level of IVIVC

Danazol

Daya alir- uji disolusi

Dekonvolusi

Level A

Albendazol, Danazol, Ketoconazol, Atovaquone

Persamaan Noyes-Whitney

Tidak tersedia

Coleration

Nifedipin

Dua fase uji disolusi sistem

Metode Wagner- Nelson dan numerik

Dekonvolusi numerik

Level-A

Carbamazin

Metode disolusi

Metode wagner-nelson

Level-C

Sodium Diclofenac

F2 tes

Metode non kompartemen dan tes mahasiswa

Level-A

Sodium diclofenac

Metode disolusi


Kolerasi

Carbamazepin

Metode disolusi

Disolusi in vivo

Deconvulsion

Piroxicam

Metode disolusi


Kolerasi

Phenoxymethyl-penisilin-potasium, glimeperid, levofloxacin

Aliran - melalui metode disolusi sel

menurut angka

dekonvolusi

Kolerasi

Nimesulid

Metode disolusi

Metode non-kompartemen

Kolerasi

Griseofulvin

Metode disolusi


Kolerasi

Tabel 6 : Beberapa metode IVIVCs digunakan untuk BCS Kelas obat III

Obat

Evaluasi In vitro

Evaluasi in vivo

Level of IVIVC

Paracetanmol dan carbopol

Metode disolusi

Angka

deconvultion

Level-A

Acetaminophen

Metode disolusi


Level-A

Roxatidin

F2 test

Angka

deconvultion

Level-A

Levothyroxin

F2 test

Koefisien kolerasi

Multiple level C

Pseudoepedrin sulfat

Metode disolusi

Metode wagner-Nelson

Levy dan Hollister

Metformin

F2 test


Kolerasi

Tingkat C IVIVC tidak menunjukkan korelasi yang sempurna , dikarenakan titik korelasi tunggal. Dalam kasus BCS kelas II obat (danazol, nifedipine, carbamazepine, piroksikam, nimesulide dan griseofulvin), evaluasi in vitro meliputi daya alir melalui uji disolusi , penerapan persamaan Noyes-Whitney dan perbandingan profil disolusi. Untuk in vivo evaluasi dekonvolusi, Wagner-Nelson dan metode analisis non-kompartemen yang berhasil untuk menentukan kinerja vivo. Hasil In vitro, dibandingkan dengan data in vivo dengan cara tingkat-A diikuti oleh tingkat-C , berkorelasi sangat baik untuk obat / produk yang memiliki kelarutan yang buruk.

Untuk kelas BCS III obat (parasetamol, roxatidine, levothyroxine, pseudoefedrin, clonazepam dan metformin), kesamaan faktor ( nilai f2 ) dan perbandingan profil disolusi digunakan untuk mengevaluasi in-vitro profil obat rilis. Dalam evaluasi vivo dilakukan dengan menggunakan dekonvolusi numerik, analisis non-kompartemen dan metode Wagner-Nelson. Berdasarkan korelasi, tingkat-A, diikuti oleh beberapa tingkat-C menunjukkan estimasi handal dan kuat dari kinerja produk obat . In-vitro evaluasi obat BCS Kelas IV, seperti lopinavir dan remoxipride, diperkirakan dengan perbandingan profil disolusi serta dengan f-test. Untuk evaluasi In vivo, metode Wagner-Nelson dan tingkat korelasi A menunjukan korelasi yang sempurna antara perbandingan in-vitro dan in- vivo.

APLIKASI IVIVC DALAM PENGIRIMAN OBAT

Tujuan utama mengembangkan dan mengevaluasi IVIVC adalah untuk menetapkan uji disolusi sebagai pengganti untuk studi bioekivalensi manusia. Namun, untuk aplikasi yang diuraikan di bawah, kemampuan metode disolusi in vitro untuk bertindak sebagai pengganti untuk pengujian in vivo harus ditampilkan melalui prediktabilitas IVIVC yang telah ditetapkan.

Tahap awal pengembangan teknologi distribusi obat : Konsep - Bukti

Pemilihan calon obat menjadi tahap yang paling penting dalam siklus pengembangan obat. Dalam tahap ini, dilakukan eksplorasi hubungan antara in vitro dan in vivo sifat obat terhadap hewan, yang akan memberikan gambaran tentang kelayakan sistem distribusi suatu obat, yang diberikan agar obat terlihat keamanan dari suatu obat.

Masa depan Biowaivers

Pada umumnya, pengembangan obat membutuhkan perubahan dalam formulasi karena berbagai alasan, seperti masalah tak terduga dalam stabilitas, manufaktur, ketersediaan bahan yang lebih baik, hasil pengolahan yang lebih baik. Penggunan IVIVC juga dapat membantu untuk menghindari studi bioekivalensi dengan menggunakan profil disolusi dari mengubah formulasi dan kemudian memprediksi konsentrasi profil waktu in vivo. Profil ini diprediksi dapat bertindak sebagai pengganti dari in vivo studi bioekivalensi. IVIVC sangat penting dalam proses pengembangan obat, karena memberikan banyak pengaruh yang baik terhadap kualitas suatu sediaan atau suatu obat.

IVIVC dan pemberian obat parenteral

IVIVC dapat dikembangkan dan diterapkan untuk bentuk sediaan parenteral, seperti pengendalian sistem pelepasan partikulat, implan, dll, yang baik disuntikkan atau implan. Namun, tingkat keberhasilannya relatif lebih sedikit dalam pengembangan IVIVC untuk bentuk sediaan dalam bentk sediaan parenteral.

Penilaian formulasi: di disolusi in vitro

Sebuah metode disolusi yang cocok mampu membedakan kinerja formulasi dengan tingkat rilis yang berbeda secara in vitro dan in vivo, merupakan hal penting dalam pengembangan suatu produk. IVIVC memberikan fasilitas dalam proses pengembangan metode tersebut.

Spesifikasi disolusi

Dalam pengaturan spesifikasi disolusi, dengan adanya suatu IVIVC dimulai dengan mendapatkan referensi untuk profil disolusi dari suatu sediaan obat. Spesifikasi yang optimal harus dibentuk sedemikian rupa sehingga semua batch dengan profil disolusi antara batch tercepat dan paling lambat adalah bioekuivalen dan kurang bioekuivalen secara optimal untuk batch referensi. Peningkatan pengembangan bentuk sediaan modifikasi rilis mengharuskan adanya penyelidikan aspek yang lebih luas dari korelasi in vitro in vivo (IVIVC).

Hasil Review

Documents

Transcript of Hasil Review