Marquet JorgeGenstarHacia una Psiquiatria Preventiva1ª Ed. Buenos Aires: Dunken, 2011ISBN 978-987-02-3732-7Hecho el depósito que prevé la ley 11.723Impreso en argentina© 2011 Jorge Marquet

A Sebastián

Ariana

Alan

Agradecimientos:

National Center for Biotechnology

Psychiatric Genetics

Alzheimer Disease and Associated Disorders

Genetic Science Center University of Utah

National Human Genome Research Institute

Human Gene Mutation Database at the Institute of Medical Genetics in Cardiff Institute

HUGO Gene Committee by the National Human Genome Research Institute

Database of Interacting Proteins University of California

UCSC Genome Bioinformatics University of California

Reactome by the US National Institutes of Health

The Universal Protein Resource Uniprot Georgetown University

Expasy Proteomics Swiss Institute of Bioinformatics

Instituto de Medicina Molecular de Lisboa

INDICE

Primera Parte

Genética

Segunda Parte

Neuroimágenes

Tercera Parte

Neuroquímica

Primera Parte

Genética

La genética cualitativa es aquélla aproximación a la genética en la cual no se emplean herramientas de biología molecular. Los primeros estudios en el campo de la transmisión de los caracteres, de la herencia genética por tanto, corresponden a este campo: por ejemplo, las Leyes de Mendel o el análisis del ligamiento. Pese al advenimiento de la genética molecular, los enfoques de la clásica siguen siendo utilizados: por ejemplo, en el mundo de la agricultura, durante la mejora genética; o, en la cartografía genética de baja resolución, a fin de situar la posición relativa de los genes en los cromosomas.A veces se emplea el término genética clásica como un sinónimo de geńetica directa, oponiéndola no a la genética molecular sino a la genética inversa. Ambas difieren en el enfoque empleado durante el diseño de experimentos. De este modo, la genética directa busca situar y clonar un determinado gen de interés partiendo de individuos cuyo fenotipo es llamativo (generalmente mutantes), mientras que la genética inversa parte del conocimiento de la secuencia de ADN de los genes putativos y emplea herramientas de genética molecular y de transgénesis para generar mutantes que diluciden la función del gen.La genética cuantitativa muestra un rango continuo de fenotipos que no pueden clasificarse fácilmente. Esta variación se mide y es descrita en términos cuantitativos. Debido a que la variación fenotípica es el resultado de la participación de genes de múltiples loci, los caracteres cuantitativos se denominan a menudo caracteres poligenéticos.Esta hipótesis surgió a principios del siglo XX, fruto de una controversia entre aquellos científicos que sostenían que la variación genotípica continua podría explicarse en términos mendelianos, y los que no. Fue postulada por genéticos como William Bateson y Gudny Yule. Según esta hipótesis, muchos genes comportándose cada uno de ellos de modo mendeliano contribuirían al fenotipo de modo acumulativo.Esta hipótesis se basa en gran medida en los experimentos de Hermann Nilsson-Ehle, quien utilizó el color del grano de trigo para comprobar que el rango acumulativo de alelos en múltiples loci daba lugar al rango de fenotipos observado en los caracteres cuantitativos.Sus experimentos consistían en cruzar trigo de granos rojos con otro de granos blancos. La F1 presentaba un color rosa que parecía ser dominancia incompleta, pero carecía de las proporciones fenotípicas 3:1. En cambio, aproximadamente 15/16 presentaban tonalidad roja y 1/16 blancos. Examinando la F2 observó que había 4 tonalidades de rojo diferentes. Teniendo en cuenta que las proporciones se presentaban en dieciseisavos, parecía que dos genes, con dos alelos cada uno, controlaba el fenotipo, segregando de forma independiente de forma mendeliana.Así pues, esta ley consta de 5 puntos principales: Los caracteres fenotípicos con variación continua se pueden cuantificar.A menudo, dos o más genes, actúan sobre el fenotipo de modo aditivo.Cada locus puede estar ocupado por un alelo aditivo, que contribuye con una cantidad dada al fenotipo, o por un alelo no aditivo, que no contribuye.La contribución de cada alelo aditivo al fenotipo es aproximadamente equivalente.Juntos, los alelos aditivos dan lugar a una variación fenotípica sustancial.La mutación en genética y biología, es una alteración o cambio en la información genética (genotipo) de un ser vivo y que, por lo tanto, va a producir un cambio de características, que se presenta súbita y espontáneamente, y que se puede transmitir o heredar a la descendencia. La unidad genética capaz de mutar es el

gen que es la unidad de información hereditaria que forma parte del ADN. En los seres multicelulares, las mutaciones sólo pueden ser heredadas cuando afectan a las células reproductivas. Una consecuencia de las mutaciones puede ser una enfermedad genética, sin embargo, aunque en el corto plazo puede parecer perjudiciales, a largo plazo las mutaciones son esenciales para nuestra existencia. Sin mutación no habría cambio y sin cambio la vida no podría evolucionar.La definición que en su obra de 1901 "teoria de la mutacion" Hugo de Vries dio de la mutación, era la de cualquier cambio heredable en el material hereditario que no se puede explicar mediante segregación o recombinación. Más tarde se descubrió que lo que de Vries llamó mutación en realidad eran más bien recombinaciones entre genes.La definición de mutación a partir del conocimiento de que el material hereditario es el ADN y de la propuesta de la doble hélice para explicar la estructura del material hereditario (Watson y Crick,1953), sería que una mutación es cualquier cambio en la secuencia de nucleótidos del ADN.La mutación somática, es la que afecta a las células somáticas del individuo. Como consecuencia aparecen individuos mosaico que poseen dos líneas celulares diferentes con distinto genotipo. Una vez que una célula sufre una mutación, todas las células que derivan de ella por divisiones mitóticas heredarán la mutación (herencia celular). Un individuo mosaico originado por una mutación somática posee un grupo de células con un genotipo diferente al resto, cuanto antes se haya dado la mutación en el desarrollo del individuo mayor será la proporción de células con distinto genotipo. En el supuesto de que la mutación se hubiera dado después de la primera división del cigoto (en estado de dos células), la mitad de las células del individuo adulto tendrían un genotipo y la otra mitad otro distinto. Las mutaciones que afectan solamente a las células de la línea somática no se transmiten a la siguiente generación.Las mutaciones en la línea germinal, son las que afectan a las células productoras de gametos apareciendo, de este modo, gametos con mutaciones. Estas mutaciones se transmiten a la siguiente generación y tienen una mayor importancia desde el punto de vista evolutivo.Las consecuencias fenotípicas de las mutaciones son muy variadas, desde grandes cambios hasta pequeñas diferencias tan sutiles que es necesario emplear técnicas muy elaboradas para su detección.Las mutaciones morfológicas afectan a la morfología del individuo, a su distribución corporal. Modifican el color o la forma de cualquier órgano de un animal o de una planta. Suelen producir malformaciones. Un ejemplo de una mutación que produce malformaciones en humanos es aquella que determina la neurofibromatosis. Esta es una enfermedad hereditaria, relativamente frecuente (1 en 3.000 individuos), producida por una mutación en el cromosoma 17 y que tiene una penetrancia del 100% y expresividad variable. Sus manifestaciones principales son la presencia de neurofibromas, glioma del nervio óptico, manchas cutáneas de color café con leche, hamartomas del iris, alteraciones óseas (displasia del esfenoide, adelgazamiento de la cortical de huesos largos). Con frecuencia hay retardo mental y macrocefalia.Las mutaciones letales y deletéreas, son las que afectan la supervivencia de los individuos, ocasionándoles la muerte antes de alcanzar la madurez sexual. Cuando la mutación no produce la muerte, sino una disminución de la capacidad del individuo para sobrevivir y/o reproducirse, se dice que la mutación es deletérea. Este tipo de mutaciones suelen producirse por cambios inesperados en genes que

son esenciales o imprescindibles para la supervivencia del individuo. En general las mutaciones letales son recesivas, es decir, se manifiestan solamente en homocigosis o bien, en hemicigosis para aquellos genes ligados al cromosoma X en humanos.Las mutaciones condicionales, son aquellas que sólo presentan el fenotipo mutante en determinadas condiciones ambientales (denominadas condiciones restrictivas), mostrando la característica silvestre en las demás condiciones del medio ambiente (condiciones permisivas). Un ejemplo es la mutación Curly en Drosophila melanogaster que se manifiesta como las puntas de las alas del insecto curvadas hacia arriba. A temperaturas permisivas de 20 a 25 °C (las cuales son, por otro lado, las típicas del cultivo de este organismo) las moscas homocigóticas para el factor Curly no se diferencian de las moscas normales. No obstante, bajo condiciones restrictivas de temperaturas menores a 18 °C, las moscas Curly manifiestan su fenotipo mutante.Las mutaciones bioquímicas o nutritivas, son los cambios que generan una pérdida o un cambio de alguna función bioquímica como, por ejemplo, la actividad de una determinada enzima. Se detectan ya que el organismo que presenta esta mutación no puede crecer o proliferar en un medio de cultivo por ejemplo, a no ser que se le suministre un compuesto determinado. Los microorganismos constituyen un material de elección para estudiar este tipo de mutaciones ya que las cepas silvestres solo necesitan para crecer un medio compuesto por sales inorgánicas y una fuente de energía como la glucosa. Ese tipo de medio se denomina mínimo y las cepas que crecen en él se dicen prototróficas. Cualquier cepa mutante para un gen que produce una enzima perteneciente a una vía metabólica determinada, requerirá que se suplemente el medio de cultivo mínimo con el producto final de la vía o ruta metabólica que se encuentra alterada. Esa cepa se llama auxotrófica y presenta una mutación bioquímica o nutritiva.Las mutaciones de pérdida de función, suelen determinar que la función del gen en cuestión no se pueda llevar a cabo correctamente, por lo que desaparece alguna función del organismo que la presenta. Este tipo de mutaciones, las que suelen ser recesivas, se denominan mutaciones de pérdida de función. Un ejemplo es la mutación del gen hTPH2 que produce la enzima triptófano hidroxilasa en humanos. Esta enzima está involucrada en la producción de serotonina en el cerebro. Una mutación (G1463A) de hTPH2 determina aproximadamente un 80% de pérdida de función de la enzima, lo que se traduce en una disminución en la producción de serotonina y se manifiesta en un tipo de depresión llamada depresión unipolar.Las mutaciones de ganancia de función, son aquellas donde la mutación puede producir una nueva función al gen, generando un fenotipo nuevo. Si ese gen mantiene la función original, o si se trata de un gen duplicado, puede dar lugar a un primer paso en la evolución.Según el mecanismo que ha provocado el cambio en el material genético, se suele hablar de tres tipos de mutaciones: mutaciones cariotípicas o genómicas, mutaciones cromosómicas y mutaciones génicas o moleculares. Hay una tendencia actual a considerar como mutaciones en sentido estricto solamente las génicas, mientras que los otros tipos entrarían en el término de aberraciones cromosómicas.Las mutaciones cromosómicas son modificaciones en el número total de cromosomas, la duplicación o supresión de genes o de segmentos de un cromosoma y la reordenación del material genético dentro o entre cromosomas. Pueden ser

vistas al microscopio, sometiendo a los cromosomas a la “técnica de bandas”. De esta manera se podrá confeccionar el cariotipo.Las alteraciones de la dotación diploide de cromosomas se denominan aberraciones cromosómicas o mutaciones cromosómicas.Hay 3 tipos de mutaciones cromosómicas:Reordenamientos cromosómicos: implican cambios en la estructura de los cromosomas (duplicación, deleción, inversión y traslocación).Aneuploidías: supone un aumento o disminución en el número de cromosomas.Poliploidia: presencia de conjuntos adicionales de cromosomas.La aneuploidia: da lugar a monosomías, trisomías, tetrasomías, etc.La poliploidia: dotaciones de cromosomas pueden tener orígenes idénticos o distintos, dando lugar a autopoliploides y alopoloploides, respectivamente.Las deleciones y duplicaciones pueden modificar grandes segmentos del cromosoma.Las inversiones y translocaciones dan lugar a una pequeña o ninguna pérdida de información genética.Los lugares frágiles son constricciones o brechas que aparecen en regiones particulares de los cromosomas con una predisposición a romperse en determinadas condiciones.El estudio de las series normales y anormales de cromosomas se conoce como citogenética.En las células somáticas hay un mecanismo que inactiva a todos los cromosomas X menos uno, la ganancia o perdida de un cromosoma sexual en genoma diploide altera el fenotipo normal , dando lugar a los síndromes de Klinefelter o de Turner, respectivamente. Tal variación cromosómica se origina como un error aleatorio durante la producción de gametos. La no disyunción es el fallo de los cromosomas o de las cromatides en separarse y desplazarse a los polos opuestos en la meiosis. Cuando esto ocurre se desbarata la distribución normal de los cromosomas en los gametos. El cromosoma afectado puede dar lugar a gametos anormales con dos miembros o con ninguno. La fecundación de estos con un gameto haploide normal da lugar a cigotos con tres miembros (trisomía) o con solo uno (monosomía) de este cromosoma. La no disyunción da lugar a una serie de situaciones aneuploides autosómicas en la especie humana y en otros organismos.El otro tipo de aberración cromosómicas incluye cambios estructurales que eliminan, añaden o reordenan partes sustanciales de uno o más cromosomas, se encuentran las deleciones y las duplicaciones de gene o de parte de un cromosoma y las reordenaciones del material genético mediante las que segmentos de un cromosoma se invierten, se intercambian con un segmento de un cromosoma no homologo o simplemente se transfieren a otro cromosoma. Los intercambios y las transferencias se denominan translocaciones, en las que la localización de un gen esta cambiada dentro del genoma. Estos cambios estructurales se deben a una o más roturas distribuidas a lo largo del cromosoma, seguidas por la pérdida o la reordenación del material genético. Los cromosomas pueden romperse espontáneamente, pero la tasa de roturas puede aumentar en células expuestas a sustancias químicas o a radiación. Aunque los extremos normales de los cromosomas, los telómeros, no se fusionan fácilmente con extremos nuevos de cromosomas rotos o con otros telómeros, los extremos producidos en los puntos de rotura son “pegajosos” y pueden reunirse con otros extremos rotos. Si la rotura y reunión no restablece las relaciones originales y si la alteración se produce en el plasma germinal, los gametos tendrán una reordenación estructural que será

heredable. Si la aberración se encuentra en un homologo, pero no en el otro, se dice que los individuos son heterocigotos para la aberración. En tales casos se producen configuraciones raras en el apareamiento durante la sinapsis meiótica. Si no hay pérdida o ganancia de material genético, los individuos que llevan la aberración en heterocigosis en uno de los dos homólogos probablemente no quedaran afectados en su fenotipo. Los complicados apareamientos de las ordenaciones dan lugar a menudo a gametos con duplicaciones o deficiencias de algunas regiones cromosómicas. Cuando esto ocurre, los descendientes de “portadores” de ciertas aberraciones tienen a menudo una mayor probabilidad de presentar cambios fenotípicos.Las mutaciones genómicas o numéricas son las mutaciones que afectan al número de cromosomas o todo el complemento cromosómico (todo el genoma).Poliploidía: Es la mutación que consiste en el aumento del número normal de “juegos de cromosomas”. Los seres poliploides pueden ser autopoliploides, si todos los juegos proceden de la misma especie, o alopoliploides, si proceden de la hibridación, es decir, del cruce de dos especies diferentes.Haploidía: Son las mutaciones que provocan una disminución en el número de juegos de cromosomas.Aneuploidía: Son las mutaciones que afectan sólo a un número de ejemplares de un cromosoma o más, pero sin llegar a afectar al juego completo. Las aneuploidías pueden ser monosomías, trisomías, tetrasomías, etc, cuando en lugar de dos ejemplares de cada tipo de cromosomas, que es lo normal, hay o sólo uno, o tres, o cuatro, etc. Entre las aneuplodías podemos encontrar diferentes tipos de trastornos genéticos en humanos como pueden ser: Trisomía 21 o Síndrome de Down que tienen 47 cromosomas.Trisomía 18 o Síndrome de Edwards. También tienen 47 cromosomas.Monosomía X o Síndrome de Turner.Trisomía sexual XXX o Síndrome del triple X.Trisomía sexual XXY o Síndrome de Klinefelter.Trisomía sexual XYY o Síndrome del doble Y.Cromosoma extra Síndrome de Down.Las mutaciones génicas o moleculares son las mutaciones que alteran la secuencia de nucleótidos del ADN. Estas mutaciones pueden llevar a la sustitución de aminoácidos en las proteínas resultantes (se denominan mutaciones no sinónimas). Un cambio en un solo aminoácido puede no ser importante si es conservativo y ocurre fuera del sitio activo de la proteína. Así, existen las denominadas mutaciones sinónimas o "mutaciones silenciosas" en las que la mutación altera la base situada en la tercera posición del codón pero no causa sustitución aminoacídica debido a la redundáncia del código genético. El aminoácido insertado será el mismo que antes de la mutación. También, en el caso de las mutaciones neutras, el aminoácido insertado es distinto pero con unas propiedades fisicoquímicas similares, por ejemplo la sustitucion de glutámico por aspártico puede no tener efectos funcionales en la proteína debido a que los dos son ácidos y similares en tamaño. También podrían considerarse neutras aquellas mutaciones que afecten a zonas del genoma sin función aparente, como las repeticiones en tándem o dispersas, las zonas intergénicas y los intrones.De lo contrario, la mutación génica o también llamada puntual, puede tener consecuencias severas, como por ejemplo:La sustitución de valina por ácido glutámico en la posición 6 de la cadena polipéptidica de la beta-globina da lugar a la enfermedad anemia falciforme en

individuos homocigóticos debido a que la cadena modificada tiene tendencia a cristalizar a bajas concentraciones de oxígeno.Las proteínas del colágeno constituyen una familia de moléculas estructuralmente relacionadas que son vitales para la integridad de muchos tejidos incluidos la piel y los huesos. La molécula madura del colágeno está compuesta por 3 cadenas polipeptídicas unidas en una triple hélice. Las cadenas se asocian primero por su extrempo C-terminal y luego se enroscan hacia el extremo N-terminal. Para lograr este plegado, las cadenas de colágeno tienen una estructura repetitiva de 3 aminoácidos: glicina - X - Y (X es generalmente prolina y Y puede ser cualquiera de un gran rango de aminoácidos). Una mutación puntual que cambie un solo aminoácido puede distorsionar la asociación de las cadenas por su extremo C-terminal evitando la formación de la triple hélice, lo que puede tener consecuencias severas. Una cadena mutante puede evitar la formación de la triple hélice, aun cuando haya 2 monómeros de tipo salvaje. Al no tratarse de una enzima, la pequeña cantidad de colágeno funcional producido no puede ser regulada. La consecuencia puede ser la condición dominante letal osteogénesis imperfecta.Mutación por sustitución de bases: Se producen al cambiar en una posición un par de bases por otro (son las bases nitrogenadas las que distinguen los nucleótidos de una cadena). Distinguimos dos tipos que se producen por diferentes mecanismos bioquímicos:Mutaciones transicionales o simplemente transiciones, cuando un par de bases es sustituido por su alternativa del mismo tipo. Las dos bases púricas son adenina (A) y guanina (G), y las dos pirimídicas son citosina (C) y timina (T). La sustitución de un par AT, por ejemplo, por un par GC, sería una transición.Mutaciones transversionales o transversiones, cuando un par de bases es sustituida por otra del otro tipo. Por ejemplo, la sustitución del par AT por TA o por CG.Mutaciones de corrimiento estructural, cuando se añaden o se quitan pares de nucleótidos alterándose la longitud de la cadena. Si se añaden o quitan pares en un número que no sea múltiplo de tres (es decir si no se trata de un número exacto de codones), las consecuencias son especialmente graves, porque a partir de ese punto, y no sólo en él, toda la información queda alterada. Hay dos casos: Mutación por pérdida o deleción de nucleótidos: en la secuencia de nucleótidos se pierde uno y la cadena se acorta en una unidad.Mutación por inserción de nuevos nucleótidos: Dentro de la secuencia del ADN se introducen nucleótidos adicionales, interpuestos entre los que ya había, alargándose correspondientemente la cadena.Las mutaciones de corrimiento del marco de lectura también pueden surgir por mutaciones que interfieren con el splicing del ARN mensajero. El comienzo y final de cada intrón en un gen están definidos por secuencias conservadas de ADN. Si un nucleótido muta en una de las posiciones altamente conservada, el sitio no funcionará más, con las consecuencias predecibles para el ARNm maduro y la proteína codificada. Hay muchos ejemplos de estas mutaciones, por ejemplo, algunas mutaciones en el gen de la beta globina en la beta talasemia son causadas por mutaciones de los sitios de splicing.Las mutaciones pueden ser espontáneas o inducidas. Las primeras son aquellas que surgen normalmente como consecuencia de errores durante el proceso de replicación del ADN. Tales errores ocurren con una probabilidad de 10 ^ -7 en células haploides y 10 ^ -14 en diploides.Las mutaciones inducidas surgen como consecuencia de la exposición a mutágenos químicos o biológicos o a radiaciones. Entre los mutágenos químicos se pueden

citar: los análogos de bases del ADN (como la 2-aminopurina), moléculas que se parecen estructuralmente a las bases púricas o pirimidínicas pero que muestran propiedades de apareamiento erróneas; los agentes alquilantes como la nitrosoguanidina, que reacciona directamente con el ADN originando cambios químicos en una u otra base y produciendo también apareamientos erróneos; y, por último, los agentes intercalantes como las acridinas, que se intercalan entre 2 pares de bases del ADN, separándolas entre sí.Como mutágenos biológicos podemos considerar la existencia de transposones o virus capaces de integrarse en el genoma.Las radiaciones ionizantes (rayos X, rayos cósmicos y rayos gamma) y no ionizantes (sobre todo la radiación ultravioleta) también inducen mutaciones en el ADN; las primeras se originan por los radicales libres que reaccionan con el ADN inactivándolo, y las segundas aparecen como consecuencia de la formación de dímeros de pirimidina en el ADN, es decir, como consecuencia de la unión covalente de 2 bases pirimidínicas adyacentes.Un agente utilizado a menudo para inducir mutaciones (mutagénesis) en organismos experimentales es el EMS (sulfato de etilmetano). Este mutágeno puede alterar la secuencia del ADN de diversas maneras como modificar químicamente las bases de G en ADN. Esta alteración en la secuencia de un gen se conoce como mutación puntual.Las principales causas de las mutaciones que se producen de forma natural o normal en las poblaciones son tres: los errores durante la replicación del ADN, las lesiones o daños fortuitos en el ADN y la movilización en el genoma de los elementos genéticos transponibles.Durante la replicación del ADN pueden ocurrir diversos tipos de errores que conducen a la generación de mutaciones. Los tres tipos de errores más frecuentes son:La tautomería: las bases nitrogenadas se encuentran habitualmente en su forma cetónica y con menos frecuencia aparecen en su forma tautomérica enólica o imino. Las formas tautoméricas o enólicas de las bases nitrogenadas (A*, T*, G* y C*) muestran relaciones de apareamiento distintas que las formas cetónicas: A*-C, T*-G, G*-T y C*-A. El cambio de la forma normal cetónica a la forma enólica produce transiciones. Los errores en el apareamiento incorrecto de las bases nitrogenadas pueden ser detectados por la función correctora de pruebas de la ADN polimerasa III.Las mutaciones de cambio de fase o pauta de lectura: se trata de inserciones o deleciones de uno o muy pocos nucleótidos. Según un modelo propuesto por Streisinger, estas mutaciones se producen con frecuencia en regiones con secuencias repetidas. En las regiones con secuencias repetidas, por ejemplo, TTTTTTTTTT..., o por ejemplo, GCGCGCGCGCGCG...., durante la replicación se puede producir el deslizamiento de una de las dos hélices (la hélice molde o la de nueva síntesis) dando lugar a lo que se llama "apareamiento erróneo deslizado". El deslizamiento de la hélice de nueva síntesis da lugar a una adición, mientras que el deslizamiento de la hélice molde origina una deleción. En el gen lac I (gen estructural de la proteína represora) de E. Coli se han encontrado puntos calientes (regiones en las que la mutación es muy frecuente) que coinciden con secuencias repetidas: un ejemplo es el punto caliente CTGG CTGG CTGG.Deleciones y duplicaciones grandes: las deleciones y duplicaciones de regiones relativamente grandes también se han detectado con bastante frecuencia en regiones con secuencias repetidas. En el gen lac I de E. Coli se han detectado

deleciones grandes que tienen lugar entre secuencias repetidas. Se cree que estas mutaciones podrían producirse por un sistema semejante al propuesto por Streisinger ("apareamiento erróneo deslizado") o bien por entrecruzamiento desigual.Pueden darse tres tipos de daños fortuitos en el ADN:La despurinización consiste en la ruptura del enlace glucosídico entre la base nitrogenada y el azúcar al que está unida con pérdida de una adenina o de una guanina. Como consecuencia aparecen sitios apurínicos (o sea, sin bases púricas). Existe un sistema de reparación de este tipo de lesiones en el ADN. Este tipo de lesión es la más recurrente o frecuente: se estima que se produce una pérdida de 10.000 cada 20 horas a 37°C.La desaminación consiste en la pérdida de grupos amino. La citosina por desaminación se convierte en uracilo y el uracilo empareja con adenina produciéndose transiciones: GC→AT. El uracilo no forma parte del ADN, existiéndo un enzima llamada glucosidasa de uracilo encargada de detectar la presencia de este tipo de base en el ADN y retirarlo. Al retirar el uracilo se produce una sede o sitio apirimidínico. La 5-Metil-Citosina (5-Me-C) por desaminación se convierte en Timina (T). La Timina (T) es una base normal en el ADN y no se retira, por tanto estos errores no se reparan. Este tipo de mutación también genera transiciones.El metabolismo aeróbico produce radicales superoxido O2, peróxido de hidrógeno H2O2 e hidroxilo. Estos radicales producen daños en el ADN, y una de las principales alteraciones que originan es la transformación de la guanina en 8-oxo-7,8-dihidro-desoxiguanina que aparea con la Adenina. La 8-oxo-7,8-dihidro-desoxiguanina recibe el nombre abreviado de 8-oxo-G. Esta alteración del ADN produce transversiones: GC→TA.Los elementos genéticos transponibles son secuencias de ADN que tienen la propiedad de cambiar de posición dentro del genoma, por tal causa también reciben el nombre de elementos genéticos móviles. Por tanto, cuando cambian de posición y abandonan el lugar en el que estaban, en ese sitio, se produce un deleción o pérdida de bases. Si el elemento transponible estaba insertado en el interior de un gen, puede que se recupere la función de dicho gen. De igual forma, si el elemento genético móvil al cambiar de posición se inserta dentro de un gen se produce una adición de una gran cantidad de nucleótidos que tendrá como consecuencia la pérdida de la función de dicho gen. Por consiguiente, los elementos genéticos transponibles producen mutaciones.Su existencia fue propuesta por Barbara McClintock (1951 a 1957) en el maíz. Sin embargo, su existencia no se demostró hasta mucho más tarde en bacterias. En el fenómeno de la transposición no se ha encontrado una relación clara entre la secuencia de la sede donadora (lugar en el que está el transposón) y la sede aceptora (lugar al que se incorpora el transposón). Algunos transposones muestran una preferencia por una determinada región (zona de 2000 a 3000 pares de bases), pero dentro de ella parecen insertarse al azar.En Bacterias existen dos tipos de transposones:Transposón Simple, Secuencia de Inserción o Elemento de Inserción (IS): los transposones simples contienen una secuencia central con información para la transposasa y en los extremos una secuencia repetida en orden inverso. Esta secuencia repetida en orden inverso no es necesariamente idéntica, aunque muy parecida. Cuando un transposón simple se integra en luna determinado punto del ADN aparece una repetición directa de la secuencia diana (5-12 pb).

Transposón Compuesto (Tn): contienen un elemento de inserción (IS) en cada extremo en orden directo o inverso y una región central que además suele contener información de otro tipo. Por ejemplo, los Factores de transferencia de resistencia (RTF), poseen información en la zona central para resistencia a antibióticos (cloranfenicol, kanamicina, tetraciclina, etc.).Tanto los elementos IS como los transposones compuestos (Tn) tienen que estar integrados en otra molécula de ADN, el cromosoma principal bacteriano o en un plasmidio, nunca se encuentran libres.Los transposones fueron descubiertos por Barbara McClintock (entre 1951 y 1957) en maíz, sin embargo, cuando postuló su existencia la comunidad científica no comprendió adecuadamente sus trabajos. Años más tarde, ella misma comparó los "elementos controladores" que había descrito (elementos cromosómicos transponibles) de maíz con los transposones de los plasmidios. Sus trabajos recibieron el Premio Nobel en 1983.Dentro de las familias de elementos controladores de maíz se pueden distinguir dos clases:Los elementos autónomos: capaces de escindirse de la sede donadora y transponerse.Los elementos no autónomos: son estables, y solamente se vuelven inestables en presencia de los autónomos en posición trans.En el sistema Ac-Ds (Activador-Disociación) estudiado por McClintock, Ac es el elemento autónomo y Ds es el elemento no autónomo. Además del sistema Ac-Ds en maíz se han descrito otros sistemas como el Mu (Mutador), sistema Spm (Supresor-Mutador), sistema R-stippled y sistema MrRm. También se han encontrado transposones en otras especies de plantas, tales como en la "boca de dragón" o "conejito" (Anthirrhinum majus), en Petunia y en soja (Glycine max).En mamíferos se conocen tres clases de secuencias que son capaces de transponerse o cambiar de posición a través de un ARN intermediario:Retrovirus endógenos: semejantes a los retrovirus, no pueden infectar nuevas células y están restringidos a un genoma, pero pueden transponerse dentro de la célula. Poseen largas secuencias repetidas en los extremos (LTR), genes env (con información para la proteína de la cubierta) y genes que codifican para la trasncriptasa inversa, como los presentes en retrovirus.Retrotransposones o retroposones: carecen de LTR y de los genes env (con información para la proteína de la cubierta) de retrovirus. Contienen genes para la transcriptasa inversa y pueden transponerse. Tienen una secuencia rica en pares A-T en un extremo. Un ejemplo, son los elementos LINE-1 (elementos largos dispersos) en humanos y ratones.Retropseudogenes: carecen de genes para la transcriptasa inversa y por consiguiente son incapaces de transponerse de forma independiente, aunque si pueden cambiar de posición en presencia de otros elementos móviles que posean información para la trasncriptasa inversa. Poseen una región rica en pares A-T en un extremo y los hay de dos tipos: Pseudogenes procesados: están en bajo número de copias y derivan de genes transcritos por la ARN Polimerasa II, siendo genes que codifican para polipéptidos. Estos pseudogenes procesados carecen de intrones.SINES (elementos cortos dispersos): están en alto número de copias en mamíferos. Dos ejemplos son la secuencia Alu de humanos y B1 de ratón, que derivan de genes transcritos por la ARN polimerasa III utilizando un promotor interno.

La secuencia Alu es la más abundante en el genoma humano, existiendo 750.000 copias dispersas por el genoma, aproximadamente existe una copia cada 4000 pb. Esta secuencia posee un contenido relativamente alto en (G+C) y presenta una elevada homología (70-80%) con la secuencia B1 de ratón. Se la denomina secuencia Alu por poseer en su interior una diana para la endonucleasa de restricción Alu. Las secuencias Alu humanas tienen alrededor de 280 pb y están flanqueadas por repeticiones directas cortas (6-18 pb). Una secuencia típica Alu es un dímero repetido en tandem, la unidad que se repite tiene un tamaño aproximado de 120 pb y va seguida de una corta secuencia rica en pares A-T. Sin embargo, existe una asimetría en las unidades repetidas, de manera que la segunda unidad contiene una secuencia de 32 pb ausente en la primera. Las unidades repetidas de la secuencia Alu muestran un elevado parecido con la secuencia del ARN 7SL, un componente que juega un papel importante en el transporte de las proteínas a través de la membrana del retículo endoplasmático.La mayoría de las mutaciones son recesivas debido a que la mayor parte de los genes codifica para enzimas. Si un gen es inactivado la reducción en el nivel de actividad de la enzima puede no ser superior al 50% ya que el nivel de transcripción del gen remanente puede aumentarse por regulación en respuesta a cualquier aumento en la concentración del sustrato. Asimismo, la proteína en si misma puede estar sujeta a regulación (por fosforilación, por ejemplo) de tal forma que su actividad pueda ser aumentada para compensar cualquier falta en el número de moléculas. En cualquier caso, a menos que la enzima controle la velocidad del paso limitante en la ruta bioquímica, una reducción en la cantidad de producto puede no importar. Mutaciones en el gen que codifica para la enzima fenilalanina hidroxilasa, la cual convierte el aminoácido fenilalanina a tirosina, causan determinada enfermedad. Si un individuo es homocigota para alelos que eliminen completamente cualquier actividad de esta enzima, la fenilalanina no podrá ser metabolizada y aumentará sus niveles en sangre hasta un punto en el cual comienza a ser dañina para el cerebro en desarrollo. Es de rutina determinar esta condición en los recién nacidos mediante el análisis de una pequeña gota de sangre (Test Guthrie). Este estudio ha revelado que existen pocas personas con una condición conocida como Hiperfenilalaninemia Benigna. Estos individuos tienen niveles moderadamente altos de fenilalanina en sangre. Sus niveles de fenilalanina hidroxilasa constituyen aproximadamente el 5% del normal. A pesar de esto, son aparentemente perfectamente saludables y no sufren de las anormailidades cerebrales causadas por la falta total de la actividad enzimática.Se entiende por mutaciones dominantes:Haploinsuficiencia: en este caso, la cantidad de producto de un gen no es suficiente para que el metabolismo sea el normal. Quizás la enzima producida sea la responsable de regular la velocidad del paso limitante en una reacción de una ruta metabólica. La telangiectasia hemorrágica hereditaria es una displasia vascular autosómica dominante que lleva a telangiectasias y malformaciones arteriovenosas de la piel, mucosas y vísceras, provocando ocasionalmente la muerte por sangrados incontrolados. Está causada por una mutación en el gen ENG, que codifica para la endoglina, proteína receptora del factor beta transformante de crecimiento (TGF-beta). Quizás el TGF-beta no sea capaz de ejercer un efecto suficiente en las células cuando sólo está presente la mitad de la cantidad normal del receptor.Efecto dominante negativo: ciertas enzimas tiene una estructura multimérica (compuesta por varias unidades) y la inserción de un componente defectuoso dentro de esa estructura puede destruir la actividad de todo el complejo. El

producto de un gen defectuoso, entonces, interfiere con la acción del alelo normal. Ejemplos de este efecto son las mutaciones que causan la osteogénesis imperfecta y ciertos tumores intestinales.Ganancia de función: es imposible imaginar que por una mutación un gen pueda ganar una nueva actividad, pero quizá el sitio activo de una enzima pueda ser alterado de tal forma que desarrolle especificidad por un nuevo sustrato. Ejemplos en genética humana de genes con 2 alelos tan diferentes son raras pero un ejemplo está dado por el locus ABO. La diferencia entre los loci A y B está determinada por 7 cambios nucleotídicos que llevaron a cambios en 4 aminoácidos. Probablemente sólo uno de estos cambios es responsable del cambio en especificidad entre las enzimas alfa-3-N-acetil-D-galactosaminiltransferasa (A) y alfa-3-D-galactosiltransferasa. También hay muchos ejemplos de la evolución humana donde muchos genes se han duplicado y en consecuencia han divergido en sus especificidades por el sustrato. En el cromosoma 14 hay un pequeño grupo de 3 genes relacionados, alfa-1-antitripsina (AAT), alfa-1-antiquimotripsina (ACT) y un gen relacionado que ha divergido de tal forma que probablemente ya no sea funcional. Las relaciones estructurales entre AAT y ACT son muy obvias y ambos son inhibidores de proteasas, pero ahora claramente cumplen roles levemente diferentes debido a que tienen diferentes actividades contra un rango de proteasas y están bajo una regulación diferente.Dominancia a nivel organísmico pero recesividad a nivel celular: algunos de los mejores ejemplos de esto se encuentran en el área de la genética del cáncer. Un ejemplo típico sería el de un gen supresor de tumor como en el retinoblastoma.Las tasas de mutación han sido medidas en una gran variedad de organismos. La cantidad de mutaciones tiene relación con el tipo de enzima involucrada en la copia del material genético. Esta enzima (ADN o ARN Polimerasa, según el caso) tiene distintas tasas de error y esto incide directamente en el número final de mutaciones. A pesar de que la incidencia de las mutaciones es relativamente grande en relación con el número de organismos de cada especie, la evolución no depende solo de las mutaciones que surgen en cada generación, sino de la interacción de toda esta acumulación de variabilidad con la selección natural y la derivación genética durante la evolución de las especies.Las mutaciones pueden considerarse patológicas o anormales, mientras que los polimorfismos son variaciones normales en la secuencia del ADN entre unos individuos a otros y que superan el uno por ciento en la población, por lo que no puede considerarse patológico. La mayoría de los polimorfismos proceden de mutaciones silentes.Las mutaciones son la materia prima de la evolución. La evolución tiene lugar cuando una nueva versión de un gen, que originalmente surge por una mutación, aumenta su frecuencia y se extiende a la especie gracias a la selección natural o a tendencias genéticas aleatorias (fluctuaciones casuales en la frecuencia de los genes). Antes se pensaba que las mutaciones dirigían la evolución, pero en la actualidad se cree que la principal fuerza directora de la evolución es la selección natural, no las mutaciones. No obstante, sin mutaciones las especies no evolucionarían.La selección natural actúa para incrementar la frecuencia de las mutaciones ventajosas, que es como se produce el cambio evolutivo, ya que esos organismos con mutaciones ventajosas tienen más posibilidades de sobrevivir, reproducirse y transmitir las mutaciones a su descendencia.

La selección natural actúa para eliminar las mutaciones desventajosas; por tanto, está actuando continuamente para proteger a la especie de la decadencia mutacional. Sin embargo, la mutación desventajosa surge a la misma velocidad a la que la selección natural la elimina, por lo que las poblaciones nunca están completamente limpias de formas mutantes desventajosas de los genes. Esas mutaciones que no resultan ventajosas pueden ser el origen de enfermedades genéticas que pueden transmitirse a la siguiente generación.La selección natural no actúa sobre las mutaciones neutrales, pero las mutaciones neutrales pueden cambiar de frecuencia por procesos aleatorios. Existen controversias sobre el porcentaje de mutaciones que son neutrales, pero generalmente se acepta que, dentro de las mutaciones no neutras, las mutaciones desventajosas son mucho más frecuentes que las mutaciones ventajosas. Por tanto, la selección natural suele actuar para reducir el porcentaje de mutaciones al mínimo posible; de hecho, el porcentaje de mutaciones observado es bastante bajo.La hipermutación somática (o SHM, por sus siglas en inglés) es un mecanismo celular, que forma parte del modo en cómo se adapta el sistema inmune a nuevos elementos extraños (por ejemplo bacterias). Su función es diversificar los receptores que usa el sistema inmunitario para reconocer elementos extraños (antígeno) y permite al sistema inmune adaptar su respuesta a las nuevas amenazas que se producen a lo largo de la vida de un organismo. La hipermutación somática implica un proceso de mutación programada que afecta a las regiones variables de los genes de inmunoglobulina. A diferencia de muchos otros tipos de mutación, la SHM afecta solo a células inmunitarias individuales y sus mutaciones, por lo tanto, no se trasmiten a la descendencia.En general, polimorfismo describe múltiples y posibles estados de una única propiedad.En biología, un polimorfismo genético son los múltiples alelos de un gen entre una población, normalmente expresados como diferentes fenotipos (p.e. el color de la piel es un polimorfismo).El polimorfismo genético hace referencia a la existencia en una población de múltiples alelos de un gen. Es decir, un polimorfismo es una variación en la secuencia de un lugar determinado del ADN entre los individuos de una población.Aquellos polimorfismos que afectan a la secuencia codificante o reguladora y que producen cambios importantes en la estructura de la proteína o en el mecanismo de regulación de la expresión, pueden traducirse en diferentes fenotipos (por ejemplo, el color de los ojos).Un polimorfismo puede consistir en la sustitución de una simple base nitrogenada (por ejemplo, la sustitución de una A (adenina) por una C (citosina) o puede ser más complicado (por ejemplo, la repetición de una secuencia determinada de ADN, donde un porcentaje de individuos tenga un determinado número de copias de una determinada secuencia).Los cambios poco frecuentes en la secuencia de bases en el ADN no se llaman polimorfismos, sino más bien mutaciones. Para que verdaderamente pueda considerarse un polimorfismo, la variación debe aparecer al menos en el 1% de la población.Un polimorfismo de un solo nucleótido o SNP (Single Nucleotide Polymorphism, pronunciado esnip) es una variación en la secuencia de ADN que afecta a una sola base (adenina (A), timina (T), citosina (C) o guanina (G)) de una secuencia del genoma. Sin embargo, algunos autores consideran que cambios de unos pocos nucleotidos, como también pequeñas inserciones y deleciones (indels) pueden ser

consideradas como SNP, donde el término Polimorfismo de nucleótido simple es más adecuado. Una de estas variaciones debe darse al menos en un 1% de la población para ser considerada como un SNP.Los SNP constituyen hasta el 90% de todas las variaciones genómicas humanas, y aparecen cada 1,300 bases en promedio, a lo largo del genoma humano. Dos tercios de los SNP corresponden a la sustitución de una citosina (C) por una timina (T). Estas variaciones en la secuencia del ADN pueden afectar a la respuesta de los individuos a enfermedades, bacterias, virus, productos químicos, fármacos, etc.Los SNP que se localicen dentro de una secuencia codificante pueden modificar o no la cadena de aminoácidos que producen, se llama SNP no-sinónimos los primeros y SNP sinónimo (o mutación silenciosa) a los segundos. Los SNP que se encuentren en regiones no codificantes pueden tener consecuencias en el proceso de traducción, sobre todo en procesos como el splicing, la unión de factores de transcripción o modificando la secuencia de ARN no codificante.Debido a que los SNP no cambian mucho de una generación a otra, es sencillo seguir su evolución en estudios de poblaciones. También se utilizan en algunos tipos de pruebas genéticas y su estudio es de gran utilidad para la investigación médica en el desarrollo de fármacos.Los SNP se consideran una forma de mutación puntual que ha sido lo suficientemente exitosa evolutivamente para fijarse en una parte significativa de la población de una especie.Un método extendido para la detección de SNP es el de polimorfismo en la longitud de fragmentos de restricción (SNP-RFLP). Si un alelo contiene un punto de reconocimiento para una enzima de restricción mientras que otro no, la digestión de los dos alelos genera fragmentos de diferente longitud. Si no existe este punto discriminatorio para la enzima de restricción, a menudo puede introducirse mediante una reacción en cadena de la polimerasa (PCR).En biología molecular, el término polimorfismos en la longitud de los fragmentos de restricción o RFLP (del inglés Restriction Fragment Length Polymorphism) se refiere a secuencias específicas de nucleótidos en el ADN que son reconocidas y cortadas por las enzimas de restricción (también llamadas endonucleasas de restricción) y que varían entre individuos.Las secuencias de restricción presentan usualmente patrones de distancia, longitud y disposición diferentes en el ADN de diferentes individuos de una población, por lo que se dice que la población es polimórfica para estos fragmentos de restricción.La técnica RFLP se usa como marcador para identificar grupos particulares de personas con riesgo a contraer ciertas enfermedades genéticas, en ciencia forense, en pruebas de paternidad y en otros campos, ya que puede mostrar la relación genética entre individuos.El ADN de un individuo se extrae y se purifica. El ADN purificado puede ser amplificado usando la técnica molecular Reacción en cadena de la polimerasa o PCR (del inglés Polymerase Chain Reaction), luego tratado con enzimas de restricción específicas para producir fragmentos de ADN de diferentes longitudes. Los fragmentos de restricción se separan mediante electroforesis en geles de acrilamida. Esto proporciona un patrón de bandas que es único para un ADN en particular.Cuando un RFLP normalmente se asocia con una enfermedad de origen genético, la presencia o ausencia de éste puede usarse a modo de consejo sobre el riesgo de desarrollar o transmitir la enfermedad.

La suposición es que el gen en el que los investigadores están realmente interesados está localizado tan cerca del RFLP que su presencia puede servir como indicador de la alteración en el gen. A veces, un RFLP en particular puede estar asociado con el alelo sano. Por esto es esencial examinar no sólo al paciente, sino a todos los miembros de la familia que sea posible.Las pruebas más útiles para tales análisis son las asociadas a una única secuencia del ADN; esto es, una secuencia que está presente en un solo lugar del genoma. A menudo, este ADN presenta una función que es desconocida. Esto puede ser de ayuda si ha mutado libremente sin dañar al individuo. La muestra del sujeto sometido al diagnóstico hibridará con distintas longitudes de ADN digerido de diferentes personas dependiendo de los sitios de corte de la enzima que haya heredado. Una gran variedad de polimorfismos puede presentarse en la población, obteniendo una gran colección de alelos. Algunas personas serán homocigotos y presentarán una única banda, otros serán heterocigotos y presentarán una banda distinta por cada alelo.El pedigree muestra la herencia del marcador RFLP a través de tres generaciones en una sola familia. Si, por ejemplo, cada persona que heredó el alelo RFLP 2 tuviera también cierto desorden heredado, y ninguno de los que carecieran del alelo tuviera la afección, deduciríamos que el gen de la enfermedad está ligado de manera muy próxima al RFLP. Si los padres decidieran tener otro hijo, un test prenatal podría revelar si el niño presentaría la enfermedad. Pero destacar que el cruzamiento durante la formación de los gametos podría mover el marcador RFLP al alelo sano. Por esto, a mayor distancia entre el RFLP y el locus del gen, disminuye la probabilidad de un diagnóstico preciso.La cartografía genética es una disciplina de la genética que, mediante varias técnicas, busca asignar a los distintos genes de un genoma su lugar físico en aquél. Existen dos variantes fundamentales de mapas: los genéticos, definidos mediante unidades de frecuencia de recombinación, y los físicos, en los que las distancias entre loci se expresan en unidades de distancia en nucleótidos.Tras los estudios de genética clásica sobre la transmisión de caracteres independientes por parte de Mendel que condujeron en el siglo XIX a la formulación de sus leyes, otros investigadores, William Bateson y R. C. Punnet, encontraron en 1911 una desviación a este tipo de herencia al estudiar la segregación de cruzamientos entre dos líneas de flores que diferían en dos caracteres dados. Aunque la base física de esta peculiaridad se desconocía en la época, dicha anomalía se debe a que aquellos caracteres se encontraban acoplados físicamente en el cromosoma: esto es, se encontraban ligados, a diferencia de los estudiados por Mendel, que se encontraban en cromosomas distintos. De esta manera, la tasa de recombinantes producidos tras el cruce de los parentales era menor a la esperada, debido a que, por cercanía física en la hebra de ADN, la probabilidad de que se produjese un evento de recombinación, un quiasma, era pequeña, e inversamente proporcional a la distancia entre los dos loci codificantes de esos caracteres. En cambio, en el modelo inicial de Mendel, la probabilidad de recombinación, de 0,5, expresaba la transferencia aleatoria de uno u otro alelo de cada carácter debido a la transferencia al azar hacia el gameto de uno u otro cromosoma durante la meiosis.Se define recombinación meiótica como cualquier proceso meiótico que da lugar a un genotipo haploide distinto de los dos genotipos haploides cuya fusión dieron lugar a la célula meiótica diploide. Esto es, la recombinación meiótica da lugar a

recombinantes. Dicha recombinación puede proceder tanto de una segregación independiente como de una existencia de entrecruzamientos.En el caso de la segregación independiente, se observa que, al cruzar dos líneas puras, la progenie resultante es homocigótica en su totalidad. De efectuar un cruzamiento de prueba, es decir, un cruce de la primera generación filial, la F1 heterocigótica en este caso, con uno de los parentales, que es una línea pura, se obtiene una distribución genotípica en la cual el porcentaje de recombinantes es de la mitad de la progenie: existe un 25% de cada tipo recombinante.En cuanto a los recombinantes obtenidos mediante entrecruzamiento, éstos se producen mediante hechos de recombinación entre cromátides no hermanas en un lugar entre dos loci dados. Tras el entrecruzamiento, la mitad de los productos de esa meiosis son recombinantes para esos dos loci.La hibridación fluorescente in situ es una técnica que se basa en la unión selectiva de un polinucleótido de cadena sencilla y de secuencia dada (denominado sonda) a una o más zonas del genoma que posean secuencias complementarias, en una preparación de células o tejidos. Dicha unión se observa mediante un microscopio de fluorescencia o un microscopio confocal, puesto que la sonda está marcada mediante un fluorocromo. Dicha técnica se emplea sobre muestras histológicas en los que los ácidos nucleicos han sido fijados: por ejemplo, puede emplearse sobre células en estado metafásico (debido a un tratamiento previo con colchicina o colcemida) lo cual puede permitir asignar un marcador a un cromosoma concreto. No obstante, también es posible emplear la técnica sobre núcleos interfásicos.Un RFLP (denominado RFLP por el inglés restriction fragment length polimorphism, es decir, polimorfismo en la longitud del fragmento de restricción) o polimorfismo en la longitud de un fragmento de restricción representa un polimorfismo asociado generalmente a una mutación puntual en un punto determinado de un genoma. Se detecta mediante la digestión mediante enzimas de restricción de ADN genómico o bien de una ampliación producida mediante PCR previamente (en este último caso, se habla de CAPS o Cleaved Amplified Polymorphic Sequence, o polimorfismo de fragmento amplificado y digerido).Una forma de detectar dicho polimorfismo es mediante Southern blot. Para ello se digiere el ADN genómico de dos individuos con una enzima y luego se hibrida la mezcla de fragmentos resultante con una sonda marcada que hibrida en la zona de la diana que muestra polimorfismo. De este modo, puede detectarse luego el tamaño de los fragmentos generados. Las deleciones son mutaciones que ocasionan la pérdida de fragmentos de ADN. Empleando cruzamientos de mutantes, las deleciones pueden permitir la topología de una determinada secuencia. Este método permitió a Seymour Benzer definir la topología del gen, es decir, la forma en que están interconectadas sus partes.

Los trastornos del espectro autista TEA, a menudo muestran síntomas obsesivos repetitivos que caracterizan al trastorno obsesivo-compulsivo TOC. La función alterada del glutamato ha sugerido un riesgo tanto para los TEA y el TOC. Teniendo en cuenta la vía metabólica común y los resultados recientes de estudios de asociación tanto en el TOC y trastornos del espectro autista, se intentó averiguar si hay antecedentes comunes moleculares en los TEA y el TOC. Se analizaron diez polimorfismos de nucleótido simple SNPs, en las regiones 9p24 y 11p12-p13 que contiene los genes del transportador de glutamato SLC1A1 y SLC1A2 y sus regiones vecinas en 175 pacientes con TEA y 216 controles, mediante PCR-secuenciación directa. La asociación más fuerte fue detectada con

rs1340513 en el gen JMJD2C en la región 9p24.1 que es el mismo SNP asociado con el autismo infantil en el proyecto genoma del autismo (2007). No se encontró asociación en la región 11p12-p13 con TEA. Curiosamente, la asociación más fuerte en el TOC se ha encontrado en rs301443 entre los genes SLC1A1 y JMJD2C en la región 9p24. Estos resultados proporcionan evidencia de un locus común posible para el TOC y los TEA en la región 9p24. Dicha área puede representar una región especial para los síntomas candidatos obsesivos repetitivos en los TEA. (Kantojarvi, Katri; Onkamo, Paivi)

El autismo es un trastorno del desarrollo neurológico, y los factores genéticos juegan un papel importante en su patogénesis. Los hallazgos sugieren al gen CNTNAP2 como un locus de predisposición al autismo. Se describen tres polimorfismos de nucleótido simple ubicados dentro del gen CNTNAP2 que fueron genotipados en 185 familias autistas, por reacción en cadena de polimerasa-análisis de restricción, seguido por una prueba de desequilibrio de transmisión. Los resultados muestran que una variante común no codificante rs10500171, se asocia con el aumento del riesgo para el autismo, y el haplotipo TA, rs7794745-rs10500171 y haplotipo ATA, rs10244837-rs7794745-rs10500171, también mostraron evidencia de la asociación. Los resultados del estudio basado en la asociación de las familias sugirieron que el CNTNAP2 es un gen de susceptibilidad del autismo. (Li, Xiaoping; Hu, Zhengmao).

Mapeos de todo el genoma han indicado la presencia de un locus de susceptibilidad del autismo dentro de la zona distal del brazo largo del cromosoma 7 (7q), en la región 7q22. Dentro de esta región es la reelina el gen candidato (RELN). RELN codifica una proteína de señalización que juega un papel fundamental en la migración de varios tipos de células neuronales y en el desarrollo de las conexiones neuronales. Dadas sus funciones en el desarrollo neurológico, informes recientes de que RELN ejerce influencias de riesgo genético para el autismo son de interés significativo. Se estudiaron 370 familias de autistas para establecer la asociación de variantes genéticas RELN con el autismo. Se incluyeron cinco polimorfismos de nucleótido simple (SNPs) y una repetición de la región 5 ' no traducida (5'-UTR). Las pruebas de asociación en familias también se realizaron en cuatro SNPs adicionales en los genes PSMC2 y ORC5L. Análisis de asociación (PDT, Geno-TFD, y FBAT) fueron utilizados para probar la asociación de los marcadores de un solo locus y haplotipos multilocus con autismo. La asociación más importante identificada a partir de este conjunto de datos combinados fue para la repetición de 5'-UTR. Estos análisis muestran el potencial de RELN como un importante factor de riesgo genético para el autismo. (Skaar, D.; Haines, J.)

El autismo es un síndrome neurológico complejo genéticamente en el cual los déficits del lenguaje son un elemento central. Se realizaron investigaciones para identificar variantes de riesgo en el cromosoma 7, que probablemente contribuye a la etiología del autismo. Se genotiparon 2758 polimorfismos de nucleótido simple en 200 genes de la región 7q35 con la finalidad de encontrar asociación con el autismo y el lenguaje. Se encontró asociación significativa con la proteína asociada a contactina, miembro de la familia de las neurexinas, codificada por el gen CNTNAP2. Los cuatro polimorfismos de nucleótido simple en CNTNAP2 identificados: rs2710102, rs759178, rs1922892 y rs2538991. (Alarcón M; Brett A)

Los individuos con trastornos del espectro autista (TEA) tienen deficiencias en la función ejecutiva y la cognición social, siendo los varones generalmente más gravemente afectados en estas áreas que las mujeres. Debido a que el receptor de dopamina D1 (codificada por DRD1) es parte integral de los circuitos neurales, se analizó el gen DRD1 por su papel en la susceptibilidad a la TEA realizando comparaciones de casos y controles, pruebas de asociación basados en la familia, y genotipo-fenotipo (pruebas cuantitativas desequilibrio QTDT) con tres polimorfismos en DRD1, rs265981C / T, rs4532A / G y rs686T / C. Los resultados anteriores sugieren que el sistema dopaminérgico puede ser más integralmente involucrado en las familias con varones afectados que en otras familias. Por lo tanto, nuestro estudio ha sido restringido a las familias con dos o más hombres afectados (N = 112). Hubo exceso de transmisión de rs265981-C y rs4532-A en estas familias (P = 0,040, P = 0,038), con análisis de haplotipos TDT mostrando incremento de la transmisión del haplotipo CAT (P = 0,022) de las madres a hijos afectados (P = 0,013). Además, las comparaciones de casos y controles revelaron un aumento de este haplotipo de riesgo de los individuos afectados en relación con un grupo de comparación (P = 0,004). Análisis QTDT mostraron asociaciones de los alelos rs265981-C, rs4532-A, rs686-T, y el haplotipo CAT, con problemas más graves en la interacción social, mayores dificultades con la comunicación no verbal y estereotipias, en comparación con individuos con otros haplotipos. La transmisión de haplotipos en el locus DRD1 y una mayor frecuencia de un haplotipo específico en el gen DRD1, se observó en las familias en las que sólo los varones son afectados. (JA Hettinger, Liu X, CE Schwartz, Michaelis RC, JJ Holden)

El autismo es un trastorno neurológico y del desarrollo y existen factores genéticos que cumplen una función muy importante en la patogénesis. Descubrimientos recientes, indican que el CNTNAP2 (CNTNAP2: Contactin Associated Protein-like 2, por sus siglas en ingles) es el locus de predisposición al autismo. En este estudio, tres polimorfismos de nucleótidos simples que se encuentran dentro del CNTNAP2, fueron genotipificados, en 185 familias que padecían autismo, mediante análisis de reacción en cadena de la polimerasa y fragmentos de restricción de longitud polimórfica, seguido de un test de desequilibrio de transmisión. Los resultados demuestran que una variante común no codificante (rs10500171) se asocia al creciente riesgo de autismo, y también tanto el haplotipo T-A (rs7794745- rs10500171, P=0,011) como el A-T-A (rs10244837- rs7794745- rs10500171, P=0.032) también se asocian. Según los resultados de los estudios de asociación de base familiar, el CNTNAP2, es un gen de susceptibilidad al autismo. (Li, Xiaoping; Hu, Zhengmao; He, Yiqun; Xiong, Zhimin; Long, Zhigao; Peng, Yu; Bu, Fengxiao; Ling, Jie; Xun, Guanglei; Mo, Xiaoyun; Pan, Qian; Zhao, Jingping; Xia, Kun)

El autismo es uno de los trastornos neuropsiquiátricos con mas influencia genética. Sin embargo, su base genética detallada está lejos de ser clara. Estudios de asociación amplia del genoma han revelado una serie de genes candidatos, en su mayoría relacionados con la sinaptogénesis y varios caminos neuroendocrinos. En nuestro estudio nos hemos centrado en la oxitocina (OT), el receptor de la oxitocina (OXTR), receptor de GABA gamma 3 (GABRG3), neuroligin (NLGN4X), y (RELN). Después de la autorización firmada, 90 niños autistas y 85 controles sanos fueron reclutados en el estudio. Polimorfismos de OT (rs2740204),

OXTR (rs2228485), GABRG3 (rs28431127), y NLGN4X (rs5916338) se analizaron con los fragmentos de restricción. El polimorfismo (GGC) STR en la UTR 5 'del gen RELN se genotipó utilizando análisis de fragmentos. La única asociación significativa en los niños autistas se halla con el mayor número de repeticiones CGG en el gen RELN (P = 0,001) que explica los niveles más bajos posibles de RELN en la sangre y cerebro de los pacientes autistas. (Kelemenova, Silvia; Schmidtova, Eva; Ficek, Andrej; Celec, Peter; Kubranska, Aneta; Ostatnikova, Daniela)

Muchos estudios han sugerido que el autismo puede estar asociado con anomalías metabólicas en el folato / vía de la homocisteína, que participa en la metilación del ADN, alterando la expresión génica. Uno de los polimorfismos más importantes de esta vía es C677T del gen de la metilentetrahidrofolato reductasa, ya que el alelo T se asocia con una disminución de la actividad enzimática. Se evaluó la asociación entre el polimorfismo C677T y los trastornos del espectro autista a través de un estudio caso - control. Además, se analizó la influencia de este polimorfismo, relativa a determinados comportamientos autistas, como los movimientos del cuerpo complejos, auto-lesiones y evitación de la mirada de acuerdo con la Entrevista Diagnóstica del Autismo-Revisada. El análisis se realizó con 151 niños con trastorno del espectro autista idiopático y 100 niños sanos del grupo control. La frecuencia del alelo T fue de 0,56 para el grupo de casos y de 0,35 para el grupo control. La distribución genotípica demostró la asociación entre el alelo T y los comportamientos seleccionados. (Santos, Pollyanna Almeida Costa dos; Longo, Dânae; Brandalize, Ana Paula Carneiro; Schüler-Faccini, Lavínia)

La dopamina beta-hidroxilasa sérica (DßH) se cree interviene en el funcionamiento de dos neurotransmisores: la dopamina y la norepinefrina. En vista de que estudios previos mostraron que los niños con autismo en algunas familias tenían niveles bajos de DßH en la sangre, un grupo de investigadores (Robinson y col., 2001) estudiaron el gen que produce la DßH como un gen candidato potencial. Estos investigadores estudiaron versiones del gen DßH en familias con dos o más hermanos con autismo. Aunque no encontraron que los hermanos con autismo compartieran una versión específica del gen más comúnmente de lo que se habría esperado por azar, sí encontraron que las madres de niños con autismo tenían un tipo específico de gen DßH (llamado variación 'DßH–') más comúnmente que madres de niños sin autismo. La variación 'DßH–' está asociada con niveles sanguíneos de actividad enzimática DßH más bajos que el promedio. Estos investigadores teorizaron que este nivel enzimático reducido podría crear alteraciones en el útero durante el embarazo, las cuales quizás influenciarían el desarrollo de autismo en algunas familias cuando se combinaban con otros factores genéticos no conocidos. El gen DßH también es un candidato interesante porque se encuentra próximo a un gen en el cromosoma 9 que causa esclerosis tuberosa. La esclerosis tuberosa ha sido descrita asociada con el autismo en ocasiones. Como se mencionó atrás, el gen transportador de serotonina ha sido considerado un buen candidato para el autismo, y se ha estudiado de manera extensiva. Desafortunadamente, hasta ahora las investigaciones no han revelado asociaciones consistentes entre las diferentes versiones del gen transportador de serotonina y el autismo. Por ejemplo, varios investigadores han estudiado variaciones en una región cercana al gen transportador de serotonina, llamada 'región reguladora'. Las regiones reguladoras influencian la actividad de los genes, y por lo tanto

pueden estar implicadas en las causas de trastornos genéticos si no funcionan de manera adecuada. Algunos investigadores (Cook y col., 1997) encontraron una asociación entre un tipo de variación en esta región y el autismo. Otros investigadores (Klauck y col., 1997; Yirmiya y col., 2001) encontraron una asociación entre una variación diferente en esta región y el autismo. Otros grupos (Maestrini y col., 1999; Zhong y col., 1999; Persico y col., 2000) no encontraron asociación alguna entre las variaciones en esta región y el autismo. Los científicos que trabajan en el estudio de otros tipos de variaciones en regiones diferentes del gen transportador de serotonina no han hallado asociaciones significativas entre las variaciones del gen y el autismo (Cook y col., 1997; Klauck y col., 1997; Maestrini y col., 1999). Aunque estos resultados diferentes son confusos, reflejan la complejidad del estudio genético del autismo. Se requieren investigaciones adicionales para comprender mejor qué papel, si existe alguno, puede ejercer el gen transportador de serotonina en el desarrollo del autismo. (Cook y col., Klauck y col., Zhong y col., Maestrini y col., Persico y col., Tordjman y col., Yirmiya y col.)

El fascículo arqueado es un grupo de fibras de materia blanca que cumple un rol importante en el lenguaje. En este estudio, se utilizo la tractografía por tensores de difusión (DTI, por su sigla en ingles) para deducir la integridad de la material blanca en el fascículo arqueado en un grupo de sujetos con autismo y en un grupo de individuos de control de misma edad, lateralidad manual, CI y tamaño de cabeza. El fascículo arqueado de cada sujeto fue automáticamente extraído gracias a través de un diagnostico por imágenes, utilizando un nuevo algoritmo de segmentación DTI volumétrico. Los resultados mostraron un aumento en la difusividad de pensamiento (MD por sus siglas en ingles) en el grupo con autismo, debido en su mayoría a un aumento en la difusividad radial (DR). Un test sobre la lateralización de las medidas DTI demostraron que la MD y la anisotropía fraccional (FA) eran menos lateralizada en el grupo con autismo. Estos resultados indicaron que la macroestructura de materia blanca en el fascículo arqueado es afectada por el autismo y que la especialización del lenguaje manifiesto en el arqueado izquierdo en sujetos sanos no es igual de evidente que en el autismo, el cual podría relacionarse con un funcionamiento pobre del lenguaje. (Jönsson, Erik G.; von Gertten, Christina; Gustavsson, J. Petter; Yuan, Qiu-Ping; Lindblad-Toh, Kerstin; Forslund, Kaj; Rylander, Gunnar; Mattila-Evenden, Marja; Åsberg, Marie; Schalling, Martin)

Los investigadores en busca de una base genética para el autismo han aprendido que diferentes genes pueden ser responsables de causar el autismo en niños que en niñas. Además, otros genes pueden jugar un papel en la forma de aparición temprana del trastorno del desarrollo y en la regresión verificado recientemente, o de aparición tardía, el tipo de autismo de acuerdo con los investigadores de la Universidad de Washington. El nuevo estudio se publica en la edición online de la revista Molecular Genetics, y proporciona nueva evidencia para la idea de que múltiples genes contribuyen al autismo. El equipo de investigación, está encabezado por Gerard Schellenberg, Wijsman Ellen, un profesor de investigación de UW de la genética médica y Geraldine Dawson, director de Autismo del UW Center. "Es muy poco probable que sólo hay un gen responsable de autismo", dijo Schellenberg. "No puede ser de cuatro a seis genes principales y otros 20 a 30 que podrían contribuir al autismo en menor grado. "Si una persona sólo tiene tres variantes de alto riesgo de estos genes, podría significar una forma menos severa

de autismo. Y debido a que el autismo es más raro en las mujeres, que puede tomarse más genes de riesgo para una mujer de tener autismo. También existe la posibilidad de que podría haber una diferencia biológica en el autismo de las mujeres que en los varones ", dijo. "Lo que es significativo es que hemos encontrado evidencia de dos subtipos genéticos del autismo, masculino versus femenino y temprano versus inicio tardío", agregó Geraldine Dawson, profesor de psicología. "Esta es una pieza crítica de información. Con la investigación de enfermedades de Alzheimer, un gran avance fue la segregación de las formas de aparición tardía y temprana de la enfermedad, lo que condujo a importantes descubrimientos genéticos. "Schellenberg dijo que el estudio se le ocurrió "fuerte apoyo" a un gen del autismo en el cromosoma 7 y "menos, pero las evidencias aún imperiosa" de los genes en los cromosomas 3, 4 y 11. Estos resultados confirman algunos datos de estudios previos, en particular con el cromosoma 7. La búsqueda de los genes del autismo es parte de un esfuerzo a largo plazo del Centro de Autismo para descubrir las causas genéticas y neurobiológicas del autismo. Para encontrar las regiones del genoma que contienen genes humanos autismo, los investigadores escanearon el ADN de 169 familias que tenían al menos dos hermanos que cumplían los criterios estrictos para el autismo. Ellos también se exploran el ADN de otras 54 familias que, además de contar con personas con autismo estrictamente definidos, los miembros también se incluye que había formas menos graves del trastorno, como el síndrome de Asperger. "Hemos estado trabajando casi 10 años para llegar a este punto", dijo Schellenberg. "Si podemos encontrar y confirmar que un determinado gen está implicado en el autismo el campo va a explotar. Tenemos que encontrar un gen para que la biología molecular puede ser definido y podemos entender lo que está dentro del autismo. Hasta que eso ocurra, estamos bailando en el exterior. "Dawson dijo que los investigadores están buscando los genes de susceptibilidad del autismo, los que aumentan el riesgo de una persona autista consiguiendo, al igual que hay genes que aumentan las posibilidades de contraer cáncer de mama. "Una vez descubrimos estos genes de susceptibilidad, inmediatamente puede examinar a los bebés para identificar personas en riesgo temprano en la vida. La identificación temprana puede conducir a la intervención temprana, que podría tener un efecto mucho más dramático. "Además, cuando un gen se descubre, descubre la biología subyacente del autismo a nivel molecular. Una vez que entender la biología se puede desarrollar una estrategia de prevención, incluidos los enfoques médicos. La investigación genética es una buena estrategia para finalmente diseñar tratamientos médicos efectivos para el autismo ", dijo. (Gerard Schellenberg, Ellen Wijsman, Geraldine Dawson)

El polimorfismo Ts65Dn (TS) se presenta en varios ratones con características fenotípicas del síndrome de Down en humanos, entre ellas una expresión creciente en el cerebro de la proteína precursora de amiloide-beta (AbetaPP) y la presencia de los trastornos cognitivos. La señalización aberrante del N-metil-D-aspartato (NMDA) se ha sospechado en ratones TS, debido a un deterioro de la generación de la potenciación a largo plazo (LTP) en el hipocampo. La memantina, un antagonista del receptor NMDA no competitivo aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer moderada y grave, es utilizada para normalizar la LTP y mejorar la cognición en ratones transgénicos con los niveles cerebrales de AbetaPP alta y de la proteína amiloide-beta. Recientemente se ha demostrado que las inyecciones de memantina en los ratones TS en una prueba de

condicionamiento del miedo ha sido satisfactoria en cuanto a los resultados si se realiza en el momento agudo. Aquí mostramos que el tratamiento oral de ratones TS con una dosis clínicamente relevantes de memantina (30 mg / kg / día durante 9 semanas) mejora el aprendizaje espacial en la tarea de laberinto de agua y reduce ligeramente los niveles cerebrales de AbetaPP. También se encontró que los ratones TS exhibieron un recuento reducido significativamente de células granulares y vesiculares del transportador-1 (VGLUT1) de glutamato en comparación con ratones control. Después del tratamiento con memantina, los niveles de hipocampo VGLUT1 aumentaron significativamente, llegando a los niveles observados en los animales tratados y controles. Memantina no afectó significativamente la densidad de células granulares. Estos datos indican que la memantina puede normalizar la existencia de anormalidades fenotípicas en ratones TS, muchos de los cuales - como el deterioro cognitivo - también están asociados con el síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer. (Rueda N, Llorens-Martín M, Flórez J, Valdizán E, Banerjee P, Trejo JL, Martínez-Cué C.)

Los trastornos del espectro autista (TEA) se caracterizan por la alteración en las interacciones sociales, el déficit de comunicación, limitación de intereses y conductas repetitivas. Un papel potencial para la disfunción inmune se ha sugerido en la ASD. Para probar esta hipótesis, investigamos las pruebas de aptitud diferencial de citocinas en muestras de plasma obtenidas entre los 2 a 5 años de edad, los niños con TEA en comparación a los niños con la misma edad con desarrollo típico (TD) y los niños con discapacidades del desarrollo que no sea autista (DD). Los participantes fueron reclutados como parte de la población CARGO base de caso-control (Childhood Autism Los riesgos de la Genética y Medio Ambiente) de estudio, y contó con 97 participantes con un diagnóstico confirmado con el uso de las evaluaciones estándar (criterios DSM IV y ADOS, ADI-R), 87 controles TD, y 39 controles DD. El plasma fue aislado y la producción de citoquinas fue evaluada por análisis multiplex de Luminex (TM). Las observaciones indican un aumento significativo en los niveles plasmáticos de una serie de citocinas, como IL-1beta, IL-6, IL-8 e IL-12 en el grupo de TEA en comparación con los controles de TD (p <0,04). Por otra parte, cuando el grupo se separó, se observó que el aumento de los niveles de citocinas se observó predominantemente en niños ASD que tenía una forma regresiva de ASD. Además, el aumento de los niveles de citocinas se veían asociados con la comunicación más perjudicada y comportamientos aberrantes. En conclusión, usando el número mayor de participantes que los estudios anteriores, se presenta de manera significativa un cambio en los perfiles de citoquinas en la TEA. Estos resultados sugieren que las respuestas inflamatorias en curso pueden estar relacionadas con alteraciones en el comportamiento y tendrán que ser confirmadas en estudios de replicación más grande. La caracterización de los parámetros inmunológicos en ASD tiene implicaciones importantes para el diagnóstico, y debe considerarse en el diseño de estrategias terapéuticas para tratar los síntomas principales y alteraciones del comportamiento de la CIA. (Ashwood P, Krakowiak P, Hertz-Picciotto I, Hansen R, Pessah I, Van de Water J.)

Los endofenotipos son simples aspectos biológicos de una enfermedad que puede ser observado en familiares no afectados a un ritmo mayor que en la población general; un endofenotipo autismo justifica la observación de que una reducción leve en la fluidez ideacional y capacidad de generación no verbal puede ser

observada en voluntarios sanos, los familiares no afectados de los niños con autismo. Debido a que es cada vez más evidente que el autismo se asocia con los alelos dados de codificación dentro de la región de antígenos de leucocitos humanos, una región de importancia fundamental en la inmunidad, se examinó si el endofenotipo autismo extendería sus efectos sobre el sistema inmunológico. Los parámetros inmunológicos se analizaron en los niños autistas (AC) (n = 20), sus hermanos (HSAC) (n = 15), y los sujetos sanos comparables en el género de control (HC) (n = 20) sin ningún tipo de familiaridad para el autismo. Los perfiles inmune de HSAC fueron significativamente más similares a los de sus hermanos autistas que a los observados en la HC. Así, en AC y HSAC en comparación con HC: 1) las células inmunes proinflamatorias y la producción de interleucina-10 se vieron aumentadas (p <0.01 en ambas comparaciones), 2) CD8 (+) no tratados previamente (CD45RA (+) / CCR7 +) linfocitos T se incrementaron (p <0,0001 yp = .001), y 3) CD8 (+) de memoria efectoras (CD45RA (-) / CCR7-) (p <0,0001 yp = .03), así como CD4 (+) diferenciación terminal (CD45RA (-) / CCR7 +) (p <0.05 en ambas comparaciones) disminuyeron. Suero autoanticuerpos (GM1) se pudo detectar en el 10% de los niños de CA solo. Los resultados de este estudio piloto indican que una disfunción inmune está presente tanto en los niños autistas y en sus hermanos no autistas y mostró la presencia de un endofenotipo autismo que expande sus efectos sobre las funciones inmunológicas. (Kempuraj D, Asadi S, Zhang B, Manola A, Hogan J, Peterson E, Theoharides TC.)

Una revisión aleatoria retrospectiva se llevó a cabo para documentar los niveles séricos de carnitina en 100 niños con autismo. Al mismo tiempo se evaluó piruvato, lactato, amoniaco, y los niveles de alanina disponible en muchos de estos niños. Los valores de carnitina libre y total (p <0,001) y piruvato (p = 0,006) se redujeron significativamente, mientras que los niveles de amoníaco y alanina fueron considerablemente elevados (p <0,001) en los sujetos autistas. La deficiencia relativa de carnitina en estos pacientes, acompañado de ligeras elevaciones de lactato y alanina y significativo incremento en los niveles de amoníaco, es sugestiva de disfunción mitocondrial leve. Existe la hipótesis de que un defecto mitocondrial puede ser el origen de la deficiencia de carnitina en estos niños autistas. (Filipek PA, Juranek J, Nguyen MT, Cummings C, Gargus JJ.)

El autismo es uno de los trastornos del desarrollo con más influencia genética dentro de los trastornos neuropsiquiátricos. Sin embargo, su base genética detallada está lejos de ser clara. Estudios de asociación amplia del genoma han revelado una serie de genes candidatos, en su mayoría relacionados con la sinaptogénesis y varios aspectos neuroendocrinos. En nuestro estudio nos hemos centrado en la oxitocina (OT), el receptor de la oxitocina (OXTR), receptor de GABA gamma 3 (GABRG3), neuroligin (NLGN4X), y (RELN). Después de la autorización firmada, 90 niños autistas y 85 controles sanos fueron reclutados en el estudio. Polimorfismos (rs2740204), OXTR (rs2228485), GABRG3 (rs28431127), y NLGN4X (rs5916338) se analizaron con los fragmentos de restricción polimorfismo de la longitud. (GGC) n polimorfismo STR en la UTR 5 'del gen RELN se genotipó utilizando análisis de fragmentos. La única asociación significativa en los niños autistas en se hallan con mayor número de repeticiones CGG en el gen RELN (P = 0,001) que explica los niveles más bajos posibles RELN en la sangre y cerebro de los pacientes autistas. (Kelemenova S, Schmidtova E, Ficek A, Celec P, Kubranska A, Ostatnikova D.)

El autismo es un enigma médico, a falta de tratamientos realmente eficaces. Tanto la genética como los factores ambientales son reconocidos como actores en el desarrollo de trastornos del espectro autista (TEA). Sin embargo, el mecanismo exacto (s) para el desarrollo de los TEA es (son) no se conoce sobre todo porque los conocimientos actuales sobre la etiología de la enfermedad es limitada. La pérdida selectiva de las células de Purkinje del cerebelo y las degeneraciones son las alteraciones neurológicas más consistentemente en las personas diagnosticadas con autismo. Dado que las células de Purkinje están involucradas en la coordinación motora, la memoria de trabajo y el aprendizaje, la pérdida de estas células pueden causar síntomas que definen parámetros de comportamiento de los TEA. Actualmente, el mecanismo (s) por la pérdida de las células de Purkinje del cerebelo en el de los autistas no se entiende. Aquí se postula una hipótesis para el desarrollo de los síntomas autistas, la gravedad de que se basa en el grado de pérdida de células de Purkinje provocada por anticuerpos glutamato decarboxilasa del ácido (GAD-Ab). Este modelo se adapta a cualquier base genética del autismo y trastorno de ansiedad generalizada resultante inmunogénico desencadena-Ab en la sangre de la madre durante el embarazo con el niño diagnosticado con autismo después del nacimiento o de una persona diagnosticada con autismo en algún momento del tiempo de la vida. Identificación y caracterización de GAD-Abs de las madres embarazadas con antecedentes familiares de autismo, de los niños autistas con sus hermanos, y los individuos diagnosticados con autismo puede permitir encontrar vías terapéuticas preventivas y nuevos. (Rout UK, Dhossche DM.)

La severidad del autismo se asocia con el niño y los genotipos maternos MAOA. Puede repetirse y ampliarse una asociación notificada anteriormente entre la severidad del autismo y un polimorfismo funcional en la monoamino oxidasa A la región promotora (MAOA), MAOA-uVNTR, en una muestra de 119 varones, con edades entre 2-13 años, con trastorno del espectro autista de familias simple . Hemos demostrado que (i) los niños con el alelo de baja actividad alelo3-repetido de MAOA tenían conductas más graves sensoriales, trastornos de la excitación regulación, y la agresión, y peor habilidades de comunicación social que los hombres con el alelo de alta actividad, y (ii) problemas con la agresión, así como con los miedos y rituales, fueron modificados por el genotipo de la madre. Los niños con el alelo4-repetido de alta actividad provenían de madres homocigotas 4-repetido y se observó mayor severidad de estas conductas en relación con los nacidos de madres heterocigóticas. Estos resultados indican la importancia de considerar genotipo materno en el examen de las asociaciones de MAOA y otros genes con el comportamiento en la descendencia masculina. (IL Cohen, Liu X, MES Lewis, Chudley A, C Forster-Gibson, M González, Jenkins CE, WT Brown, JJA Holden.)

El autismo provoca problemas neurológicos discapacitantes en los niños que duran toda la vida. El autor de este artículo estipuló previamente la hipótesis de que el autismo puede ser causado por la autoinmunidad en el cerebro, posiblemente provocado por una infección viral. Este artículo es un resumen de los hallazgos de laboratorio hasta la fecha, más los nuevos datos en apoyo de una patogenia autoinmune para el autismo. Se analizaron los marcadores de autoinmunidad en el suero de los niños autistas y normales, y el líquido cefalorraquídeo (LCR) de

algunos niños autistas también se analizó. Procedimientos de laboratorio que incluyó inmunoensayo ligado a enzimas y proteínas inmunotransferencia ensayo. La autoinmunidad se demostró por la presencia de autoanticuerpos del cerebro, la serología viral anormales, el cerebro y los anticuerpos virales en el líquido cefalorraquídeo, una correlación positiva entre autoanticuerpos cerebro y la serología viral, niveles elevados de citoquinas proinflamatorias y reactantes de fase aguda, y una respuesta positiva a la inmunoterapia. Muchos niños autistas albergaban autoanticuerpos proteína básica de mielina del cerebro y los niveles elevados de anticuerpos al virus del sarampión y el sarampión-paperas-rubéola (MMR). El sarampión puede ser etiológicamente relacionados con el autismo debido a los anticuerpos contra el sarampión y MMR (un marcador viral) se correlacionó positivamente con autoanticuerpos cerebro (un marcador autoinmune) - características principales que caracterizan la patología autoinmune en el autismo. Los niños autistas también mostraron niveles elevados de reactantes de fase aguda - un marcador de inflamación sistémica. La evidencia científica es muy creíble para nuestra hipótesis autoinmune, lo que lleva a la identificación del trastorno autoinmune autista (DAA) como un subconjunto importante de autismo. Acuerdo Antidumping, puede ser identificado mediante pruebas de inmunidad para determinar problemas inmunológicos antes de administrar la inmunoterapia. El autor ha avanzado en una teoría neuroautoimmune especulativa (NAI) como modelo para el autismo, en el que la autoinmunidad inducida por virus es un jugador clave. Este último debe ser el blanco de inmunoterapia para ayudar a niños con autismo. (Singh VK.)

El papel de las mutaciones de novo (DNMs) en enfermedades complejas es en gran parte desconocida. No obstante, la tasa de mutaciones deletéreas de novo y la fuerza de la selección contra mutaciones de novo son fundamentales para entender la arquitectura genética de una enfermedad. Descubrimiento de DNMs de alto impacto requiere de interrogatorio sustancial de alta resolución de los genomas parcial o total de las familias a través de resecuenciación. Nuestra hipótesis es que DNMs nocivos pueden jugar un papel en los casos de trastornos del espectro autista (TEA) y la esquizofrenia (SCZ), dos trastornos de etiología heterogénea, con la aptitud reproductora reducida significativamente. Se presenta una medida directa de la tasa de mutación de novo (mu) y las restricciones selectivas de DNMs estimada a partir de una base de datos resecuenciación hundidos generados a partir de una gran cohorte de ASD y SCZ casos (n = 285) y los individuos control de la población (n = 285) con el ADN de los padres disponible. Una encuesta de aproximadamente 430 Mb de ADN de los genes expresados sinapsis-401 en todos los casos y 25 Mb de ADN en los controles han encontrado 28 DNMs candidatos, de los cuales 13 eran artefactos de líneas celulares. Nuestra tasa calculada directa mutación neutra (1,36 x 10 (-8)) es similar a las anteriores estimaciones indirectas, pero se observó un exceso significativo de DNMs potencialmente perjudiciales en la ASD y particulares SCZ. Nuestros resultados destacan la importancia de DNMs como mecanismos genéticos en la ASD y SCZ y las limitaciones del uso de ADN a partir de líneas celulares archivadas para identificar variantes funcionales. (Awadalla P, Gauthier J, Myers RA, Casals F, Hamdan FF, Griffing AR, Côté M, Henrion E, Spiegelman D, Tarabeux J, Piton A, Yang Y, Boyko A, Bustamante C, Xiong L, Rapoport JL, Addington AM, Delisi JL, Krebs MO, Joober R, Millet B, Fombonne E, Mottron L, Zilversmit M, Keebler J, Daoud H, Marineau C, Roy-

Gagnon MH, Dubé MP, Eyre-Walker A, Drapeau P, Stone EA, Lafrenière RG, Rouleau

Aunque los estudios familiares, de gemelos y de adopción realizados, han proporcionado pruebas sólidas acerca del importante papel que desempeña la variación genética en la etiología del trastorno bipolar, los genes de predisposición han resultado difíciles de identificar. Se encontraron en la tipificación de las isoformas de APOE, genotipos E2/E2, en el gen del transportador de serotonina 5HTTLPR, presencia de alelos L, en el intrón 2 del gen 5HTTVNTR, presencia de alelos 9, en el gen 5HTR2A, polimorfismos 5HTR2A T102C, en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A C1354T, en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A C516T, en el gen DRD2, polimorfismo DRD2 S311C, en el gen TPH2 A>G, presencia de alelo G, en el gen 5HTR5A, polimorfismo 5HTR5A A12T, en el gen ACE, polimorfismo ACE T286C, en el gen MAOA, polimorfismo MAOA T941G, en el gen BNDF, polimorfismo BNDF T32A, en el gen PDE4A, polimorfismo PDE4A C204T y en el gen SMG, polimorfismo SMG C1302G. (Almazy L; Blangero J)

Los estudios sobre la forma de transmisión hereditaria han sugerido que es probable que existan múltiples genes implicados en la etiología del trastorno bipolar, lo que concuerda con los resultados de más de veinte análisis de ligamiento del genoma completo. Dado que en general, el efecto de cualquier gen aislado para el trastorno bipolar es moderado, es posible identificar los rasgos clínicos que caracterizan a los subtipos más homogéneos genéticamente, facilitando así la identificación de los genes de predisposición. El subtipado clínico ha resultado un método efectivo para la determinación de la etiología de otras enfermedades, en las cuales un inicio precoz de la enfermedad en determinadas familias, permite identificar a los genes responsables. Se ha demostrado que varias características clínicas aumentan la evidencia de ligamiento genético a las regiones cromosómicas o de asociación con variantes de los genes. El trastorno bipolar con angustia parece aumentar el ligamiento al cromosoma 18q, los rasgos psicóticos dentro del trastorno bipolar mostraron ligamiento al cromosoma 13q, y el inicio precoz del trastorno bipolar, en edades jóvenes, mostró ligamiento al cromosoma 21, en la región 21q22, el inicio del trastorno bipolar con manía, aumenta el ligamiento al cromosoma 16p, y las tentativas de suicidio en pacientes bipolares, presentan un ligamiento con el cromosoma 2. Los rasgos psicóticos, incongruentes con el estado de ánimo y los delirios persecutorios dentro del trastorno bipolar refuerzan los indicios de la existencia de una asociación genética con la disbindina DTNBP1, la neuroregulina NRG1 y la DAOA G72 respectivamente. Esto sugiere que la presentación clínica del trastorno bipolar nos puede ayudar a definir formas más genéticamente homogéneas de dicha enfermedad. (Gottesman I; Gould T)

Se presenta un polimorfismo en el gen codificador de la catecol oxi metil transferasa COMT, enzima de la vía catabólica de las catecolaminas, polimorfismo Val 108/156Met, que consiste en una sustitución de una guanina por una adenosina, en su ADN codificador, que hace que el aminoácido valina se sustituya por metionina en la enzima, éste aminoácido ocupa el lugar 108 en la enzima soluble y el 158 en la ligada a la membrana. Se relaciona este polimorfismo con la distinta capacidad que tienen los portadores de los distintos alelos para catabolizar la dopamina, siendo el homozigota Val-Val, más activo que el Met-Met. La

distribución de este genotipo determinó una mayor concentración de pacientes bipolares en el genotipo Val-Val de la COMT. (Glahn D; Bearden C)

Basado en la hipótesis de la dopamina, el gen del receptor D1 (DRD1) es considerado como un gen candidato para el trastorno bipolar (BP). En nuestro estudio, tres polimorfismos del gen DRD1,-800T / C,-48A / G y 1403T / C, se analizaron en 286 pacientes con trastorno bipolar. Tanto la prueba de desequilibrio de transmisión (TDT) y estudio de haplotipo se realizaron para detectar la presencia de desequilibrio de ligamiento entre el trastorno bipolar y DRD1. Con la prueba de transmisión de desequilibrio prolongado (ETDT), también se calcula la transmisión materna y la transmisión paternal para cada alelo. Aunque no se encontró asociación para cada polimorfismo individual, hay una asociación significativa entre DRD1 y BP para el análisis de haplotipos (χ2 = 16.068, gl = 3, p = 0,0011). Estos resultados indican que DRD1 pueden jugar un papel en la etiología del trastorno bipolar. (Xingqun Ni, José M Trakalo, Emanuela Mundo, Fabio Macciardi M, Parikh Sagar, Lisa Lee, James Kennedy L)

Estudios de asociación realizados acerca del trastorno afectivo bipolar (TAB), señalan que el cromosoma 12q24 es una región de gran importancia. Para investigar esta región, realizamos un estudio de asociación con 22 ADN, dentro de la región Mb 1.14, en una muestra con 166 participantes que padecían de TAB y 311 individuos de control. Doscientos cuatro pacientes con esquizofrenia también se incluyeron en el estudio. Observamos importantes asociaciones alélicas y genotípicas entre el TAB y dos marcadores altamente relacionados. El riego alelico de ambos marcadores en forma separada otorga un cociente de probabilidades de 2 a un individuo que posea un alelo de riesgo, y un cociente de probabilidades de 4 para los individuos que presenten ambos alelos de riesgo, suponiendo un modelo genético aditivo. Estos descubrimientos fueron respaldados por análisis de haplotipos. Además, obtuvimos una replicación de 4 marcadores asociados con TAB en un estudio reciente. El marcador de mayor asociación también fue analizado en muestras de caso y control en, y al poco tiempo fue asociado con el TAB en un estudio de cohorte. La asociación de ese marcador en especial fue altamente asociado con el TAB en una meta-análisis. (P=0,0003). La región cromosómica, que fue confirmada por nuestros marcadores más distantes, es un gen pobre y alberga a unos pocos genes. Este estudio implica el locus Slynar. Confirmamos un slynar anotado transcripto e identificamos una novedosa transcripción en el ADN del cerebro humano. Este estudio confirma que el cromosoma 12q24.3 es una zona funcional de gran importancia en la patogénesis del TAB y resalta la importancia del genotipado central. (Buttenchøn, Henriette Nørmølle; Foldager, Leslie; Flint, Tracey J.; Olsen, Inger Marie L.; Deleuran, Thomas; Nyegaard, Mette; Hansen, Mette M.; Kallunki, Pekka; Christensen, Kenneth V.; Blackwood, Douglas H.; Muir, Walter J.; Straarup, Steen E.; Als, Thomas D.; Nordentoft, Merete; Børglum, Anders D.; Mors, Ole)

Los objetivos de este estudio fueron evaluar 21 loci para el trastorno bipolar afectivo (TAB) identificados anteriormente en estudios de asociación de genoma completo. Se evaluaron 74 familias con TAB, con un total de 411 individuos, incluyendo 96 pacientes que llevaron a cabo un criterio clínico para el TAB, de acuerdo con El Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, cuarta edición. Se llevaron a cabo estudios de asociación de base familiar

utilizando el software UNPHASED. Hemos identificado un polimorfismo de nucleótido simple (rs9834970) localizado en el cromosoma 3p22.3, el cual mostro una asociación estadística importante con el TAB luego de la corrección de Bonferroni para múltiples comparaciones (P corregida=0,0025), con un cociente de probabilidad de 2,64 (intervalo de confianza 95%: 1,30–5,35). El polimorfismo de nucleótido simple rs9834970 se encuentra en una región intergenica la cual no se asocia con secuencias genómicas reguladoras. (Secolin, Rodrigo; Banzato, Cláudio E.M.; Oliveira, Maria C.M.; Bittar, Maria F.R.; Santos, Marilza L.; Dalgalarrondo, Paulo; Lopes-Cendes, Iscia)

Este resumen tiene que ver con un estudio de asociación breve entre el RGS4 y el trastorno bipolar, mediante un estudio de asociación con 5 polimorfismos de nucleótidos simples, rs951436, rs951439, rs2842030, rs2661319, and rs2344671, en 484 pacientes y 288 individuos de control. En nuestro estudio de caso y control, el alelo T del polimorfismo de nucleótido simple rs951436, tendió a ser protector (P=0, 0078), y además, un haplotipo que contenía este alelo T, también prevenía el trastorno bipolar (P=0, 02). Nuestros resultados proveen evidencia que indica que el RGS4 es un posible gen susceptible de desarrollar trastorno bipolar. (Li, You; Zhao, Qian; Zhang, Zhao; Wang, Peng; Che, Ronglin; Tang, Wei; Feng, Guoyin; Lindpaintner, Klaus; He, Lin; Shi, Yongyong)

El trastorno bipolar afectivo (TAB) y la esquizofrenia (SCZ) son dos afecciones comunes. Se desconocen las causas, pero si incluyen un componente genético sustancial. Previamente, encontramos relaciones significantes entre el TAB y el cromosoma 4p dentro de un gran genograma (F22). Posteriormente se demostró que existe una relación entre el TAB y la SCZ en esta región. Construimos haplotipos de alta resolución para cuatro familias relacionadas, calculamos logaritmos de las probabilidades de la puntuación LOD y desarrollamos un novedoso método para evaluar el alcance del alelo compartido dentro de los genes entre las familias. Encontramos un aumento en la puntuación LOD F22 en esta región. La definición y comparación de los haplotipos relacionados nos permitió priorizar dos subregiones de 3,8 y 4,4 MB. Los análisis del alcance del alelo compartido dentro de estas subregiones identificaron 200 kb que muestra un aumento de alelos compartidos entre las familias. La relación del TAB con el cromosoma 4p ha sido intensificada. El análisis de haplotipo en las familias relacionadas adicionales perfeccionó la región asociada a 20-Mb. El desarrollo del método del alelo compartido nos permite salvar las diferencias entre las asociaciones convencionales y los estudios de asociación. La descripción de la región 200-kb del creciente alelo compartido prioriza esta región, la cual contiene dos genes candidatos funcionales para el TAB, el SLC2A9 y el WDR1, para estudios posteriores.(Berrettini, Wade H.; Detera-Wadleigh, Sevilla D.; Goldin, Lynn R.; Martinez, Maria; Hsieh, Wang-Ting; Hoehe, Margaret; Choi, Henry; Muniec, David; Ferraro, Thomas N.; Guroff, Juliet G.; Kazuba, Diane; Harris, Nina; Kron, Eric; Nurnberger, John I. Jr.; Alexander, Robert C.; Gershon, Elliot S.)

La evidencia que emerge de los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) orienta hacia el apoyo de la asociación de polimorfismos en la subunidad alfa 1C del gen de calcio tipo L de canales dependientes de voltaje (CACNA1C) con trastorno bipolar. Estos estudios implican a los canales de calcio tipo L

(LTCCs) en la fisiopatología de los trastornos neuropsiquiátricos. Por otra parte, los antagonistas del calcio reducen el flujo de Ca2 mediante la unión a la subunidad α1 del LTCC y se utilizan ampliamente para tratar la hipertensión, la prevención de la angina de pecho, arritmias cardíacas y los accidentes cerebrovasculares. Bloqueadores de los canales de calcio también se han estudiado clínicamente en trastornos psiquiátricos como la depresión y el abuso / dependencia de sustancias, con resultados contradictorios. A través del examen de diseño y el estudio de ensayos clínicos publicados, ofrecemos algunas de las posibles razones por las que todavía no se tienen pruebas definitivas de la eficacia de los antagonistas de los canales de calcio para los trastornos del estado de ánimo. Perfeccionar los resultados genéticos y los fenotipos de destino, los tamaños de muestra adecuados en los ensayos clínicos y los avances en los estudios fisiológicos y farmacológicos para la síntesis de tejidos e isoformas de los antagonistas específicos de los canales de calcio, son los retos futuros de la investigación en este prometedor campo. (Francesco Casamassima, Aleena C. Hay, Alessandra Benedetti, Lorenzo Lattanzi, Giovanni B. Cassano, Roy H. Perlis)

El locus prolina deshidrogenasa debe considerarse como un candidato posicional y funcional en la esquizofrenia. Se encuentra en la región cromosómica 22q11 y se cree que contiene genes importantes de la esquizofrenia. También se relaciona con el metabolismo de los neurotransmisores. Asociaciones positivas entre el polimorfismo de nucleótido simple en el locus prolina deshidrogenasa y la esquizofenia apuntalaron el rol que desempeña la prolina deshidrogenasa en el desarrollo de la esquizofrenia. Analizamos tres polimorfismos de nucleótido simples en muestras de 299 pacientes con esquizofrenia y en 300 de control, con el objetivo de replicar estos descubrimientos. Debido a que el cromosoma 22q11 se relaciona con el trastorno afectivo bipolar, también evaluamos si la prolina deshidrogenasa se relacionaba con el trastorno. Por lo tanto incluimos 300 pacientes con trastorno afectivo bipolar. Este es el primer estudio que se lleva a cabo en donde se relaciona potencialmente el locus prolina deshidrogenasa con el trastorno afectivo bipolar. Tanto ni un marcador como un análisis de haplotipo demostraron una asociación entre variantes en el locus prolina deshidrogenasa y la esquizofrenia o trastorno afectivo bipolar. (Byerley, W.; Plaetke, R.; Hoff, M.; Jensen, S.; Leppert, M.; Holik, J.; Reimherr, F.; Wender, P.; Waldo, M.; Myles-Worsley, M.; Freedman, R.; O'Connell, P.)

Evaluar las asociaciones putativas y controversiales entre tres polimorfismos comunes (número variable de repeticiones en tandem (uVNTR por sus siglas en ingles) T941G, y numero variables de repeticiones CA) de monoamina oxidasa A (MAO A por sus siglas en ingles) y trastornos del animo (trastornos de depresión grave y trastornos bipolares TB) mediantes estudios de asociación de base y control y meta análisis publicados sistemáticamente. Nuestro meta análisis demostró una importante asociación entre uVNTR y trastornos depresivos graves (cociente de probabilidades= 1,23 (1,02–1,47), P=0,03) y en hombres (cociente de probabilidades = 1,47 (1,06–2,05), P=0,02). Además encontramos una importante asociación del polimorfismo CA con el TB (cociente de probabilidades= 1,28 (1,01–1,62), P=0,04) y en el grupo de mujeres (cociente de probabilidades= 1,36 (1,031–1,81), P=0,03). Identificamos una asociación significante entre el polimorfismo CA y el TB para todos los alelos y para los alelos específicos en a6 (cociente de probabilidades= 1,35 (1,11–1,64), P=0,002)y en las mujeres para todos los alelos y

alelos específicos en a2 (cociente de probabilidad= 0,65 (0,48–0,90), P=0,009), en a5 (cociente de probabilidades= 1,44 (1,04–1,99), P=0,03), y en a6 (cociente de probabilidades= 1,41(1,12–1,78), P=0,004).Nuestro meta análisis indica que existe una asociación significante del gen MAO A con trastornos depresivos graves y el TB, indicando que estos tres polimorfismos del gen MAO A podrían asociarse con trastornos del animo. Además, nuestro meta análisis sistemático, ha demostrado que a pesar de que MAO A podría ser un gen candidato común para los trastornos de animo, diferentes polimorfismos y alelos parecerían desempeñar diferentes roles en trastornos depresivos graves y TB. (Alexander, R. C.; Duda, J.; Garth, D.; Vogel, W.; Berrettini, W. H.)

Una comorbilidad frecuente entre el trastorno de pánico (PD) y los trastornos del estado de ánimo ha sido ampliamente reportada en estudios clínicos y epidemiológicos y, recientemente, una mayor atención se ha prestado a la co-ocurrencia de la EP y el trastorno bipolar (TB). Varios estudios han demostrado que un desequilibrio de la actividad de la serotonina podría estar relacionado con los síntomas de pánico. Triptófano hidroxilasa 2 (TPH2) son candidatos plausibles para la asociación con enfermedad de Parkinson. El objetivo de este estudio es investigar una posible asociación entre polimorfismos del gen TPH2 y la comorbilidad. Nuestra muestra consistió en 515 pacientes, 274 pacientes con TB (subtipos I y II), incluyendo 45 pacientes con comorbilidad de trastorno de pánico de por vida y 241 controles. Estos pacientes fueron genotipados para ocho polimorfismos de nucleótido único del gen de la TPH2 en humanos. Hemos encontrado diferencias significativas entre los pacientes con TB, con comorbilidad del trastorno de pánico, y los controles, en el análisis de alelos (rs4448731, P = 0,0069; rs4565946, P = 0,0359; rs4760820, P = 0,0079; rs1487275, P = 0,0439) y el análisis genotípico (rs4448731, P = 0,011; rs4760820, P = 0,0259). También se identificaron diferencias significativas entre los pacientes con TB, con y sin comorbilidad del trastorno de pánico en el análisis de alelos (rs4448731, P = 0,004; rs4565946, P = 0,011; rs11179000, P = 0,031; rs4760820, P = 0,018; rs1487275, P = 0,038; rs10879357, P = 0,023) y el análisis genotípico (rs4448731, P = 0,004; rs4565946, P = 0,010; rs4760820, P = 0,023; rs10879357, P = 0,052). El análisis de haplotipos en el grupo de pacientes con TB, con y sin comorbilidad del trastorno de pánico, también fue significativa (rs4448731, rs4565946, P = 0,0190; rs4448731, rs4565946, P = 0,0220; rs10506645-rs4760820, P = 0,0360). Se necesitan más estudios para replicar la asociación positiva que hemos observado. (Campos, Simone Becho; Miranda, Debora M.; Souza, Bruno R.; Pereira, Patricia A.; Neves, Fernando S.; Tramontina, Juliana; Kapczinski, Flavio; Romano Silva, Marco Aurelio; Correa, Humberto)

En estudios de familia, gemelos y adopción se demostró el rol que desempeña la genética en numerosos trastornos psiquiátricos incluyendo la esquizofrenia (SZ) y trastornos bipolares (TB). Debido a que la SZ y el TB tienen genes susceptibles en común y a que sus parientes de primer grado de consanguinidad no afectados tienen probabilidades de tener este gen susceptible, tenemos por objetivo dilucidar el rol que desempeñan las variantes genéticas de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en pacientes con SZ, TB y sus parientes de primer grado de consanguinidad. El estudio constaba de 239 pacientes con SZ, 184 con TB, 284 parientes biológicos de primer grado de consanguinidad no afectados de pacientes con SZ, 301 parientes biológicos de primer grado de consanguinidad no afectados

de pacientes con TB y 210 individuos sanos de control. Los genotipos ECA se determinaron mediante la reacción en cadena de la polimerasa. El polimorfismo de inserción/deleción del ECA se asocio con la SZ y el TB. Las distribuciones del genotipo DD y el alelo D en pacientes bipolares y en parientes de primer grado de consanguinidad eran significativamente mayores que en pacientes con SZ, sus parientes y los individuos de control. Sin embargo, el genotipo II y el alelo I son menores en pacientes y sus parientes en comparación con los individuos de control. En este estudio, el alelo D podría ser responsable de síntomas psicóticos, y resultar en manifestaciones psicóticas de TB, mientras que el alelo I pareciera impedir el desarrollo de SZ y TB. Tanto la SZ como el TB que se caracterizan por variantes similares o diferentes del gen ECA, podría ser un marcador útil de estos trastornos psiquiátricos, si es que este polimorfismo se replica en estudios futuros. (Nöthen, M. M.; Körner, J.; Lannfelt, L.; Sokoloff, P.; Schwartz, J. -C.; Lanczik, M.; Rietschel, M.; Cichon, S.; Kramer, R.; Fimmers, R.; Möller, H. -J.; Beckmann, H.; Propping, P.; Grandy, D. K.; Civelli, O.; O'Dowd, B. F.)

Polimorfismo en el gen MC4R que codifica para la melanocortina 4, que es una proteína de 322 aminoácidos, expresada abundantemente en el núcleo hipotalámico, región implicada en el control del apetito. Es un receptor de siete dominios transmembrana, acoplado a proteínas G, y que actúa mediante la estimulación del agonista alfa-MSH, provocando la inhibición de la ingesta. Los efectos mediados por MC4R se corresponden con la estimulación de vías anorexígenas y la inhibición de las rutas neuronales orexígenas. (Matthews D; Hosker J)

Polimorfismo asociado al gen del receptor adrenérgico ADRB2, que participa en la homeostasis del metabolismo lipídico, ya que interviene en el control de la lipólisis. La lipólisis y la oxidación de grasas es más limitada en las personas portadoras de este polimorfismo, y presentan menos capacidad para utilizar los depósitos de grasa como fuente de energía durante el ejercicio físico. (Brown M; Shuldiner A)

Polimorfismo en el gen de la proteína G, polimorfismo GNB3 C825T, está en el exón 10 de la subunidad Gb3 del gen que codifica para la proteína G. El alelo T genera la aparición de una variante de splicing que pierde los nucleótidos 498 al 620 del exón 9 del transcripto primario y la pérdida de 41 aminoácidos en la proteína codificada. La presencia de este alelo fue asociado a obesidad, hiperorexia, ganancia de peso e hipertensión arterial. (Agren J; Vidgren H)

En la tipificación de isoformas de la APOE, se presenta el genotipo E2/E3, en el gen del transportador de serotonina 5HTTLPR, presencia de alelos S/L, en el gen 5HTR2A, polimorfismo A1438G, una mutación en el gen NTRK2 y en el gen de la leptina LEP, polimorfismo LEP G2548A, para los trastornos de alimentación. (Chui K; Chuan L)

Polimorfismo en el gen del proliferador de peroxisomas gamma, polimorfismo PPARG P12A, este gen codifica para el receptor activado del proliferador de peroxisomas gamma que pertenece a la superfamilia de receptores nucleares capaces de regular la expresión de diversos genes. Este receptor es un regulador de la diferenciación de los adipocitos, y un modulador de la sensibilidad a la insulina, además de participar en la homeostasis energética. La presencia del alelo P12A se

asocia a niveles bajos de insulina, menor índice de masa corporal, anorexia, papel protector frente a la resistencia a la insulina y niveles de colesterol HDL altos. (Mitchell B; Kammerer C)

Polimorfismo en el gen que codifica a la proteína desacoplante 2, polimorfismo UCP2 G866A, este gen se expresa fundamentalmente en el tejido adiposo blanco y en el músculo esquelético. Las proteínas desacoplantes, ubicadas en la membrana interna mitocondrial, actúan desacoplando la fosforilación oxidativa de la cadena respiratoria, impidiendo la formación de ATP y liberando energía en forma de calor. La sobrealimentación o la exposición al frío, desencadena en humanos y animales la denominada termogénesis adaptativa o facultativa, que permite regular el peso y la temperatura corporal, parte de la cual está mediada por la activación de las UCPs. Se indica una asociación entre el polimorfismo G866A y un mayor riesgo de desarrollar obesidad e hiperorexia. (Ito K; Nakatani K)

Polimorfismo en el gen de la leptina, polimorfismo LEPR Q223R, este gen codifica para el receptor de la leptina. La leptina actúa mediante la unión y activación al receptor de leptina del hipotálamo, provocando una reducción de la ingesta y un aumento del gasto energético. Algunas mutaciones en el gen del receptor de leptina causan la aparición de obesidad precoz en ratones. Las mutaciones en el gen del receptor de leptina son poco frecuentes en humanos, pero cuando aparecen producen obesidad mórbida, niveles de leptina altos, hiperorexia, y compulsión por la ingesta a causa de homocigosis en el receptor de la leptina. El alelo A223 en homocigosis se asocia a niveles altos de leptina, pudiendo llevar asociada una alteración en la función del receptor. (Lei H; Coresh J)

Polimorfismo en el gen NPY, polimorfismo NPY T1128C, este gen codifica para el neuropéptido Y, que es un neurotransmisor localizado en el hipotálamo. Cuando el neuropéptido Y es inyectado en éstos núcleos hipotalámicos en ratas, estimula poderosamente la ingesta de nutrientes, particularmente los de alto contenido energético, la secreción de insulina y la actividad lipoproteínlipasa del tejido adiposo, facilitándose de esta forma el anabolismo y la repleción de los depósitos energéticos. El exceso de neuropéptido Y a nivel hipotalámico condiciona hiperfagia, hiperinsulinemia, resistencia del tejido muscular a la insulina, disminución del consumo energético de los depósitos, desarrollo de la obesidad e hiperorexia. La síntesis del neuropéptido Y está estimulada por la insulina y los glucocorticoides, siendo inhibida por la leptina y los estrógenos. El alelo 7Pro, está relacionado con obesidad, hiperfagia y aumento de los triglicéridos. (Duarte N; Colagiuri S)

Polimorfismo en el gen CETP, polimorfismo CETP G279A, este gen codifica a la proteína de transferencia de ésteres de colesterol, que facilita el intercambio de triglicéridos y ésteres de colesterol entre las partículas lipoproteicas, estimulando la recuperación del colesterol. Este polimorfismo también denominado Taq1B, con la presencia de los alelos A o B1 está asociado a enfermedades cardiovasculares, niveles bajos de colesterol HDL, niveles altos de actividad CETP en plasma, obesidad, compulsión por las ingestas e hiperfagia. (Campagna F; Montali A)

Polimorfismo en el gen FABP2, las FABP constituyen una familia de proteínas citoplasmáticas involucradas en el transporte y metabolismo intracelular de ácidos

grasos de cadena larga. La familia de proteínas ligantes de ácidos grasos está formada por más de veinte proteínas que han sido identificadas y numeradas de acuerdo a su tejido de expresión. Su expresión es regulada por factores hormonales, factores de transcripción y factores ambientales como la composición de la dieta. El gen que codifica para la FABP2 se encuentra en la región cromosómica 4q27-4q31. Las FABP2 participan en la modulación génica a través de señales de transducción lipídicas e influyen en la expresión génica de PPAR. La variante Thr54 tiene el doble de afinidad por ácidos grasos de cadena larga en forma más eficiente que la forma A54A. El polimorfismo de FABP2 más frecuente es la sustitución de alanina por treonina en el gen de un nucleótido en el codón 54 del exón 2. Estos polimorfismos están asociados directamente a obesidad e hiperfagia. (Formanak M; Baier L)

Los pacientes con anorexia nerviosa tipo restrictivo (AN-R) a menudo desarrollan síntomas bulímicos y cruzado con AN atracones / purgativo (AN-BP), o la bulimia nerviosa (BN). Hemos informado anteriormente que las variantes genéticas de un péptido orexigénico, grelina se asocian con BN. Aquí, fue investigada la relación entre una variante genética de grelina y la tasa de cambio de otros fenotipos de los trastornos alimentarios (TCA). Fueron 165 pacientes con DE, inicialmente diagnosticados como AN-R. Las fechas de su inicio un R-y los cambios en el diagnóstico de otros subtipos de ED, se analizaron retrospectivamente. El gen grelina 3056 T → C SNP (polimorfismo de nucleótido único) fue genotipado. Probabilidad y cocientes de riesgo fueron analizados utilizando el análisis de tablas de vida y proporcional de Cox, modelo de riesgo de regresión, en la que el punto de partida fue el momento de inicio AN-R y los eventos de resultado fueron la época de (i) el inicio de los atracones, es decir, cuando los pacientes cambiaron a comer en exceso, la AN y BN y (ii) la recuperación del peso normal, es decir, cuando los pacientes cambiaron a BN. Los pacientes con el genotipo TT en 3056 T → C tienen una probabilidad mayor de riesgo de padecer trastornos alimentarios y mayor dificultad para la recuperación del peso normal. La grelina SNP no estaba relacionada con la aparición de atracones. El 3056 T → C SNP del gen de la grelina se relaciona con la probabilidad de padecer trastornos alimentarios y mayor dificultad de recuperación del peso normal del cuerpo en la AN restrictiva. (Ando, Tetsuya; Komaki, Gen; Nishimura, Hiroki; Naruo, Tetsuro; Okabe, Kenjiro; Kawai, Keisuke; Takii, Masato; Oka, Takakazu; Kodama, Naoki; Nakamoto, Chiemi; Ishikawa, Toshio; Suzuki-Hotta, Mari; Minatozaki, Kazunori; Yamaguchi, Chikara; Nishizono-Maher, Aya; Kono, Masaki; Kajiwara, Sohei; Suematsu, Hiroyuki; Tomita, Yuichiro; Ebana, Shoichi; Okamoto, Yuri; Nagata, Katsutaro; Nakai, Yoshikatsu; Koide, Masanori; Kobayashi, Nobuyuki; Kurokawa, Nobuo; Nagata, Toshihiko; Kiriike, Nobuo; Takenaka, Yoshito; Nagamine, Kiyohide; Ookuma, Kazuyoshi; Murata, Shiho; the Japanese Genetic Research Group for Eating Disorders)

La desensibilización del subtipo 1A de autorreceptores de la serotonina (HTR1A) y del subtipo 1B de autorreceptores de la serotonina (HTR1B) ha sido propuesto como responsable en el retraso en la aparición de la respuesta a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Las variaciones en la expresión génica de estos genes por lo tanto puede afectar la respuesta de ISRS. Se estudian varias variantes genéticas solas y en interacción. Tres polimorfismos de nucleótido simple (SNP) en el gen HTR1B y en el gen HTR1A fueron analizados en 153

pacientes con depresión tratados con citalopram. Los individuos homocigotos para el alelo G -1019 (rs6295) en HTR1A mostraron la línea de base superior en el inventario rápido de la sintomatología depresiva y por 12 semanas presentaron una tasa de respuesta significativamente menor. Los haplotipos HTR1B se estimaron de acuerdo a los niveles de expresión. Las personas que eran homocigotos para la expresión de haplotipos mostraron una importante respuesta más lenta de manera significativa a citalopram. Se encontró que los homocigotos para el alelo G en rs1364043 en HTR1A y el alelo C del rs6298 en HTR1B mostraron una mejor respuesta al citalopram en el tiempo. La prueba para la interacción entre rs6298 en HTR1B y rs1364043 en HTR1A fue significativa. Estos datos sugieren que una mayor capacidad de HTR1B o HTR1A en la actividad transcripcional puede perjudicar la desensibilización de los autorreceptores durante el tratamiento con ISRS. (Villafuerte, S.; Vallabhaneni, Kamana)

Tipificación de isoformas de APOE, presencia del genotipo E4/E4, polimorfismos en el gen del transportador de serotonina, en su promotor, polimorfismo 5HTTVNTR, presencia de alelos 10/12, polimorfismos en el gen del transportador de serotonina 5HTTLPR, presencia de alelos S/S, polimorfismos en el gen TPH2 –A>G, presencia de alelos G/G polimorfismos en el gen 5HTR5A, polimorfismo 5HTR5A G19C, polimorfismos en el gen 5HTR5A, polimorfismo 5HTR5A A12T, y polimorfismos en el gen 5HTR1B, polimorfismo 5HTR1B A164T. (Evans J; Battersby S)

Polimorfismo 5HTTLPR en la región promotora del gen para el transportador de serotonina SLC6A4 parece tener importancia en la aparición de los cuadros de depresión mayor. Se evaluó la hipótesis de que sujetos homozigotas para el alelo largo L del polimorfismo 5HTTLPR, estuviesen menos predispuestos a la patología que los portadores de dos copias del alelo corto S. Se utilizaron las baterías de test HAM-D y CGI-I, semanalmente durante el transcurso de 8 semanas, en sujetos depresivos jóvenes comparados con sujetos sanos. Los sujetos homozigotas para el alelo largo L del polimorfismo 5HTTLPR mostraron pocos incrementos significativos en los valores de la escala CGI-I comparados con los sujetos portadores de una o dos copias del alelo corto S. No hubo diferencias significativas en los sujetos sanos. (Arranz M; Erdmann J)

La depresión y el comportamiento suicida se observan con frecuencia en los pacientes con esquizofrenia. La proteína transportadora de serotonina regula la señalización en las sinapsis serotoninérgicas y es codificada por un solo gen (SLC6A4; Locus enlace ID: 6532), situado en 17q11.1-q12 con dos variantes polimórficas (el alelo corto y el alelo largo). El alelo corto del gen transportador de serotonina se ha asociado con la depresión y las tendencias suicidas en los individuos que sufrieron eventos negativos de la vida y depresión en personas con psicosis crónica. Los sujetos fueron reclutados en un estudio genético de la esquizofrenia. Los autores plantearon la hipótesis de que los sujetos con al menos una copia del polimorfismo del promotor del gen transportador de la serotonina (5-HTTLPR) "s" alelo que tienen una historia de depresión mayor, vida útil y tasa de suicidabilidad mayor que los que tenían un genotipo "l / l". Los autores analizaron 155 pacientes con un diagnóstico DSM-IV (Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, Cuarta Edición) el diagnóstico de esquizofrenia (73% varones, edad en la entrevista 38.3, SD = 11.23). La

distribución de los genotipos fue "ss" 58 (37%), "sl" 69 (45%), y "ll", 28 (18%). En el análisis secundario, los autores exploran la asociación del alelo "s" con la historia de vida de la conducta suicida en 173 sujetos (18 sujetos más que en el análisis primario porque los individuos esquizofrénicos se incluyeron independientemente de la historia de la depresión). Los autores encontraron que los sujetos que presenten al menos un alelo corto tuvieron un riesgo significativamente mayor de por vida para los síndromes depresivos (χ2 = 5.4, df = 1, P = 0,02; odds ratio [OR] = 2,7, 95% intervalo de confianza [IC] = 1,15 -6,3). No se encontró asociación para la conducta suicida en la misma muestra (χ2 = 0,928, P = 0,629). En conclusión, el genotipo del promotor de 5-HTTLPR “s/s” aumenta el riesgo de desarrollar depresión mayor, pero no el comportamiento suicida durante el curso de la esquizofrenia en estos pacientes. Debido al pequeño tamaño de muestra, estos resultados deben ser seguidos por la réplica definitiva. (Javier Contreras; Sandra Hernández, Paulina Quezada, Albana Dassori, Consuelo Walss-Bass, Michael Escamilla, Henriette Raventos)

Polimorfismo en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A T102C, este polimorfismo se debe a un cambio T/C en la posición 102 y aunque se refiere a un polimorfismo no codificante, existe un desequilibrio de ligamiento con una variante funcional del gen 5HTR2A. Existe una asociación directa entre este polimorfismo y la depresión mayor y los trastornos del estado de ánimo en general. Hay relación directa entre el genotipo 2/2 del alelo 2 y subgrupos clínicos de depresión. La frecuencia de este genotipo es significativamente más alta en los depresivos con mala evolución a largo plazo y de inicio más precoz que los portadores del genotipo 1/1. (Bakish D; Ravindran A)

EL factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF por sus siglas en ingles) un polipéptido de 27Kd, es una de las neurotrofinas manifestadas con mayor intensidad en el cerebro, y regula el desarrollo y la plasticidad neural. El gen BDNF contiene un polimorfismo de nucleótido simple funcional (rs6265), el cual resulta en valina para la sustitución de metionina (val66met), lo cual conlleva a una reducción de la maduración de las expresiones BDNF. Este polimorfismo ha sido implicado con numerosos trastornos psiquiátricos fundamentalmente con la depresión mayor y es el centro de varios estudios genéticos psiquiátricos en curso. Desarrollar un método eficiente y rápido para detectar el polimorfismo val66met en reacción en cadena de la polimerasa (PCR por sus siglas en ingles) en un solo paso nos llevó a diseñar 4 manuales sobre una única reacción de PCR que amplifica la región del gen BDNF que contiene rs6265. La especificidad de los 4 manuales en una sola reacción de PCR amplifica los dos alelos específicos (253 y 201 bp) y toda la región (401 bp), como un control interno, los cuales son fácilmente distinguidos en un gel de poliacrilamida. La efectividad y la eficacia de los resultados son validados mediante la tradicional digestión con la enzima de restricción NlaIII, secuenciación de bandas resultantes y la confirmación en 308 muestras de ADN genómico. Este nuevo método describe al genotipado del polimorfismo BDNF val66met rápido, sensible, rentable y de alta capacidad, ideal para estudios de genotipificacion a gran escala. (Sheikh, Haroon I.; Hayden, Elizabeth P.; Kryski, Katie R.; Smith, Heather J.; Singh, Shiva M.)

La investigación implica el alelo A1 del gen del receptor de dopamina D2 (DRD2) y la presencia del polimorfismo Taq1A en la susceptibilidad de la depresión y la

ansiedad. Estudios recientes sugieren que los niños con el alelo A1 del gen puede recibir una paternidad positiva, y que los efectos de este gen en los síntomas del niño pueden ser moderados por los padres. Hemos tratado de replicar y ampliar estos resultados a través de medidas de comportamiento en una muestra no clínica de niños pequeños. En una muestra de 473 niños en edad preescolar y sus madres, medidas estructuradas de entrevista clínica y los informes de los síntomas de la madre del niño han sido recogidos, y las observaciones estandarizadas de las interacciones entre padres e hijos se llevó a cabo. Se encontró una asociación entre el alelo DRD2 A1 y síntomas de la depresión y la ansiedad usando métodos de entrevista e informes de los padres. Como en informes anteriores, los niños con el alelo A1 DRD2 recibieron menos apoyo de sus padres y se muestran los niveles más altos de emocionalidad negativa durante las interacciones entre padres e hijos. Las pruebas de la mediación y moderación se llevaron a cabo. Se encontró asociación entre el alelo DRD2 A1 y principios emergentes de síntomas ansiosos y depresivos en una muestra comunitaria de niños en edad preescolar, y la evidencia de una correlación gen-ambiente y la moderación del efecto principal del genotipo del niño sobre los síntomas del niño por los padres. (Hayden, P. Isabel, Klein, Daniel N.; Dougherty, R. Lea; Olino, Thomas M.; Laptook, Rebecca S.; Dyson, Margaret W.; Bufferd, Sara J.; Durbin, Emily C.; Sheikh, Haroon I.; Singh, Shiva M.)

Se investigo la relación entre variantes genéticas que fueron previamente asociadas con los rasgos de la personalidad y/o estrés psicológico, o los niveles de marcadores de inflamación, con la auto-percepción de los rasgos de personalidad, la ansiedad y depresión en dos cohortes de ancianos. Diez genes (29 SNPs) fueron investigados (~70 years, N = 1,091). Cuatro de estos genes y otros siete (35 SNPs) fueron evaluados, los cuales fueron medidos en las mismas características y estados en dos ocasiones (~80 years, N = 550; 87 years, N = 229). Se encontraron asociaciones entre NOS1 y rasgos de la personalidad (especialmente extraversión), entre PSEN1 y depresión/trastorno neurótico, y entre GRIK3 y la depresión, en genes investigados previamente (nivel de significación nominal 0,05/0,01). En cuanto a los niveles de marcadores de inflamación, TF demostró una asociación con el estrés psicológico. Ningún SNP soporto la corrección para los niveles de significancia en múltiples evaluaciones. Sin embargo, los resultados serán importantes para futuros meta-análisis de estos genes, en relación al estrés psicológico y a la personalidad. (Berrettini, Wade H.; Goldin, Lynn R.; Martinez, Maria M.; Maxwell, M. Elizabeth; Smith, Anne L.; Guroff, Juliet J.; Kazuba, Diane M.; Nurnberger, John I. Jr.; Hamovit, Joel; Simmons-Alling, Susan; Muniec, David; Choi, Henry; York, Carolyn; Robb, Adelaide S.; Gershon, Elliot S.)

Un polimorfismo funcional en la región promotora del gen transportador 5-hidroxitriptamina (serotonina) (5-HTT por 5-hidroxytriptamine Transporter), denominado 5-HTTLPR (por sus siglas en ingles 5-HTT linked polimorphic region) modifica la transcripción del gen 5-HTT. La variación corta (alelo S) produce una transcripción de serotonina menos eficiente lo cual podría explicar los trastornos psiquiátricos. A pesar de una verosimilitud biológica muy fuerte, la relación entre 5-HTTLPR y el riesgo de trastornos depresivos mayores (TDM) no se encuentra muy clara. Para aclarar esta relación, llevamos a cabo estudios moleculares de 5-HTTLPR y TDM y aplicamos técnicas de meta –análisis. Frecuencias breves del alelo S del 5-HTTLPR basado en un modelo de efectos

aleatorios fue de 42,1 %(Intervalo de Confianza (IC) 95%= 40,5–43,6) y 76,8% (CI 95% = 73,9–79,7) respectivamente. El genotipo SS fue significativamente asociado con el aumento del riesgo de TDM entre la población (cociente de probabilidades: 1,41; IC 95% 1,15–1,72). A pesar de que el riesgo de desarrollar TDM en individuos con el genotipo SS del 5-HTTLPR podría no ser considerable, TDM es una enfermedad que hasta el menor aumento del riesgo se traduce en un exceso de casos de TDM en la población. De este modo, 5-HTT será un gen candidato susceptible a desarrollar TDM. (Myles-Worsley, Marina; Dale, Paul; Polloi, Anthony; Levy, Deborah; Freedman, Robert; Byerley, William)

Los datos de estudios epidemiológicos sugieren que la variabilidad genética en los rasgos de la personalidad se explica, al menos en parte, por factores genéticos. Recientemente, un número creciente de estudios de genética molecular han sugerido la implicación de la serotonina en el sistema de rasgos específicos. El objetivo de este estudio fue investigar la asociación entre polimorfismos serotoninérgicos (A 1438G-(rs6311) del gen de HTR2A y VNTR STin2 y 5-HTTLPR del gen SLC6A4) y rasgos de personalidad evaluados con el Inventario de Temperamento y Carácter. Cuatrocientos cuatro voluntarios sanos no relacionados [50% varones, edad media (desviación estándar) = 40,5 (11,3)] fueron genotipados utilizando métodos estándar. El test Temperamento de Cloninger y el Inventario de Caracteres se utilizó para la investigación de temperamento y rasgos de carácter. Las variantes genéticas estaban en equilibrio de Hardy-Weinberg y las frecuencias observadas fueron similares en ambos sexos. 5-HTTLPR se asoció con un efecto directo sobre la orientación directa hacia uno mismo (F = 6,20, P = 0,002), e interactuando con el nivel educativo (F = 3,10, P = 0,016) y A-1438G (F = 3,34, P = 0,011) con respecto a la búsqueda de novedad. VNTR STin2 interactuado con la edad en relación con la dependencia de recompensa (F = 2,74, P = 0,013) y con el sexo en relación con la cooperación (F = 5,10, P = 0,007). Además, los haplotipos de SLC6A4 han tenido efectos significativos en la evitación del daño (menor en los voluntarios con L12), auto direccionalidad (mayor en los voluntarios con L12) y auto trascendencia (mayor en los voluntarios con S10). Nuestros resultados sugieren un fuerte componente genético en rasgos de personalidad que se manifiesta principalmente a través de efectos de interacción que se producen entre los factores genéticos solos y entre los factores genéticos y ambientales. (Saiz, Pilar Alejandra; Garcia-Portilla, Maria P.; Herrero, Rocío; Arango, Celso; Corcoran, Paul; Morales, Blanca; Bascarán, Maria-Teresa; Alvarez, Victoria; Coto, Eliecer; Paredes, Begoña; Fernández, Juan M.; Bobes, Julio)

Se ha identificado recientemente una asociación entre un polimorfismo Val66Met del factor neurotrofico derivado del cerebro y el volumen hipocampal en pacientes con depresiones graves. Nuestro objetivo es replicar este descubrimiento en muestras independientes. Incluimos 79 pacientes con episodios de depresión unipolar graves y 84 individuos sanos de control. Se identifico en todos los pacientes el polimorfismo Val66Met del factor neurotrofico derivado del cerebro. Se trazo manualmente el volumen del hipocampo en imágenes de resonancia magnética de alta definición. Confirmándose lo dicho anteriormente, el volumen del hipocampo de los pacientes era significativamente menor que el de los individuos de control. Sin embargo, en ambos grupos, no se vio afectado el volumen hipocampal por el Val66Met. En conclusión, tanto en pacientes con depresiones graves como en individuos sanos, no se replico el efecto el Val66Met en

el volumen hipocampal. (Drebing, C.J; Sikela, J.M; Hopkins, J.A; Byerley, W; Khan, A.S; Leonard, S; Freedman, R.)

Evaluar las asociaciones putativas y controversiales entre tres polimorfismos comunes (número variable de repeticiones en tandem (uVNTR por sus siglas en ingles) T941G, y numero variable de repeticiones CA) de monoamina oxidasa A (MAO A por sus siglas en ingles) y trastornos del animo (trastornos de depresión grave y trastornos bipolares TB) mediantes estudios de asociación de base y control y meta análisis publicados sistemáticamente. Nuestro meta análisis demostró una importante asociación entre uVNTR y trastornos depresivos graves (cociente de probabilidades= 1,23 (1,02–1,47), P=0,03) y en hombres (cociente de probabilidades = 1,47 (1,06–2,05), P=0,02). Además encontramos una importante asociación del polimorfismo CA con el TB (cociente de probabilidades= 1,28 (1,01–1,62), P=0,04) y en el grupo de mujeres (cociente de probabilidades= 1,36 (1,031–1,81), P=0,03). Identificamos una asociación significante entre el polimorfismo CA y el TB para todos los alelos y para los alelos específicos en a6 (cociente de probabilidades= 1,35 (1,11–1,64), P=0,002) y en las mujeres para todos los alelos y alelos específicos en a2 (cociente de probabilidad= 0,65 (0,48–0,90), P=0,009), en a5 (cociente de probabilidades= 1,44 (1,04–1,99), P=0,03), y en a6 (cociente de probabilidades= 1,41(1,12–1,78), P=0,004). Nuestro meta análisis indica que existe una asociación significante del gen MAO A con trastornos depresivos graves y el TB, indicando que estos tres polimorfismos del gen MAO A podrían asociarse con trastornos del animo. Además, nuestro meta análisis sistemático, ha demostrado que a pesar de que MAO A podría ser un gen candidato común para los trastornos de animo, diferentes polimorfismos y alelos parecerían desempeñar diferentes roles en trastornos depresivos graves y TB. (Alexander, R. C.; Duda, J.; Garth, D.; Vogel, W.; Berrettini, W. H.)

Existen informes que se oponen a la asociación entre un polimorfismo de nucleótido simple funcional común (rs6295C/G) en el gen del receptor de serotonina 1A (HTR1A) y trastornos psicológicos. En nuestra investigación estudiamos asociaciones entre este polimorfismo y síntomas de ansiedad y depresión en una población de 6445 personas de 20–24, 40–44, y 60–64 años. También investigamos la posibilidad de interacción del polimorfismo y los factores ambientales estresantes de la adversidad en la niñez o hechos recientes estresantes con la ansiedad o depresión. No se encontraron asociaciones significantes entre el polimorfismo y la ansiedad, depresión o rasgos de la personalidad asociados en las tres cohortes de edad. No se identificaron interacciones significativas del gen-medioambiente entre el polimorfismo y los factores ambientales estresantes en ansiedad y depresión. No se encontraron asociaciones o interacciones gen-medioambiente que involucren al polimorfismo y a los síntomas de ansiedad y depresión. (Abe, K.; Oda, N.; Ikenaga, K.; Yamada, T.)

El sistema serotoninérgico es considerado como uno de los principales sistemas involucrados en el desarrollo de diversos trastornos psiquiátricos. El gen en humanos que codifica para el transportador de serotonina (5HTT) se denomina SLC6A4 y se encuentra localizado en el cromosoma 17q12.2.Se ha descrito un polimorfismo funcional en la región promotora del gen (5HTTLPR), el cual confiere una actividad transcripcional diferencial alelo-dependiente, determinada por sus dos variantes alélicas: larga o L y corta o S. Desde la perspectiva

conductual, se ha asociado a los individuos portadores del alelo S con una mayor susceptibilidad para presentar trastornos del afecto, personalidad con rasgos ansiosos y aumento en la respuesta condicionada al miedo. Estudios in vivo en humanos, para cuantificar los sitios de unión al 5HTT han mostrado una menor disponibilidad del 5HTT en el rafé mesencefálico de sujetos portadores del alelo S. Sin encontrar diferencias en regiones corticales. Asimismo, se ha encontrado una mayor reactividad amigdalina, ante estímulos afectivos, en los portadores del alelo S. Hasta el momento, ningún estudio ha evaluado las diferencias en el metabolismo cerebral basal de acuerdo al genotipo HTTLPR. El objetivo de este estudio fue comparar la actividad metabólica basal mediante Tomografía por Emisión de Positrones (PET) entre sujetos homocigotos al alelo funcional S o L. Esto para determinar las regiones con mayor o menor metabolismo (actividad) de acuerdo a la variante alélica. Se incluyeron 14 sujetos sin enfermedad psiquiátrica (criterios DSM-IV) a los cuales se les realizó un PET cerebral con (18) F-fluorodeoxiglucosa. Todos fueron genotipados para el gen HTTLPR. Las imágenes de PET de los sujetos S/S (n=8) y L/L (n=6) se seleccionaron para su comparación voxel a voxel mediante un análisis de covarianza. Se utilizaron como covariables la puntuación de las subescalas de ansiedad y depresión del SCL-90. Se consideró a priori como significativas aquellas regiones límbicas con una p-corregida <0.01 con al menos 10 voxeles por grupo (clusters). Además se realizó un análisis de conectividad en donde se correlacionó (coeficiente de Pearson) el metabolismo regional entre las áreas cerebrales límbicas con mayores diferencias en el análisis de covarianza. Las regiones en donde el grupo S/S presentó un metabolismo mayor que el grupo L/L son: Giro fusiforme izquierdo y derecho, lóbulo anterior del cerebelo izquierdo, parietal superior derecho y cíngulo posterior derecho, cíngulo anterior izquierdo, cuerpo del núcleo caudado izquierdo, giro frontal superior izquierdo y derecho, giro frontal inferior derecho, amígdala temporal izquierda y derecha, giro temporal superior izquierdo. Por otro lado las regiones en donde el grupo L/L presentó mayor metabolismo con respecto al S/S son: giro frontal medio izquierdo y giro frontal superior derecho. El análisis de conectividad entre estructuras límbicas presentó coeficientes de correlación más elevados en el grupo S/S en comparación al L/L. Nuestros resultados muestran la presencia de diferencias en el metabolismo basal entre los sujetos homocigotos al alelo S y L.El análisis de conectividad muestra mayor acoplamiento en la actividad metabólica de las estructuras límbicas en los sujetos homocigotos al alelo S. Esto pudiera explicar la mayor susceptibilidad de los S/S para presentar trastornos del espectro depresivo-ansioso. Se propone un posible endofenotipo (metabolismo cerebral) asociado a la expresión de las variantes alélicas del 5-HTTLPR que podría servir como marcador de susceptibilidad para los trastornos que se han asociado a este genotipo. (Graff Guerrero, Ariel)

La actividad transcripcional del SLC6A4 está modulada por una región polimórfica denominada 5-HTTLPR (5-HTT gene-linked polymorphic region) presente en la región promotora del gen. La 5-HTTLPR está compuesta por un elemento que se repite varias veces. El número de repeticiones de este elemento, que determina el tamaño del 5-HTTLPR, define alelos S y L (14 o 16 repeticiones, respectivamente). Se trata de un polimorfismo (inserción/deleción de 44 bp) funcional en la región promotora aproximadamente 1kb, 5’ del codon iniciador. 5-HTT alelo corto (S, ‘Short’) presenta una 5-HTTLPR más corta, compuesta por 14 elementos repetitivos. Este alelo se ha asociado a una reducción de la transcripción

del gen, que conlleva a una disminución de los niveles de transportador. 5-HTT alelo largo (L, ‘Large’) presenta una 5-HTTLPR más larga, compuesta por 16 elementos repetitivos. Este alelo se ha asociado a una transcripción del gen y unos niveles de transportador normales. (Gutierrez y col.)

Se cree que los trastornos depresivos graves (TDG) tienen un factor genético en su patogénesis. De acuerdo con estudios sobre los TDG, que demuestran una disminución de la energía cerebral y herencia materna en algunas familias, surgieron hipótesis sobre si el factor genético surge de la herencia materna del ADN mitocondrial (ADNmt). Se analizaron 662 linajes en un proyecto de Genética de la Depresión Recurrente de Aparición Temprana en pares matrilineales y no matrilineales. Se construyeron los pares para controlar el sexo, la edad y la contribución de el gen autosomal (tíos paternos vs. tíos maternos). Los individuos con y sin trastornos del ánimo se contaban y se comparaban con 5 pares diferentes. Los parientes matrilineales (con la misma secuencia de ADNmt de acuerdo con el propósito) tenían mayor susceptibilidad a padecer un trastorno de ánimo que los parientes no matrilineales (con otra secuencia de ADNmt; índice de probabilidad 2,0; intervalo de confianza 95%: 1,5–2,6, P = 3×10−6). Nuestra información demostró que existe una moderada tendencia materna en cuanto a la susceptibilidad en el desarrollo de la depresión, indicando que el factor genético radica en el ADNmt. Por consiguiente, nuestra información fortalece la hipótesis de que el metabolismo podría estar involucrado en la patogénesis de la depresión. (Hebebrand, Johannes; Reichelt, Ralf; Körner, Judith)

El trastorno depresivo mayor (TDM) es uno de los principales contribuyentes a la carga de morbilidad en todo el mundo. Anteriores estudios genéticos han revelado evidencia significativa de la vinculación de la región CREB1 a los trastornos del humor entre las mujeres de familias con trastorno depresivo mayor, de aparición temprana, MDD (RE-TDM), un subtipo grave y familiar de trastorno depresivo mayor. Resecuencias sistemáticas del gen CREB1 en los miembros afectados de estas familias han identificado variantes raras de secuencia en las posiciones -656 y -115 que parecen cosegregar con trastornos del estado de ánimo unipolar en dos grandes familias multigeneracionales y tres familias nucleares pequeñas, respectivamente. Los resultados de los experimentos de transfección anteriores que empleaban las construcciones que contiene la naturaleza de tipo o variante de promotores de CREB1, junto a un gen reportero de la hipótesis de que el alelo A-656 contribuye al desarrollo del trastorno depresivo mayor en las mujeres de forma selectiva, indica el aumento de la actividad del promotor CREB1 en el cerebro con líneas de células expuestas a 17 β-estradiol. Experimentos análogos de transfección revelaron que el G-115 variante de promotor de reducción de la actividad del promotor en células neuronales CATHa sin importar el ambiente hormonal, de acuerdo con la observación de que el aumento de riesgo de trastornos del estado de ánimo unipolar conferidos por este alelo no estaba limitado por sexo. Los efectos de las variantes del promotor CREB1 en la actividad del promotor, su influencia en el desarrollo de los trastornos del estado de ánimo y determinadas características clínicas, y la interacción de su expresión fenotípica con el sexo parece probable y la relación con el alelo específico del locus CREB1. (George S. Zubenko, Hugh B. Hughes)

La depresión posparto (PPD) es una patología subdiagnosticada dentro del capítulo de los trastornos del estado de ánimo tratados, con un impacto negativo tanto en la madre y la salud del bebé. El objetivo de este estudio es examinar si las variaciones genéticas en el sistema de neurotransmisores monoaminérgicos, junto con los factores estresantes del medio ambiente, pueden contribuir al desarrollo de los síntomas de PPD. En este estudio se incluyeron 275 mujeres. Un cuestionario con la Escala de Depresión Postnatal de Edimburgo fue recogido a las 6 semanas y 6 meses después del parto. Se investigaros tres polimorfismos funcionales de genotipo, la catecol-O-metiltransferasa (COMT), Val158Met, transportador de la monoamina oxidasa A (MAOA) número variable de repeticiones en tándem (uVNTR) y la serotonina vinculados a la región polimórfica (5HTT-LPR). Los eventos estresantes en la vida, los factores de estrés de la maternidad y el contacto psiquiátrico anterior eran considerados como factores de riesgo potenciales. La COMT-Val158Met se asoció significativamente con los síntomas de PPD a las 6 semanas, pero no a los 6 meses post-parto. Un efecto significativo de interacción gen-gen estaba presente entre la COMT y MAO-Val158Met uVNTR. En un gen-ambiente modelo multivariado, la COMT-Val158Met, fue positiva en pacientes con contacto psiquiátrico previo y los factores de estrés de la maternidad se asociaron significativamente con los síntomas de PPD. Entre aquellos con antecedentes de problemas psiquiátricos, la COMT-Val158Met y variantes de riesgo 5HTT-LPR se asociaron con síntomas de PPD, mientras que en la ausencia de contactos psiquiátricos anteriores, factores de estrés de la maternidad sólo se relacionaban con los síntomas de PPD. El efecto de la interacción entre los genes y los factores de estrés ambientales monoaminérgicos es probable que contribuyan a la vulnerabilidad de PPD. Los diferentes patrones de asociación de acuerdo a antecedentes de problemas psiquiátricos, de aplicarse, podría ser útil en la selección de estrategias. (Comasco, Erika; Sylven, Sara M.; Papadopoulos, Fotios C.; Sundstrom-Poromaa, Inger; Oreland, Lars; Skalkidou, Alkistis)

Los rasgos de la personalidad que se encuentran bajo el control genético, se asociaron con los genes que se involucran en los sistemas de neurotransmisión dopaminergicos, serotoninergicos y noradrenergicos, generalmente con resultados opuestos. Se realizaron pocos estudios que evaluaron la relación con el sistema glutamatergico y los rasgos de la personalidad. En la familia del gen de los receptores de glutamato, existe un polimorfismo T/G en el codón 928 del gen del receptor ionotrópico de glutamato kainato 3 (GRIK3 por sus siglas en ingles) el cual realiza el cambio de serina a alanina en la posición 310 en la región N-terminal extracelular de la proteína. Este polimorfismo ha sido asociado últimamente con la susceptibilidad a desarrollar algunas psicosis graves y la depresión grave (DG). Realizamos un estudio de asociación con 195 individuos sanos, con el objetivo de evaluar si el polimorfismo funcional Ser310Ala se relaciona con el desarrollo de rasgos de la personalidad específicos, por ende con la DG. Los rasgos de la personalidad se midieron de acuerdo con la escala del Inventario del Temperamento y el Carácter (TCI). Los resultados indicaron que el alelo Ala en el homocigoto se asocia con puntajes más altos en evitar hacer daño y subescalas respectivas: subescalas HA1 miedo anticipatorio y HA3 timidez, al igual que puntajes mas bajos en NS1 excitabilidad exploratoria, SD1 responsabilidad, SD3 recursos, C3 utilidad y C4 compasión, además de puntajes bajos de auto-direccionalidad y cooperatividad. Estos patrones de puntajes de TCI se asemejan con los observados en pacientes depresivos. Debido al tamaño pequeño de la

prueba, el trabajo representa un estudio piloto y demuestra la primera evidencia de asociación específica del gen GRIK3 en estos rasgos, indicando el rol que cumple el sistema glutamatergico en los antecedentes genéticos de los rasgos de la personalidad humana. (Gorwood, P; Bouvard, M; Mouren-Siméoni, M.C; Kipman, A; Adès, J.)

Las alteraciones en la función de la serotonina central han sido implicadas en el comportamiento impulsivo y agresivo. La supresión y polimorfismo de inserción dentro del promotor del gen transportador de 5-HT (5-HTTLPR) se cree que está asociado con trastornos del control de impulsos, ansiedad y depresión. El transportador de la serotonina (5-HTT) es el sitio de acción principal de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Varios estudios de depresión mayor han demostrado que el alelo L de 5-HTTLPR se asocia con mejores efectos antidepresivos ISRS que el alelo S. Se investiga la asociación entre la respuesta de la impulsividad con el tratamiento con fluoxetina y el polimorfismo 5-HTTLPR en 49 pacientes con trastornos de personalidad. Además, se estudiaron los genes TPH1, 5HT1B y polimorfismos de los receptores 5HT2C como predictores de la respuesta en esta población. Los resultados revelaron que los pacientes con el genotipo L / L de 5-HTTLPR tenían una mejor respuesta de manera significativa a la fluoxetina en comparación con los portadores del alelo S, evaluada sobre la base del total y la subescala de agresión y la escala modificada de agresión abierta. No hubo asociaciones significativas entre la fluoxetina y la respuesta sobre los grupos de genotipos TPH1 (A218C) (-6525 Un G>) (-5806 G> T), HTR1B (G861C) y HTR2C (G68C). Como el genotipo S se asocia con una peor respuesta a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en la depresión, la mayor respuesta en bulimia nerviosa y trastorno límite de personalidad, podría representar un fondo común para la respuesta biológica a los ISRS. (Silva, Hernán; Iturra, Patricia)

La psicopatía y sus rasgos relacionados, especialmente la disfunción emocional que se caracteriza por la falta de respuesta emocional, se cree que son de origen genético, pero estudios de genética molecular aún no se han realizado. Variantes genéticas que afectan a la COMT, MAOA y la actividad 5HTT se han ligado previamente a la conducta antisocial. Los objetivos de este estudio fueron evaluar si estas variantes genéticas están vinculadas con los rasgos de psicopatía en el trastorno de hiperactividad por déficit de atención (TDAH). Los adolescentes fueron objeto de seguimiento 5 años luego de un diagnóstico de TDAH. Fueron genotipados con variable MAOA 30-pb de repeticiones en tándem, SLC6A4 inserción / deleción de 44pb y variantes de COMT Val158Met. Las tres variantes genéticas se asociaron con disfunción emocional, MAOA y variantes 5HTT se asociaron con las puntuaciones totales de psicopatía. Los resultados no fueron explicados por los trastornos de conducta asociados. Los resultados sugieren que las variantes específicas de los genes influyen en los rasgos de psicopatía en el TDAH. (Fowler, Tom; Langley, Kate)

Se asoció la variación en el gen catecol O-metiltransferasa (COMT por sus siglas en ingles) con el comportamiento antisocial en poblaciones con trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). Este estudio examinó si el COMT podría predecir el comportamiento antisocial en personas con niveles altos de problemas de comportamiento, no necesariamente TDAH. Además, debido a

estudios previos que indicaban que el COMT podría asociarse con el TDAH en hombres, se examinó si había relación entre COMT y los síntomas de TDAH. Este estudio evaluó si la variación en tres polimorfismos del gen COMT podría pronosticar síntomas de trastornos de conducta y TDAH en 174 adolecentes delincuentes presos. El alelo Val del polimorfismo Val158Met se asocio significativamente con diagnósticos y síntomas del trastorno de conducta, mientras que el alelo Met se asocio con los síntomas de TDAH. El polimorfismo Val158Met del gen COMT indica una relación compleja con problemas de conducta, influenciando al trastorno de conducta y a los síntomas del TDAH en dirección opuesta en población de alto riesgo. (Nöthen, M. M.; Wildenauer, D.; Cichon, S.; Schwab, S.; Kramer, R.; Hallmayer, J.; Maier, W.; Lichtermann, D.; Minges, J.; Lanczik, M.; Rietschel, M.; Körner, J.; Ertl, M. A.; Fimmers, R.; Ackenheil, M.; Propping, P.)

Se implicó la interrupción en la función de la serotonina central con el comportamiento agresivo e impulsivo. Se cree que un polimorfismo de supresión/inserción en el gen 5-HT promotor del transportador (5-HTTLPR por sus siglas en ingles) se asociaría con el control de los impulsos, ansiedad y depresión. El transportador de serotonina (5-HTT) es el principal sitio de accion para los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Varios estudios sobre la depresión grave demostraron que el alelo L del 5-HTTLPR se asocia con mejores efectos antidepresivos ISRS que el alelo S. Este estudio investiga la asociación entre la respuesta de la impulsividad al tratamiento con fluoxetina y el polimorfismo 5-HTTLPR en 49 pacientes con trastorno de personalidad. Además estudiamos polimorfismos en receptores TPH1, 5HT1B y 5HT2C como indicador de la respuesta en la población. Los resultados demuestran que pacientes con genotipo L/L del 5-HTTLPR tenían una mejor respuesta a la fluoxetina cuando se compararon los alelos S de los portadores, debido a que se evaluó sobre las bases de un total (P<0, 05) y subescala de Agresión (P<0,01) el porcentaje del puntaje de la Escala de la Agresión Manifiesta cambió. No se encontraron asociaciones significativas entre la respuesta a la fluoxetina y los grupos genotípicos TPH1 (A218C) (−6525 A>G) (−5806 G>T), HTR1B (G861C) y HTR2C (G68C). Este es el primer estudio en evaluar la asociación entre estos polimorfismos y el efecto anti-impulsivo de fluoxetina en trastornos de personalidad. Debido a que el genotipo S se asocia con respuestas pobre a inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en depresiones graves, bulimia nerviosa y trastorno de personalidad límite, podría representar un antecedente biológico para la respuesta a ISRS. (Egeland, Janice A.; Sussex, James N.; Endicott, Jean; Hostetter, Abram M.; Offord, David R.; Schwab, John J.; Allen, Cleona R.; Pauls, David L.)

La glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) es un componente downstream del sistema Wnt y estudios recientes reportaron niveles anormales de GSK-3beta en esquizofrenia. En una prueba con 147 pacientes con esquizofrenia y 212 individuos sanos, analizamos 2 SNP en la posición -1727 A/T y -50 C/T y un polimorfismo repetido (CAA)(n) en el intron 1 del gen. Los resultados demostraron que la distribución alelica, genotípica y haplotipica para estos tres polimorfismos estudiados, no diferían entre pacientes con esquizofrenia en general y los sujetos de control. Sin embargo en pacientes con el subtipo de esquizofrenia paranoide, encontramos que los heterocigotos (CAA)(3)/(CAA)(5) eran representados con mas

frecuencia. A pesar de que nuestros resultados fueron tomados de pruebas pequeñas, sostuvieron que GSK-3beta parecía estar involucrado en un subtipo de pacientes con esquizofrenia, pero no con la esquizofrenia en general. En conclusión, podríamos especular que este gen podría relacionarse con características de trastornos psicóticos más que con la esquizofrenia en si. (Burgert, E; Crocq, M.A.; Bausch, E; Macher, J.P; Morris Rosendahl, D.J.)

Tipificación de isoformas de APOE, presencia de genotipo APOE E2/E4, ya que se considera al alelo E3 como protectivo contra la ansiedad, o sea que la ausencia de este alelo estaría presente en los genotipos predispuestos a contraer trastornos de ansiedad. Polimorfismo en el gen del transportador de serotonina 5HTTLPR, polimorfismo 5HTTLPR S/L, ya que se considera que la presencia de los alelos largos L son protectivos contra la ansiedad y la depresión y la presencia de los alelos cortos S predisponen a la depresión mayor, por lo que el genotipo S/L sería predisponente para adquirir trastornos de ansiedad. Polimorfismo en el gen 5HTR1A, polimorfismo 5HTR1A C1019G, predisponente a contraer trastornos de ansiedad generalizada por disfunción del subtipo 1A del receptor de serotonina. Polimorfismo en el intrón 2 del promotor del gen de serotonina, genotipo 5HTTVNTR 12/12, donde la repetición de bases en tandas 12/12 sería predisponente para la presencia de trastornos de ansiedad, ya que la repetición de tandas 10/10 sería la protectiva. Polimorfismo en el gen de la colecistoquinina, polimorfismo CCKAR C36T, presente en la predisposición para desencadenar trastornos de pánico y trastornos obsesivos compulsivos. Los análisis de segregación sugieren un mecanismo de transmisión genética de tipo dominante con penetrancia incompleta. Los estudios de ligación indican una alteración en el cromosoma 4p. Polimorfismos en el gen 5HTR1A, polimorfismo 5HTR1A C6295G, este gen codifica para el subtipo 1A del receptor de serotonina y estaría vinculado a la predisposición a desarrollar trastornos de ansiedad generalizada y trastornos fóbicos. Polimorfismo en el gen 5HTR3A, polimorfismo 5HTR3A C178T, este gen codifica para el subtipo 3A del receptor de serotonina, y este polimorfismo está presente en pacientes femeninas con conductas de evitación de daño y ansiedad. Polimorfismo en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A T102C, este gen codifica para el subtipo 2A de los receptores de serotonina y esta vinculado a las conductas impulsivas y a las tendencias suicidas. Deleción 13bp en el exón 1 del gen D4 que codifica para los subtipos 4 de los receptores de dopamina, en pacientes buscadores de sensaciones, que adquieren conductas peligrosas, ansiosas y anticipatorias. (Welch H; Burke W)

La investigación implica el alelo A1 del gen del receptor de dopamina D2 (DRD2) y la presencia del polimorfismo Taq1A en la susceptibilidad de la depresión y la ansiedad. Estudios recientes sugieren que los niños con el alelo A1 del gen puede recibir una paternidad positiva, y que los efectos de este gen en los síntomas del niño pueden ser moderados por los padres. Hemos tratado de replicar y ampliar estos resultados a través de medidas de comportamiento en una muestra no clínica de niños pequeños. En una muestra de 473 niños en edad preescolar y sus madres, medidas estructuradas de entrevista clínica y los informes de los síntomas de la

madre del niño han sido recogidos, y las observaciones estandarizadas de las interacciones entre padres e hijos ha sido llevada a cabo. Se encontró una asociación entre el alelo DRD2 A1 y síntomas de la depresión y la ansiedad usando métodos de entrevista e informes de los padres. Como en informes anteriores, los niños con el alelo A1 DRD2 recibieron menos apoyo de sus padres y se muestran los niveles más altos de emocionalidad negativa durante las interacciones entre padres e hijos. Las pruebas de la mediación y moderación se llevaron a cabo. Se encontró asociación entre el alelo DRD2 A1 y principios emergentes de síntomas ansiosos y depresivos en una muestra comunitaria de niños en edad preescolar, y la evidencia de una correlación gen-ambiente y la moderación del efecto principal del genotipo del niño sobre los síntomas del niño por los padres. (Hayden, P. Isabel, Klein, Daniel N.; Dougherty, R. Lea; Olino, Thomas M.; Laptook, Rebecca S.; Dyson, Margaret W.; Bufferd, Sara J.; Durbin, Emily C.; Sheikh, Haroon I.; Singh, Shiva M.)

El trastorno de pánico (TP) es un trastorno psiquiátrico que ocurre con mayor frecuencia en mujeres que en hombres. Múltiples variantes comunes y/o poco comunes en el genoma contribuyen a la etiología compleja del trastorno. Se indicó que el neuropeptido colecistokinina (CCK) y su receptor (sistema CCK) están involucrados con la patogénesis de TP. Examinamos el promotor, exón, los límites de exón-intron de los genes que codifican el CCK y sus receptores (CCKAR and CCKBR) debido a variaciones en 187 pacientes con TP y 277 individuos de control. Hasta 1342 pacientes de control sanos adicionales fueron examinados por alguna de las variaciones. Se analizó una variación del intrón del gen CCK para un Splicing alternativo a través de un ensayo de captura de exones. Se descubrió que una variante promotora (−36C > T; rs1799923) y el polimorfismo del intrón 1 (IVS1-7C > G; rs754635) en el gen CKK protege de el TP (P<0,05). La variación del intrón 1 no pareció alterar la unión del gen. Ninguna de todas las otras variaciones mostró asociaciones con el TP, pero dos marcadores de haplotipos ((rs1800855/rs1800857) en el gen CCKAR protegía a las mujeres del TP (P=0,004). También encontramos dos variaciones raras, sin sentido, en el gen CCKBR (Lys329Asn y Pro446Leu) en dos y un paciente respectivamente. Los resultados indican que el sistema CCK podría desempeñar un rol importante en la patogénesis del TP, con alelos susceptibles tanto para proteger como para contribuir con la enfermedad. Ambas variantes, las comunes y las raras, parecen estar involucradas. La relación del sistema CCK podría contribuir con el aumento de la prevalencia de TP en mujeres. (Blacker, D.; Tsuang, M. T.)

Se observó previamente que una familia cosegrega una inversión pericéntrica inv. (3) (p14: q21), con una afección de desarrollo temprana, que se caracteriza por un comportamiento impulsivo y un déficit intelectual. El punto de ruptura de la inversión yace dentro del DOCK3 y SLC9A9 en el brazo P y el brazo Q, respectivamente. De acuerdo con este estudio, los genes fueron seleccionados para ser evaluados en un estudio de asociación de base familiar de trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Se colectaron la Escala para Valoración de los Familiares (CPRS por sus siglas en ingles) /Maestros (CTRS por sus siglas en ingles) de Conners sobre los síntomas de TDAH y también las medidas de las Prueba del Desempeño Continuo (CPT por sus siglas en ingles). Además se analizó un número mínimo de polimorfismos de

nucleótidos simple marcados en cada gen. El análisis se llevo a cabo con familias con TP. Se utilizó el programa QTDT, y se evaluó si cada SNP marcado se relacionaba con el puntaje T de la las subescalas del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, cuarta edición (DSM-IV por sus siglas en ingles) de acuerdo con CTRS y CPRS, y 5 medidas CPT. Luego de multiples evaluaciones, un SNP en el 3´ UTR (región sin traducir) del SLC9A9, rs1046706 se asocio significativamente (falso descubrimiento valor Q <0,05) con los puntajes de la hiperactividad/impulsividad del DSM-IV y subescalas de síntomas totales de acuerdo con el CTRS y errores de comisión en el CPT. Además, un SNP intronico SLC9A9, rs2360867, se asoció significativamente con errores de comisión. Nuestros resultados indican que SLC9A9 podría relacionarse con los síntomas de hiperactividad e impulsividad de TP, y el trastorno de SLC9A9 podrá ser el responsable del fenotipo de comportamiento observado en la familia. Es interesante la asociación con SLC9A9 ya que se la implicó con el estudio de asociación del genoma completo para el TP. Se garantizan futuros estudios sobre el rol que desempeña SLC9A9 en el TP y otros trastornos de comportamiento.(Byerley, W.; Plaetke, R.; Hoff, M.; Jensen, S.; Leppert, M.; Holik, J.; Reimherr, F.; Wender, P.; Waldo, M.; Myles-Worsley, M.; Freedman, R.; O'Connell, P.)

La investigación reciente cuestiona al polimorfismo de catecol-O-metiltransferasa (COMT) Val108/158Met en la sensibilidad al estrés, a través de la modulación de la función del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA). En las muestras sanas, la homocigosidad Met ha sido asociada con una mayor actividad del eje HPA (por ejemplo, cortisol) y la sensibilidad de estrés, aunque los resultados son mixtos entre las muestras clínicas. Hasta la fecha, no existen informes de referencia o el examen de los cambios longitudinales en la actividad HPA en función del genotipo COMT en la juventud. Este estudio probó la hipótesis de que el genotipo COMT podría estar asociado con la secreción de cortisol en condiciones normales y adolescentes en situación de riesgo, específicamente, que el genotipo COMT podría estar vinculado de una manera dosis-respuesta con los homocigotos. Además, este estudio examinó la relación entre el genotipo COMT con los cambios longitudinales en el cortisol. Este estudio examinó la asociación de la COMT con el cortisol salival en un período de 1 año en adolescentes sanos y en riesgo clasificados con el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, Cuarta Edición, Revisado usando diagnósticos del Eje II. Los resultados indicaron mayores niveles de cortisol para los homocigotos Met (en comparación con los heterocigotos y homocigotos Val) al año de seguimiento, lo que sugiere que la COMT se encuentra asociada con las diferencias en la secreción del cortisol durante la adolescencia. Los hallazgos se discuten en relación con el genotipo COMT como un indicador potencial genético de riesgo psiquiátrico que modula los cambios evolutivos en la actividad del eje HPA. (Walder, Deborah J.; Trotman, Hanan D.; Cubells, Joseph F.; Brasfield, Joy; Tang, Yi-Lang; Walker, Elaine F.)

Los datos de estudios epidemiológicos sugieren que la variabilidad genética en los rasgos de la personalidad se explica, al menos en parte, por factores genéticos. Recientemente, un número creciente de estudios de genética molecular han sugerido la implicación de la serotonina en el sistema de rasgos específicos. El objetivo de este estudio fue investigar la asociación entre polimorfismos serotoninérgicos [A 1438G-(rs6311) del gen de HTR2A y VNTR STin2 y 5-HTTLPR del gen] SLC6A4 y rasgos de personalidad evaluados con el Inventario

de Temperamento y Carácter. Cuatrocientos cuatro voluntarios sanos no relacionados [50% varones, edad media (desviación estándar) = 40,5 (11,3)] fueron genotipados utilizando métodos estándar. El test Temperamento de Cloninger y el Inventario de Caracteres se utilizó para la investigación de temperamento y rasgos de carácter. Las variantes genéticas estaban en equilibrio de Hardy-Weinberg y las frecuencias observadas fueron similares en ambos sexos. 5-HTTLPR se asoció con un efecto directo sobre la orientación directa hacia uno mismo (F = 6,20, P = 0,002), e interactuando con el nivel educativo (F = 3,10, P = 0,016) y A-1438G (F = 3,34, P = 0,011) con respecto a la búsqueda de novedad. VNTR STin2 interactuado con la edad en relación con la dependencia de recompensa (F = 2,74, P = 0,013) y con el sexo en relación con la cooperación (F = 5,10, P = 0,007). Además, los haplotipos de SLC6A4 han tenido efectos significativos en la evitación del daño (menor en los voluntarios con L12), auto direccionalidad (mayor en los voluntarios con L12) y auto trascendencia (mayor en los voluntarios con S10). Nuestros resultados sugieren un fuerte componente genético en rasgos de personalidad que se manifiesta principalmente a través de efectos de interacción que se producen entre los factores genéticos solo y entre los factores genéticos y ambientales. (Saiz, Pilar Alejandra; Garcia-Portilla, Maria P.; Herrero, Rocío; Arango, Celso; Corcoran, Paul; Morales, Blanca; Bascarán, Maria-Teresa; Alvarez, Victoria; Coto, Eliecer; Paredes, Begoña; Fernández, Juan M.; Bobes, Julio)

Existen informes que se oponen a la asociación entre un polimorfismo de nucleótido simple funcional común (rs6295C/G) en el gen del receptor de serotonina 1A (HTR1A) y trastornos psicológicos. En nuestra investigación estudiamos asociaciones entre este polimorfismo y síntomas de ansiedad y depresión en una población de 6445 pacientes de 20–24, 40–44, y 60–64 años. También investigamos la posibilidad de interacción del polimorfismo y los factores ambientales estresantes de la adversidad en la niñez o hechos recientes estresantes con la ansiedad o depresión. No se encontraron asociaciones significantes entre el polimorfismo y la ansiedad, depresión o rasgos de la personalidad asociados en las tres cohortes de edad. No se identificaron interacciones significativas del gen-medioambiente entre el polimorfismo y los factores ambientales estresantes en ansiedad y depresión. No se encontraron asociaciones o interacciones gen-medioambiente que involucren al polimorfismo y a los síntomas de ansiedad y depresión. (Abe, K.; Oda, N.; Ikenaga, K.; Yamada, T.)

Para los genetistas, la timidez se traduce en una sigla: 5-HTTLPR, la variante de un gen que, cuando se encuentra presente en al ADN de una persona, se plasma en un conjunto de comportamientos que los psicólogos etiquetan como timidez. El que tiene este gen se comporta de una forma más inhibida con sus compañeros, no consigue relacionarse bien con los demás y corre el riesgo de marginarse. Más aún, de adulto tiene muchas probabilidades de convertirse en una persona ansiosa y solitaria. La investigación se realizó sobre 49 niños de edades comprendidas entre los siete y los nueve años. En la primera fase, los investigadores siguieron, durante todo un año, a los niños definiendo su grado de timidez en el ámbito social. Al mismo tiempo, se secuenció y analizó su ADN, utilizando simples muestras de saliva. En la segunda fase, los expertos estudiaron la actividad cerebral de los niños en respuesta a ciertos estímulos. Valoraron especialmente sus reacciones ante imágenes de rostros, presentados en forma de videojuegos, que expresaban diferentes sentimientos. Por ejemplo, de alegría, rabia u hostilidad. Pues bien,

todos los niños, independientemente de su predisposición genética, expresaban, por medio de su actividad cerebral, aceptación ante los rostros alegres. Pero sólo los niños tímidos, es decir, los poseedores de la citada variante del gen, reaccionaban de forma anormal ante los rostros con expresiones hostiles. «El cerebro de los niños tímidos que poseen una variante especial del gen llamado 5-HTTLPR reaccionan de una forma diferente respecto a la media de sus compañeros cuando, se les enseñan rostros que expresan hostilidad. En otras palabras, los niños más tímidos tienen una menor habilidad para identificar las señales sociales y utilizan las informaciones que les llegan del ámbito externo de una forma diferente a la de los demás niños», explica el autor del estudio. Si el ambiente es favorable, un niño tímido podrá modificar su actitud y prepararse para afrontar los estímulos externos sin temor y sin ansiedad. Para los niños tímidos es suficiente un ambiente familiar cálido, que le haga sentir al niño lo que vale. Pero precisamente porque la timidez es genética a menudo también los padres son tímidos. De ahí que, en muchas ocasiones sea indispensable una intervención precoz. Porque, abandonados a su suerte, casi la mitad de los niños tímidos se tornan adultos ansiosos, que tienen dificultades a la hora de afrontar la vida cotidiana. (Fobiasocial.net)

El sistema serotoninérgico es considerado como uno de los principales sistemas involucrados en el desarrollo de diversos trastornos psiquiátricos. El gen en humanos que codifica para el transportador de serotonina (5HTT) se denomina SLC6A4 y se encuentra localizado en el cromosoma 17q12.2.Se ha descrito un polimorfismo funcional en la región promotora del gen (5HTTLPR), el cual confiere una actividad transcripcional diferencial alelo-dependiente, determinada por sus dos variantes alélicas: larga o L y corta o S. Desde la perspectiva conductual, se ha asociado a los individuos portadores del alelo S con una mayor susceptibilidad para presentar trastornos del afecto, personalidad con rasgos ansiosos y aumento en la respuesta condicionada al miedo. Estudios in vivo en humanos, para cuantificar los sitios de unión al 5HTT han mostrado una menor disponibilidad del 5HTT en el rafé mesencefálico de sujetos portadores del alelo S. Sin encontrar diferencias en regiones corticales. Asimismo, se ha encontrado una mayor reactividad amigdalina, ante estímulos afectivos, en los portadores del alelo S. Hasta el momento, ningún estudio ha evaluado las diferencias en el metabolismo cerebral basal de acuerdo al genotipo HTTLPR. El objetivo de este estudio fue comparar la actividad metabólica basal mediante Tomografía por Emisión de Positrones (PET) entre sujetos homocigotos al alelo funcional S o L. Esto para determinar las regiones con mayor o menor metabolismo (actividad) de acuerdo a la variante alélica. Se incluyeron 14 sujetos sin enfermedad psiquiátrica (criterios DSM-IV) a los cuales se les realizó un PET cerebral con (18) F-fluorodeoxiglucosa. Todos fueron genotipados para el gen HTTLPR. Las imágenes de PET de los sujetos S/S (n=8) y L/L (n=6) se seleccionaron para su comparación voxel a voxel mediante un análisis de covarianza. Se utilizaron como covariables la puntuación de las subescalas de ansiedad y depresión del SCL-90. Se consideró a priori como significativas aquellas regiones límbicas con una p-corregida <0.01 con al menos 10 voxeles por grupo (clusters). Además se realizó un análisis de conectividad en donde se correlacionó (coeficiente de Pearson) el metabolismo regional entre las áreas cerebrales límbicas con mayores diferencias en el análisis de covarianza. Las regiones en donde el grupo S/S presentó un metabolismo mayor que el grupo L/L son: Giro fusiforme izquierdo y derecho, lóbulo anterior del cerebelo izquierdo,

parietal superior derecho y cíngulo posterior derecho, cíngulo anterior izquierdo, cuerpo del núcleo caudado izquierdo, giro frontal superior izquierdo y derecho, giro frontal inferior derecho, amígdala temporal izquierda y derecha, giro temporal superior izquierdo. Por otro lado las regiones en donde el grupo L/L presentó mayor metabolismo con respecto al S/S son: giro frontal medio izquierdo y giro frontal superior derecho. El análisis de conectividad entre estructuras límbicas presentó coeficientes de correlación más elevados en el grupo S/S en comparación al L/L. Nuestros resultados muestran la presencia de diferencias en el metabolismo basal entre los sujetos homocigotos al alelo S y L. El análisis de conectividad muestra mayor acoplamiento en la actividad metabólica de las estructuras límbicas en los sujetos homocigotos al alelo S. Esto pudiera explicar la mayor susceptibilidad de los S/S para presentar trastornos del espectro depresivo-ansioso. Se propone un posible endofenotipo (metabolismo cerebral) asociado a la expresión de las variantes alélicas del 5-HTTLPR que podría servir como marcador de susceptibilidad para los trastornos que se han asociado a este genotipo. (Graff Guerrero, Ariel)

La asociación entre la variante de una baja actividad de un polimorfismo en la región del control transcripcional del transportador de la serotonina (5-HTTLPR) y el neuroticismo o la evitación del daño fue encontrada en varios pero no en todos los estudios. Los autores de esta investigación, han analizado la influencia de las variantes 5-HTTLPR en los trastornos de la personalidad. Se estudiaron a los pacientes con trastornos de la personalidad (N=320) y a los voluntarios sanos (N=281) mediante el Inventario de la Personalidad Revisado NEO y el Cuestionario de la Personalidad Tridimensional. Todos eran genotipados para las variantes 5-HTTLPR. No se detectaron ningunas diferencias en la distribución del genotipo 5-HTTLPR entre los pacientes con los trastornos de la personalidad de tipo cluster B y C y los sujetos comparados. En contraste, entre los pacientes con un diagnóstico de cluster C, los portadores del alelo corto de baja actividad del 5-HTTLPR exhibieron puntuaciones más altas de neuroticismo que los no portadores. Estos resultados apoyan la teoría de que no existe asociación general entre el 5-HTTLPR y los rasgos relacionados con la ansiedad y que los efectos genéticos diferenciales y/o las interacciones ambientales del gen son probablemente operativos en subpoblaciones clínicas distintas. (Christian P. Jacob; A. Strobel; K. Hohenberger; T. Ringel; L. Gutknecht; A. Reif; B. Brocke; K.P. Lesch.)

Tipificación de isoformas de APOE, genotipo APOE E2/E4, donde la ausencia del alelo E3 caracteriza la presencia de ansiedad, obsesiones y compulsiones. Polimorfismos en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A T102C, en sujetos impulsivos, compulsivos, ansiosos y obsesivos. Polimorfismos en el gen DRD1, polimorfismo DRD1 T800C, caracterizados por conductas agresivas e impulsivas con ideas rumientes y obsesivas. Polimorfismos en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A A1438G, en personas con desarrollo de rituales, ideas obsesivas y conductas compulsivo impulsivas. Polimorfismos en el gen del transportador de serotonina 5HTTLPR, genotipo 5HTTLPR S/L, en sujetos obsesivos, compulsivos y ansiosos. Polimorfismos en el intrón 2 del gen 5HTTVNTR, genotipo 5HTTVNTR 9/12, relacionados con conductas rígidas, autoexigentes, obsesivas y compulsivas, con desarrollo de rituales. Polimorfismos en el gen 5HTR1A, polimorfismo 5HTR1A C1019G, en sujetos con ideas obsesivas y conductas compulsivas.

Polimorfismos en los genes 5HTR2C, polimorfismo 5HTR2C C759T, polimorfismo en el gen 5HTR2C, polimorfismo 5HTR2C G697C, polimorfismo en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A H452T, y polimorfismo en el gen SLITRK1, polimorfismo SLITRK1 G647A, todos ellos relacionados con el desarrollo del trastorno obsesivo compulsivo. (Hall M; Stephen S)

El trastorno del espectro autista (TEA) generalmente muestra síntomas obsesivos repetitivos, característicos del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). La función del glutamato ha sido identificada como riesgosa tanto para el TEA como para el TOC. Diez polimorfismos de nucleótido simple(SNPs por sus siglas en ingles) en 9p24 y 11p12-p13 que contienen genes transportadores de glutamato SLC1A1 y SLC1A2 y su region vecina, fueron analizados en 175 pacientes con el TEA y 216 individuos de control de origen, utilizando PCR en tiempo real o secuencia directa. De acuerdo con el proyecto genoma del autismo, la asociacion mas fuerte fue detectada con rs1340513 en el gen JMJD2C en el 9p24.1 (P=0,007; corregido P=0,011) que es el mismo SNP asociado con el autismo infantil (P=0, 0007). Ninguna asociacion fue detectada en el 11p12-p13 con TEA. La asociacion mas fuerte en el TOC fue encontrada en el rs301443 (P=0, 000067) que radica entre SLC1A1 y JMJD2C en el 9p24. En resumen, nuestros resultados evidencian un posible locus en comun para el TEA Y el TOC en el 9p24. Creemos que el area puede representar la region de los síntomas obsesivos repetitivos del TEA. (Kantojärvi, Katri; Onkamo, Päivi; Vanhala, Raija; Alen, Reija; Hedman, Minttu; Sajantila, Antti; Nieminen-von Wendt, Taina; Järvelä, Irma)

El sindrome de Gilles de la Tourette (GTS) es un trastorno crónico neuropsiquiátrico caracterizado por tics motores y vocales. La evidencia epidemiológica apoya la importancia de factores genéticos en la susceptibilidad a la enfermedad, mientras que los estudios farmacológicos y de neuroimagen han sugerido un defecto en el sistema de la dopamina. El receptor de dopamina D2 y sus genes (DRD2) se asocia con GTS y los fenotipos relacionados. Aquí, evaluamos la asociación genética entre DRD2 y GTS en una muestra de una población. Determinamos el genotipo de nueve polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en toda la región del gen DRD2 en 69 GTS los pacientes y sus familias nucleares se llevó a cabo tanto el análisis de SNP y desequilibrios en la transmisión de haplotipos. La evidencia de la asociación se encontró en tres SNP (rs6279, rs1079597 y rs4648318) y en cinco SNP por marcadores de haplotipos que comprende tanto rs6279 y rs1079597. Nuestros hallazgos replican la asociación de DRD2 y GTS, y son compatibles con la conexión entre el sistema propuesto de la dopamina y la enfermedad neuropsiquiátrica GTS. (Herzberg, Ibi; Valencia-Duarte, Ana Victoria; Kay, Victoria A.; White, Daniel J.; Müller, Heike; Rivas, Isabel C.; Mesa, Sandra Catalina; Cuartas, Mauricio; García, Jharley; Bedoya, Gabriel; Cornejo, William; Ruiz-Linares, Andrés; Kremeyer, Barbara)

El Síndrome de Gilles de la Tourette (SGT) –MIM 137580– es un trastorno neuropsiquiátrico complejo que se debe a la alteración de los neurotransmisores en el circuito pre frontal-límbico-ganglio basal. Se postulo la herencia multifactorial o poligénica; sin embargo, todavía no se ha identificado ningún gen susceptible que lo confirme. Debido a que los estudios con neuroimagenes indicaron que las disfunciones dopaminergicas y serotoninergicas en el SGT son un factor importante en la liberación de dopamina, se llevo a cabo un genotipado de

polimorfismos comunes en el receptor serotoninergico (HTR1A: C-1019G; HTR2A: T102C, His452Tyr, A-1438G; HTR2C: C-759T, G-697C) y en genes transportadores (SLC6A4) en 87 pacientes con SGT y 311 individuos de control. Encontramos una asociación significativamente nominal entre los polimorfismos en HTR2C y el SGT, la cual era más pronunciada en pacientes hombres. Los análisis sobre futuros polimorfismos serotoninergicos, no mostró resultados. Una modificación en el funcionamiento de este polimorfismo promotor podría contribuir con la interacción compleja de la serotonina y la dopamina y luego con la manifestación de SGT. (Colombo, Mark; Cox, Gary; Dunner, David L.)

Straub et al. en el año 2002 encuentran una región de susceptibilidad para la esquizofrenia en un locus del gen DTNBP1. Se han propuesto cinco hipótesis acerca de la participación de la proteína disbindina en la genésis de la esquizofrenia. Seis marcadores en DTNBP1 se han genotipado, mediante espectroscopia de masa en una muestra de 663 personas con esquizofrenia. Treinta y ocho marcadores con antepasados fueron genotipados en esta muestra para inferir las proporciones de la ascendencia. Diplotipo, haplotipo, genotipo, y la frecuencia de las distribuciones alélicas se compararon entre los casos y controles, el control para la estratificación de la población posible, mezcla y efectos específicos, el sexo y la interacción de los efectos, utilizando un análisis de regresión logística. Las comparaciones de casos y controles convencionales mostraron que los genotipos de P1578 (rs1018381) y P1583 (rs909706) eran nominalmente asociados con la esquizofrenia. El análisis de regresión mostró que el diplotipo común (ACCCTT / o GCCGCC GCCGCC / GCCGCC) y los efectos de interacción de los haplotipos GCCGCC × GCCGCC afectaban significativamente el riesgo de esquizofrenia. Este estudio demuestra que DTNBP1 es un gen de riesgo para la esquizofrenia. (Zuo, Lingjun; Luo, Xinguang).

Los genes del receptor de serotonina son objetivos importantes de los antipsicóticos convencionales y atípicos, y pueden ser relevantes para la actividad antipsicótica y las reacciones adversas. Se ha demostrado que la gran potencia sobre los receptores 5-HT2 también puede estar asociada con la capacidad de moderar los efectos secundarios extrapiramidales (EPS). Además, la neurotransmisión serotoninérgica juega un papel importante en la alimentación, y está implicada en la sintomatología relacionada con el síndrome metabólico, incluyendo obesidad, diabetes e hiperlipidemia. Este estudio fue diseñado para investigar la hipótesis de que los genes de serotonina juegan un papel en la mediación inducida por reacciones adversas de los antipsicóticos, incluyendo EPS, discinesia tardía, la obesidad y la diabetes. Los polimorfismos en el 5-HT2A (102 (T / C), His452Tyr), 5-HT2C (Cys23Ser, -759 (C / T), -995 (G / E), TPH2 (-366 (C / T), - 8933 (A / G) y 5-HTT (LPR, -15.370 (A / G) se han analizado en una cohorte de 427 personas bajo tratamiento antipsicótico, utilizando técnicas de genotipado automatizado. Los polimorfismos de 5-HTT (LPR) y 5-HT2A (102 (T / C) se encuentran asociados con el IMC. La distribución de genotipos de la TPH2-366 (T / C) se encontró asociado significativamente con la presencia de diabetes. Se observa una tendencia hacia una asociación entre el polimorfismo 5-HT2C Cys23Ser y discinesia tardía cuando la edad, duración del tratamiento, la dosis y el sexo fueron considerados. Los polimorfismos en 5-HT2C -995 (G / A), 5-HT2C -759 (/ T C) y 5-HT2A His452Tyr difirieron entre los pacientes que presentan EPS y los que no. Los polimorfismos serotoninérgicos pueden jugar un rol moderador en el desarrollo de efectos

secundarios asociados con el tratamiento antipsicótico. (Al-Janabi, Ismail; Arranz, María).

Tipificación de isoformas de APOE, genotipo APOE E2/E2, el genotipo con el bialelo E2/E2 se encuentra presente y relacionado con los cuadros psicóticos de etiología esquizofrénica. Polimorfismo en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A T267C, este gen codifica para el subtipo 2A del receptor de serotonina y está relacionado con las esquizofrenias con intensa productividad. Polimorfismo en el gen DRD2, polimorfismo DRD2 S311C, este gen codifica para el subtipo 2 de los receptores de dopamina y se encuentra relacionado con las conductas violentas de los pacientes esquizofrénicos. Polimorfismo en el gen DRD2, polimorfismo DRD2 H313H, este gen codifica para el subtipo 2 de los receptores de dopamina y se encuentra relacionado con las alteraciones senso perceptuales de tipo auditivas de la esquizofrenia. Polimorfismo en el gen 5HTR5A, polimorfismo 5HTR5A P15S, este gen codifica para el subtipo 5A de los receptores de serotonina y se encuentra relacionado con las manifestaciones cenestésicas de la esquizofrenia. Polimorfismo en el gen DRD1, polimorfismo DRD1 G48A, este gen codifica para el subtipo 1 de los receptores de dopamina y es la causa de las alteraciones senso perceptuales de tipo visual de los esquizofrénicos. Polimorfismo en el gen DRD4, polimorfismo DRD4 VNTR, se encuentra alojado en el intrón 2 del gen que codifica para el subtipo 4 de los receptores de dopamina y su frecuencia aumenta en las conductas suicidas de la esquizofrenia. Polimorfismo en el gen DRD4, polimorfismo DRD4LPR, este gen codifica para el transportador del subtipo 4 de los receptores de dopamina y esta relacionado con las conductas agresivas y desafiantes de la esquizofrenia. Polimorfismo en el gen DRD4, polimorfismo DRD4 C616G, este gen codifica para el subtipo D4 de los receptores de dopamina y se encuentra presente en las conductas de introversión y aislamiento de los esquizofrénicos. Polimorfismos en los genes ACE C217T, DTNBP1, SYNGR1 S26G, DRD2 C6277T, DISC1 T452C, PON1 R192R, TP53 A382G, TBXAS1 G117C, SMG6 T1335C, todos ellos relacionados con las alteraciones de los procesos de exocitosis presentes en la esquizofrenia. Regiones cromosómicas mutadas, tales como 11q22.5, 3q13.3 y 11p15.5, donde se encuentran los genes que codifican para los receptores de dopamina D2, D3 y D4, respectivamente. Polimorfismo en el gen DRD2, polimorfismo DRD2 Taq1A y Taq1B, relacionados con la esquizofrenia, con exceso de transmisión dopaminérgica, presencia de los alelos A2 y B2 y consumo de sustancias en comorbilidad. Polimorfismo en el gen DRD2, polimorfismo DRD2 141C Ins/Del, donde el alelo Del confiere protección frente a la esquizofrenia y la ausencia de dicho alelo, predisposición para la enfermedad. Polimorfismo en el gen DRD3, polimorfismo DRD3 Ser9Gly, también llamado DRD3 Bal1, consiste en la sustitución del aminoácido serina por el aminoácido glicina en la posición 9 del extremo extracelular N-terminal del receptor D3, debido a un cambio del nucleótido adenina por el nucleótido guanina en el exón 1 del gen, presente en la esquizofrenia. ( Baldessarini R; Tarazi F)

Varios estudios informaron que existe una relación genética entre el gen AKT1 y la esquizofrenia, a pesar de que algunos no han podido duplicar la asociación AKT1. Este estudio fue llevado a cabo, para luego investigar la relación de AKT1 con más polimorfismos de nucleótidos simples en muestras de pacientes. Un total de 222 familias, que incluían 148 padres, 204 madres y 222 hijos que padecían de esquizofrenia fueron reclutadas para realizarles análisis genéticos. Se realizo un análisis de asociación alelica y haplotipica con el programa UNPHASED, utilizando análisis de asociación basados en probabilidades, con familias nucleares sin información genotípica de los padres. Se detecto una asociaciones alelica en el rs1130214 (χ2=6, 28; P=0,012) y en el rs11847866 (χ2=4, 64; P=0,031), a pesar de que los polimorfismos de nucleótidos simples que quedaban no mostraban asociaciones alelicas con la esquizofrenia. El valor global de P del total de las asociaciones fue de 0, 059 luego de 10000 permutaciones. La evaluación que utilizo el programa Haploview, mostro el rs1130214, rs2494746 y rs11847866 en el mismo enlace desequilibrio bloque y en análisis de haplotipo y demostró asociación con la enfermedad para los haplotipos rs1130214, rs2494746, rs11847866 (χ2=10,18; d.f. =4; P=0,037), del cual el haplotipo T-G-A era excesivamente trasmitido (χ2=6.93, incorrecto P=0.008) y esta asociación haplotipica sigue vigente con la corrección de Bonferroni (P=0,04). Los resultados presentes proporcionan evidencias que respaldan la relación entre AKT1 con la esquizofrenia. (Mathur, Aditi; Law, Matthew H.; Megson, Ian L.; Shaw, Duncan J.; Wei, Jun)

El gen polipéptido 1 activador del Adenilato-ciclasa (ADCYAP1 por sus siglas en ingles) codifica neuropeptidos con actividad de neurotransmisión, la cual se conoce como polipéptido activador del adenilato ciclasa de la pituitaria. En un estudio de caso y control se reporto la asociación de 2 polimorfismos, rs1893154 y rs2856966 (Asp54Gly), en el gen ADCYAP1 con esquizofrenia. En este estudio tratamos de confirmar la asociación en 2027 pacientes que padecían esquizofrenia y 2058 pacientes de control. El poder para detectar una asociación fue de más de 0,9. Sin embargo, no encontramos asociaciones alelicas de rs1893154 con esquizofrenia (P=0,36). A pesar de que rs2856966 fue nominalmente significativa (P=0,045), la asociación fue totalmente opuesta a la informada anteriormente. La información combinada y meta-análisis de estos 2 estudios de caso y control que incluye aproximadamente 6000 pacientes no mostro asociaciones importantes (P=0,53–0,86). En conclusión, los polimorfismos de nucleótido simple, incluyendo Asp54Gly, del gen ADCYAP1 son poco probables de contribuir con la susceptibilidad genética a padecer esquizofrenia. (Koga, Minori; Ishiguro, Hiroki; Horiuchi, Yasue; Inada, Toshiya; Ujike, Hiroshi; Itokawa, Masanari; Otowa, Takeshi; Watanabe, Yuichiro; Someya, Toshiyuki; Arinami, Tadeo)

El trastorno bipolar, la esquizofrenia y las depresiones recurrentes son enfermedades psiquiátricas complejas con un componente genético sustancial que todavía se desconoce. Se identifico una relación entre el trastorno bipolar y depresiones recurrentes con marcadores en el cromosoma 4p15-p16 . En un estudio de asociación de caso y control, se realizaron análisis de haplotipos en el cromosoma 4p de 4 familias, y se identificaron dos regiones, las cuales eran compartidas por 3 de las 4 familias. El gen candidato fosfatidilinosito 4 quinasa tipo 2 (PI4K2B por sus siglas en ingles) se encuentra en una de estas regiones. El PI4K2B es un candidato funcional muy fuerte ya que es parte de la estructura del fosfatidilinositol, el cual es dirigido por el litio con efectos terapéuticos para

trastornos bipolares. Se tuvieron en cuenta dos enfoques para evaluar el gen candidato PI4K2B como factor susceptible a desarrollar enfermedades psiquiátricas. Primero se llevo a cabo un estudio de asociación de caso y control, marcando los SNP de la región genómica PI4K2B, en sujetos con trastornos bipolares (n=368), esquizofrenia (n=386) y sujetos de control (n=458) y demostró asociaciones con dos marcadores de los haplotipos con esquizofrenia pero no con los trastornos bipolares (rs10939038 and rs17408391, global P=0,005, permuted global P=0,039). Luego se llevaron a cabo estudios de expresión en el alelo especifico RNA m y el nivel de proteína utilizando líneas celulares linfoblastoides de miembros de una familia, la cual mostraba asociación con 4p15-p16 en sujetos con trastornos bipolares y depresiones recurrentes, y demostró que no había diferencias en las expresiones entre los miembros afectados y no afectados de la familia. No existe evidencia que sugiera que el PI4K2B con contribuye a desarrollar trastorno bipolar en esta familia, pero sin embargo no fue excluido en cuanto a la esquizofrenia.(Sham, Pak C.; Morton, Newton E.; Rice, John P.)

Un polimorfismo de nucleótido único (rs7341475) en RELN, recientemente se ha demostrado que se asocia con la esquizofrenia (SZ). Hemos replicado esta asociación en mujeres (721 casos, 259 mujeres; 1455 controles, 834 mujeres) y confirmado que se aplica tanto a SZ como a trastorno esquizoafectivo. Además, exploramos los efectos de este polimorfismo a través de análisis de loci de caracteres cuantitativos de nueve factores relacionados con SZ para proporcionar información sobre el genotipo de cada sexo y correlaciones de fenotipo. (Liu, Yaping; Chen, Pei-Lung; McGrath, John; Wolyniec, Paula; Fallin, Daniele; Nestadt, Gerald; Liang, Kung-Yee; Pulver, Ann; Valle, David; Avramopoulos, Dimitrios)

El locus prolina deshidrogenasa debe considerarse como un candidato posicional y funcional en la esquizofrenia. Se encuentra en la región cromosómica 22q11 y se cree que contiene genes importantes de la esquizofrenia. También se relacionan con el metabolismo de los neurotransmisores. Asociaciones positivas entre el polimorfismo de nucleótido simple en el locus prolina deshidrogenasa y la esquizofenia apuntalaron el rol que desempeña la prolina deshidrogenasa en el desarrollo de la esquizofrenia. Analizamos tres polimorfismos de nucleótido simples en muestras de 299 pacientes con esquizofrenia y en 300 de control, con el objetivo de replicar estos descubrimientos. Debido a que el cromosoma 22q11 se relaciona con el trastorno afectivo bipolar, también evaluamos si la prolina deshidrogenasa se relacionaba con el trastorno. Por lo tanto incluimos 300 pacientes con trastorno afectivo bipolar. Este es el primer estudio que se lleva a cabo en donde se relaciona potencialmente el locus prolina deshidrogenasa con el trastorno afectivo bipolar. Tanto ni un marcador como un análisis de haplotipo demostraron una asociación entre variantes en el locus prolina deshidrogenasa y la esquizofrenia o trastorno afectivo bipolar. (Byerley, W.; Plaetke, R.; Hoff, M.; Jensen, S.; Leppert, M.; Holik, J.; Reimherr, F.; Wender, P.; Waldo, M.; Myles-Worsley, M.; Freedman, R.; O'Connell, P.)

En estudios de familia, gemelos y adopción se demostró el rol que desempeña la genética en numerosos trastornos psiquiátricos incluyendo la esquizofrenia (SZ) y trastornos bipolares (TB). Debido a que la SZ y el TB tienen genes susceptibles en común y a que sus parientes de primer grado de consanguinidad no afectados

tienen probabilidades de tener este gen susceptible, tenemos por objetivo dilucidar el rol que desempeñan las variantes genéticas de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en pacientes con SZ, TB y sus parientes de primer grado de consanguinidad. El estudio constaba de 239 pacientes con SZ, 184 con TB 284 parientes biológicos de primer grado de consanguinidad no afectados de pacientes con SZ, 301 parientes biológicos de primer grado de consanguinidad no afectados de pacientes con TB y 210 individuos sanos de control. Los genotipos ECA se determinaron mediante la reacción en cadena de la polimerasa. El polimorfismo de inserción/deleción del ECA se asocio con la SZ y el TB. Las distribuciones del genotipo DD y el alelo D en pacientes bipolares y en parientes de primer grado de consanguinidad eran significativamente mayores que en pacientes con SZ, sus parientes y los individuos de control. Sin embargo, el genotipo II y el alelo I son menores en pacientes y sus parientes en comparación con los individuos de control. En este estudio, el alelo D podría ser responsable de síntomas psicóticos, y resultar en manifestaciones psicóticas de TB, mientras que el alelo I pareciera impedir el desarrollo de SZ y TB. Tanto la SZ como el TB que se caracterizan por variantes similares o diferentes del gen ECA, podría ser un marcador útil de estos trastornos psiquiátricos, si es que este polimorfismo se replica en estudios futuros. (Nöthen, M. M.; Körner, J.; Lannfelt, L.; Sokoloff, P.; Schwartz, J. -C.; Lanczik, M.; Rietschel, M.; Cichon, S.; Kramer, R.; Fimmers, R.; Möller, H. -J.; Beckmann, H.; Propping, P.; Grandy, D. K.; Civelli, O.; O'Dowd, B. F.)

La transición de una guanina (G) a una adenina (A) en el codon 108 de la COMT soluble, o la misma transición en el codon 158 de la COMT unida a la membrana se traduce en el cambio de un aminoácido (valina a metionina) en ambos casos. Ese polimorfismo genético es funcional y afecta la actividad de dicha enzima (rango de magnitud de la variabilidad: 4 veces). El polimorfismo Val158Met, define tres genotipos (met/met, met/val y val/val) que fenotípicamente se traducen en una actividad enzimática baja, intermedia y elevada. La frecuencia de los genotipos para la COMT en la población es de met/met 35%, met/val 44% y val/val 21% (Armero P et al 2005). - homocigotos para los alelos metionina (cuya nomenclatura sería COMTMET/MET) presentarían una actividad enzimática de la COMT, baja. - heterocigotos: COMTMET/VAL presentarían una actividad enzimática intermedia, mientras que los - homocigotos para el alelo valina: COMTVAL/VAL, presentaría una elevada actividad enzimática para la COMT. (Armero y col.)

Evidencias recientes identificaron al gen NR4A1 (NUR77, NGFI-B) como un candidato fuerte en la disquinesia tardía (DT). Estudiamos la asociación de 6 polimorfismos de nucleótido simples dentro de la familia de genes NR4A con DT en 171 pacientes de con esquizofrenia. El marcador del PNS NR4A1 rs2603751demostro una asociación nominal con riesgo de DT, al igual que con el alcance de DT basado en los puntajes de la Escala Movimientos Involuntarios Anormales (AIMS por sus siglas en ingles). El haplotipo generado por los marcadores rs2603751 y rs2701124 también demostró una asociación con DT y, luego de modificaciones por múltiples evaluaciones, tanto el marcador NR4A1 rs2603751 y el haplotipo continuaron demostrando asociaciones con DT. A pesar que los resultados de este estudio están limitados por pocas muestras, presenta

información experimental importante asegura futuras investigaciones sobre la relación de las variantes NR4A1 en DT. (Kendler, Kenneth S.)

Reportamos una evaluación del genoma completo de polimorfismos de nucleótido simples (PNS) y variantes en el número de copias (VNC) en la esquizofrenia. Investigamos PNS utilizando 871 pacientes y 863 individuos de control, siguiendo los valores estandarizados internacionalmente en 4 cohortes independientes, los cuales incluían 1460 pacientes y 12995 individuos de control. No encontramos asociaciones significantes del genoma completo, como tampoco ninguna evidencia de genes candidato o asociación de genoma completo reportados previamente. Luego examinamos las VNC utilizando un subconjunto de 1013 casos y 1084 individuos de control. Encontramos que 8 casos y ningún individuo de control tenían supresiones mayores a 2Mb, de las cuales 2, en el 8p22 y 16p13.11-p12.4, se reportaron recientemente. A continuación, una evaluación de 1378 individuos de control no identificó supresiones mayores a 2Mb, lo que indica una alta probabilidad previa de relación con la enfermedad, cuando dichas supresiones se observaron en los casos. Además proporcionamos evidencia para algunas VNC asociadas con la esquizofrenia, tales como aquellas en NRXN1 y APBA2. No pudimos encontrar evidencias fuertes para la hipótesis que sostiene que pacientes con esquizofrenia tiene una mayor “carga” de VNC raros (>100 Kb), como tampoco pudimos encontrar VNC comunes que se asocien con la esquizofrenia. Finalmente no encontramos evidencias que indiquen que las VNC asociadas a la esquizofrenia podrían preferentemente alterar los genes en el desarrollo neurológico. A su vez, estos análisis proporcionan el primer estudio integrado de PNS y VNC en la esquizofrenia, e indica que las variantes deletéreas raras podrían ser más importantes en la predisposición a desarrollar esquizofrenia que polimorfismos comunes. A pesar de que nuestros análisis no indiquen que los VNC implicados afectan a un mecanismo clave en particular, si proporcionamos con la con la contribución de que regiones genómicas especificas en la esquizofrenia, supuestamente debido a mutaciones recurrentes. En conclusión, esta información indica que muy pocos pacientes con esquizofrenia comparten las mismas causas genómica, esfuerzos potencialmente complicados para personalizar regímenes de tratamientos. (Sander, T.; Harms, H.; Rommelspacher, H.; Hoehe, M.; Schmidt, L. G.)

El daño en la neurotransmisión glutamatergica es una de las principales hipótesis propuestas para explicar la neurobiología de la esquizofrenia. Por lo tanto, los genes involucrados en el sistema de neurotransmisión glutamatergica, podrían considerarse genes candidatos potenciales en la susceptibilidad de desarrollar esquizofrenia. Se llevo a cabo un estudio sistemático sobre los genes receptores de AMPA (por sus siglas en ingles: alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid) y se reportaron los resultados de los análisis de GRIA2, GRIA3 y GRIA4. No se encontraron asociaciones con la esquizofrenia para los genes GRIA2 y GRIA4; sin embargo se encontraron asociaciones fuertes con la esquizofrenia para el GRIA3. El gen ligado al cromosoma X mostro un comportamiento diferente en ambos sexos; se observo una asociación positiva con la esquizofrenia en mujeres pero no en hombres. Se evidencio en mujeres portadoras del alelo A rs1034428, un riesgo múltiple de 2,19 de desarrollar esquizofrenia en comparación con aquellas que no lo eran, y un 3,28 de riesgo múltiple de desarrollar un fenotipo no paranoide. En cuanto al nivel haplotipico del análisis, se demostró que la

susceptibilidad de desarrollar esquizofrenia se asocia con haplotipos específicos rs989638-rs1034428-rs2227098 CAC (P = 0,0008). En conclusión, de los tres genes AMPA analizados, solo GRIA3 parece estar relacionado con la patogénesis de la esquizofrenia, pero solo en mujeres. (Jönsson, E. G.; Dahl, M-L.; Roh, H-K.; Jerling, M.; Sedvall, G. C.)

Un estudio sobre el polimorfismo funcional G308A en el gen del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alpha por sus siglas en ingles) como un factor susceptible para la esquizofrenia proporciono resultados contrastantes en diferentes poblaciones. Por lo tanto, llevamos a cabo un meta análisis de los estudios de asociación de caso y control publicados y un estudio de replicación en grande muestras. El meta análisis (muestras totales: 2512 casos contra 3223individuos de control) demostró que el genotipo AA apenas se asociaba con la susceptibilidad de desarrollar esquizofrenia (cociente de probabilidades (CP) 1,65, IC 95 %=1,00-2,71 Z=1,98 p=0,05). El estudio de asociación de caso y control replicado (323 DSM-IV-TR pacientes con esquizofrenia y 346 individuos de control) demostró que el alelo A proporciona de manera significante susceptibilidad a desarrollar esquizofrenia solo en hombres (CP=1,73, IC 95% =1,07-2,79, p=0,025), y la asociación pasa a ser mas especifica cuando los pacientes del subtipo paranoide fueron comparados con los individuos de control (cociente de riesgo relativo: 3,09, IC 95% =1,28-7,47, p=0,012). La presencia del alelo A también se asocio con los inicios de la esquizofrenia en edad tardía en todas las muestras (F(1.291)=7,094, p=0,008). Nuestros resultados confirman que el alelo A TNF-alpha podría tener efecto en la vulnerabilidad de desarrollar esquizofrenia, sin embargo se necesita realizar estudios para re-evaluar el rol que desempeña el sexo y los subtipos de diagnósticos para poder confirmar los descubrimientos. (Cardno, A. G.; McCandless, F.; Bowen, T.; Guy, C. A.; Jones, L. A.; Murphy, K. C.; McGuffin, P.; Owen, M. J.; Craddock, N.; O'Donovan, M. C.)

Se dice que las especies reactivas de oxígeno (ROS por sus siglas en ingles) desempeñan un papel importante en la psicopatología de la esquizofrenia. Los polimorfismos en los genes que codifican las encimas antioxidantes, tales como la superóxido dismutasas de Magnaneso (Mn-SOD) debería, de esta manera, resultar en predisposición a desarrollar trastornos psiquiátricos. Un polimorfismo funcional de aminoácido (Ala9Val) ha sido descripto en la secuencia de señales de la enzima asociada con una disminución de la capacidad de defenderse contra el estrés oxidativo. Evidencias preliminares, indican que estos polimorfismos contribuyen con la fisiopatogenesis de la esquizofrenia. El objetivo de este estudio fue verificar la asociación entre Ala9Val y la esquizofrenia en muestras representativas. El polimorfismo fue genotipificado mediante análisis de amplificación por PCR y polimorfismo conformacional de cadena sencilla (SSCP) en 212 pacientes con esquizofrenia DSMIV y 257 voluntarios sanos. No se observaron asociaciones entre casos e individuos de control (frecuencias genotípicas y alelicas: p = 0.72, p = 0.55, respectivamente) ni siquiera cuando las muestras fueron separadas por sexo, edad de inicio y subtipos de diagnósticos. Esto indica que la variante del gen podría no ser un factor de riesgo de desarrollar esquizofrenia. (Hayakawa, T.; Ishiguro, H.; Toru, M.; Hamaguchi, H.; Arinami, T.)

En estudios de asociación sobre polimorfismos del sistema de neurotransmisión dopaminérgica, se ha hipotetizado acerca de la relación de los receptores de dopamina con la suceptibilidad a desarrollar esquizofrenia. Sin embargo, anomalías estructurales y morfológicas en diferentes regiones del cerebro de pacientes con esquizofrenia sostienen la etiología del desarrollo neurológico para la esquizofrenia y los genes del factor neurotrofico podrían ser candidatos para realizar estudios genéticos. El factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF) es un factor de diferenciación potencial y neurotrofica para los sistemas dopaminergicos. Llevamos a cabo un estudio de asociación, con 3' UTR (AGG)n repetida en el gen GDNF. Nuestros resultados evidenciaron una diferencia en las frecuencias alelicas entre los pacientes y los individuos de control (CLUMP (T1) chi2 = 17,365, df = 9, P = 0,043)y los alelos (AGG)n > o = 15 (test exacto de Fisher (dos lados) chi2 = 11,818, df = 1, P = 0,0003) eran mas frecuentes en los individuos de control. Muy parecido con los portadores de (AGG)n > o = 15 (CP = 0,176 IC 95%: 0,060-0,520) eran mas frecuentes en el mismo grupo. Estos resultados sostienen que los alelos (AGG)n > o = 15 podrían ser factores protectores contra la esquizofrenia y por lo tanto sugieren una posible relación con el gen GDNF en la responsabilidad genética para la enfermedad. (Devor, E. J.; Dill-Devor, R. M.; Magee, H. J.)

Se ha establecido que las citocinas desempeñan un rol critico en la regulación del SNC (sistema nervioso central) y estudios recientes indicaron que las disfunciones de las citocinas anti-inflamatorias (IL-1beta, IL-6, y TNF-alfa) y pro-inflamatorias (IL-1RA y IL-10) podrían involucrarse en la patofisiología de la esquizofrenia. Estudios previos reportaron que polimorfismos funcionales en algunos genes de citocina podrían tener un importante efecto regulador en algunos sistemas. Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue explorar el posible rol de los polimorfismos repetidos IL-1beta -511C/T y IL-1RA (86bp)(n) en la esquizofrenia. Se llevo a cabo un estudio de asociación de caso y control en el cual se compararon frecuencias genotípicas y alelicas en 346 sujetos (169 pacientes con esquizofrenia y 177 voluntarios sanos que no se relacionaban). Las frecuencias de IL-1beta -511C y IL-1RA alelo 1 (86bp)(4) eran significativamente mayores en pacientes con esquizofrenia que en los individuos de control (IL-1beta -511 P=0,047; IL-1RA (86bp)(n) P=0,002). Además, nuestra información demostró un efecto protector por parte del alelo IL-1RA 2 (86bp)(2) contra la esquizofrenia (CP=0,59 ; IC 95%: 0,388-0,910; P=0,016) y aumento mediante la presencia concomitante del IL-1beta -511T (CP=0,48; IC 95%: 0,30-0,76; P=0,002). Nuestros descubrimientos sostienen la hipótesis que sostiene que cambios determinados genéticamente en la regulación del metabolismo IL-1 podría contribuir con la patogénesis de la esquizofrenia confirmando el rol que desempeñan el conjunto de genes IL-1 en la susceptibilidad de desarrollar la enfermedad. (Jönsson, Erik G.; Nöthen, Markus M.; Gustavsson, J. Petter; Berggård, Cecilia; Bunzel, Roland; Forslund, Kaj; Rylander, Gunnar; Mattila-Evenden, Marja; Propping, Peter; Åsberg, Marie; Sedvall, Göran)

El dominio PDZ y LIM con proteína 5 (PDLIM5) contiene un dominio PDZ (densidad post-sinaptica-95/discos largos/zona ocludens-1) y tres dominios LIM (Lin-11, Isl-1, and Mec-3), y también se conoce como Enigma homologa (EH) de la proteína del dominio LIM o proteína Lim. Análisis de la micromatriz de ADN en autopsias de cerebros de pacientes esquizofrénicos indicaron una regulación por incremento del nivel de ARNm del PDLIM5, y Horiuchi y colegas, indicaron que

dos polimorfismos de nucleótido simples (PNS) (rs2433320 y rs2433322) en la región 5´ del gen 5 del dominio PDZ y LIM (PDLIM5) se asociaba significativamente con la esquizofrenia. Por el otro lado, Kato y colegas, no indicaron asociaciones entre la esquizofrenia y en diferentes muestras. En este estudio, genotipificamos 5 PNS (incluyendo rs2433320 y rs2433322) cubriendo PDLIM5 en 507 pacientes con esquizofrenia y 530 individuos de control. A pesar de que rs2433320 fue negativa en nuestras muestras, rs2433322 mostro frecuencias diferentes significativas entre los casos y los individuos de control (P=0,000010). Además, se observo una relación de desequilibrio alta entre rs2433320 y rs2433322 (D'=0,880), y los haplotipos construidos de los dos polimorfismos se asociaban significativamente con la esquizofrenia (global P=0,00019, inclusive después de la corrección de Bonferroni). Nuestros resultados demostraron evidencias que sostienen que PDLIM5 es un gen susceptible para el desarrollo de la esquizofrenia. (Auerbach, Judith G.; Benjamin, Jonathan; Faroy, Michal; Geller, Vadim; Ebstein, Richard)

El gen sialiltransferasa 8b (SIAT8B) se encuentra en el 15q26, región susceptible para la esquizofrenia y el trastorno bipolar. La proteína que codifican estos genes desempeñana un rol importante en el desarrollo neuronal y en la síntesis de acido sialico en las moléculas de adhesión celular neural (MACN). Estudios previos indicaron que la región promotora de SIAT8B se asocia con la esquizofrenia. Por lo tanto, llevamos a cabo un estudio de asociación con 643 pacientes con esquizofrenia que no se relacionaban y 527 sujetos sanos que tampoco se relacionaban. A pesar de que nuestros resultados difirieron de aquellos estudios anteriores, rs3759915, también situado en la región promotora de SIAT8B, mostro una asociación significativa con la esquizofrenia (P=0,0036). Además, los haplotipos construidos de rs3759915 y otros dos polimorfismos, reportaron en el estudio anterior (rs3759914 y rs3759916, también situados en la región promotora de SIAT8B) el cual se situaba en el mismo bloque LD, se asociaban significativamente con la esquizofrenia (global P=0,0000050). Nuestros descubrimientos indicaron que SIAT8B podría ser un gen candidato susceptible de desarrollar esquizofrenia y también proporciona evidencias de la importancia potencial de los genes polisacáridos sintéticos en la etiología de la esquizofrenia. (Kent, Lindsey; Middle, Fiona; Hawi, Ziarah; Fitzgerald, Michael; Gill, Michael; Feehan, Cathy; Craddock, Nick)

La esquizofrenia es una enfermedad multifactorial que se caracteriza por elementos múltiples genéticos susceptibles. El gen humano KIF2 representa un ortólogo del gen murino Kif2a, el cual desempeña un rol importante en la transportación de varias organelas membranosas y proteínas complejas en microtubulos. Para examinar si este gen se involucra con la etiología de la esquizofrenia, llevamos a cabo un test de desequilibrio de transmisión con una cohorte de muestras de familias afectadas para evaluar si había alguna asociación. A pesar de que no detectamos ningún resultado positivo en marcadores únicos, un haplotipo común de 2 PNS (rs2289883/rs464058, G/A) demostró asociaciones significantes con la enfermedad y se identifico un haplotipo de 4 PNS (T/G/A/G) con una frecuencia de 23,4% en cromosomas parentales y mostraban una asociación significante con la enfermedad (P=0,00795). Nuestros resultados demostraron que el gen KIF2, situado en el 5q12.1, es un gen potencial susceptible

de desarrollar esquizofrenia. (Løvlie, Roger; Berle, Jan Øystein; Stordal, Eystein; Steen, Vidar M.)

Llevamos a cabo un scan de dos pasos con 25 familias con esquizofrenia, concentrándonos en 10 cromosomas los cuales ya han sido sujetos de estudios en investigaciones previas. Al principio genotipificamos 237 individuos con 186 marcadores y luego elegimos 5 regiones candidatas, para luego realizar un mapeo fino y también 49 marcadores adicionales fueron genotipificados. En la región 1q21-23, se observo el HLOD multipunto máximo (HLOD=2,38) entre D1S484 y D1S2705, bajo el modelo dominante. En la región 5q35, el HOLD dominante de 2.36, 2.04 y 2, 31 se encontró en los marcadores D5S2030, D5S408, y D5S2006, respectivamente. Los resultados del multipunto fueron consistentes y también proporcionaron una relación con la región bajo el mismo modelo dominante, con el HOLD más alto de 2,47. Además, se descubrió un solo punto en los HLOD (HLOD=1,95 en D22S274, y HLOD=1,91 en D22S1157) en la región 22q13, bajo el mismo modelo dominante. Se hallaron evidencias que sostenían el criterio de la relación sugestiva y debería colaborar con la identificación de los genes susceptibles a desarrollar esquizofrenia. (Feng, Jinong; Craddock, Nick; Jones, Ian R.; Cook, Edwin H. Jr; Goldman, David; Heston, Leonard L.; Peltonen, Leena; DeLisi, Lynn E.; Sommer, Steve S.)

Este estudio detecto dos polimorfismos de nucleótido simples (PNS) en el locus PLA2G4D, rs2459692 y rs4924618, para investigar una asociación genética entre el gen PLA2G4D y la esquizofrenia. Un total de 236 tríos de padres e hijos fueron reclutados para realizarles análisis genéticos. No se observaron asociaciones alelicas en el Test de Desequilibrio de Transmisión (TDT) tanto para rs2459692 (chi (2) = 0,217; P = 0,641) o para rs4924618 (chi (2) = 0,663; P = 0,416). Para ver el efecto al combinar el locus PLA2G4D y los otros tres genes PLA2G4, utilizamos los dos polimorfismos antes mencionados como un marcador condicional para evaluar la combinación de la comparación por pares y así observar una posible asociación con la enfermedad. El test de acondicionamiento del alelo (COA por sus siglas en ingles) demostró una asociación leve para la combinación de rs2459692-PLA2G4A (chi (2) = 7.16, df = 3, P = 0,028) y para la combinación de rs4924618-PLA2G4C (chi(2) = 7.01, df = 2, P = 0.03), mientras que el test de acondicionamiento del genotipo una asociación leve solo para la combinación de rs4924618-PLA2G4C (chi(2) = 8.52, df = 3, P = 0.036). Debido a que en este estudio llevamos a cabo un análisis de multilocus, las asociaciones leves que mostraron los test de acondicionamiento, podrían tener un sentido biológico. En conclusión, el gen PLA2G4D podría involucrarse con la susceptibilidad de desarrollar esquizofrenia. (Fan, Ming; Liu, Bing; Jiang, Tianzi; Jiang, Xingpeng; Zhao, Huizhi; Zhang, Jing)

Este estudio detecto 3 PNS, BanISNP en el locus PLA2G4A, rs1648833 en el locus PLA2G4B, y rs1549637 en el locus PLA2G4C, para investigar asociaciones genéticas entre los genes PLA2 citosolicos (cPLA2) y la esquizofrenia. Un total de 240 tríos de padres e hijos, fueron reclutados para realizarles análisis genéticos. El Test de Desequilibrio de Transmisión (TDT) demostró asociaciones alelicas para rs1549637 (chi(2) = 5,68; P = 0,017), pero no para BanISNP y rs1648833. El test de acondicionamiento del genotipo detecto una asociación con la enfermedad para la combinación BanISNP-rs1648833 (chi(2) = 12,54, df = 3; P = 0,0057) y para la combinación BanISNP-rs1549637 (chi(2) = 9,72; df = 2; P = 0,021), con el test de

acondicionamiento alelico de dicha asociación para las dos combinaciones mencionadas. Ni el COA test ni el COG (conditioning on genotype) test mostraron asociaciones con la enfermedad para la combinación rs1648833-rs1549637. En la combinación de los tres PNS, test COG, pero no el COA test, detecto una fuerte asociación (chi(2) = 22.93, df = 6, P = 0.0008). Estos descubrimientos indicaron que los tres genes cPLA2 podrían estar involucrados en la etiología de la esquizofrenia a pesar de que el tamaño de su efecto parecería ser relativamente leve. (Chipman, Phillip; Jorm, Anthony F.; Tan, Xiao-Yan; Easteal, Simon)

El complejo mayor de histocompatibilidad en el cromosoma 6p a menudo ha sido identificado como contenedor de factores de riesgo potenciales para la esquizofrenia. El gen NOTCH4 se encuentra dentro de esta región (6p21.3) y variantes de secuencias previamente han mostrado asociación con la enfermedad. Está aún más implicado desde un punto de vista funcional, ya que desempeña un papel fundamental durante el proceso del desarrollo neurológico. Este estudio examinó el estado de metilación de una región que rodea la NOTCH4 -25 C / T del sitio en el ADN genómico de leucocitos y las regiones del cerebro humano. También se examinó el estado de NOTCH4, polimorfismo -25 C / T. La muestra incluyó a 40 individuos (16 afectados, 24 controles) y 31 regiones de un cerebro humano adulto (a partir de un solo individuo). El estudio estableció que el C -25 citosina fue el único que no mostró metilación en ninguna de las muestras de sangre o el cerebro analizados. Por otra parte, -25 C (i) fue siempre total o parcialmente desnaturalizado en la sangre (ii) fue desnaturalizado en un patrón similar entre los afectados y los controles en la sangre (iii) fue desnaturalizado variable en el cerebro, incluso totalmente desnaturalizado, parcialmente desnaturalizado, sutilmente desnaturalizado o no desnaturalizado. También estableció que los -25 C / T del polimorfismo no se asoció con la esquizofrenia. El polimorfismo y el análisis de metilación de NOTCH4 establecido que (i) la C -25 / polimorfismo T y el estado de metilación no se asocia a la esquizofrenia en la sangre (ii) la C -25 es variable desnaturalizado de na región específica en el cerebro ( iii) hay más variabilidad observada en el cerebro de un solo individuo que en la sangre entre las personas. (McDonald, Patrick P.; O'Reilly, Richard; Singh, Shiva M.)

En este estudio, nuestro objetivo es dilucidar predisposición a padecer esquizofrenia mediante el uso de 14 marcadores micro-satelitales para reconstruir la estructura genética de la población en 778 muestras. Además, con una gran cantidad de marcadores alrededor de la región 5q34-35, construimos una cadena de haplotipos de gran escala para cada población/sub-población y también evaluamos la posibilidad de asociación con la esquizofrenia. Descubrimos que mayores variantes en SLIT3 tendían a asociarse con la esquizofrenia en las muestras de estructura genética, en comparación con las muestras de estructuras geográficas y con las muestras sin identificar subestructuras de población. Nuestros resultados indicaron que identificar una subestructura genética oculta fortalece al detectar una asociación, e indica que SLIT3 o un gen cercano al mismo se asocial con la esquizofrenia. (Kucukali, Cem Ismail; Aydin, Makbule; Ozkok, Elif; Bilge, Emine; Zengin, Asli; Cakir, Ulku; Kara, Ihsan)

El parkinsonismo inducido por anti-psicóticos (PIA) es un efecto adverso grave del tratamiento neuroléptico. La heterogeneidad interindividual en el desarrollo de

PIA y la gravedad se asocian con los factores de riesgo tales como, el tipo de droga anti-psicótica, edad avanzada y el sexo femenino. Se sabe que existe una predisposición genética a desarrollar PIA, pero sin embargo se desconocen las variantes que desarrollan o nos protegen de la enfermedad. Con el objetico de identificar los genes susceptibles a desarrollar PIA, llevamos a cabo un estudio de asociación de genoma completo (GWAS por sus siglas en ingles) farmacogenómico para dilucidar la gravedad de la enfermedad. Se incluyeron 397 pacientes con esquizofrenia, los cuales participaron del proyecto de pruebas clínicas anti-psicóticas de intervención de efectividad (CATIE por sus siglas en ingles) –GWAS. Los pacientes recibieron de manera aleatoria tratamientos con monoterapia antipsicótica por períodos de entre 2 semanas a 18 meses durante la fase 1 de la prueba CATIE. Evaluaban regularmente la gravedad de PIA, mediante el uso de la escala de Angus-Simpson (SAS por sus siglas en ingles). Para llevar a cabo estudios estadísticos, los pacientes fueron dicotomizados en casos (promedio SAS puntaje global > 0,3 durante CATIE fase 1, N = 199) o control (promedio SAS puntaje global 0, N = 198). Utilizando regresión logística y controlando la estratificación poblacional, edad, sexo, puntaje SAS inicial, y el uso concomitante de drogas anti-colinérgicas, identificamos varios polimorfismos de nucleótido simple asociados con la gravedad de PIA. A pesar de que ninguno alcanzo el nivel alto GWAS de p < 4,2 x 10(-7), algunos genes futuros candidatos de próximos estudios sobre la predisposición genética de desarrollar PIA fueron identificados incluyendo EPF1, NOVA1, y FIGN. Nuestros hallazgos podrían ayudar a entender la patofisiología de PIA como también una identificación a priori de pacientes vulnerables a desarrollar PIA. (DeYoung, Colin G.; Getchell, Marya; Koposov, Roman A.; Yrigollen, Carolyn M.; Haeffel, Gerald J.; Klinteberg, Britt af; Oreland, Lars; Ruchkin, Vladislav V.; Pakstis, Andrew J.; Grigorenko, Elena L.)

El objetivo de ese estudio es investigar el rol de los genes que codifican reguladores de proteína G señalizadoras en respuestas terapéuticas tempranas a drogas anti-psicóticas y en los síntomas extrapiramidales inducidos por medicamentos. Al regular a las proteínas G señalizadores tipo desempeñan un papel fundamental en la señalización de receptores de dopamina, en la base genética, las variaciones funcionales podrían contribuir con la variabilidad interindividual en los efectos terapéuticos y adversos. Se incluyeron pacientes psicóticos hospitalizados con Manual Diagnostico y Estadístico de los Trastornos Mentales –IV esquizofrenia (n=121), si recibieron tratamiento con anti-psicóticos típicos (n=72) o tratamiento con anti-psicóticos típicos y risperidona (n=49) durante por lo menos 2 semanas. El estado clínico y los efectos adversos fueron considerados en un principio y luego de dos semanas. Se genotipificaron 24 PNS en 5 genes reguladores de la proteína G señalizadora. Ninguno de los PNS se relacionó con la respuesta clínica al tratamiento con anti-psicóticos a las 2 semanas. Cinco de 6 PNS dentro o alrededor del gen RGS2 se asociaron nominalmente con el desarrollo o el empeoramiento de los síntomas de Parkinson (PARK+) debido a una de las medidas de la Escala de Simpson Angus, luego de la corrección por múltiple testeo (rs4606, P=0,002). Un haplotipo GCCTG que comprende un PNS controlado y bordea el RGS2 tuvo una sobrerrepresentación significativa entre PARK+ comparado con pacientes PARK, (0,23 vs. 0,08;P=0,003). Un Segundo haplotipo “protector” tuvo una sobrerrepresentación en pacientes PARK—pacientes (0, 13 vs. 0, 30; P=0,009). Ambas asociaciones haplotipicas sobrevivieron a la corrección por múltiples testeos. Sujeto de replicación, estos hallazgos indican que la variación genética en

el gen RGS2 se asocia con los síntomas extrapiramidales inducidos por drogas anti-psicóticas. (Silva, Hernán; Iturra, Patricia; Solari, Aldo; Villarroel, Juana; Jerez, Sonia; Jiménez, Marco; Galleguillos, Felipe; Bustamante, Maria Leonor)

El papel de las mutaciones de novo (DNMs) en enfermedades complejas es en gran parte desconocida. No obstante, la tasa de mutaciones deletéreas de novo y la fuerza de la selección contra mutaciones de novo son fundamentales para entender la arquitectura genética de una enfermedad. Descubrimiento de DNMs de alto impacto requiere de interrogatorio sustancial de alta resolución de los genomas parcial o total de las familias a través de resecuenciación. Nuestra hipótesis es que DNMs nocivos pueden jugar un papel en los casos de trastornos del espectro autista (TEA) y la esquizofrenia (SCZ), dos trastornos de etiología heterogénea, con la aptitud reproductora reducida significativamente. Se presenta una medida directa de la tasa de mutación de novo (mu) y las restricciones selectivas de DNMs estimada a partir de una base de datos resecuenciación hundidos generados a partir de una gran cohorte de ASD y SCZ casos (n = 285) y los individuos control de la población (n = 285) con el ADN de los padres disponible. Una encuesta de aproximadamente 430 Mb de ADN de los genes expresados sinapsis-401 en todos los casos y 25 Mb de ADN en los controles han encontrado 28 DNMs candidatos, de los cuales 13 eran artefactos de líneas celulares. Nuestra tasa calculada directa mutación neutra (1,36 x 10 (-8)) es similar a las anteriores estimaciones indirectas, pero se observó un exceso significativo de DNMs potencialmente perjudiciales en la ASD y particulares SCZ. Nuestros resultados destacan la importancia de DNMs como mecanismos genéticos en la ASD y SCZ y las limitaciones del uso de ADN a partir de líneas celulares archivados para identificar variantes funcionales. (Awadalla P, Gauthier J, Myers RA, Casals F, Hamdan FF, Griffing AR, Côté M, Henrion E, Spiegelman D, Tarabeux J, Piton A, Yang Y, Boyko A, Bustamante C, Xiong L, Rapoport JL, Addington AM, Delisi JL, Krebs MO, Joober R, Millet B, Fombonne E, Mottron L, Zilversmit M, Keebler J, Daoud H, Marineau C, Roy-Gagnon MH, Dubé MP, Eyre-Walker A, Drapeau P, Stone EA, Lafrenière RG, Rouleau GA)

Tipificación de isoformas APOE, genotipo E2/E2, polimorfismo en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A C1354T, polimorfismo en el gen 5HTR1A, polimorfismo 5HTR1A C1019G, polimorfismo en el gen 5HTR1B, polimorfismo 5HTR1B C816G, polimorfismo en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A T102C y polimorfismo en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A A1438G, todos ellos relacionados con conductas impulsivas, autoagresivas, heteroagresivas, destructivas y tentativas de suicidio. (Gamma F; Faraone S)

El objetivo de este estudio fue investigar elementos genéticos que detecten el aumento en la ideación suicida durante el tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina o con antidepresivos tricíclicos. Se incluyeron 796 pacientes adultos con trastornos depresivos graves, tratados con dosis flexibles de escitalopram o nortriptilina en el proyecto GENDEP (Genome-based Therapeutic Drugs for Depression) y proporciono información sobre la ideación suicida. Se seleccionaron nueve genes candidatos incluidos en los sistemas neurotroficos, serotonergicos y no serotonergicos en base a estudios de asociación previos con comportamiento o ideación suicida. Se utilizo un modelo de regresión logística, y se compararon 123 polimorfismos en estos genes entre sujetos con una ideación

suicida incrementada y con aquellos que no la tenían. Los polimorfismos de BDNF, el gen que codifica el factor neurotrófico derivado del cerebro, se asociaban significativamente con el aumento en la ideación suicida. La asociación mas fuerte se observo para rs962369 en BDNF (p=0.0015). Además se encontró una interacción significante entre variantes en BDNF y NTRK2, el gen que codifica el receptor BDNF (p=0.0003). Entre los sujetos que tomaban nortriptilina, la tendencia de suicidio también se relaciono con el PNS rs11195419 en el receptor adrenérgico alfa 2A (ADRA2A por sus siglas en ingles) (p=0,007). Las asociaciones que se observaron con los polimorfismos en BDNF indico la relación entre el sistema neurotrofico y vulnerabilidad al suicidio. La epítasis entre BDNF y NTRK2 indicó que las variaciones genéticas en los dos genes se involucran con el mismo mecanismo causal que conlleva al suicidio durante el tratamiento con antidepresivos. Entre los hombres, las variaciones genéticas en la señalización noradrenérgica podrían interactuar con antidepresivos inhibidores de la receptación de norepinefrina, lo que contribuye con la tendencia de suicidio. (Joo, E-J.; Lee, J. H.; Cannon, T. D.; Price, R. Arlen)

Investigar la posible asociación entre cuatro polimorfismos serotoninérgicos (A-1438G (rs6311) y T102C (rs6313) del gen del receptor 5-HT2A y STin2 VNTR y 5-HTTLPR del gen SLC6A4) e impulsividad de la tentativa suicida (TS). 180 pacientes que habían realizado una tentativa suicida fueron evaluados utilizando la Suicidal Intent Scale (SIS) y, posteriormente, genotipados utilizando métodos estándar. Las TS fueron divididas en dos subgrupos: impulsivas (puntuaciones inferiores a 6 puntos) o no impulsivas (6 o más puntos), utilizando la subescala de planificación suicida de la SIS. Edad media (SD) de la muestra total = 35,6 (12,5) años; mujeres: 63,3%. La mayoría de los pacientes (95,6%) tenían al menos un diagnóstico psiquiátrico. Los diagnósticos más prevalentes fueron: trastornos afectivos (36,7%), esquizofrenia y otras psicosis (18,3%), trastornos de ansiedad (12,2%) y trastornos de la personalidad (11,1%). En un 49,4% se constató la existencia de TS previas. Un 64,4% de las TS fueron de tipo impulsivo. Los polimorfismos A-1438G y T102C estaban en completo desequilibrio de ligamiento en nuestra población. El genotipo –1438GG y el alelo –1438G fueron más prevalentes entre los pacientes que realizaron TS impulsivas [34,5% vs 14,1%, 2 (2) = 11,5, p corregida = 0,012; 0,59 vs 0,41; 2 (1) = 11,2, p corregida = 0,004, OR = 2,11 (1,36-3,27), respectivamente]. No se encontraron diferencias en las distribuciones genotípicas o alélicas de los polimorfismos del gen SLC6A4. Variaciones polimórficas del gen 5-HT2A podrían predisponer hacia la realización de TS de tipo impulsivo. (BEGOÑA PAREDES, PILAR ALEJANDRA SÁIZ, M.ª PAZ GARCÍA-PORTILLA, BLANCA MORALES, MERCEDES PAJÍN, IGNACIO FERNÁNDEZ, IVÁN GARCÍA, VICTORIA ÁLVAREZ, ELIECER COTO, MARÍA TERESA BASCARÁN, MANUEL BOUSOÑO, JULIO BOBES)

Tipificación de isoformas de APOE, genotipos E3/E4 y E4/E4, polimorfismo en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A A1438G, polimorfismo en el gen 5HTR6, polimorfismo 5HTR6 C267T, polimorfismo en el gen DRD3, polimorfismo DRD3 –G>A, polimorfismo en el gen AGT, polimorfismo AGT T235M, polimorfismo en el gen TGF1B, polimorfismo TGF1B P10L, polimorfismo en el gen SLC4A2 CDK5, polimorfismo SLC4A2 CDK5 C151G, polimorfismo en el gen FCN2 P35, polimorfismo FCN2 P35 T181C, polimorfismo en el gen DCTN5 P25, polimorfismo DCTN5 P25 G136A, polimorfismo en el gen STAT3, polimorfismo STAT3 C609A,

polimorfismo en el gen BACE2, polimorfismo BACE2 T364C, polimorfismo en el gen SAMSN1, polimorfismo SAMSN1 G65T, polimorfismo en el gen PRSS7, polimorfismo PRSS7 C896T, polimorfismo en el gen NCAM2, polimorfismo NCAM2 G194A, polimorfismo en el gen RUNX1, polimorfismo RUNX1 G463C y polimorfismo en el gen DYRK1A, polimorfismo DYRK1A G195T. ( Lachman H; Papolos D)

Uno de los genes que más estudiado en enfermedades neurológicas y mentales es el de la catecol oxi metil transferasa COMT, gen dopaminérgico que tiene un polimorfismo funcional que da lugar a variantes de la enzima, que cataliza la oxi metilación de las catecolaminas biológicamente activas y es el mayor componente del metabolismo de las drogas y neurotransmisores, tales como la L dopa, dopamina, noradrenalina y adrenalina, siendo mayor su actividad en la corteza frontal. La enzima COMT cataliza la transferencia de un grupo metilo de la coenzima sulfo adenosil metionina SAME a uno de los grupos hidroxilo de las catecolaminas, en presencia de magnesio, para degradarlas. La enzima es codificada por el gen COMT, en el cromosoma 22, tiene dos alelos polimórficos, V o H o G y M o L o A, y da lugar a tres genotipos, HH con actividad alta, HL con actividad media y LL con actividad baja. Los polimorfismos del gen COMT determinan la actividad de la enzima COMT y la capacidad de degradar o inactivar las catecolaminas. Factores genéticos que afecten la función de COMT afectan también la función de la dopamina. Este gen contiene una mutación en la que una guanina es reemplazada por una adenina y que en la proteína se manifiesta por la presencia de una metionina en vez de una valina en el codón 108 de la forma soluble o en el codón 158 de la forma unida a la membrana, por eso la denominación Val108/158Met. Los alelos Met y Val son codominantes y los individuos heterocigóticos tienen una actividad enzimática que es intermedia con respecto a los individuos homocigóticos. La alta actividad relacionada con el alelo Val produce un mayor catabolismo de la dopamina y en contraparte el alelo Met se relaciona con un menor catabolismo, lo cual está asociado con diferentes condiciones y características neuropsiquiátricas. Este polimorfismo funcional del gen, está en relación a enfermedades neurológicas y mentales relacionadas con las diferencias en las frecuencias alélicas y genotípicas. Las enfermedades neurológicas que están relacionadas con actividad dopaminérgica y con el gen COMT y las enzimas que catabolizan catecolaminas son la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson. La importancia en neurociencias de este polimorfismo radica en su influencia en el sistema dopaminérgico, pero no como un factor genético único, sino en su interacción con otros neurogenes y con factores medioambientales. (Mannisto P; Kaakkola S)

La apolipoproteína E, APOE, circula en el plasma asociada con todas las clases de lipoproteínas y constituye una llave moduladora de la homeostasis del colesterol y de los lípidos. Observamos incremento del colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL y triglicéridos asociado al genotipo APOE. El componente proteico de las lipoproteínas es conocido como apolipoproteínas. Al menos nueve apolipoproteínas diferentes están distribuidas en cantidades significativas entre las lipoproteínas humanas. Tres tienen como función el retirado del colesterol de la circulación entregándolo a los tejidos donde es requerido. Estas son la APOB 48, la APOB 100 y la APOE 1-2. El gen de la APOE está situado en el brazo largo del

cromosoma 19, o sea 19q13.2 y es polimórfico. Los tres alelos más frecuentes son 2, 3 y 4 codominantes, que codifican las tres isoformas de APOE en APOE 2, APOE 3 y APOE 4, y generan tres genotipos homocigotos y tres genotipos heterocigotos. La isoforma más frecuente de APOE, la E3 se caracteriza por tener en la posición 112 un residuo de cisteína y en la posición 158 un residuo de arginina, en la región de unión a receptores. La isoforma E4 presenta en la posición 112 un residuo de arginina y en la posición 158 un residuo de arginina, está asociada con colesterol elevado y es un factor que eleva la predisposición a sufrir enfermedad de Alzheimer. La isoforma E2 contiene en la posición 112 un residuo de cisteína y en la posición 158 un residuo de cisteína, está asociada a las hiperlipidemias tipo III, a las psicosis y a los trastornos generalizados del desarrollo. El gen de la apolipoproteína C1, gen APOC1 se encuentra en la misma región que el gen APOE, formando un grupo de ligamiento genético. Este gen presenta un polimorfismo en su región promotora dando lugar a dos alelos, A y B. La presencia del alelo APOC1 A con o sin la coexistencia del alelo E4, haplotipo APOE 4-APOC1 A, es un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer, con menor volumen del hipocampo izquierdo. (Jaramillo J; Demarchi D)

La enfermedad de Parkinson es un rasgo complejo de origen multifactorial que se debe a la interacción de factores ambientales y uno o más genes que confieren susceptibilidad. En el citoplasma de las neuronas que sobreviven se observan inclusiones intracitoplasmáticas conocidas como cuerpos de Lewy, constituidos en particular por una proteína presináptica, la alfa sinucleína, que es codificada por el gen SNCA. Diversos polimorfismos en este gen están relacionados con la enfermedad de Parkinson dominante esporádica. Estos polimorfismos afectan la agregación de la proteína e influyen en la aparición de la enfermedad. Se ha encontrado el polimorfismo SNCA C116G, con cambio de una citosina por una guanina en el promotor del gen SNCA, en la enfermedad de Parkinson. Las frecuencias alélicas halladas fueron C/C para el genotipo silvestre, C/G para el genotipo heterocigoto y G/G para el genotipo mutado. Los polimorfismos en el gen SNCA se originan por cambios en la secuencia del gen en diferentes locus, pero muchos de estos cambios no afectan la función de la proteína, salvo el caso del polimorfismo C116G que sí afecta la función de la proteína en forma notoria. Winterer G; Goldman D)

La enzima convertidora de la angiotensina ACE forma parte del sistema renina angiotensina RAS, asociado a patología vascular. En la enfermedad de Alzheimer se ha encontrado un incremento de la ACE en diversas regiones corticales y subcorticales. Se ha identificado un polimorfismo en el gen que codifica para la ACE caracterizado por la presencia de una deleción de un fragmento de 287 pares de bases en el intrón 16 del cromosoma 17, en 17q23. Los sujetos homocigotos para el alelo D tienen mayor concentración plasmática y tisular de ACE que los homocigotos para el alelo I, mientras que los heterocigotos presentan concentraciones intermedias de ACE. La presencia del alelo D se ha asociado con patología cerebrovascular y enfermedad de Alzheimer. Dicho efecto está mediatizado por el papel de la enzima ACE en la degradación del péptido beta amiloide, influyendo en la formación de las placas seniles. El polimorfismo ACE, inserción/deleción, también se ha relacionado con el deterioro cognitivo propio del envejecimiento cerebral. (McLeod H; Syvanen A)

El óxido nítrico es un potente vasodilatador y contribuye al mantenimiento del flujo sanguíneo cerebral basal. La enzima que regula su producción es la óxido nítrico sintetasa NOS, de la cual existen tres isoformas que se expresan en distintas zonas. La tercera isoforma se expresa fundamentalmente en el endotelio y es por eso llamada óxido nítrico sintetasa endotelial eNOS o NOS3. El gen de la NOS3 está localizado en el cromosoma 7, en 7q35. Se ha encontrado un polimorfismo con cambio de aminoácido en el codón 298, Glu-Asp, que origina un cambio en la proteína a nivel estructural. Este polimorfismo está relacionado con la aparición de la enfermedad de Alzheimer. Los sujetos portadores de la variante Asp, alelo T, presentan menores puntuaciones en el mini mental test, en memoria visual y en fluencia fonética. (Kocabas N; Karayaka A)

La dopamina es el neurotransmisor clave en la regulación de las seis habilidades cognitivas predominantes del hemisferio izquierdo, razonamiento abstracto, memoria de trabajo, flexibilidad cognitiva, planificación motora, secuenciación temporal y generatividad. El papel de este neurotransmisor en la cognición también se ha evidenciado en los trastornos con disfunción dopaminérgica, como la enfermedad de Parkinson. El receptor dopaminérgico que más se ha estudiado es el DRD2, cuya mayor concentración se encuentra en el núcleo caudado. El gen DRD2 está localizado en el cromosoma 11, en 11q23 y de él se han hallado diferentes polimorfismos. El más importante es el Taq 1 que da lugar a dos alelos, el A1 y el A2. Este polimorfismo afecta ciertas características del receptor, alterando la transmisión dopaminérgica. Los individuos portadores del alelo A1 presentan una menor densidad de DRD2 y un menor ligamiento de la dopamina a estos receptores en el estriado, así como un menor consumo de glucosa en regiones cerebrales relacionadas con procesos motivacionales y cognitivos complejos. Se han encontrado puntuaciones superiores en el cociente intelectual de individuos portadores del genotipo A1A1, en comparación con aquellos con el genotipo A2A2. También se ha encontrado un mayor volumen del núcleo caudado izquierdo en sujetos portadores del alelo A1. Entonces el efecto del polimorfismo Taq 1 del gen DRD2 en la cognición y el envejecimiento cerebral está mediatizado por la acción de este gen sobre la morfología del núcleo caudado. (Watanabe M; Harada S)

El papel de la serotonina 5HT y sus receptores en los procesos de aprendizaje y memoria es bien conocido. Por su expresión en la corteza prefrontal, hipocampo e hipotálamo, se ha considerado al receptor inhibitorio 2A de la serotonina, el 5HTR2A como un buen gen candidato para los polimorfismos genéticos en el deterioro cognitivo. El gen del receptor 5HTR2A se encuentra en el cromosoma 13, en 13q14-21. Se ha encontrado una mutación en el codón 102 de la proteína, polimorfismo T102C, que altera la expresión de la proteína. Dicha variación resulta en dos alelos posibles T y C y tres genotipos, TT, TC y CC. Al tener en cuenta los sujetos homocigotos CC y TT por un lado y los heterocigotos TC por otro, se ha observado que éstos últimos presentan una menor puntuación en el mini mental test, reproducción visual inmediata y a largo plazo, memoria lógica inmediata y a largo plazo y alternancias motoras. Existe actividad diferencial del receptor 5HTR2A en sujetos con el genotipo T102/C102, asociado a un menor rendimiento cognitivo en pruebas de lóbulo frontal e hipocampo, regiones donde mayormente se expresa este receptor. (Silva M; Cordeiro Q)

Polimorfismo Val-Met del gen catecol oxi metil transferasa COMT. La enzima COMT actúa degradando la dopamina especialmente en regiones prefrontales. Esta enzima presenta una variación genética resultando en dos alelos distintos y tres genotipos, COMT Met/Met, COMT Met/Val y COMT Val/Val. La variante Met presenta una actividad mucho menor que la enzima que contiene el aminoácido Val. Los alelos COMT-Met y COMT-Val son codominantes, es decir, los individuos heterocigotos Met/Val presentan una actividad enzimática que se sitúa a niveles intermedios entre los sujetos homocigotos para uno u otro alelo. (Malhotra A; Kestler L)

En el caso del envejecimiento cognitivo, se ha encontrado una variación genética, sustitución Ala por Val en una proteasa, catepsina D, relacionada con la enfermedad de Alzheimer y la muerte celular por apoptosis. Se ha encontrado el alelo V, valina de un polimorfismo genético en el gen codificante para la proteína priónica, causante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, que se ha relacionado con una disminución de la capacidad cognitiva en sujetos sanos, así como un mayor número de lesiones asociadas a la deposición de la proteína beta amiloide. Se ha encontrado una repetición del triplete CAG en el receptor para los andrógenos. Los receptores para los andrógenos se encuentran en regiones cerebrales importantes para la memoria, como el hipocampo, el tálamo y las capas profundas de la crteza cerebral. Las variaciones genéticas con mayor expansión del triplete CAG son menos sensibles a los andrógenos. Se hallaron correlaciones negativas entre el número de repeticiones del triplete CAG y las pruebas MMSE, WAIS y TMT-B. (Winterer G; Goldman D)

Una reciente asociación de estudio y seguimiento del genoma completo muestra una asociación significativa del gen 11 protocaderina ligado al cromosoma X (PCDH11X).Carrasquillo et al. (2009) mostraron asociación estadística con cuatro polimorfismos PCDH11X (rs5984894, rs2573905, rs5941047, rs4568761) en cinco de las siete cohortes. El análisis combinado de 2356 casos y controles mostró la asociación más fuerte con un valor de p de 2.2x10-7 con un odds ratio de alelo específico de 1,30 (intervalo de confianza 95%, 1,18-1,43) en el polimorfismo rs5984894. Se probó la asociación en estos cuatro polimorfismos de nucleótido simple en dos conjuntos de datos independientes y luego se realizó un análisis conjunto. Se detectó asociación entre la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío y los polimorfismos PCDH11X en nuestra base de datos de 889 casos y 850 controles, lo que indica la asociación PCDH11X, con la enfermedad de Alzheimer. (Beecham, un Gary W.; Naj, Adam C. A; Gilbert, John R. A; Haines, Jonathan L. b; Buxbaum, D. José c; Pericak-Vance, uno Margaret A.)

Para mejorar la salud de una creciente población anciana, es importante comprender el envejecimiento cognitivo humano. Los niveles séricos de ácido úrico han sido relacionados con diversas enfermedades que se asocian con el envejecimiento y además con el funcionamiento cognitivo, a pesar de que la asociación es dudosa. El transportador de urato SLC2A9 influencia los niveles séricos de acido úrico. Este estudio primero evaluó cuatro SLC2A9 SNP, previamente asociados con los niveles séricos de acido úrico. En este estudio se evaluaron las capacidades cognitivas en general de participantes de 11 y 70 años. Los de 70 años realizaron una bateria de diversas evaluaciones cognitivas. Se investigaron dos replicaciones de cohorte. Primero en el LBC1921, se evaluó la

capacidad cognitiva en general en niños de 11 años. Los de 79 años, (n = 520), 83 años(n = 281) y 87 años(n = 177), completaron la bateria de evaluaciones sobre la capacidad cognitiva. Luego en el estudio sobre la Diabetes Tipo 2(ET2DS por sus siglas en ingles), se evaluó la capacidad cognitiva de los participantes de entre 60 y 75 años (n = 1066). Todos los análisis fueron realizados de acuerdo a la edad, sexo, índice de masa corporal y tanto el puntaje de la evaluación de la capacidad cognitiva en niños (LBC, Lothian Birth Cohort), como también el vocabulario- una medida de capacidad cognitiva previa en ET2DS. Se detectaron asociaciones importantes con SLC2A9 y un factor general de memoria en LBC1936 y otras evaluaciones sobre la capacidad cognitiva en individuos (el mas bajo P = 0,0002). La asociación con la memoria lógica replicada en LBC1921 en todas las edades (todas P < 0,05). Estas asociaciones no se replicaron en ET2DS (todas P > 0, 1). Si las asociaciones positivas resisten, entonces este estudio podría indicar que los niveles séricos de acido úrico altos podrían asociarse con una función incrementada en las tareas que se relacionan con la memoria. (Giunco, Carina Tatiana; de Oliveira, Adriana B.; Carvalho-Salles, Andréa B.; Souza, Dorotéia S.R.; Silva, Ana Elizabete; da Rocha, Simone Secco; Fett-Conte, Agnes C.)

Se ha informado que los alelos ancestrales evolutivos de dos polimorfismos funcionales en el gen receptor adrenérgico β-2 (ADRB2 por sus siglas en ingles) se relacionaban con niveles altos de capacidad cognitiva en pacientes de 70 años (LBC1936). Un importante factor del envejecimiento cognitivo que surgió, es la integridad de los tractos de sustancia blanca del cerebro. Mediante una tractografía utilizando la técnica de tensor de difusión con resonancia magnética (RM) para evaluar la integridad de 8 tractos de de sustancia blanca en submuestras del LBC1936. La integridad mejorada del esplenium del cuerpo calloso pronosticó una mejora de la capacidad cognitiva en ancianos, inclusive luego de haber controlado su CI (Cociente Intelectual) a los 11 años de edad. Además el alelo ancestral de un ADRB2 SNP se asocio con la integridad del esplenium y con un mejor envejecimiento cognitivo. Mientras que los efectos de un SNP y la integridad del esplenium en el envejecimiento cognitivo eran prácticamente independientes, se encontró evidencia para el efecto de mediación parcial del estatus ADRB2 mediante la integridad del esplenium. (Wilson, A. F.; Elston, R. C.; Mallott, D. B.; Tran, L. D.; Winokur, G.)

Se desconoce si la relación entre el aumento de los biomarcadores de inflamación y la capacidad cognitiva tardía es casual. Hemos investigado este tema evaluando la asociación entre los reguladores genéticos de la proteína C reactiva del plasma (CRP por sus siglas en ingles) y la cognición. Se analizo información de cuatro cohortes (Total N = 4.782). Se evaluaron asociaciones entre las variantes en el gen de la CPR y tanto los niveles de la CPR del plasma como también una batería de tests psiconeurologicos, incluyendo un vocabulario –base que estima la máxima capacidad cognitiva previa y un Puntaje general del factor cognitivo o “G”. Los niveles de la CRP fueron asociados con un número de variantes en el gen de la CRP (SNPs) incluyendo rs1205, rs1130864, rs1800947, y rs1417938 (P intervalo 4.2e-06 a 0,041). Valores altos de CPR también se asociaron con la capacidad cognitiva del vocabulario ajustado, utilizado aquí para estimar los cambios cognitivos durante el curso de vida (P intervalo1, 7e-04 a 0,038). Luego de una corrección por múltiples evaluaciones y modificaciones por edad y sexo, no se registraron asociaciones estadísticas importantes entre SNPs y la cognición. Es

muy poco probable que la CRP sea un determinante casual de la capacidad cognitiva tardía. (Mankoo, B. S.; Sherrington, R.; Kalsi, G.; Melmer, G.; Brynjolfsson, J.; Petursson, H.; Gurling, H. M.D.)

El deterioro cognitivo relacionado con la edad- o envejecimiento cognitivo normal (no patológico, normativo, usual) es una experiencia humana importante que difiere de gran manera entre los individuos. Los factores que determinan las diferencias en el deterioro cognitivo relacionado con la edad se desconocen. Se esta llevando a cabo un gran progreso en muchas áreas de la ciencia biomédica y psicosocial. El fenotipo del envejecimiento cognitivo normal se encuentra bien descripto. Algunas de las habilidades mentales se mantienen bien cuando llegamos a la vejez. Desde el principio de la adultez, se observan algunos deterioros mentales, tales como la velocidad de procesamiento, razonamiento, memoria y funciones ejecutivas, las cuales algunas se deben al deterioro de un factor cognitivo en general. Existen diversos factores que nos permiten entender las diferencias individuales del envejecimiento cognitivo normal desde la genética, la salud en general, y trastornos médicos tales como, la aterosclerosis, procesos biológicos como por ejemplo la inflamación, cambios neurobiológicos, la dieta y el estilo de vida. Varios de los efectos de los mismos son leves, algunos mal replicados, y en algunos casos, existe la posibilidad de la retro-causalidad con una habilidad cognitiva previa que ocasiona la supuesta “causa” de la habilidad cognitiva en adultos mayores. El barrido genómico es probablemente una fuente que permite establecer contribuciones genéticas. La función de los factores vasculares en el envejecimiento cognitivo es cada vez más estudiada y entendida. Lo mismo se aplica a la dieta, a los biomarcadores tales como la inflamación y los factores del estilo de vida como la ejercitación. Existen grandes avances gracias a los diagnósticos por imágenes del cerebro, proporcionando mejores estudios in vivo sobre relaciones cerebrales de cambios cognitivos. Existen evidencias que indican que los factores que afectan al envejecimiento del cuerpo en general también influencian al envejecimiento cognitivo en adultos mayores. (Gurling, H. M.D.)

La genómica comparativa ofrece un novedoso acercamiento para acabar con la base genética de los rasgos complejos. Llevamos a cabo un análisis en dos etapas, donde los genes establecidos para mejorar la evolución de las proteínas en primates, son posteriormente utilizados en diferentes codificaciones de polimorfismos de nucleótido simple, en la ubicación de los aminoácidos que difiere en los seres humanos de los chimpancés. Los genes seleccionados positivamente entre los primates, generalmente se presume que determinan diferencias fenotípicas entre los seres humanos y los chimpancés, como por ejemplo el mejoramiento de la habilidad cognitiva de nuestra especie. Se espera que la sustitución de aminoácidos que segregan los humanos en la selección positiva de aminoácidos, afecte las diferencias fenotípicas entre los seres humanos. Por lo tanto, realizamos un estudio de asociación en dos cohortes de familias y en una cohorte de población entre la habilidad cognitiva y el gen candidato con mayores probabilidades de albergar más de un polimorfismo. Se determino que el alelo humano especifico que derivo del polimorfismos del receptor adrenérgico beta-2 Arg16Gly fue el alelo encargado de mejorar rendimiento del CI (coeficiente intelectual) en el cohorte de la familia mas joven, pero el que deterioraba dos medidas diferentes de cognición, en el cohorte de familia con mas integrantes que no se relacionaban. El polimorfismo afecta la actividad de la señalización y se ha

demostrado que la modulación de la señal del receptor beta 2 adrenérgico regula la consolidación de la memoria, un rasgo relacionado con la cognición. El efecto opuesto del polimorfismo en la cognición en ambas edades observadas en diferentes cohortes, se asemeja al efecto de ADRB2 en la hipertension, la cual depende de la edad. Este resultado ilustra la relación de la genómica comparativa para detectar genes que se relacionan con el comportamiento humano.(Pridmore, Saxby; Abusah, Prosper Yawo; Singh, Veer Indra; Turaganivalu, llaitia N.; Karim, Isaac M.; Rattan, Shiu Nandan; Narayan, Sishram)

Se indico que el daño subjetivo de la memoria (DSM) es una manifestación de la enfermedad de Alzheimer (EA) que precede al daño cognitivo leve (DCL). En este estudio determinamos el volumen del hipocampo, la corteza entorrinal (CE) y la amígdala para proporcionar evidencias biológicas de la EA en el DSM. Se trazaron manualmente medidas volumétricas regionales con 3-Tesla MRI scans. El total del volumen del cerebro no difirió entre los grupos. A comparación con los individuos de control, los que padecían DSM mostraban una reducción del volumen del hipocampo bilateral (derecha p = 0,001; izquierda p < 0,001), de la CE bilateral (derecho p = 0,031, izquierdo p = 0,006) y de la amígdala derecha (p = 0,01). La reducción del volumen del hipocampo bilateral, la CE bilateral y la amígdala derecha respalda la idea de que el DSM es una manifestación temprana de la EA, previa al DCL. El DSM indica que el proceso degenerativo puede ser compensado funcionalmente. (Alexander, R. C.; Duda, J.; Garth, D.; Vogel, W.; Berrettini, W. H.)

La parálisis supranuclear progresiva (PSP) y el síndrome cortidobasal (SCB) son enfermedades de tipo tauopatias, y se reconoce que tiene antecedentes genéticos importantes. El hapoltipo H1 del tau MAPT es un factor de riesgo genético en las dos afecciones, hasta el momento no se reporto ningún otro determinante genético. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en ingles) ha sido reportado como factor de riesgo para la Demencia Frontotemporal (DFT). El objetivo de este estudio fue evaluar el rol del determinante genético VEGF en la susceptibilidad de PSP y SCB. Evaluamos un cohorte de 687 sujetos sin relación, incluyendo 117 PSP, 108 SCB, 199 DFT y 263 individuos de control sanos. Se llevaron a cabo frecuencias genotípicas y alelicas de 3 polimorfismos conocidos situados dentro del promotor VEGF (-2578C/A, -1190G/A, y -1154G/A). Análisis genéticos demostraron la presencia de cambios significativos en término de distribución genotípica y alelica en los pacientes comparado con los individuos sanos de control. El haplotipo A-G-G (-2578C/A, 1190G/A, -1154G/A) estaba sobre-representado en PSP (CP=6,64; IC 95% =2,3-19,6; P=0,0003; CGG=referencia) y en SCB (CP=5,20; IC 95% =1,70-15,9; P=0,003; CGG=referencia) en comparación con sujetos sanos. No se encontraron diferencias entre PSP, SCB y DFT, y el haplotipo A-G-G también se vio sobre-representado en DFT. Esta información indico que la variabilidad del gen VEGF representa un factor de susceptibilidad para PSP y SCB. Esta información indica que genes adicionales son un factor de riesgo de enfermedad en PSP y SCB, como también en DFT mas allá del hapoltipo H1 del tau MAPT. Se aseguran estudios futuros. (Byerley, W.; Leppert, M.; O'Connell, P.; Mellon, C.; Holik, J.; Lubbers, A.; Reimherr, F.; Jenson, S.; Hill, K.; Wender, P.; Grandy, D.; Litt, M.; Lalouel, J-M.; Civelli, O.; White, R.)

Los síntomas neuropsiquiatricos en pacientes con la enfermedad de Alzheimer dificultan el control clínico y agrava la carga para el profesional de la salud. Se debe determinar hasta que punto los síntomas psicóticos son genéticamente determinados y cuales son los genes que se involucran. Evaluamos la hipótesis que establece que la aparición de delirios y alucinaciones en EA se asocia con las variaciones en el gen G72/DAOA, el cual se supone que desempeña un rol clave en el camino que recorre el glutamato regulado por receptores NMDA. Se genotipifico un grupo de polimorfismos de nucleotido simple en un cohorte de 185 pacientes con la enfermedad de Alzheimer. El análisis demostró una asociación nominalmente significante (p< 0,05) con un polimorfismo de nucleotido simple (rs2153674). Además, de acuerdo con el inventario neuropsiquiatrico, una regresión multivariada demostró que los genotipos rs2153674 explican hasta el 15% de las discrepancias en delirios graves. Si los resultados de este estudio de replican, se podría utilizar la hipótesis sobre el glutamato para explicar la aparición de psicosis en trastornos neurodegenerativos. (Hamilton, S. P.; Heiman, G. A.; Haghighi, F.; Mick, S.; Klein, D. F.; Hodge, S. E.; Weissman, M. M.; Fyer, A. J.; Knowles, J. A.)

La degeneración lobular frontotemporal (DLFT), tiene una alta incidencia familiar, con hasta un 50% de los pacientes con antecedentes familiares con una demencia similar. Se indico que las mutaciones en el gen progranulina (PGRN) son la principal causa de DLFT en todo el mundo, con un 5-10% de DLFT y un 20-25% de casos de DLFT familiares. El objetivo de este estudio fue definir el rol de las variaciones genéticas de PGRN en pacientes consecutivos con DLFT. Se investigaron 243 pacientes con DLFT. A cada sujeto se le realizo una evaluación clínica y neuropsicologica, como también un diagnostico por imágenes funcional y estructural del cerebro. El diagnostico se confirmo al menos un año después. Se llevo a cabo una secuenciación de PGRN en todos los pacientes con DLFT y en 121 individuos de control sanos de la misma edad. Solo se encontró una mutación patogénica del PGRN, la cual consistió en 4 pares de supresiones en la secuencia de codificación del exón 8 (delCACT). Se reconoció esta mutación en 4 pacientes, siendo el conjunto de frecuencia de mutaciones en nuestras series clínica de 1, 64%. Si solo tenemos en cuenta los pacientes con antecedentes familiares de demencia, la secuencia de esta mutación era de 6%. Además, se descubrieron 4 mutaciones sin sentido en intrones (g.100474G>A, g.100674G>A, g.101266G>A, g.102070G>A). La frecuencia de estas variaciones genéticas no difirió en pacientes comparado con los individuos de control, y no influenciaron en el fenotipo clínico del DLFT. En conclusión, este estudio proporciona bajas frecuencias de mutaciones PGRN entre pacientes con DLFT, comparado con la información bibliográfica, y también resalta la heterogeneidad genética de la DLFT. (Wei, J.; Ramchand, C. N.; Hemmings, G. P.)

El aumento de riesgo de la enfermedad de Alzheimer (EA) se asocio con el polimorfismo en el conjunto de genes IL-1, y en particular con el genotipo IL-1alpha-889 T/T. Sin embargo esta asociación todavía no esta lo suficientemente clara, y es por esto que necesita ser investigada. Con el objetivo de aclarar el rol que desempeñan estos polimorfismo en la compleja patogénesis del la EA, evaluamos las frecuencias genotípicas y haplotipicas de los dos C-a-T PNS en la posición -889 y -551 en los genes IL-1alpha y IL-1beta, respectivamente, y del polimorfismo 86 bp VNTR intron-2 en el gen IL-1Ra. El análisis fue llevado a cabo

en dos grupos diagnostico y genéticamente distintos con la EA esporádica. Se encontró una asociación significativa entre el genotipo IL-1alpha-889 T/T y la EA (CP=3,022; IC 95%: 1,001-9,119). Los resultados se compararon con estudios publicados previamente que analizaban el mismo polimorfismo IL-1 en la EA. En los dos grupos, el análisis de los haplotipos estimados, demostraron que los pacientes con la EA y los individuos de control que tenían el alelo IL-1beta-511 C, eran portadores del alelo IL-1Ra 1(-C-1) con mayor frecuencia. La frecuencia total de de los dos haplotipos -C-1 (C-C-1 mas T-C-1) fue de alrededor de la mitad de la frecuencia total de 8 haplotipos estimados. Esto se confirmo a través de la relación significativa del desequilibrio entre estos dos loci. Se encontró una asociación no muy significativa del haplotipo T-C-2 con la enfermedad (CP=1,648, IC 95%: 1, 519-1, 788). A pesar de que nuestra información y la publicada sobre diferentes muestras con la EA mostro una gran heterogeneidad en las frecuencias de los polimorfismos de los genes IL-1alpha-889, IL-1beta-511 y IL-1Ra VNTR, confirmamos que el rol que desempeña el genotipo IL-1alpha-889 T/T es un factor de riesgo en el desarrollo de la EA, y también demuestra la presencia de asociaciones alelicas entre los alelos IL-1beta C y IL-1Ra 1 en ambos grupos, confirmada por la presencia de niveles significantes de asociación con el desequilibrio entre estos dos loci. (Waldinger, M. D.; Rietschel, M.; Nöthen, M. M.; Hengeveld, M. W.; Olivier, B.)

La desregulación de la homeostasis del calcio es una de las principales alteraciones celulares en la enfermedad del Alzheimer (EA). Estudiamos la proteína quinasa tipo 2 dependiente de calmodulina (CaM kinase II), uno de los principales encargados de la regulación de las respuestas a los cambios del flujo de calcio, en cultivos de fibroblastos de piel de sujetos con la EA esporádica. A través del PCR y el análisis Western, encontramos que los fibroblastos humanos expresan la isoforma delta de esta quinasa, y que la CaM kinase II es la principal proteína quinasa tipo 2 dependiente de calmodulina en estas células. Los niveles de expresión proteica de la quinasa no eran muy deferentes al de los fibroblastos en la EA. Sin embargo, la actividad total de la quinasa (estimulada por Ca (2+)/calmodulina) fue significativamente reducida en las líneas celulares en la EA, mientras que la actividad independiente de Ca (2+)-era significativamente mayor. El porcentaje de la quinasa (%Ca (2+)-independiente/Ca (2+)-actividad dependiente) en las líneas celulares de la EA fue del 62.8%, del porcentaje correspondiente en los fibroblastos de control. La actividad anormal del calcio independiente, no se debió al aumento de autofosforilacion basal de Thr(287). Si las anormalidades observadas se encontrasen presentes en el tejido del cerebro, podrían estar implicadas tanto con las disfunciones de la neuroplasticidad y funciones cognitivas, como con la desregulación del ciclo celular. (Ricketts, M. H.; Hamer, R. M.; Sage, J. I.; Manowitz, P.; Feng, F.; Menza, M. A.)

Evidencias clínicas e inmunopatologicas sostienen que la citocina anti y por-inflamatoria desempeñan un rol potencial en la neurodegeneracion de la enfermedad de Alzheimer (EA). Además estudios de asociación indican una posible asociación de los genes relacionados con la citocina y la susceptibilidad a desarrollar EA esporádica. Ya que se observaron resultados opuestos en cuanto a la asociación con organismos pro-inflamatorios, investigamos el efecto putativo de la contraparte anti-inflamatoria, concentrándonos en el gen de la interleucina-10 (IL-10 o IL10). La región flanqueadora 5' contiene numerosos polimorfismos; en

especial 3 polimorfismos de nucleótido simples (-1082 G/A, -819 T/C, -592 C/A) que se relacionan con el desequilibrio resultando en tres haplotipos GCC, ACC y ATA. Analizamos la distribución del haplotipo IL-10 en 215 pacientes con EA esporádica y 153 individuos de control en un estudio de asociación de caso y control. Las frecuencias haplotipicas no mostraron diferencias entre dos muestras, sin embargo el genotipo GCC/ACC fue mayor en pacientes con EA (CP= 1,91, IC 95%: 1,18-3,07). Este factor de riesgo putativo podría no depender de la presencia del alelo ApoE epsilon 4. Nuestros resultados proporcionaron nuevas perspectivas sobre una posible relación entre el gen IL-10 y la susceptibilidad a desarrollar EA esporádica, a pesar de que son necesarias investigaciones funcionales y genéticas para clarificar el rol del gen en la EA. (Harrison, Lucy E.; Clayton-Smith, Jill; Bailey, Susan)

Las mutaciones en PINK1 y PARK2 causan Parkinson recesivo autosomal, un trastorno neurodegenrativo que se caracteriza por la perdida de neuronas dopaminergicas. Para encontrar mecanismos terapéuticos potenciales, identificamos factores que interactúan genéticamente con la Drosophila Park y Pink 1. Descubrimos que la sobre expresión de inhibidores de traducción Thor (4E-BP) reprime todos los fenotipos patológicos, incluyendo la degeneración de neuronas dopaminergicas . 4E-BP se activa in vivo mediante el inhibidor de rapamicina TOR, el cual podría suprimir potencialmente la patología en mutantes Pink1 y Park. La rapamicina mejora los defectos mitocondriales en las células de los individuos con mutaciones PARK2. Recientemente, se demostró que 4E-BP podría ser inhibido por las causas mas comunes del Parkinson, mutaciones dominante en LRRK2. También descubrimos que la perdida de la Drosophila homologa LRRK2 activaba 4E-BP y también era capaz de la patología de Pink1 y Park. De esta manera, en conjunto con descubrimientos recientes, nuestros resultados indican que la estimulación farmacológica de la actividad 4E-BP podría representar un acercamiento terapéutico viable para formas múltiples de Parkinson. (Schmidt, Louis A.; Fox, Nathan A.; Perez-Edgar, Koraly; Hu, Stella; Hamer, Dean H.)

Ts65Dn (TS) presentan varios ratones características fenotípicas del síndrome de Down humanos, entre ellas una expresión creciente del cerebro de la proteína precursora de amiloide-beta (AbetaPP) y los trastornos cognitivos. Aberrante N-metil-D-aspartato (NMDA) de señalización se ha sospechado en ratones TS, debido a un deterioro de la generación de la potenciación del hipocampo a largo plazo (LTP). La memantina, un antagonista del receptor NMDA no competitivo aprobado para el tratamiento de moderado a grave enfermedad de Alzheimer, es conocido para normalizar LTP y mejorar la cognición en ratones transgénicos con los niveles cerebrales de alta AbetaPP y de la proteína amiloide-beta. Recientemente se ha demostrado que las inyecciones de memantina agudo déficit de rescate de rendimiento de los ratones TS en una prueba de condicionamiento del miedo. Aquí mostramos que el tratamiento oral de ratones TS edad con una dosis clínicamente relevantes de memantina (30 mg / kg / día durante 9 semanas) mejorar el aprendizaje espacial en la tarea de laberinto de agua y reduce ligeramente los niveles cerebrales de AbetaPP. También se encontró que los ratones TS exhibió un recuento reducido significativamente células granulares y vesiculares de glutamato del transportador-1 (VGLUT1) etiquetado en comparación con ratones control disómico. Después del tratamiento con

memantina, los niveles de hipocampo VGLUT1 aumentaron significativamente, llegando a los niveles observados en el vehículo de los animales tratados y controles. Memantina no afectó significativamente la densidad de células granulares. Estos datos indican que la memantina puede normalizar la existencia de anormalidades fenotípicas en ratones TS, muchos de los cuales - como el deterioro cognitivo - también están asociados con el síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer. (Rueda N, Llorens-Martín M, Flórez J, Valdizán E, Banerjee P, Trejo JL, Martínez-Cué C.)

El receptor ionotrópico de glutamato activado por N-metil-D-aspartato (iGluR-NMDA), participa en prácticamente cualquier proceso que ocurra en el sistema nervioso central y el periférico. Dada su diversidad, actúa en muchas funciones neuronales básicas, tales como la transmisión sináptica rápida, la migración neuronal, la proliferación y la excitabilidad, la formación de la sinapsis, la estabilidad y la potenciación a largo plazo. En el sistema nervioso central participa en los procesos de aprendizaje, memoria, plasticidad, diferenciación, migración de la célula neural y apoptosis. Además, en los eventos de índole farmacológica, se ha demostrado su intervención en excitotoxicidad, drogadicción y alcoholismo. El iGluR-NMDA ha sido asociado, y en muchos de los casos confirmado experimentalmente, como un actor fundamental en una gran cantidad de procesos fisiológicos, farmacológicos, patológicos y psiquiátricos. Juega un rol particularmente importante en varias enfermedades neuropsiquiátricas, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la epilepsia, el dolor crónico, la ansiedad, las alteraciones depresivas y algunas dependencias a fármacos y al alcohol. También, se ha propuesto su participación en el síndrome de Rett, el autismo y en el síndrome de muerte infantil súbita. Los hallazgos de la farmacología, de los estudios post mórtem, de las intervenciones clínicas y los modelos animales, indican que los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) pueden desempeñar un papel importante en la esquizofrenia, puesto que la disminución en la función del iGluRNMDA se puede relacionar en su fisiopatología. Además, el receptor tiene un sitio de unión específico y no competitivo para la fenciclidina, la MK-801 y la quetamina. Los cambios de comportamiento inducido por la fenciclidina simulan los observados en pacientes esquizofrénicos, incluyendo tanto los síntomas positivos como los negativos. Con certeza se conoce que los medicamentos bloqueadores del NMDA, diseñados para el tratamiento de la neurotoxicidad, producen movimientos o ataques prolongados, induciendo psicosis en los pacientes, lo que afirma también la relación del receptor con la esquizofrenia. El iGluR-NMDA es un complejo macromolecular multimérico, conformado por diferentes subunidades denominadas NR1, NR2A-D y NR3A y B. Estas subunidades están codificadas por los genes GRIN1, GRIN2 y GRIN3. Se ha detectado que algunos polimorfismos en el gen GRIN1, localizado en el cromosoma 9q34.3 de este receptor, presentan asociación con la esquizofrenia y se acepta la asociación de éstos con el déficit de atención e hiperactividad, aunque no se conoce el efecto sobre el iGluRNMDA. Por otro lado, dado que la variabilidad genómica de los GRIN está estrechamente estrechamente asociada con la historia genética de la población analizada, se hace necesario realizar un estudio detallado del gen GRIN1 en la población sana. Por ello, el objetivo principal de este trabajo fue identificar polimorfismos presentes en la región 5.-UTR y en el exón 6 del gen GRIN1 en el receptor ionotrópico de glutamato activado por N-metil-Daspartato en una

población sana. Esto se realiza utilizando técnicas estándar de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción (RFLP) y electroforesis, en muestras de sangre de cordón umbilical de recién nacidos sanos, tomadas en papel de filtro. Se estandarizó la extracción de ADN de muestras de sangre de cordón umbilical en papel de filtro Schleicher & Schuell, y se obtuvo un método rápido, simple, de bajo costo y que reduce el riesgo de contaminación, debido a la escasa manipulación de las muestras durante la extracción. El polimorfismo A1970G, ubicado en el exón 6, fue analizado. Con respecto al polimorfismo G1140A, ubicado en la región 5.-UTR, también fue analizado. El poder encontrar el polimorfismo G1140A ubicado en la región 5.-UTR, en la población es de gran interés, primero, por ser la segunda población estudiada en la que se reporta y, segundo, porque existe la posibilidad de que éste pueda, de alguna manera, ser candidato para asociarse con alguna o varias de las enfermedades con las cuales se relaciona el receptor ionotrópico del glutamato activado por NMDA, por ubicarse en la región promotora del gen GRIN1. El polimorfismo A1160G, ubicado en la región 5.-UTR, evaluado en la población, sólo mostró una forma alélica, el alelo A. Se recomienda aumentar el tamaño de la muestra para aumentar la probabilidad de poder encontrar otra forma alélica del polimorfismo A1160G. Este estudio abre las puertas para establecer asociaciones entre las frecuencias encontradas en población sana y las muestras de pacientes con enfermedades como enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer o esquizofrenia, entre otras. (DIEGO OJEDA, LEONARDO LAREO, PAOLA AYALA, IGNACIO ZARANTE)

El objetivo del estudio era ilustrar la utilidad de la tomografía por emisión de positrones (PET) con [11C] PiB y [18F] FDDNP junto con el líquido cefalorraquídeo (LCR) las medidas de amiloide β1 al 42 (Aβ42), tau total (t -tau) y tau fosforilado en treonina 181 (p-tau) en el diagnóstico in vivo de los síndromes de demencia específicos. Dos hermanos que cumplían los criterios de diagnóstico para la enfermedad de Alzheimer familiar (AD) se investigó mediante la [11C] PiB y [18F] FDDNP PET en combinación con medidas LCR de Aβ42, T-tau y tau-p. datos de PET se compararon con un par de [11C] PiB y [18F] FDDNP datos de la misma edad esporádicos pacientes con EA (n = 9) y controles sanos (n = 6). [11C] retención de producto y de los niveles en LCR de Aβ42 en ambos pacientes se parecían a las de los controles lo que sugiere la presencia de patología nonamyloid. Las pruebas genéticas confirman la ausencia de mutaciones en el gen de la presenilina 1 en 1 paciente, pruebas posteriores revelaron que la mutación R406W tau en los individuos que conducen a un diagnóstico de demencia frontotemporal [retención 18F] FDDNP corresponden en líneas generales con los niveles en LCR de t-tau y P- tau. A pesar de los individuos portadoras de la mutación misma, [18F] retención FDDNP y T-CSF tau y tau-p fueron elevados en un paciente, pero no en el otro. [11C] imágenes de producto y de las medidas de LCR de Aβ42 son útiles en la refutación de la presencia de patología subyacente amiloide. Esto, en combinación con niveles elevados de t-CSF tau y tau p-, tiene un valor potencial en el diagnóstico diferencial de la demencia frontotemporal de EA. (Tolboom, Nelleke MD; Koedam, Esther L.G.E. MD; Schott, Jonathan M. MD MRCP; Yaqub, Maqsood MSc; Blankenstein, Marinus A. PhD; Barkhof, Frederik MD, PhD; Pijnenburg, Yolande A.L. MD, PhD; Lammertsma, Adriaan A. PhD; Scheltens, Philip MD, PhD; van Berckel, Bart N. M. MD, PhD)

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno genéticamente heterogéneo caracterizado por la atrofia del hipocampo y la deposición del péptido amiloide-beta (Abeta). Usando TissueInfo para buscar los genes expresados preferentemente en el hipocampo y las regiones situadas en la vinculación de AD, hemos identificado un gen en 10q24.33 que llamamos CALHM1. Mostramos que CALHM1 codifica una glicoproteína transmembrana que controla la permeabilidad citosólica de Ca (2 +) y los niveles de concentraciones de Abeta. CALHM1, comparte similitudes de secuencia con el filtro de selectividad del receptor NMDA, y genera una gran conductancia de Ca (2 +) a través de la membrana plasmática. Es importante destacar que se determinó que el polimorfismo CALHM1 P86L (rs2986017) se asocia significativamente con EA en los estudios de casos y controles independientes de 3404 participantes (o alelo específico = 1,44, p = 2 x 10 (-10)). Observamos además que los aumentos de los niveles de péptido beta amiloide están mediados por la permeabilidad membranal de calcio en presencia del polimorfismo P86L CALHM1. Proponemos que CALHM1 codifica un componente esencial caracterizado previamente por la alteración del canal de calcio que controla los niveles de Abeta y la susceptibilidad a la EA de inicio tardío. (Dreses-Werringloer U, Lambert JC, Vingtdeux V, Zhao H, Vais H, Siebert A, Jain A, Koppel J, Rovelet-Lecrux A, Hannequin D, Pasquier F, Galimberti D, Scarpini E, Mann D, Lendon C, Campion D, Amouyel P, Davies P, Foskett JK, Campagne F, Marambaud P.)

Genes polimórficos asociados con la enfermedad de Alzheimer delinean un sendero claramente definido relacionado con el colesterol cerebral y periférico y la homeostasis de las lipoproteínas. Se incluyen todos los componentes claves de la glía, el colesterol neuronal incluyendo las lipoproteínas vinculantes a APOA1, APOA4, APOC1, APOC2, APOC3, APOD, APOE y LPA, transportadores de colesterol ABCA1, ABCA2, receptores de lipoproteínas LDLR, LRP1, LRP8 y VLDLR, y las enzimas que metabolizan CYP46A1 CH25H, cuyos productos oxysterol activan el receptor NR1H2 X del hígado y se metabolizan a los ésteres de SOAT1. LIPA metaboliza ésteres de colesterol, que son transportados por el colesterol éster proteína de transporte CETP. El factor de transcripción SREBF1 controla la expresión de la mayoría de las enzimas de la síntesis de colesterol. APP está implicada en esta lanzadera, ya que metaboliza el colesterol a 7-betahydroxycholesterol, un sustrato de SOAT1 y HSD11B1, se une a APOE y está amarrado a través de LRP1 APPB1, APBB2 APBB3 y en el dominio citoplasmático y vía LRPAP1 en el dominio extracelular. Los productos de APP también son capaces de prevenir el colesterol vinculante para APOE. BACE rompe tanto APP y LRP1. Gamma-secretasa (PSEN1, PSEN2, NCSTN) escinde LRP1 y LRP8 así como APP y su degradación a los productos TFCP2 factor de transcripción que regula la timidilato sintasa (TS) y la expresión GSK3B. GSK3B interviene en la fosforilación de la proteína tau (MAPT). La disfunción de esta cascada, está influenciada por los genes implicados en la enfermedad de Alzheimer, y pueden desempeñar un papel importante en su patología. Muchos otros genes asociados con la enfermedad de Alzheimer afectan al colesterol o lipoproteína de función y / o también se han implicado en la aterosclerosis, una característica de la enfermedad de Alzheimer, y esta dualidad puede muy bien explicar la estrecha relación entre la patología vascular y cerebral en la enfermedad de Alzheimer. La definición de muchos de estos genes como factores de riesgo es muy controvertida. Sin embargo, el polimorfismo de los genes que

aumenta la susceptibilidad pertenecen a la misma vía de señalización, el riesgo asociado con la enfermedad multigénica es mayor en relación con los efectos integrados de múltiples polimorfismos de los genes dentro de la misma vía que a las variantes de un único gen. (Wu, X., Gu, J. Grossman, HB, Amos, CI, Etzel, C., Huang, M., Zhang, Q., Millikan, RE, Lerner, S., Dinney, CP, Spitz)

La psicopatía y sus rasgos relacionados, especialmente la disfunción emocional que se caracteriza por la falta de respuesta emocional, se cree que son de origen genético, pero estudios de genética molecular aún no se han realizado. Variantes genéticas que afectan a la COMT, MAOA y la actividad 5HTT se han ligado previamente a la conducta antisocial. Los objetivos de este estudio fueron evaluar si estas variantes genéticas están vinculadas con los rasgos de psicopatía en el trastorno de hiperactividad por déficit de atención (TDAH). Los adolescentes fueron objeto de seguimiento 5 años luego de un diagnóstico de TDAH. Fueron genotipados variable MAOA 30-pb de repeticiones en tándem, SLC6A4 inserción / deleción de 44pb y variantes de COMT Val158Met. Las tres variantes genéticas se asociaron con disfunción emocional, MAOA y variantes 5HTT se asociaron con las puntuaciones totales de psicopatía. Los resultados no fueron explicados por los trastornos de conducta asociados. Los resultados sugieren que las variantes específicas de los genes influyen en los rasgos de psicopatía en el TDAH. (Fowler T; Langley K)

El ADHD es un trastorno con una etiología compleja, causado por la contribución aditiva de varios genes de menor efecto y factores ambientales. La acción combinada de variantes polimórficas funcionales en un cierto número de genes, crea una susceptibilidad al trastorno que no se expresa en todos los ambientes. Tipificación de isoformas de APOE, genotipo APOE E2/E4, polimorfismos en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A A1438G, polimorfismos en el gen DBH, polimorfismo DBH C1603T, polimorfismos en el gen DRD4, polimorfismo DRD4VNTR, polimorfismos en el gen del transportador de DRD4, polimorfismo DRD4LPR, otro polimorfismo en el gen DRD4, polimorfismo DRD4 C616G y un polimorfismo en el gen COMT, polimorfismo COMT V158M. El gen del transportador presináptico de dopamina DAT1 está asociado a esta patología tanto como el gen DRD4 y el gen DRD5, como así también el gen de la dopamina beta hidroxilasa DBH, esta última común también al sistema noradrenérgico. El sistema serotoninérgico también se ha implicado desde un punto de vista molecular, a través de los genes del transportador presináptico de serotonina 5HTT, del receptor serotoninérgico 5HT1B y de la proteína neuronal SNAP-25. Los receptores noradrenérgicos alfa 2A como el ADRA2A y alfa 2C como el ADRA2C, también se han asociado con el trastorno. Se han encontrado también polimorfismos en los genes que codifican para la catecol oxi metil transferasa COMT y para la mono amino oxidasa A, MAOA. Dentro del grupo de las neurotrofinas se han encontrado polimorfismos para el gen BDNF. (Brookes K; Mill J)

Se ha visto que los ratones knockout para los genes DAT1, DRD1, DRD2, DRD3, COMT, BDNF, 5HT1B y 5HT4 presentan rasgos compatibles con la patología, tales como hiperactividad, agresividad, ansiedad y dispersión. Los genes relacionados con el receptor dopaminérgico D5, el DRD5, el transportador de serotonina 5HTTLPR y el transportador del calcio, una proteína que interactúa

con el receptor DRD1, están localizados en locus en posible desequilibrio de enlace. Se han encontrado cinco regiones cromosómicas implicadas en el ADHD, la 16p13, la 17p11, la 6p12, la 5p13 y la 17p12. Con respecto al gen del receptor DRD4 y su polimorfismo DRD4VNTR situado en el exón 15 del gen, se ha encontrado vinculado al ADHD al alelo 9-R. Con referencia al gen del transportador de serotonina, 5HTTLPR, se ha encontrado relacionado con la patología al alelo corto S, alelo S, mediante un polimorfismo de deleción del promotor del gen situado en 17q11.2. Para el gen del transportador de dopamina DAT, los polimorfismos hallados se encuentran relacionados con el alelo 10-R y el alelo 7-R. También hay polimorfismos en los genes 5HTR2A, 5HTR1B el gen de la triptofano hidroxilasa TPH. ( Kahn R; Khoury J)

Se observo previamente que una familia cosegrega una inversión pericéntrica inv. (3) (p14: q21), con una afección de desarrollo temprana, que se caracteriza por un comportamiento impulsivo y un déficit intelectual. El punto de ruptura de la inversión yace dentro del DOCK3 y SLC9A9 en el brazo P y el brazo Q, respectivamente. De acuerdo con este estudio, los genes fueron seleccionados para ser evaluados en un estudio de asociación de base familiar de trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Se colectaron la Escala para valoración de los familiares (CPRS por sus siglas en ingles) /maestros (CTRS por sus siglas en ingles) de Conners sobre los síntomas de TDAH y también las medidas de las Prueba del desempeño continuo (CPT por sus siglas en ingles). Además se analizo un número mínimo de polimorfismos de nucleótidos simple marcados en cada gen. El análisis se llevo a cabo con familias con TP. Se utilizo el programa QTDT, y se evaluó si cada SNP marcado se relacionaba con el puntaje T de la las subescalas del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, cuarta edición (DSM-IV por sus siglas en ingles) de acuerdo con CTRS y CPRS, y 5 medidas CPT. Luego de multiples evaluaciones, un SNP en el 3´ UTR (región sin traducir) del SLC9A9, rs1046706 se asocio significativamente (falso descubrimiento valor Q <0,05) con los puntajes de la hiperactividad/impulsividad del DSM-IV y subescalas de síntomas totales de acuerdo con el CTRS y errores de comisión en el CPT. Además, un SNP intronico SLC9A9, rs2360867, se asocio significativamente con errores de comisión. Nuestros resultados indican que SLC9A9 podría relacionarse con los síntomas de hiperactividad e impulsividad de TP, y el trastorno de SLC9A9 podrá ser el responsable del fenotipo de comportamiento observados en la familia. Es interesante la asociación con SLC9A9 ya que se la implico con el estudio de asociación del genoma completo para el TP. Se garantizan futuros estudios sobre el rol que desempeña SLC9A9 en el TP y otros trastornos de comportamiento.(Byerley, W.; Plaetke, R.; Hoff, M.; Jensen, S.; Leppert, M.; Holik, J.; Reimherr, F.; Wender, P.; Waldo, M.; Myles-Worsley, M.; Freedman, R.; O'Connell, P.)

Este estudio examinó la influencia de la variación alélica en dos genes de la dopamina, el receptor de dopamina D4 (DRD4) y el gen transportador de dopamina D1 (DAT1), y el trastorno de hiperactividad paterna por déficit de atención (TDAH), y la sintomatología del TDAH en 96 niños de cuatro y medio años de edad. El ADN se obtuvo por medio de un hisopo bucal y se realizaron genotipados para DRD4 y DAT1. Las madres completaron la lista de verificación DuPaul TDAH en sus hijos. Las puntuaciones de sintomatología TDAH para los padres se basan en un resumen padre síntomas auto-reportados y el informe de su

cónyuge. (Conners adulto ADHD Rating Scale). Se encontraron efectos principales de DAT1 relacionados con la sintomatología del padre para el niño con TDAH y las puntuaciones totales hiperactividad-impulsividad. Los principales efectos de DRD4 se limitaban a las puntuaciones del niño e hiperactividad-impulsividad. Puntuaciones de falta de atención infantil se vieron influidos únicamente por la sintomatología del padre. Se encontraron resultados de efectos de interacción entre DAT1 y DRD4 y DAT1 entre el TDAH y el padre generando grupos de riesgo para el niño e hiperactividad-impulsividad. Los niños con el más alto nivel de la sintomatología fueron aquellos con el genotipo 10/10 DAT1 y el polimorfismo de DRD4-7 o padres con sintomatología secundaria. Los hallazgos de este estudio indican que el riesgo para el TDAH, sobre todo la hiperactividad-impulsividad, se agrava ante la presencia de genes de riesgo de la dopamina y la sintomatología TDAH paternal. Este estudio se suma a la creciente literatura sobre la eficacia de la inclusión de múltiples factores de riesgo genéticos y ambientales en los estudios relacionados con el desarrollo del TDAH. (Auerbach, Judith G.; Atzaba-Poria, Naama; Berger, Andrea; Landau, Rivka; Arbelle, Shoshana; Raz, Yael; Ebstein, Richard)

Se asocio la variación en el gen catecol O-metiltransferasa (COMT por sus siglas en ingles) con el comportamiento antisocial en poblaciones con trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). Este estudio examinó si el COMT podría predecir el comportamiento antisocial en personas con niveles altos de problemas de comportamiento, no necesariamente TDAH. Además, debido a estudios previos que indicaban que el COMT podría asociarse con el TDAH en hombres, se examino si había relación entre COMT y los síntomas de TDAH. Este estudio evaluó si la variación en tres polimorfismos del gen COMT podría pronosticar síntomas de trastornos de conducta y TDAH en 174 adolecentes delincuentes presos. El alelo Val del polimorfismo Val158Met se asocio significativamente con diagnósticos y síntomas del trastorno de conducta, mientras que el alelo Met se asocio con los síntomas de TDAH. El polimorfismo Val158Met del gen COMT indica una relación compleja con problemas de conducta, influenciando al trastorno de conducta y a los síntomas del TDAH en dirección opuesta en población de alto riesgo. (Nöthen, M. M.; Wildenauer, D.; Cichon, S.; Schwab, S.; Kramer, R.; Hallmayer, J.; Maier, W.; Lichtermann, D.; Minges, J.; Lanczik, M.; Rietschel, M.; Körner, J.; Ertl, M. A.; Fimmers, R.; Ackenheil, M.; Propping, P.)

Tipificación de isoformas de APOE, genotipo APOE E2/E4, polimorfismos en el gen TPH2, polimorfismo TPH2 –A>G, polimorfismos en el gen 5HTR1B, polimorfismo 5HTR1B A164T, polimorfismos en el gen DRD4, polimorfismo DRD4VNTR 12-R, polimorfismos en el gen DRD4, polimorfismo DRD4LPR alelo L, polimorfismos en el gen 5HTTLPR, polimorfismo L/L con VNTR 9/10, polimorfismos en el gen DRD1, polimorfismos DRD1 G48A y polimorfismos en el gen DRD1, polimorfismo DRD1 T1403C. De todos ellos, las variantes del gen del receptor para la dopamina D2, el DRD2, son las que más se han encontrado relacionadas con el alcoholismo, sobre todo una asociación positiva entre el alelo Taq1 A1, variante mucho más frecuente entre alcohólicos que en los controles. También se asocia con el alcoholismo a la variante Taq1 B1, con cambios en el exón 7, en el exón 8, en el intrón 6 y un polimorfismo en el promotor. (Dick D; Edenberg H)

Hay asociación entre un polimorfismo en la región 5’UTR del gen DRD1, gen del receptor D1 de dopamina, con la severidad de la dependencia alcohólica. El gen SLC6A3 del transportador de dopamina DAT, se considera relacionado, ya que se hallaron reducciones de las concentraciones de DAT en el estriado de pacientes alcohólicos, y se encontró un polimorfismo en la región 3’UTR del gen DAT. También se debe tener en cuenta que la presencia del alelo A9 del gen DAT, es predictiva del riesgo de presentar los síntomas más severos del síndrome de abstinencia alcohólica, con convulsiones y delirium tremens. (Ambrosio E; Garcia E)

En las investigaciones referentes a la catecol oxi metil transferasa COMT, se describe alta frecuencia de individuos Met/Met, entre alcohólicos con inicio tardío de la enfermedad y altos niveles de ansiedad y depresión. El alelo Met se encuentra no solo relacionado con alcoholismo sino con altos consumos de alcohol semanales. En las investigaciones sobre el sistema serotoninérgico se describe un polimorfismo funcional en el gen del transportador de serotonina 5HTT, que consiste en una deleción/inserción de 44 pares de bases en su región promotora, con diferente actividad transcripcional en los dos alelos. Hay una reducción del transportador en sujetos homocigotos de los alelos largos, para la región regulatoria del 5HTT, genotipo 11. (Crabbe J; Phillips T)

Se ha encontrado una baja respuesta al consumo agudo de alcohol asociada con el genotipo 11 y con la variante alélica Ser385, del polimorfismo Pro385Ser del receptor GABA A subunidad alfa 6, con posterior llegada a la dependencia alcohólica. Se describe un polimorfismo en la región promotora del gen de la prodinorfina que consiste en una secuencia de 68 pares de bases, que puede aparecer como tal o repetida 2, 3 o 4 veces. La expresión del ARNm para prodinorfina aumenta tras el consumo crónico de alcohol, por lo que es probable que este polimorfismo influya en la transcripción del gen que codifica la prodinorfina. Para el gen HMOR que codifica el receptor µ de opioides, OPRM1, el polimorfismo encontrado es el OPRM1 A118G, que tiene como consecuencia el cambio de asparaginasa por ácido aspártico en el aminoácido 40 de la proteína. Esta variación del receptor hace que la unión de la beta endorfina provoque una activación tres veces superior que la producida por el otro alelo, influyendo en la susceptibilidad al alcoholismo. (Rose R; Goate A)

Los genes del receptor GABA A son fuertes candidatos para influir en la dependencia al alcohol. La mayoría de los genes del receptor GABA A están organizados en clusters. El cromosoma 4p contiene los genes GABRA2, GABRA4, GABRB1 y GABRG1, el cromosoma 5q contiene los genes GABRA1, GABRA6, GABRB2 y GABRG2, y el cromosoma 15q contiene a GABRA5, GABRB3 y GABRG3. Se han identificado polimorfismos en el gen del receptor GABA A alfa 6, asociado con la variante alélica Ser385, del polimorfismo Pro385Ser, en presencia del genotipo 11 del 5HTT. También se han encontrado polimorfismos en el gen GABRA2 relacionados con la dependencia al alcohol. Se identifica un polimorfismo en el gen GABRG3 que permite heredar la predisposición al alcoholismo mediante un mecanismo de desinhibición/hiperexcitabilidad. Los genes de las subunidades GABA A beta 2, GABA A alfa 1 y GABA A gamma 2,

agrupados en el cromosoma 5, influyen en el desarrollo de la dependencia al alcohol. (Haro G; Prades I)

Los factores genéticos plenamente establecidos en relación con una susceptibilidad diferencial por el consumo de alcohol, son polimorfismos para las dos principales enzimas del metabolismo del mismo. Estas variantes genéticas producen enzimas con actividad alterada, cambiando la tasa de producción de metabolitos tóxicos y su detoxificación. En los estudios de asociación se han encontrado factores de protección en algunos de los polimorfismos funcionales de los genes que codifican para la enzima alcohol deshidrogenasa y l aldehído deshidrogenasa, ellos son ALDH2 Lys487 y ADH2 His47. Se relaciona una menor tasa de alcoholismo en presencia de estos polimorfismos, dado que se favorece la sensibilidad por el aumento de los efectos secundarios del consumo agudo de alcohol. La ADH es una enzima citosólica capaz de metabolizar etanol y una amplia variedad de sustratos. Está encargada de catalizar el paso de etanol a acetaldehído. Existe una familia de siete genes localizados en el cromosoma 4, que codifica para varias formas de ADH. La ADH es una proteína dimérica, las isoenzimas ADH1, ADH2 y ADH3 están formadas por combinaciones de las subunidades alfa, beta y gamma. El gen ADH2 puede estar presente como ADH2*1, ADH2*2 y ADH2*3, codificando para subunidades beta 1, beta 2 y beta 3 respectivamente. La subunidad beta 2, codificada por ADH2*2 presenta en la posición 47 un residuo de histidina en lugar de uno de arginina; este alelo, ADH2 His47, produce un importante incremento en la tasa de metabolismo del alcohol, ocasionando una rápida formación de acetaldehído que, a su vez, parece retraer a los individuos al consumo de alcohol. La velocidad de oxidación del etanol es entre cuatro y siete veces más rápida en presencia de esta variante alélica. Un polimorfismo del gen que codifica ADH3 y que cambia isoleucina por valina en el aminoácido 271, de la proteína, produce una diferencia en la actividad enzimática; la variante más activa ADH3 Val271. La asociación del ADH3 al alcoholismo son atribuibles a un desequilibrio de ligamiento con el ADH2, que está localizado en el mismo cluster genético sobre el cromosoma 4. Los alelos ADH3*1 y ADH2*2 parecen conferir protección contra el alcoholismo reduciendo su incidencia en un 20%. (Heinz A; Goldman D)

La enzima mitocondrial ALDH2, es la más implicada en la oxidación del acetaldehído, siendo el polimorfismo funcional de ALDH2, el factor genético más fuertemente correlacionado con el consumo reducido de etanol y la incidencia de alcoholismo. La enzima ALDH2 es codificada por dos alelos distintos en el cromosoma 6, el alelo salvaje ALDH2*1 y el alelo ALDH2*2. La proteína difiere por la sustitución de glutamato a lisina en la posición 487 debido a una transición G-A. Individuos homocigotos para el alelo mutado ALDH2*2, pierden completamente la actividad de la enzima, mientras que individuos heterocigotos mantienen cerca del 30 al 50% de la actividad de la enzima comparados con los individuos que portan el alelo salvaje. Los niveles sanguíneos de acetaldehído de los homocigotos ALDH2*2 son seis a veinte veces mayores que los de los portadores del gen ALDH2*1. Las altas concentraciones de acetaldehído en los sujetos con el genotipo ALDH2*2, causan efectos adversos desagradables como enrojecimiento facial, cefaleas, taquicardia, hipotensión, náuseas y vómito, que pueden proteger a los sujetos de la adicción alcohólica. (Hoenicka J; Ramos J)

El citocromo P450, CYP450, es un complejo enzimático que cataliza la oxidación de muchos compuestos químicos; este complejo puede ser clasificado en varias familias génicas, de las cuales la más implicada en el metabolismo del etanol es CYP2E1. La proteína CYP2E1 es regulada transcripcional y post transcripcionalmente a través de la estabilización proteica inducida por sustrato, de formal tal que el consumo crónico de etanol lleva a un incremento de la proteína por siminución en su degradación, sin afectar el ARNm; esta inducción enzimática lleva a un incremento en el metabolismo del etanol que puede contribuír al desarrollo de la dependencia al alcohol. El gen CYP2E1 está localizado en el cromosoma 10, en el que se han reportado diez polimorfismos. La inducción de la CYP2E1 es mayor en el polimorfismo CYP2E1*D y se ha sugerido que contribuye al desarrollo de la dependencia al alcohol. El alelo CYP2E1*1D contiene una secuencia repetida en el extremo 5' que puede interrumpir elementos regulatorios negativos. Se ha encontrado que individuos homo y heterocigotos para este alelo tienen mayor actividad de CYP2E1 después de consumo de etanol. El abuso de alcohol por tiempos prolongados genera consecuencias insidiosas que son la culminación de alteraciones en vías de trasducción de señales y llevan a cambios neuroadaptativos y efectos neurotóxicos. El abuso crónico resulta en efectos conductuales como tolerancia y dependencia que son probablemente el resultado de cambios en la expresión de genes que subyacen a las adaptaciones celulares. Estudios en alcohólicos crónicos indican cambios pronunciados en la expresión de genes relacionados con la mielina y genes que codifica proteínas de trasducción de señales; estos cambios pueden contribuir a la dependencia, la adicción y la neuropatología asociada al alcoholismo. Se describen alteraciones significativas en la expresión de familias de genes involucrados en el tráfico de proteínas, que se relacionan con una variedad de funciones celulares como el anclaje y fusión vesicular, la organización citoesquelética, el reciclaje de la membrana plasmática, la sinaptogénesis y la plasticidad sináptica. ( Robin R; Babor J)

Se ha encontrado que la intensidad de la modificación producida por la exposición al estrés y su influencia sobre el consumo de alcohol, puede depender del genotipo DRD2 presente en el individuo expuesto. Se describe que los sujetos DRD2 A1(-) no presentan ninguna asociación con el alcoholismo, el que los sujetos DRD2 A1(+) presentaran asociación, parece indicar que los portadores de este alelo son más sensibles al estrés que los DRD2 A2(+), en relación con la expresión de los genotipos asociados con alcoholismo. Quienes presentan el genotipo A1A1 del polimorfismo Taq1A del gen DRD2, tienen un mayor riesgo de alcoholismo cuando se exponen al estrés. (Secades R; Fernández J)

Gen neurexin-1 NRXN1: se ha demostrado que desempeña un papel fundamental en la sinaptogénesis y el mantenimiento sinápticos, así como Ca (2 +) del canal y el reclutamiento de los receptores NMDA. Un estudio reciente informó que NRXN1 se asocia con dependencia a la nicotina (ND), lo que, junto con las funciones fisiológicas del gen, nos motivó a investigar la participación de NRXN1 con ND en muestras independientes. Se analizaron 21 polimorfismos de nucleótido simple (SNPs) en NRXN1 para la asociación con ND, que fue evaluada por la cantidad de fumar (SQ), el índice de pesadez de fumar (HSI) y el test de Fagerström de ND (FTND). SNP individuales y las pruebas de asociación de haplotipos se llevaron a cabo en una muestra de 2037 individuos de 602 familias. Análisis de SNP individuales revelaron asociaciones significativas de rs2193225 con SQ, HSI y

FTND en la muestra de EA y con SQ en la muestra colectiva bajo el modelo dominante y rs6721498 con SQ, HSI y en FTND la AA. El análisis de haplotipos reveló seis haplotipos principales en la muestra AA, un haplotipo importante en la muestra de EA y cinco haplotipos importante en la muestra colectiva, que mostraron asociación significativa con las tres medidas ND; todos estos contenidos en un alelo específico de uno de los dos SNPs antes mencionados. En base a los hallazgos que ha dado el estudio del gen NRXN1, asociación significativa con la ND en dos muestras independientes, los hallazgos recientes que NRXN1 juega un papel importante en el desarrollo sináptico, y el informe previo de la asociación, se concluye que este gen representa un fuerte candidato para la participación en la etiología de ND. (Nussbaum J; Payne T)

El sistema dopaminérgico mesolímbico desempeña un papel importante en la mediación de una variedad de comportamientos y está involucrada en la participación de los efectos reforzantes del etanol. Los genes que codifican los subtipos de receptores de dopamina son por lo tanto candidatos para la comprensión de la etiología genética de la susceptibilidad a la dependencia del alcohol y su antecedente de fenotipos conductuales. Evaluamos si la variación en DRD1, influye en los macacos rhesus para el consumo de alcohol y si su influencia está mediada por el sexo y la experiencia de cría temprana. Determinamos el genotipo de un polimorfismo de nucleótido simple (-111 G / T) en la 5'UTR de DRD1. En adultos jóvenes que se sometieron a una semana de consumo de etanol, encontramos un principal efecto significativo del sexo (F1,95 = 6.3, P = 0,014) y una interacción entre el genotipo, el sexo y la crianza en el consumo de etanol (F7,95 = 4,63, P = 0,0002). Los individuos portadores del alelo T consumen más etanol de forma significativa (P > t≤ 0,0001) que los otros subgrupos. La privación materna en la infancia puede producir individuos ansiosos e impulsivos, los cuales son conocidos como factores de riesgo de dependencia al alcohol. Nuestro trabajo demuestra un posible papel para la dopamina, y el gen del receptor D1 en la modulación de consumo de alcohol, especialmente en el contexto de la tensión ambiental temprana. (Parker, CC;, SJ Suomi; Goldman, D.; Barr, CS; Higley, J. Dee)

La variacion en el polimorfismo Catechol O-metiltransferasa Val158Met (COMT) ha sido asociada con la cognicion ejecutiva y el trabajo de la memoria, supuestamente, mediatizada por la corteza prefrontal. Ampliaremos estas observaciones examinando dos medidas de funciones cognitivas, lapsos en atencion y velocidad de procesamiento viso-espacial-motor, en estado libre de droga y luego de haber utilizado anfetaminas. Hombres y mujeres sanos (n=161), participaron en un estudio cruzado doble ciego, donde recibieron placebo o D-anfetamina (10 y 20 mg). Las medidas finales incluyeron cuestionarios de estados de animo, tiempo de reaccion simple a la tarea y mediciones de la velocidad en el proceso viso-espacio-motor. Al principio evaluamos si los grupos genotipicos diferian en alguna medida cuando no se les administraba ninguna droga, incluyendo medicion de personalidad. Luego evaluamos si los grupos genotipicos diferian sus respuestas frente a altas dosis de D-anfetamina (10 o 20 mg). Hallamos que sin droga, los portadores de val/val y val/met desarrollaban lapsos de atencion de mayor intensidad en el tiempo de reaccion a la tarea, que los portadores de met/met; pero los grupos genotipicos no diferian en la velocidad del procesamiento en la tarea viso-espacio-motor. En la medicion de la personalidad los portadores de val/val

obtuvieron mayores puntajes en los resultados de extraversion que los portadores de val/met y met/met. En ninguno de los grupos genéticos variaron los estados de ánimo, ya sea con o sin administración de droga. Los resultados de este estudio ofrecen hallazgos tempranos en los genotipos COMT en medidas adicionales de cognicion e indica que la presencia del alelo val se asocil con un pobre rendimiento y una gran mejora con drogas estimulantes. Luego indican que este polimorfismo no afecta a los efectos de alteracion de los estados de animo que produce la D-anfetamina, compatible con la influencia preferencial del COMT en regions corticales. (Hamidovic, Ajna; Dlugos, Andrea; Palmer, Abraham A.; de Wit, Harriet)

Se han utilizado los estudios de asociación del genoma para identificar variantes que están asociadas con la vulnerabilidad a desarrollar adicción a la heroína. Se estudió el ADN de 325 ex adictos graves a la heroína estabilizados con metadona, y 250 individuos control, los cuales fueron analizados mediante el Set Affymetrix GeneChip Cartografía 100 K. La asociación más fuerte con la vulnerabilidad a desarrollar adicción a la heroína, con significación (P = 0,035), fue encontrada con la variante rs10494334, una variante en una región del genoma en el cromosoma 1 (1q23.3). También, la variante más significativa asociada con la susceptibilidad a la adicción de heroína fue rs950302, que se encuentra en la fosfatasa citosólica 27, gen DUSP27 (P = 0,0079). Además, el análisis de las 500 variantes con las asociaciones más importantes (P <= 0,0036) mostró que tres de estas variantes se agrupan en el gen regulador de la proteína sináptica relacionada con la exocitosis, gen RIMS2. Este estudio identifica nuevos genes y variantes que pueden aumentar la vulnerabilidad de un individuo a desarrollar una adicción a la heroína. (Nielsen, David A.; Ji, Fei; Yuferov, Vadim; Ho, Ann; He, Chunsheng; Ott, Jurg; Kreek, Mary Jeanne)

El gen OPRL1 codifica al receptor nociceptin/orphanin FQ, el cual regula la tolerancia y las respuestas del comportamiento hacia la morfina. Sin embargo, no se sabe con exactitud si las variantes del OPRL1 se asocian con la vulnerabilidad a desarrollar adicción a opiáceos. En este estudio, examinamos 5 variantes del OPRL1y su rol en el desarrollo de adicción a opiáceos. En este estudio participaron 447 individuos: 271 ex adictos a la heroína y 176 pacientes de control sanos. Utilizamos un ensayo fluorogénico de nucleasa 5 y genotopificamos individuos en 5 variantes del OPRL1. Luego se determino si había asociaciones significantivas del alelo, genotipo, o frecuencia haplotipica con la vulnerabilidad a desarrollar adicción a opiaceos. Este estudio indica que dos variantes del gen OPRL1, rs6090041 y rs6090043, se asocian con la vulnerabilidad a desarrollar adicción a opiáceos, desempeñando un papel importante del receptor nociceptin/orphanin FQ en el desarrollo de la adicción a opiáceos.(Drebing, C. J.; Sikela, J. M.; Hopkins, J. A.; Byerley, W.; Khan, A. S.; Leonard, S.; Freedman.)

Un fondo genético se postula para los alcohólicos con inicio temprano y con trastorno antisocial de la personalidad (alcohólicos tipo 2) en comparación con aquellos con inicio tardío y sin trastorno de personalidad antisocial (tipo 1 alcohólicos). El transportador de dopamina (DAT) y el transportador de serotonina (SERT) están implicados en endofenotipos que se asocian a estos subtipos. Nuestro estudio tiene como objetivo investigar si los haplotipos

diferentes, definidos por polimorfismos asociados con las expresiones de DAT y SERT, se asociaron con los subgrupos de la dependencia del alcohol. Se estudió el INTRON número 8 variable de repeticiones en tándem (VNTR), exón 15 rs27072 y VNTR (DAT), el promotor y el VNTR rs25531, e intrón 2 VNTR (SERT) y fueron genotipados en una muestra de casos y controles que incluye 360 alcohólicos y 368 controles. Los haplogenotipos DAT 6-A-10/6-G-10 y 5-G-9/5-G-9 están más a menudo presentes en los alcohólicos tipo 2 en comparación con el tipo 1 de alcohólicos [(O): 2,8], y los controles (OR: 5,8), respectivamente. El consumo de etanol al día se asoció con haplogenotipo. SERT, los haplotipos SA-10 (OR: 2,3) y LG-12 (OR: 2,5) fueron los más a menudo presentes en los alcohólicos tipo 2 en comparación con los controles. El haplotipo LA-10 fue menor en los alcohólicos tipo 2 (OR: 0,5), y fue transmitido con mayor frecuencia, en las familias, a la descendencia afectada (Ensayo de transmisión de desequilibrio: OR: 5,2; test de asociación basada en la familia: Z: 1,9) . El haplotipo LA-12 se transmitió significativamente a la descendencia afectada de todo el grupo (Ensayo de transmisión de desequilibrio: OR: 0,216; prueba de asociación basada en la familia: Z: -2.2). Un gen de interacción fue observado con respecto a la evolución temporal de la puntuación de depresión después de la abstinencia de alcohol y con respecto a la historia familiar positiva de la dependencia del alcohol. Análisis de haplotipos, y la inclusión de características cuantificables son estrategias sensatas para desenredar el fondo genético de un trastorno tan complejo como la dependencia del alcohol.(Reese, Jörn; Kraschewski, Adrian; Anghelescu, Ion; Winterer, Georg; Schmidt, Lutz G.; Gallinat, Jürgen; Rüschendorf, Franz; Rommelspacher, Hans; Wernicke, Catrin)

Tipificación de isoformas de APOE, genotipo APOE E4/E4, polimorfismos en el gen MAOA, polimorfismo MAOA T297G, polimorfismos en el gen CDKL5, polimorfismo CDKL5 C332T, polimorfismo en el gen para el transportador de serotonina 5HTTLPR, genotipo 5HTTLPR S/L y polimorfismo en el intrón 2 del promotor del gen 5HTTVNTR, genotipo 5HTTVNTR 9/12. (Argumusa A; Herranz J)

Se ha encontrado que el gen GRIN-1 juega un papel fundamental en muchas funciones cerebrales y se le ha asociado con numerosas enfermedades razón por la cual ha despertado un gran interés científico el conocimiento del polimorfismo de este gen entre la población normal y enferma. Se estudiaron los polimorfismos genéticos del gen GRIN-1 ubicados en la región 5'UTR y en los exones 3, 6 y 16. No fueron identificados polimorfismos que lleven a un cambio de aminoácidos de la proteína. El receptor ionotrópico de glutamato, activado por N-metil D-aspartato, iGlurNMDA, se ha identificado como la molécula central de todos los procesos que ocurren en células excitables. El iGlurNMDA es un complejo constituido por tres tipos de subunidades denominadas subunidad NR1, codificada por un solo gen que presenta ocho isoformas, la subunidad NR2, que tiene cuatro isoformas de la A a la D, codificadas por cuatro genes diferentes, y la subunidad NR3 que presenta dos isoformas, la A y la B. Este complejo es de esencial importancia en procesos fisiológicos como el aprendizaje y la memoria y en procesos patológicos como el dolor crónico, la epilepsia, la depresión, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Rett y la esclerosis lateral amiotrófica. Se estudiaron las zonas 5'UTR, exón 3, exón 6, exón 16 del iGlurNMDA y el intrón 7, intrón 10 e intrón 12 del gen GRIN-1, que

codifica para la subunidad NR1 del receptor glutamatérgico. Se describen dos polimorfismos en el exón 6, polimorfismo G100C, y polimorfismo A1970G que al igual que el de los exones 3 y 16, presenta una alteración en la tercera base del codón, donde la transversión G-C o A-G altera el primer nucleótido de la secuencia. (Cossette P; Brisebois K)

En cuanto al gen LG11, se destacó su caracterización funcional como ligando extracelular y su efecto sobre los procesos de regeneración axonal, promoviendo la cicatriz glial formada por astrocitos que cambian su morfología hasta convertirse en una barrera física, además de promover la expresión de inhibidores de la regeneración asociados a matriz extracelular y proteoglicanos del tipo del condroitín sulfato. Se considera la posibilidad de que el gen LG11 actúe como promotor fisiológico de la regeneración neural en el sistema nervioso central, de forma que el gen podría intervenir como factor soluble facilitando los procesos de plasticidad sináptica a nivel local. Mutaciones en el gen LG11 podrían alterar la remodelación de determinados circuitos neuronales, generando anomalías que podrían conducir a crisis epilépticas focales. (Chernova O; Somerville M)

Gen SCN1B: subunidad beta 1 de los canales neuronales de sodio disparados por voltaje. Una mutación en este gen, localizada en el cromosoma 19, región 19q13, origina un cuadro denominado GEFS+, caracterizado por convulsiones febriles simples o complejas típicas, pero siguen padeciéndolas más allá de los seis años de edad o eventualmente resultan afectados por convulsiones afebriles, por lo general del tipo tónico clónicas generalizadas. La enfermedad sigue un patrón de herencia autosómico dominante, con una penetrancia de hasta el 60%. Pueden presentar también ausencias, mioclonías y hasta la forma grave como epilepsia mioclónica severa de la infancia EMSI. La mutación genera proteínas incompletas, truncadas, asociadas a las variedades más severas, mientras que aquellas que resulten en cambios más puntuales, lo harían de manera menos severa. (Kapoor A; Vijai J)

Gen SCN1A: subunidad alfa 1 de los canales neuronales de sodio disparados por voltaje. La asociación de mutaciones de este gen se hizo con un síndrome clínico identico al GEFS+, que entonces se catalogó como GEFS+2, dada su falta de ligamiento al gen SCN1B. Este se localiza en el cromosoma 2 en la región 2q21-q33. También se han encontrado mutaciones de este gen en pacientes esporádicos con EMSI o síndrome de Dravet, incluyendo los que habían sido atribuidos previamente a encefalopatías por vacunas, en especial contra Pertussis. ( Maljevic S; Krampfl K)

Gen SCN2A: subunidad alfa 2 de los canales neuronales de sodio disparados por voltaje. El fenotipo asociado a las mutaciones en este gen parece ser un poco más heterogéneo, ya que aquellas se han reportado en pacientes con el síndrome de GEFS+ clásico, pero también en elgunas familias con convulsiones familiares infantiles benignas CFIB. ( Baulac S; Huberfeld G)

Genes KCNQ2 y KCNQ3: miembros 2 y 3 de la subfamilia KQT de los canales de potasio dependientes de voltaje. Se reportó el ligamiento del locus del gen KCNQ2, localizado en el cromosoma 20, región 20q13.3, al fenotipo de convulsiones neonatales familiares benignas CNFB. Las convulsiones ocurren en recién nacidos de ambos sexos que resultan ser por lo demás sanos. Ocurren alrededor del

segundo o tercer día de vida para luego desaparecer alrededor de la sexta semana. Las crisis tienden a ser generalizadas y con componentes tónico clónicos, aunque se han reportado variedades con manifestaciones focales. Los pacientes demuestran un desarrollo neurológico e intelectual normal pero el 10% de ellos pueden desarrollar síndromes epilépticos clásicos en la edad adulta. Las mutaciones en el gen KCNQ3 presentan cuadros similares a los anteriores, excepto que el cuadro puede aparecer entre los cuatro y ocho meses de edad y con convulsiones en salvas, con una mayor preponderancia de manifestaciones locales, que desaparecen a los pocos meses. El gen KCNQ3 se localiza en el cromosoma 8, región 8q24. (Harkin L; Bowser D)

Gen CLCN2: canales de calcio disparados por voltaje tipo 2. Este gen se identificó asociado a familias con epilepsias idiopáticas generalizadas. El exámen de varios loci identificó un locus de susceptibilidad en el cromosoma 3, región 3q26, sitio en el cual se encuentra dicho gen. Su posterior secuenciación reveló la presencia de varias mutaciones, las cuales segregaban en familias con síndromes epilépticos generalizados clásicos tales como las ausencias típicas de la niñez, las ausencias juveniles, la epilepsia mioclónica juvenil y la epilepsia generalizada tónico clónica con crisis al despertar. Se encontró también que ciertos polimorfismos en este gen podrían asociarse a este tipo de epilepsias, caso similar al encontrado con el gen GABRG2. (Kananura C; Haug G)

Gen CACNA1H: subunidad alfa 1H de los canales de calcio dependientes de voltaje. Los canales de calcio tipo T, activados por bajos voltajes, se expresan con alta densidad en las neuronas talámicas, lugar donde ejercen una mediación importante en la tendencia al disparo espontáneo de las neuronas. Se ha reportado la presencia de varios polimorfismos de este gen en asociación a las ausencias típicas de la niñez. Estos polimorfismos podrían afectar sutilmente el equilibrio eléctrico de los canales en las membranas, aunque no provoquen cambios drásticos en dichas funciones. (Wallace R; Marini C)

Genes CHRNA4 y CHRNB2: subunidades alfa 4 y alfa 2 del receptor nicotínico neuronal para acetilcolina. Se reportó una mutación en este gen localizado en el cromosoma 20q en portadores de epilepsia autosómica dominante nocturna del lóbulo frontal EADNLF. Se caracteriza por el inicio en la vida temprana de episodios epilépticos motores complejos, generalmente nocturnos, que habían sido catalogados como parasomnias. Dichos componentes motores incluyen automatismos, posturas bizarras y gritos. El patrón de herencia es autosómico dominante, con una penetrancia mayor al 60%. Cuando se asocian mutaciones con la subunidad CHRNB2 se reportan manifestaciones cognoscitivas específicas tales como déficits selectivos en la memoria. (Audenaert D; Schwartz E)

Gen GABRA1: subunidad alfa 1 del receptor A para el ácido gamma amino butírico GABA A. Una mutación específica en este gen Ala322Asp, se encontró en varios individuos de una familia afectados por epilepsia mioclónica juvenil EMJ clásica. El patrón de herencia es claramente autosómico dominante. Los fenotipos inducidos por mutaciones en este gen podrían ser relativamente heterogéneos, ya que se ha encontrado una mutación única, deleción del par de bases 975, en un paciente que presentaba el fenotipo de ausencias clásicas de la niñez. Esta mutación no se encontraba presente en ninguno de sus padres. Los estudios

electrofisiológicos de la proteína mutante, han mostrado que ésta no se incorporaba en la membrana celular y que las corrientes normalmente inducidas por GABA, no estaban presentes. Se ha postulado entonces que las mutaciones en los canales de GABA afectan el tono inhibitorio de las membranas celulares, lo cual conllevaría a un estado de hiperexcitabilidad neuronal. (Ottman R.; Annegers JF.)

Gen GABRG2: subunidad gamma 2 del receptor para el ácido gamma amino butírico GABA A. Las mutaciones en este gen se han asociado a una gran variedad de fenotipos, los cuales incluyen desde las variantes clásicas de GEFS+ hasta las ausencias típicas de la niñez, las convulsiones febriles y la epilepsia mioclónica severa de la infancia tipo Dravet. El estudio genético de esta subunidad ha permitido relacionar los defectos genéticos de este neurotransmisor con condiciones epilépticas en humanos. También se ha reportado la presencia de polimorfismos en este gen asociado a un riesgo elevado de epilepsias idiopáticas generalizadas. Este tipo de hallazgos arroja luz respecto al tema de la herencia multifactorial y/o compleja que se observa en la mayoría de las familias con epilepsias hereditarias. (Chou IC.; Lee CC.; Tsai CH.)

Gen EFHC1: proteína tipo 1 con el dominio EF en mano. Al menos cinco mutaciones en este gen, localizado en el cromosoma 6, región 6p12-p11, fueron reportadas, luego de los hallazgos iniciales de ligamiento a este locus en al menos seis familias diferentes, las cuales mostraban el fenotipo clásico de la epilepsia mioclónica juvenil EMJ, de herencia autosómica dominante. Se había sugerido la existencia de un locus de susceptibilidad en esta región, al cual se le había denominado EJM1. Se desconoce la función exacta de la proteína codificada por este gen, excepto que pertenece a la subclase de compuestos que llevan su nombre y que parecen jugar un papel importante en la regulación de las concentraciones intracelulares de calcio. Su sobre expresión parece inducir la apoptosis de ciertos grupos neuronales. También se le ha atribuido un papel en la motricidad ciliar y en la migración de los husos mitóticos durante la división celular. Este gen ha sido examinado en muchos pacientes con síndromes epilépticos generalizados de tipo idiopático. Se detectaron mutaciones en 3 de los 61 pacientes examinados, lo cual sugiere que, aunque no tan frecuente, su rol en la etiología genética de la epilepsia podría ser mayor de lo previsto. Se encontró una mutación específica en este gen en un paciente con epilepsia del lóbulo temporal pura, lo que sugiere que las anormalidades en este gen podrían relacionarse con otros tipos de síndromes epilépticos un poco más clásicos. (De Nijs L.; Lakaye B.; Coumans B.)

Gen LG11: leucine-rich, glioma inactived-1 o epitemin. Esta proteína cuya función exacta se desconoce, se identificó inicialmente como producto de un locus genómico, en el cromosoma 10, región 10q24, que se mostraba frecuentemente afectado por aberraciones cromosómicas en células de gliobastomas multiformes. LG11 es una glicoproteína que se expresa casi exclusivamente en el cerebro, la cual muestra dos isoformas: una que es secretada a través de la membrana celular y la otra que forma un reservorio en el citoplasma. Cuando se analiza el comportamiento de las formas mutantes, se observa que estas últimas se acumulan en el retículo endoplásmico y en el aparato de Golgi, y no se secretan, lo que lleva a una desregulación de su función. También se ha reportado que la expresión aumentada de esta proteína en células de neuroblastoma induce apoptosis y reduce

su crecimiento. Esta proteína actúa como un factor de crecimiento o desarrollo neuronal, pero la relación exacta entre este rol y la epilepsia que ella induce aún se desconoce. Se reportaron mutaciones en este gen en familias que mostraron el fenotipo de la epilepsia autosómica dominante parcial del lóbulo temporal con hallazgos auditivos, mostrando desequilibrio en el ligamiento al locus mencionado. Se secuenciaron 21 de los 28 genes presentes en dicho locus, lo cual llevó a la identificación de mutaciones en este gen. esta variante de las epilepsias parciales, se caracteriza por su inicio entre los 8 y 19 años de edad, y su manifestación inicial o aura, es la aparición de un ruido como el de un timbre o un motor en funcionamiento, seguido de la pérdida de conciencia y convulsiones generalizadas. Esta condición no se asocia a compromiso cognoscitivo y los electroencéfalogramas interictales suelen ser normales. Es trasmitida en un patrón de herencia autosómico dominante. (Brodtkorb E.; Michler RP.; Gu W.)

Se ha encontrado una microdeleción en el gen STXBP1 ubicado en el cromosoma 9, región 9q33.3-q34.11 en el comienzo prematuro del síndrome de West, con hipomielinización grave, atención visual pobre y retraso del desarrollo. La haploinsuficiencia del gen STXBP1 ha sido involucrada con la encefalopatía epiléptica infantil. En dos sujetos, una supresión 3 pb y una duplicación 6pb en el gen SPTAN 1, han sido encontradas en el sitio de nucleación inicial del heterodímero de espectrina alfa/beta. La expresión transitoria de las neuronas corticales de ratones reveló agregaciones de alfa II mut/beta alfa II y II mut/heterodímeros de espectrina beta III, que también se observaron en las células linfoblastoides de dos sujetos con mutaciones en la estructura. La agrupación de ankirina G y los canales de sodio dependientes de voltaje, en el segmento inicial del axón AIS, fueron alterados en relación a los agregados, junto con un posible elevado umbral de acción. Estos resultados sugieren que la agregación patológica de alfa/beta heterodímeros de espectrina y la integridad de AIS anormales debidas a mutaciones en el gen SPTAIN1, están involucrados en la patogenia de la epilepsia infantil. (Hirotomo Saitsu; Jun Tohyama; Tatsuro Kumada; Kiyoshi Egawa; Keisuke Hamada; Ippei Okada; Takeshi Mizuguchi; Hitoshi Osaka; Rie Miyata; Tomonori Furukawa; Kazuhiro Haginoya; Hideki Hoshino; Tomohide Goto; Yasuo Hachiya; Takanori Yamagata; Shinji Saitoh; Toshiro Nagai; Kiyomi Nishiyama; Akira Nishimura; Noriko Miyake; Masayuki Komada; Kenji Hayashi; Syu-ichi Hirai; Kazuhiro Ogata; Mitsuhiro Kato; Atsuo Fukuda; Naomichi Matsumoto.)

El proyecto Genoma Humano y el banco de datos Gencard nos refiere también algunas otras mutaciones para diversos trastornos psiquiátricos como podemos observar a continuación.

Para los trastornos de la alimentación nos describe mutaciones en genes que codifican para enzima dispeptidil peptidasa IV, los cuales disminuyen su actividad, mutaciones en genes que codifican para sustancia P, mutaciones en genes que codifican para neuropéptido Y y para neuropéptido YY.

Para los trastornos hiperquinéticos con dispersión atencional, distingue una mutación en genes que codifican para los receptores de dopamina DRD4, DRD5 y para el transportador de dopamina DAT1, mutaciones descriptas también por

Brion Maher y cols., en sus estudios acerca de los sistemas dopamínicos y su rol en el desarrollo de los trastornos ADHD.

Para las depresiones orgánicas se asignan las siguientes mutaciones. Mutación en gen que codifica para transportador de serotonina, aumentando notablemente el riesgo de suicidio, mutación en gen que codifica para proteína AP2 beta, mutación en gen que codifica para proteína dihidropirimidasa 2, mutación en gen que codifica para receptor 1 de CRH, lo cual origina una gran disregulación del eje hipocampo, hipotálamo, hipófiso adrenal, y finalmente una mutación en gen SSI-3 que codifica para la supresión de la señal de las citokinas 3, produciendo la inhibición de las proteínas traslatorias stat y de esta manera alterando el mensaje intraneuronal.

Elke Oetjen y cols., estudiando la genética de las depresiones, describieron la mutación en gen para el factor insulínico humano, que codifica para la proteína calcineurina, ocasionando como consecuencia de ésta mutación una disminución en la actividad de transcripción de las proteínas creb.

Brummett B. y Siegler I., estudiando la genética de las depresiones mayores, describen una mutación en el brazo corto del alelo que codifica para los transportadores de serotonina, que implicaría un aumento de la susceptibilidad para el padecimiento de la enfermedad.

Tsai S.J. y Wang Y.C., también estudiaron las alteraciones genéticas de los trastornos del estado de ánimo y describieron un polimorfismo PvuII y XbaI en el gen Eralfa que codifica para los receptores estrogénicos, aumentando los casos de depresión con intento de suicidio en las mujeres.

Para los trastornos de ansiedad se describen las siguientes mutaciones. Mutación en el segundo intrón de la monoamino oxidasa B, alterando la actividad de ésta enzima, mutación en el gen promotor de la enzima monoamino oxidasa A, alterando la actividad de ésta enzima, mutación en el gen que codifica para el transportador de serotonina 5-HTTLPR, produciendo gran disminución de los niveles de serotonina cerebral, mutación en gen que codifica para anhidrasa carbónica 1.

En las personalidades adictivas encontramos, mutación en gen que codifica para transportador de serotonina, sobre todo en alcoholismo y tabaquismo, mutación en gen que codifica para fructosa bifosfato aldolasa C.

El Gene Card, describe para los trastornos adictivos, mutación en gen que codifica para citocromo P450, subfamilia 2 A, alterando la actividad del polipéptido 6, ubicado en locus 19q13.2, ocasionando la disminución de la actividad de la enzima nicotina C oxidasa, implicada en la eliminación de la nicotina y aumentando la susceptibilidad para padecer adicción nicotínica.

Mutación en gen que codifica para la actividad de la enzima ácidos grasos amida hidrolasa, en cromosoma 1, aumentando la predisposición a padecer adicciones a drogas.

Para los casos de autismo se describen, mutaciones en genes que codifican para transportador de serotonina, mutaciones en genes que codifican para la subunidad beta 3 del receptor para ácido gama amino butírico.

Anand K. Srivastava, estudiando las mutaciones en el cromosoma X, describió una mutación en gen agtr2, que codifica para los receptores subtipo 2 de angiotensina II, siendo dicha mutación responsable de determinados casos de retardo mental severo.

Albores J.M. y cols., estudiaron una mutación en cromosoma 4, describiendo una deleción en los brazos cortos de dicho cromosoma, que originaría retardo mental severo, convulsiones, grand o petit mal e hipotonía.

Cosin A. y cols., identifican una deleción del brazo corto del cromosoma 5, por translocación recíproca heterocigota, trayendo como consecuencia retardo mental e hipotonía.

Chieri P. y cols., informaron de una deleción parcial de los brazos largos del cromosoma 10, por translocación, causante de retardo mental e hipotonía severa.

Iolster M. y cols., averiguaron la existencia de una deleción parcial de los brazos largos del cromosoma 13, responsable de la aparición de retardo mental y holoprosencefalia.

Spatuzza E. y cols., estudiando el cromosoma 18, informan de una deleción de los brazos cortos del mismo por translocación, originando retardo mental mediano o severo, cebocefalia, holoprosencefalia y afasia.

Bonich J.M. y cols., investigaron una deleción parcial de los brazos largos del cromosoma 18 por translocación, ocasionando la misma retardo mental, hipotonía, incordinación y anomalías en el tono muscular.

Sirnio A. y cols., descubrieron una trisomía de los brazos largos del cromosoma 3, por recombinación o segregación que se lleva a cabo a partir de una translocación, dando como resultado un retardo mental severo.

Conner J.M. y cols., describieron la duplicación de los brazos cortos del cromosoma 4 por translocación, teniendo como consecuencia la presencia de un retardo mental severo.

Ferguson M. y cols., identificaron la trisomía completa del cromosoma 8 o bien sus mosaicismos, que originan retraso del desarrollo motor, retardo mental y anomalías cerebrales variadas.

Smith A. y cols., encontraron una segregación y translocación balanceada en el cromosoma 10 que estaría dando orígen a retardo mental.

Emery A. y cols., hacen mención a la trisomía de los brazos cortos del cromosoma 10 por segregación y translocación balanceada, dando como consecuencia un retardo mental severo.

Grouchy J. y cols., revelan un cariotipo de 46 cromosomas, más uno pequeño acrocéntrico, metacéntrico o submetacéntrico, causantes de retardo mental.

Turleau C. y cols., dan a conocer un cariotipo con un cromosoma 9 extra, causado por una no disyunción cromosómica, ocasionando retardo mental.

Schmicker R.D. y cols., describen la trisomía total o parcial del cromosoma 13 por no disyunción, mosaicismos y translocación, trayendo como consecuencias hipotonía, convulsiones, agenesia del cuerpo calloso, alteraciones en los hemisferios cerebrales, hipoplasia del cerebelo, hidrocefalia y retardo mental.

Boué J. y cols., dan a conocer una trisomía total o parcial en el cromosoma 18 por no disyunción, causante de retraso mental, convulsiones, hipertonía, hidrocefalia, meningomielocele, hipoplasia del cerebelo y defectos en el cuerpo calloso.

Vignal J.P. y cols., describen la existencia de un cariotipo con un cromosoma 21 extra por no disyunción cromosómica, translocación o mosaicismos, dando orígen a hipotonía ausencia del reflejo de Moro, convulsiones y retardo mental.

Primarosa R. Chieri y cols., describen las siguientes mutaciones en diversas patologías que cursan con retardo mental.

Cariotipo que revela la presencia de un cromosoma 22 extra, originando una trisomía en dicho cromosoma por no disyunción meiótica, ocasionando hipotonía y retardo mental.

Cariotipo con un cromosoma X extra, por no disyunción meiótica o por mosaicismos, con excreción disminuída de 17 cetoesteroides y aumento de las gonadotrofinas urinarias, con presencia de retardo mental leve, problemas de conducta, convulsiones, tumores y trastornos neuromusculares.

Cariotipo que revela la presencia de un cromosoma Y extra, causado por una no disyunción meiótica, dando muestras de parámetros anormales en el electroencéfalograma, retardo mental leve, conducta antisocial, alteración de la motricidad pura y temblores intencionales.

Presencia de monosomía X, por una no disyunción en la gametogénesis o por mosaicismos, dando origen a retardo mental.

Cariotipo con un sitio frágil en el cromosoma Xq27, asociado a retardo mental, palabra repetida, y testículos aumentados de tamaño.

Deleción en el brazo largo del cromosoma 15 en el locus 11, de presentación esporádica y aparición de retardo mental leve.

Translocación balanceada en el cromosoma 22 locus 11, deleción asociada a monosomía del cromosoma 22 esporádica, con presencia de defectos severos del cerebro y retardo mental variable.

Deleción en el brazo largo del cromosoma 8, locus 24, de aparición esporádica con padecimiento de retardo mental.

Deleción en la banda 17p13 del cromosoma 17, por translocación o mutación, con presencia de retardo mental, agiria o licencefalia.

Síndrome de genes adyacentes de presentación esporádica, con presencia de retardo mental, por deleción del brazo largo del cromosoma 13 en la banda 13q14, con existencia asociada de una mutación somática en el otro cromosoma.

Deleción del brazo corto del cromosoma 11 en la banda 11p13, con vecindad del gen de la catalasa y presencia de retardo mental.

Casos esporádicos de duplicación en el brazo corto del cromosoma 11 en la banda 11p15, originando una trisomía que presenta retardo mental con hipoglucemia.

Para otros casos de retraso mental el Gene Card identifica una mutación en el gen hGluR3, que codifica para las isoformas flip y flop de los receptores glutamatérgicos, ocasionando la alteración de la estructura primaria de las proteínas.

Martin E. y Menold M., investigando la genética de veinte pacientes con autismo, describieron un desequilibrio en el locus gabrb3 1155ca2, del gen que codifica para el ácido gama amino butírico subunidad 3 y para el receptor GABA A, en el cromosoma quince.

Taller I. y Stone G., estudiaron la genética de treinta pacientes con encefalopatía espongiforme familiar, informando un polimorfismo en el locus h187r del gen prnp, ubicado en el cromosoma veinte.

Barrett S. y Beck J., analizaron la genética de setenta y cinco pacientes con autismo, determinando la existencia de polimorfismo en los locus d13s800, d13s217 y d13s1229, todos ellos en el cromosoma trece.

Bernier R. y Bisson E., también estudiaron la genética de setenta pacientes con autismo, describiendo la presencia de un polimorfismo en el locus 7q31-33 del cromosoma siete.

Se ha descripto para la epilepsia, una mutación en gen lg11 que codifica para proteínas que permiten la migración neuronal durante el desarrollo cerebral, ocasionando crisis parciales con alucinaciones auditivas, en quienes padecen ésta mutación.

C. Neusch y cols., estudiando los procesos de diferenciación celular, describieron una mutación en el gen kir, que codifica para los canales de potasio voltaje dependientes, ocasionando una alteración en los procesos de diferenciación celular y en la secreción hormonal, situaciones que aumentarían la vulnerabilidad al padecimiento de la epilepsia.

Para los trastornos de ansiedad muchos investigadores han realizado estudios para averiguar si los mismos presentan o no predisposición genética.

Kinnear C. y cols., estudiando las características de los trastornos obsesivo compulsivos, describen una mutación en el gen ere6, que codifica para la actividad de la enzima catecol o-metil transferasa, alterándose la actividad y la expresión de la misma, aumentando la predisposición a padecer obsesiones y compulsiones.

En los trastornos bipolares encontramos las siguientes mutaciones, mutación en gen que codifica para proteína darpp 32, mutación en gen que codifica para enzima mono amino oxidasa B, mutaciones en genes que codifican para gad 65 y gad 67, ocasionando disminución de la actividad de la enzima glutamato amino decarboxilasa con disminución de síntesis de glutamato y GABA, mutación en gen que codifica para transportador de serotonina, mutación en gen que codifica para proteína D185, lo cual va a alterar la neurotransmisión dopaminérgica, mutación en gen que codifica para enzima catecol o metil transferasa, mutación en gen que codifica para enzima triptofano hidroxilasa, mutaciones en genes que codifican para receptores de glucocorticoides, produciendo alteración de las isoformas alfa y beta de dichos receptores, modificando la regulación de los factores de crecimiento y de las citokinas, mutación en genes impa 1 e impa 2, que codifican para la enzima mio inositol monofosfatasa, produciendo una importante alteración en el proceso de señalización de la fosfolipasa C, mutación en gen que codifica para la enzima ubiquinona citocromo C reductasa, mutación en gen net, el cual codifica para el transportador de noradrenalina, ocasionando alteraciones en la neurotransmisión noradrenérgica.

Sherri Liang y cols., estudiando la genética de los trastornos bipolares, describieron una mutación en el cromosoma 22, locus 22q13, polimorfismos D22S278-D22S281 y D22S685, ocasionando un aumento de la susceptibilidad a padecer trastorno bipolar compartido con psicosis.

El Gene Card, informa para los trastornos bipolares, mutación en gen impa2, que codifica para enzima mio inositol monofosfatasa, ubicado en locus 18q11.2, mutación en gen pde9A, que codifica para la actividad de la enzima fosfodiesterasa 9ª. ubicado en locus 21q22.3, mutación en gen mafD1, presentando una deleción en el cromosoma 18, mutación en gen kcnn3, que codifica para canales de calcio activados por baja conductancia mediada por potasio, subfamilia N, miembro 3, ubicado en locus 1q21, mutación en gen gria3, que codifica para receptores ionotrópicos glutamatérgicos AMPA3 , ubicado en locus Xq25-q26, mutación en gen erda1, que codifica para dominios expandidos repetidos, con presencia de polimorfismos CAG/CTG 1, ubicado en locus 17q21.3, mutación en gen drd3, que codifica para receptores de dopamina subtipo 3, ocasionando la alteración de la actividad de la enzima adenilato ciclasa inhibitoria de proteína G acoplada a superfamilia de receptores, ubicado en locus 3q13.3, y finalmente una mutación en gen atp2A2, que codifica para el transportador de calcio, ubicado en locus 12q23-q24.1, responsable de la vulnerabilidad a padecer trastorno bipolar en una proporción de un caso en cincuenta mil.

Para los trastornos psicóticos y especialmente para la esquizofrenia, también se han realizado múltiples estudios e investigaciones en materia genética siendo los más importantes de ellos desarrollados durante la evolución del proyecto HUGO.

Jonsson E. y Flyckt E. investigando la genética de las psicosis, informan la mutación en gen ser9gly que codifica para los receptores de dopamina D3, resultando de dicha mutación un aumento en la predisposición al padecimiento de la esquizofrenia.

Carmine A. y Chheda M., también estudiaron la genética de las psicosis y describieron un polimorfismo en el brazo corto del cromosoma 6, que codifica para los receptores nocht, resultando del mismo un aumento de la susceptibilidad al padecimiento de la esquizofrenia.

Asherson y cols., estudiando la genética de la esquizofrenia describen múltiples mutaciones en genes que codifican para las proteínas sinápticas, alterando los procesos de exocitosis y el nivel de quantum de las monoaminas, sobre todo de dopamina y ácido glutámico, mutación a nivel del gen que codifica para la prohormona convertasa pc7, produciendo una severa alteración en la señalización catecolaminérgica, mutación en gen que codifica para el coagonista glutamatérgico a nivel del receptor NMDA, la glicina, originando alteraciones en la señalización glutamatérgica, mutación en gen que codifica para la proteína G, ocasionando alteraciones en la sensibilidad de las subunidades de los receptores metabotrópicos, mutación en gen que codifica para la subunidad 3 de los receptores glutamatérgicos NMDA, mutación en gen que codifica para la subunidad 1 del receptor n-metil-d-aspartato, mutación en gen que codifica para sinaptofisina, alterando la exocitosis y finalmente mutaciones en genes que codifican para proteínas traslatorias snap 23 y snap 25, ocasionando alteración en la traslación de la señal intraneuronal.

Blouin y Dombroski, se dedicaron al estudio de la susceptibilidad de padecer esquizofrenia, ligada al locus identificado en los cromosomas 13q32 y 8p21 describiendo los siguientes hallazgos, mutación en gen que codifica para expresión del ácido ribonucleico mensajero de proteínas asociadas a canales aniónicos, produciendo alteraciones en el funcionamiento de los receptores iónicos, mutación en gen que codifica para proteína darpp32 aumentando la reactividad de todas las subfamilias de receptores dopaminérgicos frente a la dopamina, produciendo manifestaciones ligadas a dopamina sumamente exageradas, mutación en gen que codifica para proteinquinasa II calmodulina dependiente, volvieron a describir la mutación en gen que codifica para sinaptofisina, alterando el ritmo del quantun de exocitosis, mutación en gen que codifica para sinapsina A, ocasionando aberraciones en la formación de las vesículas de almacenamiento de las monoaminas, mutación en gen que codifica para la subfamilia de receptores de serotonina 5HT1A, que tienen a su cargo la inhibición de la liberación de glutamato, mutación en gen que codifica para el precursor proneurotensina, disminuyendo los niveles cerebrales de hormona neurotensina, mutación en gen que codifica para el precursor proneuromedina, disminuyendo los niveles de hormona neuromedina y finalmente mutaciones en genes que codifican para la densidad de los receptores m1, m2 y m4 muscarínicos colinérgicos, alterando la neurotransmisión colinérgica.

Continuando con los estudios genéticos de las psicosis, Cooke y cols., dedicados al estudio de los desórdenes genéticos en las patologías psiquiátricas, describieron mutaciones en genes que codifican para los receptores H2R de histamina, alterando la señal histaminérgica, mutación en gen que codifica para citokinas T cells, originando una disminución de los niveles de interleukina 2 y aumentando la densidad de los receptores sil2R solubles, mutación en gen que codifica para interferón gama, disminuyendo los niveles de dicho interferón, y por último, mutación en gen que codifica para proteína acídica fibrilar glial, alterando el normal funcionamiento de la glía.

Delisi y cols., también se adentraron en el estudio de la genética de la esquizofrenia, y ellos pudieron concluír resaltando las siguientes mutaciones genéticas. Mutación en gen que codifica para receptor nicotínico alfa 7, alterando la expresividad colinérgica, mutación en gen que codifica para receptores glutamatérgicos NMDA, involucrados en la aparición de alucinaciones y trastornos cognitivos, mutación en gen que codifica para receptores GABA, originando alteraciones en el disparo o firing de las células piramidales del hipocampo, mutación en gen que codifica para enzima catecol o-metil transferasa, incrementando los niveles de dopamina en corteza prefrontal, mutaciones en genes que codifican para mielina, astroglia y oligodendrocitos, ocasionando la disminución del tamaño de los lóbulos frontales y temporales, mutaciones en genes que codifican para receptores glutamatérgicos ampa y kainato, produciendo excitotoxicidad con muerte de células de la oligodendroglia y disminución de grandes porciones de sustancia blanca con el consiguiente agrandamiento ventricular, y finalmente, mutación en gen net, que codifica para el transportador de noradrenalina, ocasionando una disfunción de la vía noradrenérgica.

En el transcurso del año 2002 fueron intensos los estudios de investigación referentes a la genética de la psicosis y de la esquizofrenia en particular.

Chung Hung y cols., describieron una sistemática mutación en el gen grin1, que codifica para los receptores glutamatérgicos ionotrópicos n-metil d-aspartato, atribuyéndole a ésta mutación una importante participación en el desarrollo de susceptibilidad para padecer de esquizofrenia.

Woo y cols., estudiando casos de disquinesia tardía producida por neurolépticos en el tratamiento de esquizofrénicos describieron un polimorfismo en gen msc1 que codifica para la subfamilia D3 de receptores para dopamina, como responsable de predisposición a padecer enfermedad y luego disquinesia tardía.

Nick Craddock, estudiando una deleción en el cromosoma 11, describió una mutación en gen que codifica para receptores estrogénicos, originando alteraciones en la neurotransmisión dopaminérgica causantes de psicosis puerperal en la madre y susceptibilidad de desarrollar esquizofrenia en la vida adulta del bebé.

Morimoto y cols., estudiando las evidencias moleculares y genéticas de las psicosis dopaminérgicas, nos instruyó acerca de una mutación para el gen que codifica para el subtipo 2 de receptor dopaminérgico, más frecuente en psicosis paranoides que en esquizofrenias, donde la mutación era más frecuente a nivel del gen que

codifica para el subtipo 3 de receptor dopaminérgico, otra mutación en gen tcat donde se encontró un polimorfismo en su intrón nos indica una alteración para la actividad de la enzima tirosina hidroxilasa en las psicosis con alto nivel de alteraciones sensoperceptuales.

Bassett y cols., estudiando la genética de la esquizofrenia, en el departamento de psiquiatría de la Universidad de Toronto, describió el tipo de mutación 22qDS para el subtipo de esquizofrenias que alteran tanto la señal dopaminérgica como la señal serotoninérgica, involucrando a ambos sistemas neuroquímicos en la génesis de la enfermedad.

Peet, Horrobin y Stoll, han investigado a fondo la relación entre el metabolismo de los ácidos grasos poliinsaturados esenciales y el desarrollo de las esquizofrenias, y en dichos estudios hacen referencia a una mutación en genes que codifican para la actividad de las enzimas delta 6 desaturasa, delta 5 desaturasa, ciclooxigenasa y fosfolipasa ocurriendo trastornos en el metabolismo de dichos ácidos, impidiendo que los mismos actúen como precursores de las prostaglandinas series 1 y 2, y de ésta manera causando trastornos en la estructura fosfolipídica de las membranas neuronales, que serían responsables de las alteraciones en la neurotransmisión dopaminérgica, glutamatérgica y serotoninérgica presentes en las esquizofrenias.

El Gene Card, banco de datos relacionado con las conclusiones del proyecto Genoma Humano, describe también mutaciones para los trastornos psicóticos.

Mutación en gen hskCa3, que codifica para canales de potasio, presentando polimorfismos con repetición CAG, declarado como candidato para la evolución de la esquizofrenia.

Mutación en gen spg4, responsable del aumento de predisposición en poblaciones japonesas y caucásicas, del padecimiento de esquizofrenia.

Las bases genéticas de la esquizofrenia se orientan más hacia una raíz poligénica y compleja que hacia las teorías Mendelianas, ya que presenta una expresividad variable, presentando diferentes fenotipos por su interacción con el ambiente, penetrancia reducida, pudiendo no expresarse el gen que la codifica, fenocopia, basado en síntomas ocasionados por el ambiente y no por los genes, y herencia poligénica, presentando diferentes mutaciones en varios locus genéticos y no sólo en un locus mayor como ocurre con las enfermedades Mendelianas.

Las investigaciones más recientes afirman que la vulnerabilidad de la enfermedad se transmite genéticamente, pero se expresa solamente si se dan los componentes ambientales necesarios que actúan como disparadores.

Coon y cols., describió las siguientes regiones cromosómicas correspondientes a cinco locus: d4s35 (4p13), d14s17 (14q32.32), d15s1 (15q21.1), d22s84 (22q), y d22s55 (22q).

Barr y cols., describieron 4 locus en regiones cromosómicas responsables: d4s10 (4p16.2), d11s36 (11q), mpo2e (17q23), hox2g (17q21-q22).

Moises y cols., también describieron 4 locus implicados en diversas regiones cromosómicas: d6s274 (6p22), d6s291 (6p21), d9s175 (9q21), d20s40 (20p11).

Wildenauer y cols., en 1996 y Scwab y cols., en 1887 y 1998, investigaron regiones cromosómicas que arrojaron las siguientes mutaciones para seis locus implicados: d5s399 (5q31), d6s285 (6p21-23), d10s1714 (10p14-p11), d18s53 (18p), d22s280 (22q12.13), y d22s422 (22q12.13).

Levinson y cols., estudiando la genética de las esquizofrenias distinguen los siguientes locus: d2s410 (2q14.2), d10s1239 (10q23-2q24), d4s2623 (4q25), d9s257 (9q22.2), d11s2002 (11q21).

Faraone y cols., en 1998 indican la existencia de mutaciones en cuatro locus pertenecientes a las siguientes regiones cromosómicas: d2s293 (2q12), d10s1423 (10p13), d10s582 (10p13), y d10s604 (10q11).

Kauffman y cols., identifican cinco locus implicados en 1998: d6s1009 (6q24), d8s1819 (8p23), d8s532 (8p11.2), d9s1830 (9q33-9q34), y d15s128 (15p13).

También estudiaron la carga genética de la esquizofrenia Blouin y cols, descubriendo la participación de regiones cromosómicas que implican mutaciones en cinco locus: d13s174 (13q32), d8s1771 (8p21), d7s2212 (7p11), d14s306 (14q13), y d22s1265 (22q11).

Shaw y cols., en 1998 describen los siguientes catorce locus interesados: d1s1519 (1q31-q32), d2s1337 (92p14-p13), d4s1546 (4pter-cen), d4s400 (4q11-q21), d5s406 (5p15), d8s560 (8p22-p21), d10s677 (10q22-q24), d11s1393 (11pter-p11), d12s85 (12p13-q24), d13s1293 (13q12-q13), d13s170 (13q31), d14s290 (14q21-q23), d16s421 (16q22.1), y d22s446 (22q11).

Kendler y cols, en 1996 y Straub y cols, desde el 96 al 98 se encargaron de investigar las siguientes mutaciones para la enfermedad en cuatro locus diferentes: d5s393 (5q21-q31), d6s296 (6p24-p22), d8s1715 (8p22-p21), y d10s2443 (10p15-p11).

Hovatta y cols., en 1999 indicaron las siguientes regiones cromosómicas con cuatro locus implicados: d1s2891 ( 1q32.2-q41), d4s1586 (4q31), d9s922 (9q21), y maoB (Xp11.4-p11.3).

Tambien en 1999, Williams y cols, revelan la existencia de mutaciones en cinco locus responsables de la vulnerabilidad a padecer la enfermedad: d4s2983 (4p15.33), d18s451 (18q12.3), dxs1214 (Xp21.1), dxs993 (Xp11.4), y dxs8092 (Xq13.1).

Y finalmente Rees y cols., también en 1999 refieren tres regiones cromosómicas con sus respectivos locus, para la esquizofrenia: d7s493 (7p15.3), d10s190 (10q25.2), y d14s70 (14q13).

Son muchos los estudios que se vienen realizando con la intención de vincular las respuestas inmunes con las psicosis, utilizando principalmente como objetivo los

neuromoduladores y los inmunomoduladores, sobre todo las citoquinas, que son proteínas del sistema inmune.

Estas citoquinas son moduladas por un determinado tipo de receptores que se denominan receptores solubles y que son capaces de inhibir la acción de dichas citoquinas sobre sus receptores de membrana.

Varias citoquinas son el resultado de la codificación de más de un gen y se encuentran disponibles en más de una forma. de ésta manera sus polimorfismos han sido relacionados con diversas patologías como la esclerosis múltiple, la miastenia gravis y la esquizofrenia.

Dunn y Wang, estudiando las interleukinas 1, 2 y 6 observaron que luego de inyectarlas en forma intraperitoneal en ratas, obtenían un aumento de concentraciones cerebrales de 3-metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, ácido 5 hidroxi indol acético, y ácido 3-4 dihidroxi fenil acético, revelando la implicancia de las interleukinas en el metabolismo de la noradrenalina, la serotonina y la dopamina.

por otra parte se atribuye a la interleukina 1 una acción estimuladora del CRH y de la ACTH liberando el eje de los corticosteroides.

Gaugili y cols., han descripto una mutación en gen que codifica para interleukina 2 con la inmediata consecuencia de la disminución de la producción de ésta interleukina, asociado con menor intensidad en los síntomas psicóticos negativos y menor edad de aparición del primer brote psicótico.

También se ha descripto una mutación en gen que codifica para los receptores solubles de la interleukina 2, con un incremento en los niveles séricos de la interleukina 6, como consecuencia inmediata y desarrollo de síntomas psicóticos.

Amar J.S. Klar y cols., identificaron una translocación en el cromosoma 1;11 a la cual le adjudicaron responsabilidad para desarrollar vulnerabilidad a padecer esquizofrenia y trastorno bipolar.

Kristie Ashton y cols., dieron a conocer una mutación en el gen qtl, que codifica para diversos receptores de neurotransmisores, que se encontrarían alterados en las psicosis.

Marina Kniazeva y cols., estudiaron la mutación del gen elo-2fa, el cual codifica para la enzima f11e6, responsable de la degradación del ácido palmítico, encontrándose aumentados los niveles del mismo en la esquizofrenia.

W.R. Schafer y cols., comunicaron la mutación del gen unc2, que codifica para subunidades de canales de calcio, trayendo como consecuencia una hipersensibilidad a la serotonina en los procesos psicóticos.

Segunda Parte

Neuroimágenes

Cuando hablamos de neuroimágenes en psicosis lo primero que debemos mencionar es el patrón de hipofrontalidad en base a los estudios realizados en la corteza frontal.Esta hipofrontalidad engloba principalmente una disminución del metabolismo y del flujo sanguíneo regional a nivel de la corteza prefrontal dorsolateral.Lo encontramos principalmente en las esquizofrenias crónicas con tratamientos neurolépticos de larga data y con gran predominio de síntomas negativos.Esta hipofrontalidad se ve incrementada cuando se le solicita al paciente la realización de trabajos cognitivos durante los cuales se requiere mayor activación prefrontal.Los pacientes esquizofrénicos presentan una verdadera dificultad para activar el lóbulo frontal durante las tareas cognitivas y es por eso que se habla de hipofrontalidad cognitivo dependiente para mencionar esta característica imagenológica de la enfermedad.Es importante aclarar que en pacientes agudos con primer episodio psicótico y sin medicación neuroléptica previa también hemos encontrado esta hipofrontalidad cognitivo dependiente.Esto nos permite argumentar que la hipofrontalidad del esquizofrénico es previa al primer episodio psicótico, no tiene relación con la medicación recibida y probablemente tenga que ver con las alteraciones del neurodesarrollo cerebral de etiología genética que alteran las conexiones del lóbulo prefrontal.Así es que hallamos diferencias en la citoarquitectura de las regiones dorsolateral, orbital y medial del lóbulo frontal como en sus conexiones y funciones córtico límbico estriatales.La espectroscopía multivoxel a su vez permite describir la existencia de una interrupción en los circuitos formados por el córtex prefrontal, cíngulo, tálamo, región temporolímbica, cerebelo.De este modo en la esquizofrenia no solamente encontramos una disfunción de la corteza prefrontal sino tambien alteraciones en las conexiones y funciones de los

circuitos cerebrales corticales y subcorticales que alteran la actividad temporizadora de la coordinación de la actividad mental.Tambien hemos observado una disminución del flujo sanguíneo regional del circuito córtico, talámico, cerebelo, cortical, en pacientes esquizofrénicos que realizan pruebas de memoria, pudiendo argumentar una disfunción del tálamo, del cíngulo anterior y del cerebelo.Estos hallazgos nos permiten hablar de una dismetría cognitiva que sería consecuencia de una alteración en el neurodesarrollo que generaría una dificultad severa para secuenciar y coordinar procesos mentales.Con respecto a la presencia de alucinaciones auditivas hemos encontrado una reducción del volumen de la circunvolución temporal superior izquierda, con un incremento del flujo cerebral en la corteza auditiva primaria y secundaria del lóbulo temporal izquierdo.En las alucinaciones verbales podemos describir un incremento del metabolismo de la glucosa en las regiones de Broca y Wernicke, en el cuerpo estriado, el complejo amígdala-hipocampo y la corteza singular anterior.También podemos hacer mención de una disminución en la activación de la corteza auditiva de asociación como así también una disfunción de la región frontal inferior izquierda en los pacientes con alucinaciones auditivas, constituyendo lo que se denomina como lenguaje interior no reconocido, generando una falta de discriminación entre sus propios pensamientos y lo que ellos describen como voces interiores.La espectroscopía nos muestra una marcada despoblación neuronal con disminución del pico de NAA y aumento del pico de M-INO en regiones frontales y en lóbulos temporales profundos izquierdo y derecho, en pacientes con esquizofrenia, como así también hemos podido observar una determinada rotación hipocámpica, con hipoactividad glutamatérgica y aumento de fosfodiésteres en los lóbulos frontales.La RMf con metodología BOLD nos ha permitido describir en pacientes con alteraciones sensoperceptuales un incremento del flujo sanguíneo regional en regiones posteriores del cerebro, incremento de la actividad de la corteza auditiva, y tendencia a la lateralización patológica ipsilateral.En la TAC pudimos distinguir para las esquizofrenias con productividad como síntomas preponderantes un aumento de la actividad de los receptores de dopamina, mientras que en las esquizofrenias con predominio de síntomas negativos encontramos una importante dilatación de los ventrículos laterales y atrofias corticales y subcorticales.La RMN para las esquizofrenias negativas presenta alteración de la sustancia blanca del lóbulo frontal izquierdo, alteración de ambos cuernos temporales, disminución de ambos núcleos caudados, aumento del cociente fronto temporal a nivel de la corteza prefrontal dorsolateral izquierda y aumento de los cocientes ventricular cerebral y cisura de Silvio.En determinados casos hemos encontrado una agenesia total del cuerpo calloso y una persistencia del cavum septum pellucidum respondiendo a defectos del tubo neural en la linea media y corroborando la alteración del neurodesarrollo de etiología genética.Ante trabajos de fijación de atención, en pacientes esquizofrénicos hemos podido observar un fracaso de la activación parietal, cingular y de regiones prefrontales dorsolaterales mientras detectamos una sobreactivación de las regiones órbitofrontales.

En principio podemos considerar algunos rasgos comunes para las depresiones primarias y secundarias tales como la hipoactividad cerebral global, tanto del metabolismo como de la perfusión, la hipoactividad de los lóbulos frontales en regiones anteriores dorsolaterales y la hipoactividad del sístema límbico.Hemos podido observar un mayor tamaño de los ventrículos laterales en comparación con los controles sanos en los trastornos afectivos.Esta dilatación ventricular, en coincidencia con la esquizofrenia, es mucho más pronunciada en pacientes con trastorno bipolar que en pacientes depresivos.Se puede ver con mayor frecuencia en los pacientes con depresión mayor recurrente con síntomas psicóticos en el transcurso de la evolución de su enfermedad.También se encuentra incrementado el tamaño del tercer ventrículo en pacientes depresivos y sobre todo en los de edad avanzada, como así también en los que han presentado algún episodio maníaco durante la evolución de su depresión.Hemos visto casos de atrofia de los lóbulos temporales, de los lóbulos occipitales, de las áreas parietales inferiores, de los lóbulos frontales y de las cisuras interhemisféricas en pacientes con trastorno bipolar y con depresión mayor recurrente.Específicamente en el trastorno bipolar encontramos disminución del volumen del lóbulo frontal y del volumen cerebral total, asimetrías en el lóbulo temporal, un lóbulo temporal derecho mucho mas largo que el izquierdo, con una reducción generalizada del volumen del lóbulo temporal izquierdo mas que del derecho, hipoplasia de estructuras como el complejo amígdala-hipocampo correlacionadas con la edad de inicio del trastorno.En pacientes con depresión mayor encontramos una importante atrofia cerebelosa vermiana no habiendo diferencias significativas entre pacientes con trastorno bipolar y esquizofrénicos.La RMN muestra un tamaño ventricular vermiano significativamente menor en sujetos con trastorno depresivo mayor, y el vermis posterior muestra una disminución de tamaño que se incrementa con la edad en los individuos con depresión.En pacientes con trastorno bipolar de ciclado frecuente observamos una atrofia del vermis cerebeloso de etiología neurodegenerativa.Encontramos una disminución del tamaño del cuerpo calloso en pacientes bipolares con estudios de RMN, correlacionado con disfunciones neuropsicológicas.En contraste hay un incremento de los cuadrantes anteriores y posteriores del cuerpo calloso en los pacientes con depresión mayor.En individuos con episodios de bipolaridad hemos observado la presencia de hiperintensidades subcorticales en la sustancia blanca, preferentemente en los lóbulos frontales y parietales, como asi tambien alargamiento de los ventrículos laterales.La presencia de estas hiperintensidades subcorticales no tiene relación con riesgo vascular, con previa exposición al litio, con la edad del paciente, con el uso de neurolépticos ni con terapia electroconvulsiva, motivo por el que hace pensar en una etiología genética.

Con respecto a los depresivos puede haber una relación entre las hiperintensidades subcorticales y el consumo de cigarrillos situación que no se presenta entre los bipolares.Tambien encontramos en los pacientes depresivos un área, volumen y longitud mayor que en los controles para la glándula hipofisaria, lo que hace pensar que los depresivos no solo tienen alteraciones funcionales del eje neuroendócrino sino tambien alteraciones estructurales.Hemos encontrado una disminución del grosor parahipocámpico cortical en esquizofrénicos y bipolares, como asi tambien una disminución del volumen de la circunvolución parahipocámpica en pacientes depresivos, lo que se puede correlacionar con una pérdida de neuronas corticales y de interneuronas en las estructuras parahipocámpicas.Con estudios de TAC encontramos un incremento de la densidad del lóbulo temporal izquierdo frente al derecho en pacientes con bipolaridad y que además padecían cefaleas, lo cual habla de una asimetría temporal a favor del lóbulo temporal izquierdo.En cambio en los pacientes depresivos pudimos observar una disminución del volumen de ambos lóbulos temporales con un fenómeno de lateralización a favor del lóbulo temporal derecho que presentaba mayor tamaño que el izquierdo.También encontramos una disminución del volumen del hipocampo derecho en los depresivos el cual se acompañaba de una disminución en el tamaño de la amígdala.Se puede agregar que el volumen de los hipocampos a su vez era menor en los pacientes esquizofrénicos y estaba aumentado en los bipolares con un alargamiento de la amígdala.Los núcleos caudados están disminuidos en su tamaño en los pacientes con depresión mayor, y hay una reducción de tamaño bilateral de los núcleos putamen, mientras que el caudado está aumentado en los bipolares.El tálamo se encuentra disminuido de tamaño en los depresivos mientras que en los bipolares está aumentado.En sujetos con depresión mayor recurrente hemos encontrado un decremento de volumen del lóbulo prefrontal, manteniéndose el lóbulo frontal derecho de mayor tamaño que el izquierdo.Estudiando la glándula pineal pudimos observar la presencia de calcificaciones en los pacientes bipolares con una correlación directa con la aparición de disquinesias.Con estudios de SPECT pudimos determinar zonas de hiperactividad funcional en la amígdala izquierda y el polo derecho del lóbulo temporal que se asociaban a estados de depresión.La mayoría de los estudios de neuroimagen y neuropsicológicos o de neuroestimulación relacionaron una desregulación del sistema límbico con los trastornos afectivos.Hay una disminución del metabolismo cerebral y del flujo sanguíneo regional en la corteza prefrontal anterolateral izquierda en los sujetos con depresión.Ademas hallamos una disminución del flujo sanguíneo regional en la corteza temporal, ganglios basales, corteza frontal inferior, corteza parietal y tálamo en la depresión mayor.En las depresiones con criterios clínicos de endogeneicidad encontramos incremento del flujo sanguíneo regional cingular y de la corteza frontal.Las depresiones presentaron mucho menos flujo sanguíneo regional que las distimias a nivel frontal, siendo que los distímicos mostraron un defecto de flujo a

nivel frontal bilateral inferior, parietal bilateral, frontal derecho superior y temporal superior izquierdo.En pacientes jóvenes con depresión encontramos hipoflujo en zonas cerebrales posteriores.El enlentecimiento psicomotor de los depresivos se correlaciona con hipoflujo en la corteza prefrontal anterolateral izquierda, el deterioro cognitivo tiene su origen en la hipoactividad de regiones mediales prefrontales izquierdas y la ansiedad de las depresiones ansiosas se asocia a un incremento de la actividad del cíngulo posterior derecho y de las regiones parietales inferiores bilaterales.La depresión unipolar presenta incremento del flujo sanguíneo regional en el frontal izquierdo situación que no se presenta en los depresivos bipolares quienes muestran un hipoflujo significativo en el hemisferio izquierdo y en las regiones paralímbicas, lo que sería la causa de la anhedonia en éstos pacientes.La actividad temporal mostró una asimetría en los estados depresivos y maníacos de los bipolares mientras que dicha actividad es simétrica en los estados de eutimia, lo que habla de una disfunción temporal estado dependiente en el trastorno bipolar.Durante la fase maníaca observamos una asimetría izquierda-derecha a favor de la corteza temporal basal derecha y una asimetría dorso ventral, con hipoperfusión de la corteza temporal basal con respecto a la dorsal.En el trastorno bipolar en fase depresiva encontramos un hipometabolismo de la glucosa cerebral mientras que en fase maníaca observamos disfunciones metabólicas en regiones límbicas y sus conexiones con el lóbulo frontal, el lóbulo temporal derecho y el neocórtex.Para las depresiones puras la SPECT mostró hipoactividad en corteza prefrontal, temporal, cíngulo anterior, y núcleos basales.La apatía y la anhedonia del depresivo mayor están correlacionadas con la disfunción de los circuitos fronto límbicos.Tanto en la depresión unipolar como en la bipolar encontramos hipometabolismo prefrontal dorsolateral y de predominio izquierdo relacionados con la severidad de los episodios.Durante el desarrollo de tareas cognitivas los depresivos muestran hipoactividad del cíngulo y del cuerpo estriado y una activación muy atenuada de las áreas prefrontales y corticales posteriores.La RMf en pacientes bipolares en fase maníaca o depresiva presenta aumento de fosfodiésteres, situación que se relaciona con el incremento de M-INO, lo que no ocurre en la eutimia, en forma generalizada a nivel cerebral.El M-INO está sensiblemente aumentado en la corteza prefrontal en los episodios de manía de los pacientes bipolares, disminuyendo en los momentos de eutimia.También observamos disminución del nivel de fosfocreatina en la corteza frontal de los bipolares en fase maníaca, mientras que en fase depresiva estos niveles son inferiores a los obtenidos en eutimia.Encontramos incremento de M-INO y disminución de NAA en ganglios basales de sujetos con trastorno bipolar y los niveles de creatina en el frontal izquierdo durante la fase depresiva, son menores que en la eutimia.Los niños con trastorno bipolar presentan niveles elevados de glutamato y glutamina en ambos lóbulos frontales y en los ganglios de la base.

Vamos a partir de la base de considerar que dentro de los trastornos de ansiedad estaremos englobando al trastorno de ansiedad generalizada, al trastorno obsesivo compulsivo, al trastorno de pánico, al trastorno de estrés post traumático, al trastorno fóbico y al trastorno disfórico perimenstrual.En el trastorno obsesivo compulsivo sin depresión mayor encontramos principalmente incremento del metabolismo de la glucosa y del flujo sanguíneo regional en la corteza órbito frontal, en la cabeza del núcleo caudado, en el tálamo y en la corteza cingular anterior.En el trastorno obsesivo compulsivo con depresión mayor hemos observado hipoactividad metabólica e hipoflujo en corteza prefrontal dorsolateral izquierda y en núcleo caudado.El trastorno obsesivo compulsivo también se acompaña de hipertrofia ventricular y disminución del volumen del núcleo caudado, expresando un desbalance funcional en el sistema córtico límbico baso ganglionar talámico con compromiso de la corteza prefrontal y ganglios de la base.En el trastorno de pánico constatamos mayor actividad en la amígdala izquierda, en el pulvinar izquierdo, en la ínsula izquierda anterior y en la circunvolución cingular anterior bilateral.En los cuadros que implican agresividad hemos visto incremento de la actividad en la región órbito frontal y en el córtex cingular anterior.En pacientes con mitomanía y un alto monto de ansiedad encontramos aumento en la actividad de los lóbulos frontales, de los lóbulos temporales y del lóbulo límbico.En el TOC hemos encontrado implicadas las áreas prefrontales, órbitofrontales, dorsolímbicas y frontoestriadas, como así también estructuras subcorticales como los ganglios basales, el globus pallidus, el núcleo caudado y el tálamo, como consecuencia de la desregulación de varios sistemas de neurotransmisión.Hallamos también un aumento de la actividad de la región órbitofrontal, del cíngulo anterior y del neoestriado.Hemos podido relacionar las conductas perseverativas y los rituales reaseguratorios con la alteración del lóbulo frontal y del sistema estriado, estando alterada la función de los ganglios basales y del globus pallidus.La ejecución de patrones conductuales fijos y repetitivos está asociada con la alteración funcional de los sistemas límbicoestriado y ventroestriado.Las obsesiones sin compulsiones responden a la reducción de la función de la región ventromedial de la cabeza del caudado.Las compulsiones en cambio responden a la alteración del sistema frontobasal.En la RMN de pacientes con TOC encontramos disfunciones en estructuras subcorticales y en el circuito fronto subcortical.En el TOC acompañado de distonía pudimos observar un aumento en el tamaño del putamen.En el TOC puro hallamos una reducción del tamaño del núcleo caudado y lesiones frontotemporales.También observamos disminución bilateral del volumen de la corteza órbitofrontal, de la amígdala, ausencia de la normal lateralización hemisférica del complejo amígdala-hipocampo, aumento de la sustancia gris en corteza órbitofrontal izquierda y tálamo, y reducción del tamaño del cerebelo.En adolescentes con TOC encontramos una correlación negativa entre el volumen del cuerpo estriado y la gravedad de las obsesiones, pero no con la gravedad de las compulsiones, como así también una alteración en la maduración cortical frontal y temporal.

En la SPECT de pacientes con TOC lo que encontramos fue disminución de la actividad del putamen y del núcleo caudado, lo que justificaba la presencia de un importante monto de ansiedad, hipoperfusión frontal y de los ganglios basales derechos, del lóbulo temporal medial derecho, aumento de la perfusión en corteza órbitofrontal derecha respecto a la izquierda, aumento de la actividad singular y de los ganglios basales.En trastornos de angustia y agorafobia hemos podido observar con la SPECT un incremento en el tamaño del núcleo caudado.Los errores cometidos a causa de la ansiedad elevada se relacionan directamente con una alteración del flujo sanguíneo regional en corteza frontal izquierda inferior y núcleo caudado izquierdo.Los pacientes depresivos con síntomas obsesivos presentaron hipoactividad en los ganglios basales, lóbulos parietales, región supraorbitaria, cíngulo e hipocampo.Los pacientes con tics mostraron incremento del metabolismo en hipocampo, ganglios basales y corteza órbitofrontal.En el estrés post traumático observamos aumento de la función de la corteza prefrontal, la corteza órbitofrontal y el cíngulo.Cuando aplicamos la RMf a sujetos que padecen TOC encontramos incremento del metabolismo de los ganglios basales y el cíngulo, corteza singular, tálamo y complejo pálido-putamen.En pacientes con ansiedad, fobia y TOC hallamos aumento de la actividad en corteza frontal inferior derecha, corteza insular bilateral y a núcleo lenticular.En pacientes con TOC, obsesiones religiosas y conductas agresivas y sexuales los estudios mostraron alteraciones en el cuerpo estriado bilaterales, hipoflujo en el cuerpo caudado derecho y aumento del flujo en la corteza órbitofrontal izquierda, corteza prefrontal dorsolateral derecha y cíngulo anterior bilateral.La espectroscopía de pacientes con trastornos de ansiedad ha resultado de suma utilidad al otorgarnos los siguientes resultados, disminución de NAA en estriado derecho, en cíngulo anterior y estriado izquierdo y disminución de ácido glutámico y glutamina en núcleo caudado izquierdo.

En este capítulo analizaremos las lesiones observadas a nivel cerebral tanto por el uso y abuso de sustancias como las ocasionadas durante el período de abstinencia de las mismas.En pacientes con dependencia a las drogas psicoestimulantes con comportamientos antisociales detectamos hipofunción de la corteza órbitofrontal ventromedial, aumento de la activación de regiones límbicas como así también del sistema amígdala-accumbens. En los casos que presentan inhibición conductual y presencia de craving observamos disfunciones en la corteza órbitofrontal ventromedial y en la corteza cingular anterior.En pacientes con alcoholismo los hallazgos que realizamos fueron una reducción del volumen de la sustancia gris y blanca cortical, ventrículomegalia y ensanchamiento del tercer ventrículo.Con estudios de RMN observamos disminución del volumen de la sustancia gris en corteza frontal y prefrontal y ensanchamiento de surcos y ventrículos cerebrales.En mujeres alcohólicas hallamos adelgazamiento del cuerpo calloso y disminución en el volumen del hipocampo.

En los estudios de TAC encontramos atrofia cortical y ensanchamiento de todos los ventrículos cerebrales.En la SPECT detectamos hipoflujo frontal, disfunción del lóbulo frontal y de los circuitos fronto límbicos.En la RM con espectroscopía los resultados que obtuvimos fueron disminución de los picos de NAA, colina y creatina en lóbulo frontal y sustancia blanca.En pacientes cocainómanos encontramos atrofia cerebral, isquemia cerebral e hipoflujo frontal.En la TAC los hallazgos fueron aumento de la tasa ventrículo cerebral, lesión neuronal y activación glial en sustancia gris y blanca frontales.La espectroscopía mostró un incremento del M-INO en sustancia blanca frontal y en la RMN vimos un incremento del volumen de los núcleos caudados y del putamen, incremento del volumen del cuerpo estriado, hipoflujo cerebral generalizado y vasoespasmo cerebral agudo.En pacientes consumidores de cannabis observamos disminución global del volumen cerebral y sustancia gris cortical, con aumento del volumen de la sustancia blanca y aumento del flujo regional cerebral.La administración aguda de cocaína produce un franco hipometabolismo de la amígdala derecha.La administración aguda de alcohol ocasiona hipometabolismo cerebral generalizado, incremento de la activación de la corteza prefrontal, núcleo accumbens, septum lateral, hipocampo, región perióculomotora conteniendo poblaciones de células con urocortina, núcleos de Edinger-Westphal, núcleo central de la amígdala, y núcleo paraventricular del hipotálamo.La administración aguda de benzodiacepinas muestra un hipometabolismo en el tálamo, en los ganglios basales, en la corteza órbitofrontal, en el cerebelo y en las regiones límbicas y paralímbicas. La administración aguda de nicotina origina un incremento en la activación de la corteza frontal dorsolateral, orbitaria y frontomedial y también en la circunvolución del cíngulo. Hay también incremento del flujo sanguíneo en lóbulo frontal, hipocampo, uncus, tálamo y núcleo caudado.La administración aguda de marihuana nos mostró un incremento importante en la activación cerebral en regiones derechas y cerebelosas.La administración aguda de anfetaminas demostró incremento del metabolismo en corteza parietal e hipometabolismo en tálamo y cuerpo estriado, hipoflujo en núcleo caudado, corteza parietal superior y corteza prefrontal dorsolateral derecha.La administración aguda de heroína ocasiona incremento del flujo sanguíneo regional en el mesencéfalo, corteza frontal inferior, región órbitofrontal y cingular posterior e incremento de la activación del hipocampo anterior derecho e izquierdo.La abstinencia a la cocaína produce hipoperfusión en corteza parietal, temporal y frontal y en los ganglios de la base.La abstinencia al alcohol ocasiona hipometabolismo e hipoflujo en ganglios basales y en corteza frontal, hipoactivación del giro frontal medio izquierdo en su parte triangular, del giro frontal superior derecho y del vermis cerebeloso.

En este capítulo incluiremos los hallazgos realizado con técnicas de neuroimagen en pacientes con enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal, demencia vascular, demencia por cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson y envejecimiento normal del cerebro.Al realizar estudios con TAC es importante diferenciar los cambios propios del envejecimiento normal del cerebro con los ocasionados por cualquier tipo de demencia.El envejecimiento normal nos muestra una mínima atrofia cortical, surcos cerebrales más marcados en la convexidad del cerebro y discreta dilatación ventricular.En la enfermedad de Alzheimer observamos aumento de la cisura temporal coroidea, disminución del tamaño de la corteza entorrinal parahipocámpica y atrofia cortical témporoparietal bilateral.En la demencia frontotemporal vimos atrofia frontal o frototemporal, a veces asimétrica, dilatación de la parte anterior de la cisura interhemisférica y de las astas anteriores de los ventrículos laterales.En la demencia vascular encontramos lesiones de infartos en núcleos caudados, tálamos, isquemia lacunar en sustancia blanca periventricular, leucoaraiosis, infartos corticales frontales o témporoparietales y subcorticales.Cuando hablamos de RMN podemos decir que este estudio es más sensible para diferenciar entre alteraciones en la sustancia blanca y la sustancia gris y que es el más adecuado para realizar diagnóstico precoz de demencia.En el cerebro envejecido vimos atrofias leves y ventrículomegalia moderada, hiperintensidades en sustancia blanca profunda, en sustancia blanca subcortical y en sustancia blanca periventricular.En la enfermedad de Alzheimer observamos atrofias generalizadas a predominio bitemporal, en región medial e hipocampo, señales hiperintensas en sustancia blanca, atrofia hipocámpica y entorrinal.En la demencia por cuerpos de Lewy lo que destacamos es atrofia cortical anterior y atrofia posterior occipital.En la demencia frontotemporal encontramos atrofia frontal, atrofia temporal y atrofia del núcleo caudado.En las demencias vasculares detectamos áreas isquémicas y de multi infarto en sustancia blanca, ganglios basales y sustancia gris como así también la posibilidad de una hidrocefalia normotensa.La RMf obtenida con metodología BOLD mostró una franca incapacidad de incremento funcional del córtex asociativo durante tareas de neuroactivación cognitiva en todas las demencias neurodegenerativas.Los estudios de espectroscopía multivoxel nos informaron sobre un incremento del cociente M-INO/Creatina en la corteza cingular anterior, en pacientes con enfermedad de Alzheimer.La técnica de SPECT no está muy recomendada para el diagnóstico precoz de demencia ni para el diagnóstico diferencial.Pero así y todo, al realizar los estudios en pacientes afectados encontramos regiones de hipocaptación, regiones con pérdida neuronal, áreas de atrofia, regiones de isquemia, regiones con hipoflujo y regiones con hipofunción neuronal.En la enfermedad de Alzheimer hallamos hipocaptación temporal y parietal, lo que también puede observarse en la enfermedad de Parkinson y en la demencia por cuerpos de Lewy, agregándose en ésta última la hipocaptación occipital.

La demencia frontotemporal presentó patrones de hipocaptación frontal y temporal coincidentes con las áreas de atrofia.Las demencias vasculares mostraron áreas de hipocaptación correlacionadas con las áreas de isquemia e infartos y áreas frías corticales pequeñas de tipo parches.El diagnóstico diferencial entre demencia frontotemporal, enfermedad de Alzheimer y demencia por cuerpos de Lewy, entonces podría realizarse mediante la técnica de SPECT, considerando que la demencia frontotemporal presenta hipocaptación frontal y temporal, la enfermedad de Alzheimer presenta hipocaptación temporal y parietal y la demencia por cuerpos de Lewy presenta hipocaptación occipital, según nuestra experiencia.Los pacientes asintomáticos con riesgo genético o carga genética para padecer enfermedad de Alzheimer (bialelo E4/E4 de la APOE y beta amilode plasmático superior a 40) presentan un hipometabolismo parietal y en corteza entorrinal, también según nuestra experiencia.O sea, y como conclusión en nuestra labor los estudios que han sido más prometedores para el dianóstico precoz de demencias han sido la RMN y la SPECT.

En este capítulo consideraremos los resultados obtenidos por estudios de neuroimágenes en la infancia en niños portadores de autismo, dislexia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, esquizofrenia infantil, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de ansiedad, tics, trastorno por estrés post traumático, trastornos del estado de ánimo y anorexia nerviosa.Hoy en día se considera que en el autismo existe una alteración del neurodesarrollo con aumento generalizado del volumen cerebral.Específicamente encontramos aumento de volumen de los ventrículos laterales, lóbulo temporal, lóbulo parietal y lóbulo occipital, manteniéndose normal el volumen del lóbulo frontal.También hemos encontrado implicadas estructuras como el cerebelo y el sistema límbico.El vermis cerebeloso o neocerebelo presenta una hipoplasia de los lóbulos VI y VII, situación que se ve replicada respecto a la médula cerebral, la protuberancia y el cerebro medio.La disfunción del lóbulo temporal hallada se basa en una dilatación del asta izquierda del ventrículo lateral.También observamos alteraciones en el volumen y metabolismo a nivel de la circunvolución cingular anterior.A nivel del lóbulo frontal lo que encontramos fueron alteraciones de la perfusión del tipo de la hipoperfusión frontal que sugiere un retraso en la maduración posnatal del lóbulo frontal.Cuando se somete a los pacientes con espectro autista a tareas de índole cognitiva se puede observar disminución en la activación de la corteza prefrontal.También encontramos alteraciones en el flujo sanguíneo regional a nivel del lóbulo temporal medial derecho.Asimismo encontramos disminución del volumen de regiones posteriores del cuerpo calloso probablemente secundaria a una hipoplasia del lóbulo parietal.Respecto al núcleo caudado lo que hemos encontrado ha sido un aumento del volumen del mismo, situación que se correlaciona con la presencia de compulsiones, rituales y manierismos.

Los trastornos del desarrollo del lenguaje o dislexia presentan repercusiones que pueden trasladarse hasta la vida adulta.Estas patologías muestran alteraciones en el plano temporal, en la región posterior de la circunvolución temporal superior, desaparición de la normal asimetría temporal izquierda sobre la derecha, microdisginesias en la corteza izquierda que producen alteraciones del desarrollo cortical, fallas en la activación de regiones temporoparietales izquierdas, ausencia de activación de la ínsula estableciendo un verdadero síndrome de desconexión, implicación del sistema visual magnocelular y déficits de procesos básico.En el ADHD encontramos una falla en la inhibición o bien, un retraso en la respuesta motora, alterando totalmente la función ejecutiva.Es por ello que las principales alteraciones referentes a ésta patología las hemos hallado a nivel de la corteza prefrontal, los ganglios basales y el cerebelo.Referente a la alteración en los circuitos atencionales y en la memoria de trabajo, la patología se inclina a regiones del lóbulo frontal.Hemos encontrado una asimetría a nivel de los núcleos caudados, de predominio derecho, debida a una disminución del volumen del núcleo caudado izquierdo, aunque en general ambos núcleos caudados tienen aumentada su área total, disminución del volumen del globo pálido derecho, aunque la mayor disminución de volumen se encuentra sobre el globo pálido izquierdo, anomalías estructurales del cuerpo estriado, alteraciones en las regiones anterior y posterior del cuerpo calloso, área rostral del cuerpo calloso más pequeña coincidiendo con mayor impulsividad e hiperactividad, disminución generalizada del tamaño del cerebelo, sobre todo a nivel de los lóbulos inferoposteriores del vermis cerebeloso, siendo estas alteraciones responsables de los trastornos de atención.En los estudios funcionales del ADHD hallamos principalmente alteraciones en la perfusión cerebral, hipoflujo en la corteza prefrontal, estructuras subcorticales, núcleo estriado y zona periventricular posterior, hipometabolismo en áreas frontales anteriores izquierdas, hipoactividad de áreas laterales y mediales del lóbulo frontal y núcleo caudado izquierdo durante tareas cognitivas.Se considera la existencia de esquizofrenia infantil cuando la sintomatología de la patología irrumpe antes de los 12 años de edad.El estudio del desarrollo cerebral se ha convertido en un tema clave en la investigación biológica de la esquizofrenia.Las personas con esquizofrenia de inicio infantil mostraron disminución del volumen cerebral total y del área talámica, aumento de volumen de regiones del lóbulo temporal y la circunvolución superior del temporal, situación que se revierte en la esquizofrenia del adulto, déficit de sustancia gris a nivel de los lóbulos parietales, alteraciones en lóbulos frontales, incluída el área dorsolateral prefrontal, ausencia de alteraciones a nivel del hipocampo y la amígdala cerebral en contraste con la esquizofrenia del adulto, aumento del tamaño de los ventrículos cerebrales, disminución de la sustancia gris cortical, disminución de volumen en áreas mediosagitales del tálamo y alteraciones en núcleo caudado, putamen y globo pálido.La disfunción de los ganglios basales es la característica principal del trastorno obsesivo compulsivo.Estas alteraciones se trasladan desde los ganglios basales hasta el núcleo caudado, aumento de la activación cerebral en la corteza orbitofrontal, las regiones promotoras bilaterales y la cabeza del núcleo caudado y aumento de la activación del globo pálido y el tálamo en pacientes portadores de tics.

Los trastornos estructurales más importantes en los trastornos de ansiedad de los niños se observan a nivel de los ganglios basales que presentan sus volúmenes disminuidos, alteraciones en la corteza prefrontal, el núcleo estriado, el tálamo y el cuerpo calloso, aumento del metabolismo en zonas orbitofrontales y cíngulo anterior, aumento de la activación de la corteza orbitofrontal bilateral, núcleo caudado derecho y corteza singular anterior.En el trastorno por estrés postraumático hemos encontrado atrofia del hipocampo y reducción del volumen cerebral en general, como así también ausencia de activación del hipocampo en las pruebas de memoria.El lóbulo frontal es la estructura cerebral más implicada en los trastornos afectivos infantojuveniles.En esta patología observamos, disminución del volumen del lóbulo frontal y pérdida de la asimetría normal del lóbulo frontal, alteración de las estructuras temporolímbicas, diferencia en los volúmenes del lóbulo prefrontal, del tálamo, del hipocampo, de la amígdala, del núcleo pálido y del cuerpo estriado, alteraciones en el cociente colina/creatina e incremento del cociente M-INO/creatinina en el cíngulo anterior en estudios de espectroscopía, patrones anormales de flujo sanguíneo regional y del metabolismo en el lóbulo frontal, estructuras subcorticales y sistema límbico, aumento de la perfusión de la corteza temporal basal derecha e hipoperfusión de la corteza prefrontal dorsolateral.En la anorexia nerviosa infantil encontramos aumento de los ventrículos cerebrales, disminución del volumen cerebral total, pérdida persistente de sustancia gris, todas situaciones relacionadas directamente con la pérdida de peso y la desnutrición, revirtiéndose con la normalización de la alimentación y la recuperación ponderal adecuada.

En este capítulo analizaremos las alteraciones que se presentan a nivel imagenológico en pacientes con trastorno límite de personalidad, personalidad esquizotípica y trastorno antisocial.Empezaremos considerando los hallazgos realizados en pacientes con trastorno límite de la personalidad en los cuales encontramos una disminución en el tamaño del tercer ventrículo y una reducción del volumen de los lóbulos frontales, mecanismos alterados en el control de la excitabilidad neuronal, alteración en el metabolismo del lóbulo frontal y del cíngulo, hipometabolismo de las áreas corticales promotoras y prefrontales en la parte anterior de la circunvolución cingular, el tálamo y los núcleos basales, hipometabolismo de la corteza prefrontal derecha, de la circunvolución temporal media y superior izquierda, el lóbulo parietal izquierdo y el núcleo caudado izquierdo.En los pacientes con personalidad esquizotípica detectamos una reducción del volumen de las áreas frontales con una alteración en la morfología prefrontal, aumento de tamaño del volumen ventricular a nivel del asta anterior y temporal en el lado izquierdo, disminución del volumen del lóbulo frontal izquierdo y del lóbulo temporal izquierdo con aumento del volumen ventricular a nivel del asta anterior y temporal del mismo lado, alteraciones situadas en la línea media encefálica, presencia de una cavidad entre los dos septos pelúcidos reflejando una alteración en la encefalogénesis, disminución de la sustancia gris de la corteza de la circunvolución temporal superior izquierda y del lóbulo temporal medio izquierdo, anomalías en la asimetría normal derecha/izquierda de la zona parahipocámpica izquierda, disminución del volumen del tálamo en la región del núcleo mediodorsal

derecho, disminución de la sustancia gris a nivel temporal izquierdo, hipometabolismo en la corteza orbitofrontal, la corteza frontal ventromedial y la corteza cingular.En el caso del trastorno antisocial encontramos una reducción del volumen frontal, hipoflujo cerebral y alteraciones en el flujo sanguíneo regional, hipometabolismo en zonas frontales, alteración en el flujo regional de los lóbulos frontales y la zona anterior del tálamo, disminución de la densidad de receptores de dopamina subtipo D2, disminución de la actividad del transportador de dopamina en el putamen, pero no en el caudado en el hemisferio derecho, lo cual habla de una deficiencia en la neurotransmisión dopaminérgica.

Tercera Parte

Neuroquímica

Desde hace más de treinta años los investigadores están tratando de relacionar los defectos en la biología, estructura, mecanismos moleculares, mutaciones genéticas y alteraciones proteicas cerebrales con las patologías del estado de ánimo.

De esta manera primero fue la psiquiatría biológica la que nos orientó hacia las alteraciones en la síntesis y metabolismo de las monoaminas y sus precursores justificando de este modo las patologías psiquiátricas según el tenor de monoaminas en la hendidura sináptica.

Fue luego la psiquiatría molecular, quien nos permitió conocer las estructuras de las proteínas transmembranales denominadas receptores y los delicados mecanismos de exocitosis y del quantum de la exocitosis, explicando las alteraciones en el estado de ánimo como consecuencia de la disfunción de éstos delicadísimos procesos.

La psiquiatría genética pregenómica nos adelantó la existencia de complicados mecanismos de señalización intraneuronal e intranuclear, al mismo tiempo que la existencia de procesos de señalización retrógrados que luego darían origen a las investigaciones referentes a los procesos de neurogénesis.

Posteriormente y a finales del siglo pasado, la psiquiatría genética post genómica apoyándose en las conclusiones del Proyecto Genoma Humano, comenzó a describir mutaciones genéticas relacionadas directamente con las diversas patologías psiquiátricas.

Y hoy en día, estamos avanzando las épocas de investigación correspondientes a la psiquiatría proteómica, en donde está quedando en claro que no son solamente las mutaciones en determinados genes las que alteran el funcionamiento cerebral sino las fallas en los sistemas protéicos para los cuales codifican específicamente ésos genes que se encuentran mutados.

Pero éstos avances en la investigación no solo pueden ser aprovechados para el entendimiento y la resolución de patologías psiquiátricas ya instauradas, sino muy por el contrario pueden ser utilizados para realizar una verdadera prevención en cuanto a mantener un óptimo funcionamiento, biológico, molecular y proteico de las neuronas y de ésta manera conseguir un alto rendimiento cerebral.

Los elementos fundamentales a nuestro alcance, hoy en día, para lograr el objetivo anteriormente descripto, se fundamentan en los dosajes de marcadores cerebrales de vida neuronal y de sufrimiento neuronal, marcadores precoces de determinadas patologías que involucran procesos de neurodegeneración o de anoxia o hipoflujo, marcadores de oxidación intraneuronal que permiten establecer la instauración de determinados estadíos iniciales de neurodestrucción, herramientas neurofisiológicas que nos orientan acerca del funcionamiento eléctrico cerebral a nivel cortical, neuroimágenes como la tomografía axial computarizada (TAC), la tomografía por emisión de fotón único (SPECT), la tomografía por emisión de positrones (PET) y la resonancia magnética funcional, angiográfica y espectroscópica, los laboratorios del sueño tan importantes a la hora de la regulación de los relojes biológicos circadianos, ultradianos e infradianos, las pruebas de laboratorio neuroendócrinas tendientes a evaluar la interrelación entre los sistemas nerviosos y glandulares, las evaluaciones del sistema inmune y del sistema neuropeptidérgico, todos ellos asociados constituyendo una verdadera gama de prevención a nivel neuropsicoendocrinoinmunopeptidérgico.

La disregulación de los receptores cerebrales específicos para cada monoamina, constituye la génesis de las alteraciones del estado de ánimo

La aparición de elementos químicos dimetilados en la circulación cerebral, determina la aparición de las alteraciones sensoperceptuales propias de los procesos psicóticos.

La determinación de factores de sufrimiento neuronal, alteraciones protéicas cerebrales, fragmentos inflamatorios, disminución de antioxidantes endógenos naturales están marcando la peligrosidad relacionada con el inicio de una enfermedad neurodegenerativa.

El mal funcionamiento de los sistemas o ejes hipocámpicos-hipotálamo-glandulares estarán relacionados con todas las alteraciones de distress y ansiedad que conducirán en la cronicidad al trastorno del estado de ánimo y probablemente al pésimo rendimiento cognitivo-conductual.

Las alteraciones en los niveles inmunológicos y peptidérgicos se relacionarán directamente con la ausencia de los frenos naturales establecidos por las citoquinas y las interleukinas en los procesos pre-establecidos de neuromodulación, en los mecanismos de reforzamiento al uso de sustancias y adicciones y en lo referente a los filtros centrales cerebrales del dolor.

Es por todo lo expuesto anteriormente que la obtención del alto rendimiento cerebral no solamente se basa en procesos de diagnóstico y prevención permanentes sino que una vez determinada la alteración de cualquiera de sus complicados componentes, la manera de solucionar dicha alteración, no debe ser

de ninguna manera empírica, sintomática o caprichosa, sino por el contrario tendiente a corregir la falla neuroquímica, neurobiológica, neuroendócrina, neuroinmune o neuropeptidérgica, utilizando la medicación adecuada, que hoy en día gracias a las moléculas de diseño actuará como un bisturí químico, sin necesidad de alterar o modificar ninguno de los sistemas no dañados, y por otra parte gracias a los estudios anteriormente detallados, pudiendo evaluar exactamente el tiempo de uso necesario de dichas moléculas, con la principal finalidad de no dejar a los pacientes medicados indefinidamente.

O sea, que lo que podríamos llamar, proyecto de alto rendiminto cerebral, se encontraría basado y fundamentado principalmente, en el uso criterioso de las herramientas que nos aporta la neuroquímica, la neurobiología, la neurofisiología y las neuroimágenes, con la finalidad de realizar una verdadera prevención y neuroprotección de todas las personas sometidas a la cotidiana agresión de las presiones y los tóxicos.

La psiquiatría biológica durante años investigó la química y la biología de la glía, del interior de la neurona presináptica y de la misma hendidura sináptica, con la finalidad de encontrar explicaciones para los cambios en el estado de ánimo y las patologías relacionadas con los mismos.

Asi fue como determinó la importancia del funcionamiento íntegro de la biofase, constituída por el axón de la neurona presináptica enfrentándose con los árboles dendríticos de la neurona postsináptica, dejando entre sí una brecha denominada hendidura sináptica y alimentando a todo el sistema , anteriormente mencionado, por medio de la glía.

Esta glía es la responsable de vehiculizar el oxígeno, el flujo y los nutrientes necesarios para que se desarrollen los procesos neuroquímicos necesarios intraneuronales.

Los nutrientes, fundamentalmente aminoácidos esenciales, deben ser incorporados con la dieta, y son ellos los que actúan como precursores, a partir de los cuales se metabolizarán las monoaminas cerebrales, los aminoácidos excitatorios e inhibitorios y los neuromoduladores.

La fenil alanina actúa como precursor de las catecolaminas, adrenalina, noradrenalina y dopamina.

El L-triptofano es el precursor de las indolaminas, tal como la 5 hidroxi triptamina o serotonina.

La histidina funciona como precursor de las imidazolaminas, fundamentalmente la histamina.

Y, finalmente es la arginina el precursor principal del óxido nítrico.

Los aminoácidos cerebrales excitatorios, glutamato y aspartato e inhibitorios, ácido gama amino butírico, encuentran su precursor en el ciclo de Krebs mitocondrial, a partir del ácido alfa ceto glutárico.

Los precursores anteriormente mencionados, por un proceso de difusión pasiva, atraviesan la membrana plasmática neuronal y son captados por el retículo endoplásmico rugoso, que comienza a elaborarlos, para terminar con dicha tarea en el interior del aparato de Golgi.

Desde allí ya salen empaquetados en las vesículas de almacenamiento, que tendrán como función principal, permitir que en su interior se realicen las largas cadenas metabólicas de síntesis de las monoaminas, mientras avanzan, montadas en los microtúbulos y neurofilamentos, que constituyen el citoesqueleto neuronal, hacia la membrana plasmática presináptica.

Para que las pesadas elaboraciones metabólicas de las monoaminas se lleven a cabo, es necesaria la integridad de los sistemas enzimáticos de las hidrolasas y de las decarboxilasas.

El avance de la vesículas de almacenamiento se lleva a cabo en un solo sentido, o sea, por todo el axón, hacia la hendidura sináptica, mientras que, también montadas sobre el citoesqueleto, las mitocondrias se mueven en ambos sentidos, o sea hacia la hendidura sináptica y hacia el cuerpo neuronal, con la función de otorgar la energía necesaria, a partir de moléculas de adenosín trifosfórico, para permitir la metabolización de las monoaminas desde sus precursores hasta sus metabolitos principales, las cuales se detallan a continuación.

En el caso de las catecolaminas, a partir de su precursor la fenil alanina, puede seguir dos vías de metabolización, según actúe una hidroxilasa, que la metabolizará hacia fenil etil amina, la cual por acción de la mono amino oxidasa terminará en el metabolito final ácido fenil acético.

Pero si actúa una decarboxilasa, se metabolizará hacia tirosina que por intervención de la tirosina hidroxilasa pasará a L-dopa, la cual por acción de la dopa decarboxilasa se convertirá en dopamina.

Desde aquí la cadena metabólica vuelve a dividirse, según actúe la dopamina beta hidroxilasa que la convierte en noradrenalina o la monoa amino oxidasa que nos otorgará el metabolito final de la dopamina que és el ácido homovainíllico.

La noradrenalina a su vez por acción de la mono amino oxidasa otorgará dos metabolitos finales, uno central el 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol o mopeg y otro periférico el ácido vainillín mandélico.

Pero si sobre la noradrenalina actúa la catecol o metil transferasa como enzima transmetilante, y la sulfo adenosil metionina otorga un grupo metilo, se obtendrá una neurohormona que es la adrenalina.

En el caso de las indolaminas, el precursor es el triptofano, sobre el cual puede actuar la triptofano decarboxilasa y convertirlo en triptamina, la cual por acción de la mono amino oxidasa se transformará en ácido indol acético.

Pero si sobre el precursor actúa la triptofano hidroxilasa, lo convertirá en 5 hidroxi triptofano, que a su vez por acción de la 5 hidroxi triptofano decarboxilasa se transformará en 5 hidroxi triptamina o serotonina, sobre la cual actuará la mono amino oxidasa para otorgar el metabolito final de las indolaminas que es el ácido 5 hidroxi indol acético.

La acetil colina presenta como precursores a la fosfatidil colina y a la colina propiamente dicha, sobre las cuales actúan la acetil coenzima A y la colina acetil transferasa para originar el metabolito principal la acetil colina, la cual se va a degradar por la acción de la acetil colinesterasa a nivel central y por la butiril colinesterasa a nivel periférico, desdoblándola en sus metabolitos finales acetato y colina, que reingresarán al ciclo de síntesis.

Los aminoácidos cerebrales se sintetizan a partir del ciclo tricarboxílico de Krebs, presentando como precursor al ácido alfa ceto glutárico, el cual por una reacción de aminación y por acción de la glutaminasa da origen al ácido glutámico, principal aminoácido cerebral excitatorio, sobre éste actuará la enzima glutamato decarboxilasa y lo metabolizará hacia ácido gama amino butírico, principal aminoácido cerebral inhibitorio, sobre el cual se llevará a cabo una reacción de aminación transformándolo en hemialdehido succínico, volviendo a ingresar al ciclo de Krebs como ácido succínico.

Las imidazolaminas tienen como precursor a la histidina que por acción de la histidina decarboxilasa se metaboliza hacia histamina, la cual por la acción de una deamino oxidasa se convertirá en su metabolito final el ácido imidazolacético.

Pero si sobre la histamina actúa una enzima metil transferasa dará origen a la metil histamina que por acción de la mono amino oxidasa se convertirá en ácido metil amidazolacético.

Con respecto al óxido nítrico, presenta como precursor a la arginina, la cual combinada con oxígeno y por acción de la óxido nítrico sintetasa se convertirá en óxido nítrico que por acción de la óxido nítrico convertasa otorgará su metabolito final el nitrosonio el cual es un potente neuroprotector.

Pero puede ocurrir que el óxido nítrico libere un electrón de su fórmula química y se transforme en peroxinitrilo, configurando el mayor tóxico neuronal existente.

Una vez que las vesículas de almacenamiento toman contacto con la membrana plasmática presináptica, en presencia de suficiente cantidad de calcio iónico y en el momento de la despolarización de la membrana, las vesículas se abren y la membrana permite la formación de un canal, por donde se va a producir la salida de los metabolitos principales de las monoaminas, proceso denominado exocitosis, hacia la hendidura sináptica.

Entonces en la hendidura encontramos distintos tenores de acetil colina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, histamina, ácido glutámico, ácido gama amino butírico, serotonina y óxido nítrico, y fue basándose en esto que en determinado momento los investigadores, plantearon la teoría de la neurotransmisión y atribuyeron a los defectos de dicha neurotransmisión la

aparición de distintos niveles de monoaminas en la sinapsis, considerando que aquí estaba la explicación a las alteraciones del estado de ánimo.

Se propone entonces, que el aumento de éstas sustancias químicas en la hendidura sináptica era la responsable de los cuadros de euforia y de manía, mientras que su descenso correspondía con los episodios depresivos.

De esta manera se empezó a estudiar minuciosamente cada una de las características de éstas monoaminas y a observar como intervenían en los procesos fisiológicos cerebrales.

Se atribuye entonces a la noradrenalina participación en la ansiedad motora, en la inquietud, en el temblor, en la hipersexualidad y en las conductas de hiperfagia.

A la adrenalina se la emparenta con la angustia somática y existencial, con la taquicardia, con las palpitaciones, con los miedos, con los temblores, con la hipersudoración, con el colon irritable y con la sensación de falta de aire y la frecuencia miccional.

Es responsabilidad de la dopamina, las apetencias y los deseos, a tal punto que se la describe como la monoamina del peligro, las alteraciones senso perceptuales, las conductas adictivas, las situaciones de riesgo y las funciones cognitivas, sobre todo de planeamiento del contenido y curso del pensamiento.

La acetil colina cumple la función de garantizar el sueño rem, de realizar tareas de neuroprotección y plasticidad neuronal, funciones de cognición y fijación de memoria, y por sobre todo de director de orquesta de la neurotransmisión, como neuromodulador por exelencia, ya que en cantidades fisiológicas regula en baja a las monoaminas neurotóxicas tales como noradrenalina, adrenalina, dopamina, ácido glutámico e histamina, y regula en alza a las neuroprotectoras tales como serotonina, ácido gama amino butírico y óxido nítrico.

Serotonina tiene participación en estado de ánimo, ansiedad, cognición, impulsividad, agresividad, intentos suicidas, miedos, pánicos, compulsiones, obsesiones, alimentación, al haber gran cantidad de neuronas serotoninérgicas en los núcleos supraópticos y supraquiasmáticos, tiene a su cargo el manejo de los relojes biológicos, infradianos, ultradianos y circadianos, tales como sueño-vigilia, actividad-reposo, sexualidad-frigidez, hambre-saciedad.

A la histamina se le atribuyó participación en los procesos cognitivos tales como atención, concentración y memoria, en los procesos de ansiedad y en los procesos de plasticidad sináptica.

El ácido glutámico participa necesariamente en todos los procesos de fijación de memoria tales como potenciación a largo plazo, potenciación a corto plazo y depresión a corto plazo, tiene que ver con la plasticidad sináptica, el crecimiento axónico y dendrítico, y es el responsable de todas las respuestas cerebrales rápidas, como así también en cantidades excesivas es el causante de los procesos de

neurotoxicidad y neurodegeneración calcio dependientes tan frecuentes en la demencias.

El ácido gama amino butírico relacionado con los procesos de ansiólisis presentando un sitio de unión con las benzodiacepinas en sus receptores, responsable de todas las respuestas cerebrales inhibitorias rápidas, y con acción neuroprotectora por regular la entrada de calcio a nivel de los receptores glutamatérgicos n-metil d-aspartato.

El óxido nítrico único neurotransmisor gaseoso retrógrado tiene a su cargo todos los procesos de fijación de memoria, de plasticidad sináptica de neuroprotección y actualmente demostrado una participación especial en los mecanismos de neurogénesis hipocampal.

Por último a los neuropéptidos se les atribuye participación en los mecanismos del dolor, de la alimentación y de las adicciones, como así también como la regulación de los firing neuronales de liberación o síntesis de la mayoría de las monoaminas cerebrales.

Con respecto a la explicación de los cuadros psicóticos, se planteó la teoría de la dimetilación cerebral.

Esta teoría se basa en que una determinada sustancia química, a causa de la acción de una enzima transmetilante, modifica su estructura química y su actividad, tomando un grupo metilo, del dador universal de metilos, la sulfo adenosil L-metionina y lo incorpora a su fórmula, dando origen a sustancias dimetiladas anormales que no deben hallarse en la química cerebral.

Tales sustancias son, la dimetil serotonina o bufotenina, que se forma a partir de sumar un grupo metilo a la 5 hidroxi triptamina.

La ortho metil bufotenina, que es una sustancia trimetilada, porque suma un grupo metilo más a la estructura química de la bufotenina.

La 3-4 dimetil triptamina que suma un grupo metilo a partir de la triptamina, producto de la decarboxilación del L-triptofano.

Y finalmente, la 3-4 dimetoxi fenil etil amina, que suma un grupo metilo a partir de la dopamina.

Fue Edmundo Fisher quién se encargó de demostrar que estas sustancias di y trimetiladas eran las responsables de la aparición de las alteraciones senso perceptuales, y que, por lo tanto, no eran marcadores específicos de psicosis o de esquizofrenia, ya que se encontraban presentes en otras patologías, que también cursan con alteraciones senso perceptuales, tales como la depresión mayor, el trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno bipolar, los ataques de pánico, y el abuso de sustancias.

La explicación que él argumentó, fue que dichas sustancias se encuentran en todas las personas, pero que la mono amino oxidasa las degrada rápidamente, a metabolitos finales inactivos.

Sólo en pacientes con las patologías anteriormente mencionadas, en los cuales la actividad de la enzima mono amino oxidasa se encuentra disminuída, sobre todo a nivel hepático, entonces no pueden ser metabolizadas rápidamente y tienen el tiempo necesario como para atravesar la barrera hematoencefálica, llegando de esta manera al cerebro y produciendo las alteraciones senso perceptuales.

Otro elemento que llamó la atención de los investigadores, luego de describir los procesos de exocitosis de las monoaminas, fue que el 25% de las mismas, una vez en la hendidura sináptica, era degradada en el mismo lugar por la enzima mono amino oxidasa hacia sus metabolitos finales, otro 25% se ofertaba para actuar sobre las neuronas postsinápticas, pero un 50% por la actividad de determinadas bombas de recaptura ubicadas en la membrana plasmática de las neuronas presinápticas, eran reingresadas al interior de la primer neurona, donde podían ser metabolizadas por la enzima catecol o-metil transferasa, o bien almacenadas nuevamente para una próxima exocitosis.

Este proceso fue el que luego fue conocido como mecanismo de economía neuronal, responsable de velar por el mantenimiento de la energía neuronal.

Cuando comenzaron los estudios acerca de la neurona postsináptica, los estudiosos empezaron averiguando donde eran captadas las monoaminas que se ofertaban en un 25% hacia la segunda neurona.

Describieron entonces, determinadas proteínas transmembranales, constituídas por tres porciones, una extracelular que mira hacia la sinapsis y que es hidrofílica, denominada glicocálix, donde se encuentra el sitio de unión con el agonista y donde se realiza el reconocimiento específico de la sustancia que intenta activar a la proteína, reconocimiento que se realiza de la misma manera que una llave con su cerradura, de lo contrario será rechazada nuevamente hacia la sinapsis, si la sustancia no es reconocida y aceptada como propia, una segunda porción transmembranal, donse se sitúan los dominios de la proteína que la identifican y permiten agruparlas en familias y subfamilias receptoriales, y una tercera porción intracelular, que mira hacia el interior de la neurona y que es hidrofóbica, encontrándose en ella el sitio de acoplamiento de la proteína G y del sistema enzimático que permitirá activar los sistemas de segundos mensajeros, responsables de amplificar el mensaje recibido por la activación del receptor pos la sustancia específica.

Fue en éste momento que se definió como primer mensajero a toda sustancia química, sea ella neurotransmisor, neuromodulador, neurohormona, sustancia de abuso o fármaco, capaz de ser reconocida por el sitio de unión, y de esta manera activar al receptor.

Mientras que se definió como segundos mensajeros a los sistemas capaces de amplificar la señal del mensaje recibido, desde la proteína G y los sistemas

enzimáticos puestos en marcha por la activación del receptor específico, sean ellos adenosín monofosfato cíclico, inositol trifosfórico o calcio.

De acuerdo a los avances realizados por la psiquiatría biológica, en base a las descripciones anteriormente realizadas, fue que comenzaron a realizarse estudios e investigaciones para obtener marcadores biológicos en líquido cefalorraquídeo, sangre u orina, que permitieran a los investigadores hablar de marcadores de riesgo, en el caso que determinaran la predisposición a padecer determinada patología, o marcadores de estado, que permitieran establecer el grado de evolución de la misma.

Por ejemplo, para los cuadros de agresividad, manía y violencia se realizaron diversas investigaciones en la búsqueda de marcadores predictivos o diagnósticos.

De esta manera Murphy D. y cols., decidieron estudiar quinientos pacientes tratados con inhibidores de la enzima mono amino oxidasa y encontraron que resultaron haciendo episodios maníacos posteriores a la ingesta del fármaco, ocehnta y cuatro pacientes medicados con Iproniacida, sesenta y dos depresivos medicados con Fenelcina y veintinueve medicados con Tranilcipromina.

J. Nagel y J.Marquet estudiaron con neuroimágenes cincuenta pacientes con episodios de agresividad, contra cincuenta controles sanos, mediante el uso de la tomografía por emisión de fotón único, spect, llegando a la conclusión que los pacientes agresivos presentaban disminución de la perfusión frontal y aumento de la temporal en comparación con los controles.

Asberg A. y cols., evaluaron a trecientas personas con agresividad e intentos de suicidio, comparando sus niveles urinarios del metabolito final de la 5 hidroxitriptamina, el ácido 5 hidroxi indol acético, con los niveles del mismo en trecientas personas sanas, y establecieron que aquellos pacientes que presentaban agresividad hacia objetos tenían niveles más altos del metabolito final, mientras que los que presentaban agresividad hacia las personas o los animales tenían niveles más bajos de ácido 5 hidroxi indol acético que los controles. Con respecto a los individuos que habían intentado suicidarse encontraron cifras extremadamente bajas del metabolito final de la serotonina.

Lawton M.P.; Brody E.M. y cols., compararon los niveles de neurotransmisores cerebrales de cien pacientes con conductas violentas contra cien controles sanos, determinando un aumento en los niveles plasmáticos y urinarios de fenilalanina, feniletilamina, ácido fenil acético, testosterona, noradrenalina, 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol o mopeg y ácido glutámico en los pacientes agresivos, mientras que presentaban disminuídas las cifras de serotonina, ácido 5 hidroxi indol acético y ácido gama amino butírico, con respecto a los controles.

Davis K. y cols., por su parte también estudió el perfil neuroquímico de cuarenta pacientes que habían realizado intento de suicidio, encontrando niveles aumentados de ácido fenil acético y 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol en orina, mientras que estaban disminuídos la serotonina, el ácido 5 hidroxi indol acético, el colesterol y la fenil etil amina con respecto a los controles sanos.

Es muy vasta y extensa la investigación realizada en la búsqueda de predictores y marcadores de evolución cuando se habla de trastornos del estado de ánimo.

Greenberg D. y cols., describieron niveles sumamente bajos de estrógenos en veintiún pacientes femeninas con depresión mayor en comparación con los controles.

Dencker S.; Malm U. y cols., a su vez describieron bajos niveles de ácido 5 hidroxi indol acético en líquido cefalorraquídeo de setenta pacientes con depresión, respecto a los controles.

Schildraukt y cols., realizaron un estudio referente a los niveles del metabolito final central de la noradrenalina, el 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol o mopeg, en diferentes trastornos del estado de ánimo, describiendo para la esquizofrenia 1.4 ug/ml, para los estados esquizoafectivos 1.5 ug/ml, para los bipolares en fase depresiva 1.2 ug/ml, para las depresiones unipolares 1.9 ug/ml y para las depresiones mayores 1.8 ug/ml, habiendo estudiado una muestra de diez y seis pacientes.

Goodwing y cols., realizaron un estudio similar al anterior, con respecto a los niveles de mopeg en veinte pacientes con trastornos del estado de ánimo, y establecieron para los esquizoafectivos niveles de 0.9 ug/ml, para los bipolares 1.05 ug/ml y para las depresiones mayores 1.6 ug/ml, respecto a los controles.

Maas y cols., también estudiaron los niveles de mopeg en veinte pacientes con trastorno del estado de ánimo y describieron las siguientes cifras, 0.9 ug/ml para los bipolares en fase depresiva, 1.05 ug/ml para las depresiones unipolares recurrentes y 1.1 ug/ml para las depresiones unipolares.

Marquet J. y Ostera D., realizaron dosajes neuroquímicos y pruebas neuroendócrinas en cien pacientes con depresión mayor contra controles sanos describiendo una ausencia de respuesta, en los depresivos, al pico de hormona de crecimiento estimulada por clonidina, disminución de los niveles séricos de tirosina hidroxilasa respecto a los controles, y menor sensibilidad de los receptores beta adrenérgicos en corteza frontal para los depresivos mayores.

Hallstrom C. y Rees W. junto a sus colaboradores, estudiaron cincuenta pacientes depresivos comparados con controles sanos y encontraron en todos ellos niveles séricos disminuídos de serotonina.

Coppen y cols., estudiaron los niveles plasmáticos del precursor de la serotonina, el triptofano en veintiséis pacientes con depresión mayor, encontrando niveles similares de triptofano total en los depresivos que en los controles pero sustancialmente disminuído el triptofano libre en los depresivos con respecto de los controles.

Nagel J. y Marquet J., estudiaron mediante resonancia magnética de cerebro con espectroscopía, el pico espectroscópico de la colina en veinte pacientes con depresión mayor comparados con controles sanos, encontrando dicho pico

disminuído en el hipocampo de los depresivos, pero notoriamente aumentado en los ganglios basales y en la corteza, respecto de los controles.

Shaw y cols., dosaron los niveles de serotonina en cuarenta y dos muestras cerebrales post mortem y hallaron niveles elevados de la misma respecto a cerebros normales, en alcohólicos, mientras que estaba disminuída en depresivos y sumamente disminuída en suicidas.

Lavrestky H. y Lesser I.M., estudiaron cien pacientes con genotipo para apolipoproteína E y depresión y encontraron en la resonancia magnética cerebral, hiperintensidades en sustancia blanca en los depresivos con respecto de los controles.

Blain S. y cols., investigaron poblaciones de pacientes deprimidos hipertensos versus deprimidos normotensos, en ochenta casos cada uno, mediante resonancia magnética cerebral, encontrando hiperintensidades en sustancia gris y en sustancia blanca en la población de pacientes deprimidos con hipertensión con mayor frecuencia que en la de deprimidos normotensos.

Asberg A. y cols., investigando una población de trecientos pacientes con depresión mayor encontraron aumentados el cortisol basal plasmático y la sensibilidad de los receptores 5HT2 plaquetarios, mientras que estaban disminuídos los niveles de L-triptofano plasmático, la prolactinemia y la sensibilidad de los receptores 5HT1 plaquetarios, con respecto de los controles.

Van Praag R. y cols., realizaron un estudio sobre doscientos pacientes con disminución del comportamiento motor y la iniciativa en la depresión mayor, encontrando niveles disminuídos de dopamina y ácido homovainíllico en orina de veinticuatro horas de los depresivos respecto a los controles.

Janowsky L. y cols, estudiaron la neuroquímica cerebral de cien pacientes con depresión mayor mediante dosajes plasmáticos informando niveles disminuídos de noradrenalina y dopamina, mientras que estaban aumentados la acetil colina, la serotonina, el cortisol basal, la hormona adrenocorticotrofina y el factor liberador de corticotrofina con respecto a los controles sanos.

Stern R.G. y Davidsom M., estudiaron a cien pacientes deprimidos que habían estado medicados con reserpina y alfa metil dopa, encontrando en los dosajes de orina de veinticuatro horas niveles disminuídos de noradrenalina, mopeg y serotonina, respecto de los controles.

Galasko D. y Sanno M., estudiaron una población de cien pacientes con depresión mayor luego de haber recibido fármacos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina e inhibidores reversibles de la mono amino oxidasa, hallando niveles plasmáticos aumentados de noradrenalina, mopeg y serotonina respecto de los controles sanos.

Paykel E.S. y cols., estudiaron a cien pacientes con depresión inhibida, con dosajes urinarios de veinticuatro horas, encontrando respecto de los controles, niveles disminuídos de mopeg, pero aumentados de ácido 5 hidroxi indol acético.

Montgomery S.A. y cols., por el contrario estudiaro a cien pacientes con depresión ansiosa, hallando niveles urinarios disminuídos de ácido 5 hidroxi indol acético mientras que el nivel del mopeg era similar al de los controles sanos.

Nobler M.S. y Roose S.P., investigaron los niveles urinarios de mopeg en cien pacientes con diferentes tipos de depresión encontrando niveles disminuídos en los pacientes portadores de depresión unipolar, niveles muy disminuídos en los portadores de trastorno bipolar I en fase depresiva, pero niveles aumentados en los pacientes con fase depresiva en trastorno bipolar II, respecto de los controles sanos.

Frank E. y Prien R.S., estudiaron los niveles urinarios de noradrenalina de cien pacientes contra cien controles, aplicándoles a ambos grupos estímulos dolorosos, encontrando que si bien los niveles de noradrenalina urinaria de los depresivos era menor que la de los controles, luego del estímulo doloroso la respuesta de los controles presentaba un pico muy grande en el nivel de la monoamina, mientras que en los depresivos el pico de noradrenalina post estímulo doloroso era prácticamente imperceptible.

Muth E.A. y Hatskins J.T. estudiaron los niveles de mopeg urinario de cien pacientes depresivos y cien controles sanos antes y después de realizar ejercicio físico, hallando que los niveles del metabolito final de la noradrenalina estaba muy disminuído respecto de los controles antes del ejercicio pero sumamente aumentado si se lo dosaba posteriormente al esfuerzo físico.

Preskorn S.H. y cols, evaluaron los niveles urinarios de monoaminas y precursores de cien pacientes con depresión inhibida, encontrando niveles disminuídos en orina de veinticuatro horas de mopeg, noradrenalina, adrenalina, dopamina y ácido homovainíllico, mientras que estaban aumentado los niveles de serotonina, ácido 5 hidroxi indol acético, respecto de los controles, informando también el descenso generalizado de los niveles de fenilalanina, fenil etil amina y ácido fenil acético.

Rovner B.W. y German P., estudiaron los niveles urinarios de monoaminas en cien pacientes con depresión postpsicótica determinando niveles aumentados de serotonina, mientras que se encontraban disminuídos la dopamina, el ácido homovainíllico y el ácido 5 hidroxi indol acético, respecto de los controles sanos.

Steele C.D. y Chase G.A., investigaron los niveles plasmáticos de determinadas monoaminas en cien pacientes con depresión parkinsoniana, detallando niveles aumentados de calcio iónico, mientras que se encontraban disminuídos los niveles de dopamina y de ácido homovainíllico, respecto de los controles sanos.

Jeanblank W. y Davis I.B., estudiaron el perfil plasmático de treinta pacientes con depresión ansiosa, encontrando niveles disminuídos de serotonina y de ácido 5 hidroxi indol acético, mientras que estaban aumentadas las enzimas monoamino oxidasa A y catecol O-metil transferasa, al igual que el ácido fenil acético, respecto de los controles sanos.

Brecher R. y Brenner M., estudiaron los marcadores plasmáticos de cuarenta pacientes con distimia encontrando disminuídos los niveles de cortisol basal, monoamino oxidasa A y catecol O-metil transferasa respecto a los controles sin distimia.

Carrol B.J. y Butner M.G., se dedicaron a investigar el perfil urinario de sesenta pacientes con depresión mayor encontrando aumentados los niveles de cortisol basal, adrenocorticotrofina y factor liberador de corticotrofina, dopamina y dimetil triptamina, éstas dos últimas responsables de la presencia de alteraciones sensoperceptuales en pacientes depresivos, agregando que el cortisol plasmático no suprimió luego de la estimulación, y estaban disminuídos los niveles urinarios de serotonina y mopeg, respecto de los controles sanos.

Chieffi G. y Pierantonni E., estudiaron el perfil hormonal de cincuenta mujeres con trastornos afectivos encontrando niveles plasmáticos disminuídos de estradiol y progesterona, respecto de las mujeres sin trastornos afectivos.

Ramasubbu R. y Kennedy S., midieron el flujo cerebral mediante tomografía por emisión de fotón único, spect, en treinta pacientes con depresión mayor determinando presencia de hipoflujo en corteza frontal, corteza prefrontal, temporales anteriores, amígdalas y girus cingulado, respecto de los controles sanos.

Allain H. y Bernard P., estudiaron el metabolismo cerebral de treinta pacientes con depresión mayor mediante el uso de la tomografía cerebral por emisión de positrones, pet, hallando disminución del metabolismo en los cerebros de los depresivos, en corteza frontal y prefrontal, en girus cingulado y marginal, en girus temporal y en la amígdala, con respecto al metabolismo cerebral de los controles sanos.

Osuch E. y Ketter T., completando el estudio anterior, utilizaron la tomografía cerebral por emisión de positrones para evaluar el metabolismo cerebral, regional en este caso, de veintiocho pacientes con depresión mayor, diagnosticando hipometabolismo en hipocampo derecho, girus cingulado izquierdo, cerebelo, rafe fusiforme izquierdo, temporal izquierdo, girus angular izquierdo e ínsula izquierda, respecto del metabolismo cerebral de los controles sanos.

Muller M. y Landgraaf R., estudiaron los neuropéptidos cerebrales de cuarenta y siete pacientes con depresión mayor encontrando aumento plasmático significativo de arginina y vasopresina, con respecto a los controles sanos.

Steffens D. y Birum C., investigaron por resonancia magnética cerebral el volúmen hipocampal de sesenta y séis pacientes con depresión mayor, encontrándolo significativamente disminuído con respecto de los controles sanos.

Vakilly K. y Pillay S., completaron el estudio anterior estudiando por resonancia magnética cerebral el volúmen hipocampal de treinta y ocho mujeres y treinta y ocho varones, todos ellos con depresión mayor, encontrando que mientras el hipocampo de los varones depresivos está disminuído de tamaño respecto de los controles, el hipocampo de las mujeres depresivas está aumentado de tamaño respecto a los controles sanos.

Piletz J. y Zhu H., realizaron un complejo estudio acerca de la afinidad de los receptores para imidazolina en cerebro de pacientes con depresión mayor, sobre una población de diez y siete depresivos, encontrando disminuída la afinidad para los receptores proteicos para imidazolina en corteza, hipocampo y plaquetas, respecto de los controles sanos.

Moreno F. y Heninger G., estudiaron el precursor triptofano plasmático, en doce pacientes que padecieron recaída de su depresión al año de su recuperación, encontrando muy disminuído el nivel del precursor en sangre, respecto de los controles sanos.

También se realizaron numerosas investigaciones en el ámbito de los trastornos demenciales con la finalidad de encontrar marcadores, sobre todo predictivos de los procesos degenerativos, vasculares o mixtos.

Marquet J. y ostera D., realizaron dosajes plasmáticos en treinta pacientes con demencia degenerativa, encontrando niveles aumentados de galanina, de prohormona convertasa pc7, de transglutaminasa, de noradrenalina, de proteína precursora de amiloide, de péptido beta amiloide y de proteína tau fosforilada, mientras que la acetilcolina se encontraba sumamente disminuída respecto de los controles sanos.

Marquet J. y Ostera D., realizaron el mismo tipo de estudio en treinta pacientes con demencia mixta, hallando niveles disminuídos de acetilcolina, de su precursor la colina, de serotonina, y de serina, mientras que estaban aumentados, la enzima acetilcolinesterasa, noradrenalina y dopamina, con respecto a los controles.

Marquet J. y Ostera D., realizaron dosajes plasmáticos de treinta personas con envejecimiento cerebral normal, en contraste con los estudios anteriomente descriptos, detallando bajos niveles de péptido beta amiloide insoluble, ausencia del alelo e4 para la apoliporpoteína E, disminución de noradrenalina, dopamina y acetilcolinesterasa, mientras que los niveles de acetilcolina eran normales y se encontraban aumentados los péptidos beta amiloides solubles, la serotonina y los alelos e2/3 para las apolipoproteínas E.

Nagel J. y Marquet J., estudiaron mediante espectroscopía cincuenta cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer, describiendo disminución de los picos espectroscópicos de adenosin monofosfato y de adenosin difosfórico, de N-acetil aspartato, de creatina y de colina, mientras que se hallaban aumentados los picos de mio inositol, con respecto a los cerebros normales.

Nagel J. y Marquet J., realizaron espectroscopía cerebral de veinte pacientes con encefalopatía por virus de inmunodeficiencia humana, encontrando disminuídos los picos espectroscópicos de adenosin monofosfato, de adenosin difosfórico, de N-acetil aspartato y de creatina, mientras que estaban aumentados los picos de ácido glutámico y de mio inositol, respecto de cerebros de personas sanas.

Nagel J. y Marquet J., analizaron también la espectroscopía cerebral de veinte personas con signos de muerte neuronal, determinando una disminución de los

picos de aspartato, creatina y N-acetil aspartato, mientras que estaban aumentados los picos de colina y mio inositol, con referencia a cerebros sanos.

Davis K.L. y cols., realizaron dosajes plasmáticos de quince pacientes con demencia en estadio tres, y encontraron disminución del factor liberador de corticotrofina, de la enzima colina acetil transferasa y de la somatostatina, respecto de controles sanos.

Davis K.L. y cols., realizaron el mismo estudio anterior pero en sesenta y séis pacientes con demencia en estadío uno, hallando solamente disminuídos los niveles del factor liberador de corticotrofina y de la enzima colina acetil transferasa, mientras que la somatostatina estaba normal y se encontraba aumentado el ácido glutámico, respecto de los controles sanos.

Butt A.M. y Logan A., evaluaron por PCR la expresión de los receptores secundarios intranucleares trk en cuarenta pacientes con neurodegeneración, describiendo disminución de la expresividad de los receptores trk A, trk B y trk C, comparados con cerebros sanos.

Gresgson N. y Howd A., realizaron evaluaciones de los factores de crecimiento y de las neurotrofinas en cuarenta pacientes con neurodegeneración, encontrando bajos niveles de factor de crecimiento neuronal, de factor de crecimiento derivado del cerebro, y de neurotrofinas tres y cuatro, respecto de controles sanos.

Berry M. y cols., controlaron por PCR la expresión de la proteína p75 y la matriz de metaloproteínas en veinte pacientes con neurodegeneración, encontrando muy altos niveles de proteína p75 y de la matriz para metaloproteínas dos y tres, respecto de controles sanos.

Mc Curdy S.A. y Hansen M.E., estudiaron la colinesterasa plasmática y la acetil colinesterasa eritrocitaria de veinte pacientes expuestos a organofosforados, describiendo la presencia de muy bajos niveles tanto de colinesterasa plasmática como de acetil colinesterasa eritrocitaria respecto de controles sanos.

Barlow C. y Massoulié M., estudiaron el estado de las isoformas de la enzima acetil colinesterasa en treinta pacientes portadores de demencia, describiendo niveles aumentados de acetil colinesterasa, de butiril colinesterasa, de la isoforma marmorata de acetil colinesterasa y de la isoforma califórnica de acetil colinesterasa, como así también la presencia de una mutación en el gen g-7q22, que codifica para la enzima acetil colinesterasa, respecto de controles sanos.

Boschetti C. y cols., evaluaron la actividad de los sitios de unión de la enzima acetil colinesterasa con la membrana neuronal en cuarenta pacientes con enfermedad de Alzheimer, encontrando disminución de la actividad de los sitios de unión g2atII y g4na, mientras que estaba aumentada la actividad de los sitios de unión g1atI y g4a, respecto de los controles sanos.

Tariot P.N. y Blazina L., realizaron dosajes plasmáticos y urinarios de sesenta pacientes con demencia, hallando niveles aumentados de dopamina, ácido homovainíllico, calcio iónico, ácido glutámico, alelo e4 para la apolipoproteína E,

proteína ntp, proteína p97 y adenosin monofosfato cíclico, respecto de controles sanos.

Cohen J. y Marx M.S., realizaron dosajes plasmáticos de cuarenta pacientes con neurodegeneración, encontrando niveles disminuídos de acetilcolina y serotonina, mientras que estaban aumentados dopamina, noradrenalina, ácido glutámico y calcio iónico, respecto de controles sanos.

Goffries C.G. y cols, descubrieron y describieron una similitud fisiopatológica y neuroquímica entre las demencias y la depresión mayor al estudiar a cincuenta pacientes con demencia y encontrar altos niveles de factor liberador de corticotrofina, de hormona adrenocorticotrofina y cortisol basal, respecto de los controles sanos.

Carter B. y cols, evaluaron el estado de las neurotrofinas en cuarenta pacientes con neurodegeneración, describiendo bajos niveles de factor de crecimiento neuronal, proteína p75, proteína nfkb y expresión de receptores trk, respecto de controles sanos.

Olsen R. y Partenau K., realizaron dosajes de anticuerpos en sesenta pacientes con encefalopatía por virus de inmunodeficiencia humana encontrando sumamente aumentados los niveles de anticuerpos anti gp24, anticuerpos anti gp41, anticuerpos anti gp120 y anticuerpos anti gp71, respecto de controles sanos.

Mayer M. y Benveniste M., estudiaron mediante dosajes enzimáticos a cincuenta pacientes con encefalopatía por virus de inmunodeficiencia humana, y encontraron aumentadas las actividades de las transcriptasas, de las proteasas y de las integrasas, respecto de los controles sanos.

Meldrum B. y Garthwaite J., evaluaron los linfocitos helpers y citotóxicos de cuarenta pacientes con encefalopatía por virus de inmunodeficiencia humana, describiendo una disminución de la actividad de los cd4 y un aumento de la actividad de los cd8, respecto de controles sanos.

Fujita H. y Sato K., estudiaron la región ca1 hipocampal en treinta pacientes con neurodegeneración, detallando un aumento en la expresión del transportador de la glicina, en la expresión del transportador para glutamato-aspartato y en la expresión del transportador de glutamato, mientras que encontraron disminuída la actividad del carrier de los aminoácidos excitatorios, respecto de los controles sanos.

Hefti F. y Mc Kay R., evaluaron el desequilibrio de los factores neurotróficos en veinte pacientes con enfermedad de Alzheimer, encontrando que estaban disminuídos los niveles del factor de crecimiento neuronal, del factor neurotrófico derivado del encéfalo, de las neurotrofinas cuatro y cinco y del factor fibroblástico, respecto de los controles sanos.

Hefti F. y Mc Kay R., completaron el estudio anterior con uno similar sobre treinta pacientes post stroke, describiendo la disminución del factor insulínico, del factor

fibroblástico, del factor transformador de crecimiento y del factor neurotrófico, respecto de los controles sanos.

Tsolaki M. y Karamouzis M., buscando desarrollar marcadores para las demencias degenerativas y vasculares, estudiaron veinte pacientes con enfermedad de Alzheimer y veinte pacientes con demencia vascular, detallando la presencia de niveles normales de melatonina en la población con Alzheimer, mientras que estaba aumentada en los pacientes con demencia vascular, y niveles de monoamino oxidasa plaquetaria elevada en el Alzheimer y muy elevada en las demencias vasculares, respecto a los controles sanos.

Lee P. y Farlow M., realizaron dosajes de péptidos en sesenta y dos pacientes con enfermedad de Alzheimer, encontrando niveles elevados de péptido beta amiloide cuarenta, péptido beta amiloide cuarenta y dos, y péptido beta amiloide cuarenta y tres, respecto de los controles sanos.

Ryan K. y Ernst M., estudiaron el estado de los factores de transcripción en cuarenta y dos pacientes con apoptosis encontrando aumentados los niveles de neurotrofinas kb, de proteína p53, de los factores de necrosis tumoral, de la proteína p90 y de la proteína mek1. respecto de los controles sanos.

Lesert M. y Tucholsky J., realizando dosajes plasmáticos en veintiséis pacientes con enfermedad de Alzheimer encontraron aumentada la enzima transglutaminasa, en todos ellos con respecto a los controles sanos.

Gantier R. y Gilbert D., estudiaron los precursores de fosforilación de la proteína tau en treinta y nueve pacientes con enfermedad de Alzheimer, informando que se encontraban aumentados los niveles de presenilina 1, glucógeno sintetasa kinasa, y lógicamente de la proteína tau fosforilada, respecto de los controles sanos.

Mukherjee P. y Pasinetti G., evaluaron el estado de determinados factores inmunitarios en ventisiete pacientes con enfermedad de Alzheimer, descubriendo la elevación de los niveles de el complemento inmunitario c5 ,del derivado anafilatoxin c5, y del receptor para el complemento c5, con respecto de los controles sanos.

Eriksson C. y Winblad B., realizaron dosaje de péptidos en treinta y cinco pacientes con enfermedades neurodegenerativas, informando la existencia de niveles elevados de péptido beta amiloide veinticinco, péptido beta amiloide treinta y cinco mientras que se encontraba disminuída la interleukina 1 beta, respecto de los controles sanos.

Starbuck M. y Martin G., estudiaron el estado de los precursores del beta amiloide en diez y siete pacientes con enfermedad de Alzheimer, encontrando aumentadas las isoformas fe65 de la proteína precursora del amiloide y aumentada a la misma proteína precursora del amiloide con respecto a los controles sanos.

Gerst J. y Raima A., hicieron un dosaje de metaloproteínas en cuarenta y dos pacientes con enfermedad de Alzheimer, encontrando aumentadas las isoformas

adam1 para metaloproteínas y adam2 para metaloproteínas, respecto de los controles sanos.

Czech C. y Tremp G., investigando los componentes de las placas seniles en veintisiete pacientes con enfermedad de Alzheimer, informaron aumento de los niveles de presenilina 1, de presenilina 2, de péptido beta amiloide cuarenta y dos, y aumento de la señal para beta catenina, respecto de los controles sanos.

Laakso M. y Frisoni G., estudiaron con resonancia magnética de cerebro a veinte pacientes con síntomas iniciales de demencia, encontrando atrofias importantes en la corteza entorrinal y en el hipocampo, respecto de los cerebros de los controles sanos.

Cummings J. y Jeste D., evaluaron la sobrevida y las fallas cognitivas en cientocuarenta y ocho pacientes con demencia con cuerpos de Lewy y sin cuerpos de Lewy, encontrando en los pacientes con cuerpos de Lewy disminución en la sobrevida y aumento de las fallas cognitivas, mientras que en los que no presentaban cuerpos de Lewy, la sobrevida estaba aumentada y disminuídas las fallas cognitivas, respecto de los controles sanos.

Lawrence A. y sahakian B., evaluaron los niveles de acetilcolina en distintas regiones cerebrales de cincuenta y seis pacientes con enfermedad de Alzheimer, encontrándola disminuída en el cerebro medio basal, en el hipocampo y en la amígdala, con respecto de los controles sanos.

Marti M. y Sbrenna S., realizaron dosajes plasmáticos de veinte pacientes con enfermedad de Parkinson y descubrieron disminución de los niveles de dopamina, disminución en la expresión de los receptores nmda y aumento de los niveles del glutamato, con respecto de los controles sanos.

Epsey M.G. y Ellis R.J., realizaron dosajes de acetilcolina en treinta pacientes con encefalopatía por virus de inmuno deficiencia humana, hallando aumento de la isoforma de acetilcolina ap24, aumento de la isoforma de acetilcolina agp41 y aumento de los niveles de glutamato con respecto de los controles sanos.

Farlow M. y Mayeux R., evaluando los precursores del beta amiloide en cincuenta pacientes con enfermedad de Alzheimer, encontraron disminución del alelo e2 para apolipoproteína E, disminución del alelo e3 para apolipoproteína E, aumento del alelo e4 para apolipoproteína E, aumento de la proteína precursora del amiloide y aumento de las presenilinas uno y dos, respecto de los controles sanos.

Barret G. y cols., realizando dosajes de los factores de transcripción en sesenta pacientes con procesos de apoptosis, encontraron aumento de los niveles de proteína p75, proteína p53, proteína cjun kinasa y proteína nfk, estando disminuídos los niveles del factor de crecimiento tumoral y de la expresividad de los receptores secundarios intranucleares trkA, respecto de los controles sanos.

Reynolds C. y Betts J., evaluaron los niveles de los promotores de la fosforilación de la proteína tau en cuarenta y dos pacientes con enfermedad de Alzheimer, encontrando aumento de los niveles de jun N terminal, de proteína p38, de

proteína erk2, de glicógeno sintetasa kinasa 3b, y de proteína activadora kinasa mapk, respecto de los controles sanos.

Snowdon D. y Tully C., estudiaron la relación existente entre el déficit de ácido fólico y la presencia de atrofia cerebral en diez y ocho pacientes con enfermedad de Alzheimer, encontrando disminución de ácido fólico plasmático en presencia de atrofias cerebrales corticales respecto de los controles sanos.

Porter R. y Lunn B., realizaron perfiles neuroquímicos plasmáticos de diez y séis pacientes con enfermedad de Alzheimer , hallando disminuído el triptofano, la serotonina, la acetilcolina, y aumento de dopamina, noradrenalina y glutamato respecto de los controles sanos.

Micic D. y Petronijevic N., evaluaron el sistema enzimático de treinta pacientes intoxicados por aluminio, encontrando disminución de los niveles de las enzimas acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa, mientras que estaba aumentado el nivel de aluminio cerebral, respecto de los controles sanos.

Ekinci F. y Shea T., estudiaron el comportamiento de las especies reactivas al oxígeno en cuarenta pacientes con neurodegeneración, encontrando aumento de los niveles de péptido beta amiloide, de calcio iónico, de todas las especies reactivas al oxígeno y de la proteína tau fosforilada, respecto de controles sanos.

Andreasia E. y Farkasa E., realizaron dosajes plasmáticos de metales en cinco pacientes con enfermedad de Alzheimer, informando de la presencia de hierro, zinc, aluminio y cobre con respecto de los controles sanos.

Alafuzzof I. y Overmyer M., evaluaron la actividad de la microglía y de los astrocitos en cuarenta y dos pacientes con enfermedad de Alzheimer, encontrando aumento de beta amiloide, del alelo e4 para la apolipoproteína E, mientras que la actividad de la microglía y de los astrocitos se encontraba disminuída, respecto de los controles sanos.

Pardo C. y Jiménez M., estudiaron la anatomía patológica de cuarenta y dos cerebros post mortem de pacientes que habían sufrido de enfermedad de Alzheimer, hallando aumento de los niveles de presenilinas y presencia de ovillos neurofibrilares en corteza, hipocampo y cerebelo.

También se han desarrollado marcadores neuroquímicos con la finalidad de evaluar el riesgo de que un paciente enfrente un intento de suicidio.

Bourne y cols., dosaron el metabolito final de la 5 hidroxi triptamina, el ácido 5 hidroxi indol acético, en cuarenta y dos cerebros post mortem de suicidas, encontrándolo disminuído en cerebro posterior, en tronco encefálico, en núcleos del rafe, en tálamo, en protuberancia, en mesencéfalo y en bulbo.

Shaw y cols., analizaron cuarenta cerebros post mortem, evaluando los niveles de serotonina de los mismos, hallando los mismos elevados en los alcohólicos, disminuídos en los depresivos y muy disminuídos en los suicidas.

Kupfer D.J. y cols., realizaron dosajes de neurotransmisores plasmáticos en cincuenta y séis pacientes que habían cometido intento de suicidio, reportando disminución de los niveles de ácido 5 hidroxi indol acético, de colesterol y de serotonina, mientras que se encontraban aumentados el ácido fenil acético y el 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, respecto de los controles sanos.

Guy W. y cols., también realizaron dosajes de neurotransmisores plasmáticos en cuarenta y dos pacientes con intento suicida, encontrando disminuídos los niveles de serotonina, ácido 5 hidroxi indol acético y colesterol, estando a su vez, aumentados los niveles de noradrenalina y de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol respecto de los controles sanos.

Baca E. y Sánchez A., evaluaron los intentos suicidas de cincuenta mujeres teniendo en cuenta la semana del ciclo menstrual en la cual lo habían cometido, reportando un incremento de intentos en la primer semana del ciclo con respecto a la segunda, tercera y cuarta semana.

Marshall S. y Bird T., realizaron dosajes plasmáticos en noventa y tres pacientes con intento de autoeliminación, encontrando niveles aumentados de la enzima triptofano hidroxilasa, de la enzima triptofano dioxigenasa, de la enzima mono amino oxidasa A, de la expresividad de los receptores 5HT1A, de los receptores 5HT1Da, de los receptores 5HT1Db, de los receptores 5HT2A, de los receptores 5HT2C y de los receptores 5HT5A, respecto de los controles sanos.

Glover W. y Colli T., evaluaron el transportador de serotonina en treinta pacientes con intento de suicidio, encontrando a dicho transportador disminuído en su actividad a nivel del rafe dorsal y en los temporales profundos, con respecto a los controles sanos.

Davis K. y Tcherepanov A., estudiaron el perfil neuroquímico de cuarenta pacientes que cometieron intento suicida, informando bajos niveles de serotonina, de ácido 5 hidroxi indol acético, de fenil etil amina y de colesterol, mientras que estaban aumentados los niveles de ácido fenil acético y de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, respecto de los controles sanos.

Un campo de investigación importante y de permanente desarrollo, con la finalidad de obtener marcadores de estado y de rasgo, son los procesos psicóticos, con la intención de encontrar herramientas de prevención y de evaluación de la evolución de la enfermedad durante los tratamientos farmacológicos.

Nagel J. y Marquet J., estudiaron con espectroscopía a cincuenta pacientes con esquizofrenia, encontrando disminuído el pico del adenosin monofosfato a nivel frontal, el pico del N-acetil aspartato a nivel temporal y el pico de creatina a nivel frontal, respecto de los controles sanos.

Rapoport J.L. y cols., analizaron la anatomía patológica cerebral de quince pacientes con esquizofrenia de comienzo infantil, reportando disminución de la sustancia gris frontal y temporal y de la sustancia blanca temporal, respecto de los controles sanos.

Nagel J. y Marquet J., realizaron controles de perfusión mediante tomografía por emisión de fotón único, spect, en veinte pacientes con esquizofrenia, informando una hiperperfusión a nivel de los ganglios basales con una hipoperfusión generalizada de la corteza, respecto de los controles sanos.

González García y González Torres, evaluaron la neuroquímica de treinta y séis pacientes con esquizofrenia, encontrando en los mismos niveles disminuídos de ácido glutámico y niveles aumentados de dopamina, respecto de los controles sanos.

Los mismos investigadores anteriores estudiaron la receptología cerebral de ochenta pacientes con esquizofrenia, reportando un aumento de la expresión de los receptores para kainato, de los receptores muscarínicos, de los receptores sigma opioides, de los receptores para dopamina D2, mientras que encontraron disminuída la expresión de los receptores para N-metil D-aspartato, de los receptores para ácido gama amino butírico y de los receptores para dopamina D1, respecto de los controles sanos.

Morris R.K. y Folstein M.F., realizaron dosajes en plasma y orina de veinticuatro horas de neurotransmisores de treinta y dos pacientes con psicosis, hallando aumentados los niveles de dopamina, de ácido homovanílico, de serina, de N-N dimetil serotonina, bufotenina, de O-metil bufotenina, de N-N dimetil triptamina y de 3-4 dimetoxi fenil etil amina, respecto de los controles sanos.

Goldberg R.J. y Goldberg J., estudiaron la inmunidad en treinta y siete pacientes que presentaban una recaída de su proceso esquizofrénico, informando del aumento de los niveles de la interleukina 1, de la interleukina 2, de los linfocitos T, del complemento CD8 y del complemento CD4, respecto de los controles sanos.

Nakanishi S. y Quearry B., analizaron las interleukinas de cuarenta y tres pacientes con esquizofrenia, encontrando aumentados los niveles de interleukina 6, de interleukina 1 y de interleukina 1 beta, mientras que se encontraban disminuídas la interleukina 2 y la interleukina 10, respecto de los controles sanos.

Nichols D. y Matuisen J., analizaron las inmunoglobulinas de treinta pacientes con esquizofrenia, reportando aumento de los niveles de gamma 2 globulina, de inmunoglobulina G, de inmunoglobulina A y de alfa 2 macroglobulina, respecto de los controles sanos.

Otterraen O. y Storm J., estudiando la expresividad de los receptores para las interleukinas en cincuenta pacientes con esquizofrenia, hallaron aumentada dicha expresividad a nivel de los receptores para interleukina 6, para interleukina 2 alfa y para interleukina 1, respecto de los controles sanos.

Purdy R. y Morrow A., realizaron dosajes de anticuerpos en treinta pacientes con esquizofrenia, reportando presencia de anticuerpos anti cerebro, de anticuerpos anti nucleares, de anticuerpos anti ácido desoxiribonucleico y de anticuerpos anti cerebelo, respecto de los controles sanos.

Reinhard J. y Erickson J., estudiaron el estado de la inmunidad en treinta y dos pacientes con esquizofrenia, informando el aumento de los niveles de la aminopeptidasa 170, del nivel de monocitos, de linfocitos T y del factor de necrosis tumoral alfa, mientras que se encontraba disminuída la concentración del complemento 16 y la concentración del complemento 4, respecto de los controles sanos.

Grof P. y Alda M., investigaron la perfusión cerebral, mediante tomografía por emisión de fotón único, spect, de treinta pacientes con psicosis, encontrando hipoperfusión de la corteza prefrontal dorsolateral e hipoperfusión de la región frontal inferior derecha, respecto de los controles sanos.

Crook J. y Copolov D., analizaron la expresión de los receptores muscarínicos cerebrales subtipos M1 y M4 en quince pacientes con esquizofrenia, hallando dicha expresión disminuída en girus dentado, en cresta de Ammon, en subiculum y en parahipocampo, respecto de los controles sanos.

Glantz L. y Austin M., realizaron dosaje de proteínas en corteza prefrontal de treinta pacientes con esquizofrenia, reportando disminución de los niveles de las proteínas vesiculares sinaptofisina, sinaptotagmina y sinaptobrevina, respecto de los controles sanos.

Altshuler L. y Bartzokis G., estudiaron mediante resonancia magnética funcional a ochenta pacientes con esquizofrenia, encontrando en todos ellos atrofia del hipocampo, respecto de los controles sanos.

Young K. y Manaye K., también estudiaron mediante resonancia magnética funcional el cerebro de ocho pacientes con esquizofrenia, reportando disminución del volúmen de la corteza prefrontal y disminución del volúmen del tálamo, respecto de los controles sanos.

Heckers S. y Curran T., investigaron el flujo cerebral mediante tomografía por emisión de fotón único, spect, en nueve pacientes con esquizofrenia, hallando hipoperfusión a nivel talámico, hipoperfusión en la corteza prefrontal derecha, e hiperperfusión en la corteza prefrontal izquierda, respecto de los controles sanos.

Crespo B. y Andreasen N., realizaron resonancia magnética cerebral funcional de veintiséis pacientes con esquizofrenia, reportando disminución en el volúmen de la sustancia gris frontal y disminución generalizada de la superficie cortical, respecto de los controles sanos.

Votz H. y Riehemann S., estudiaron con espectroscopía cerebral a once pacientes con esquizofrenia, encontrando una disminución del pico de adenosín trifosfórico a nivel del lóbulo frontal, respecto de los controles sanos.

Manoach D. y Gollub R., realizaron resonancia magnética cerebral funcional de nueve pacientes con esquizofrenia, informando como resultado un aumento en la actividad de la corteza prefrontal dorso lateral izquierda, un aumento de la actividad de los ganglios de la base y un aumento de la actividad del tálamo, respecto de los controles sanos.

Sokolov B. y Davis K., realizaron dosaje de proteínas de la membrana plasmática de las neuronas de la corteza temporal en catorce pacientes con esquizofrenia, hallando disminuídos los niveles de sinaptofisina, sinaptotagmina 1, sinaptotagmina 2, sinaptobrevina, sintaxina, proteína snap 25, clathrina, proteína rab 3 alfa y mediatófora, respecto de los controles sanos.

Hunter K. y Schaedle X., realizaron dosaje de proteínas durante el desarrollo cerebral en 20 pacientes con esquizofrenia de comienzo infantil, reportando niveles disminuídos de proteína sonic y niveles disminuídos de proteína desert, respecto de los controles sanos.

También se han desarrollado numerosos estudios en la búsqueda de marcadores biológicos para la identificación de los trastornos bipolares.

Bellivier F. y Leboyen M., estudiaron la actividad enzimática de sesenta pacientes con trastorno bipolar, encontrando un aumento de la actividad de la enzima triptofano hidroxilasa, respecto de los controles sanos.

Rogers S.L. y Doody R., analizaron los niveles de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol en los distintos ciclos de cien pacientes con trastorno bipolar, encontrando niveles de mopeg aumentados en la fase maníaca, mientras que el mismo estaba disminuído en la fase depresiva, respecto de los controles sanos.

Rudolph R.L. y Feiger A.D., estudiaron la neuroquímica de sesenta y tres pacientes en fase maníaca del trastorno bipolar, informando aumento importante de los niveles de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, noradrenalina, adrenalina, dopamina y ácido homovanílico, respecto de los controles sanos.

Mehtonen O.P. y Behnke K., analizaron la neuroquímica de veintiséis pacientes en fase depresiva del trastorno bipolar, hallando disminución de los niveles de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, noradrenalina y adrenalina, respecto de los controles sanos.

Lin S. y Jiang S., evaluaron la actividad enzimática en ciento treinta y dos pacientes que padecían trastorno bipolar, encontrando un aumento de la actividad de la isoforma ca de la monoamino oxidasa A, un aumento de la actividad de la isoforma gt de la monoamino oxidasa B y un aumento de la actividad de la isoforma tg de la monoamino oxidasa B, respecto de los controles sanos.

Grieda T. y Curran J., investigaron mediante resonancia magnética cerebral funcional sesenta cerebros de pacientes con trastorno bipolar, encontrando en todos ellos aumento del volúmen de la amígdala respecto de los controles sanos.

Cooke R. y Waish J., analizaron el estado de los linfoblastos de treinta pacientes con trastorno bipolar I, reportando una disminución del adenosín monofosfato cíclico, y un aumento de los niveles de calcio iónico, adenil ciclasa y proteína G ligada a linfoblastos, respecto de los controles sanos.

El síndrome perimenstrual es un trastorno que ha originado el interés de los investigadores en cuanto al hallazgo de marcadores neuroquímicos.

Entsuah R. y Salinas E.A., estudiaron la neuroquímica de treinta y tres pacientes con síndrome perimenstrual, hallando niveles aumentados de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, de noradrenalina y de adrenalina, mientras que se encontraban disminuídos los niveles de ácido gama amino butírico y prolactina respecto de los controles sanos.

Kaplan H. y Sadock B., también estudiaron la neuroquímica de treinta pacientes con síndrome perimenstrual, informando niveles aumentados de triptofano plasmático, de noradrenalina, y de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, mientras que se encontraban disminuídos los niveles de serotonina y melatonina, respecto de los controles sanos.

Nuevamente Kaplan H. y Sadock B., dosaron los niveles de endorfinas en cincuenta pacientes con síndrome perimenstrual, informando niveles aumentados de beta endorfinas en líquido cefalorraquídeo, mientras que las mismas beta endorfinas se encontraban disminuídas en plasma, respecto de los controles sanos.

Para los trastornos adictivos también se han desarrollado diversas investigaciones respecto a la obtención de marcadores biológicos.

Nagel J. y Marquet J., estudiaren mediante picos espectroscópicos a cincuenta pacientes adictos a cocaína, determinando disminución de los picos espectroscópicos de colina y de N-acetil aspartato a nivel temporal y aumento de los picos de creatina y mio inositol a nivel frontal, respecto de los controles sanos.

Nagel J. y Marquet J., también estudiaron la perfusión cerebral mediante tomografía por emisión de fotón único, spect, en cincuenta pacientes adictos a la cocaína, encontrando hipoperfusión a nivel frontal y del sistema límbico, mientras que había hiperperfusión temporal, respecto de los controles sanos.

Bobes J. y cols., investigaron la actividad de los receptores cerebrales de 30 pacientes heroinómanos, reportando aumento de la actividad de los receptores tipo I imidazolínicos y aumento de la actividad de los receptores alfa 2 adrenérgicos, respecto de los controles sanos.

Costa P.T. y Williams T.F., analizaron la neuroquímica de treinta pacientes con trastorno adictivo crónico, encontrando disminución de los niveles de dopamina y ácido homovanílico, mientras que estaban aumentados los niveles del ácido glutámico, respecto de los controles sanos.

Madhusoodanan S. y Brener R., estudiaron la neuroquímica de cuarenta pacientes con trastorno adictivo agudo, informando haber encontrado niveles aumentados de dopamina y ácido homovainílico, mientras que hallaron disminuídos los niveles de serotonina y ácido 5 hidroxi indol acético, respecto de los controles sanos.

Reisberg B. y cols., investigando la neuroquímica de treinta pacientes con intoxicación alcohólica aguda, descubrieron niveles aumentados de 5 hiroxi etanol, de ácido 5 hidroxi indol acético y de dopamina, respecto de los controles sanos.

Cotman C.W. y Kahle J.S., estudiaron la expresión receptorial en cuarenta pacientes con alcoholismo agudo, reportando aumento de la expresión de los receptores para ácido gama amino butírico subtipo A, aumento de la expresión de los receptores 5HT3, mientras que estaba disminuída la expresión de los receptores mu opioides y de los receptores glutamatérgicos N-metil D-aspartato, respecto de los controles sanos.

Erlander M.G. y Tobin A.J., investigaron la neuroquímica de cuarenta pacientes con alcoholismo agudo, encontrando niveles aumentados de proteína gamma 2, de potasio y de calcio iónico, respecto de los controles sanos.

Haefey W. y cols., analizaron la neuroquímica de veinte pacientes con alcoholismo agudo, hallando niveles disminuídos de adrenalina, de noradrenalina, de acetil colina y de la actividad de la enzima monoamino oxidasa B, mientras que los niveles de dopamina estaban aumentados, respecto de los controles sanos.

Hayashi Y. y Sekiyama N., dosaron las neurohormonas de cincuenta pacientes con alcoholismo agudo, e informaron niveles aumentados de glicina y de factor liberador de corticotrofina, mientras que se encontraban disminuídos los niveles de neurotrofinas y citokinas, respecto de los controles sanos.

Heyes M. y Saito K., estudiaron la expresión de receptores cerebrales de treinta pacientes con alcoholismo crónico, describiendo disminución de la expresión para los receptores GABA A, disminución de la expresión para los receptores secundarios intranucleares trk B, y aumento de la expresión para los receptores glutamatérgicos N-metil D-aspartato, respecto de los controles sanos.

Ishii T. y Moriyoshi K., realizaron dosajes de proteínas en cuarenta pacientes con alcoholismo crónico, resultando del estudio una disminución de los niveles de las proteínas gamma 2, de las proteínas alfa 6 y de las proteínas beta 2, respecto de los controles sanos.

Juroky F. y Tamura F., analizaron la neuroquímica de sesenta pacientes con alcoholismo crónico, encontrando niveles aumentados de noradrenalina, de adrenalina, de calcio iónico y del factor liberador de corticotrofina, mientras que estaban disminuídos los niveles de serotonina y de dopamina, respecto de los controles sanos.

Kemp J. y Leeson P., evaluaron el estado de los protooncogenes en treinta pacientes con alcoholismo crónico, reportando aumento de tetrahidro quinolinas y aumento en la expresión de los protooncogenes fras y cart, respecto de los controles sanos.

Lodge D. y Scheep D., realizaron dosajes de proteínas traslatorias intraneuronales en treinta pacientes con alcoholismo crónico, determinando disminución de la

actividad de las proteínas stat, de las proteínas map, de las proteínas erk y del coagonista gluatamatérgico glicina, respecto de los controles sanos.

Luddens H. y Wisden W., investigaron la neuroquímica y la receptología de veinte pacientes con intoxicación cocaínica aguda, reportando disminución de la expresión de los autoreceptores para dopamina subtipo D2, disminución de la expresión de los receptores para serotonina en la región amigdalina, aumento de la expresión de los heteroreceptores para dopamina subtipo D1, aumento de los niveles de dopamina en la región tegmental y aumento de la dopamina en el núcleo acumbens, respecto de los controles sanos.

Town T. y Abdullah L., investigaron la receptología de cuarenta pacientes alcohólicos, determinando la disminución de la expresión de los receptores para dopamina subtipo D2, el aumento de la expresión de los receptores mu opioides, y el aumento de la expresión de los receptores para dopamina subtipo D4, respecto de los controles sanos.

Christensen J. y Kaufman M., estudiaron con espectroscopía el cerebro de veinte pacientes cocainómanos, encontrando aumentados los picos espectroscópicos de colina y de N-acetil aspartato a nivel frontal, con respecto de los controles sanos.

Con respecto a los trastornos de ansiedad también se han desarrollado muchas investigaciones con la finalidad de establecer marcadores que sirvan para identificar dichos procesos y controlar su evolución.

Cunningham L.A. y cols., estudiaron la neuroquímica de ciento diesisiete pacientes con trastorno de ansiedad y hallaron niveles elevados de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, de noradrenalina, de fenilalanina, de fenil etil amina y de ácido fenil acético como así también de la actividad de la enzima mono amino oxidasa A, mientras que estaban disminuídos los niveles de serotonina y de ácido 5 hidroxi indol acético, con respecto de los controles sanos.

Kelsey J.E. y cols., investigaron el sistema neuropeptidérgico de setenta y dos pacientes con trastorno de ansiedad, concluyendo que estaban disminuídos los neuropéptidos orfanin fq, el A natriurético y el neuropéptido Y, mientras que se encontraba aumentado el C natriurético, con respecto de los controles sanos.

Merriam A.E. y Aronson M.K., estudiaron las neurohormonas de cuarenta pacientes con trastorno de ansiedad, reportando niveles aumentados de adrenalina, de cortisol, de hormona de crecimiento y de prolactina, encontrando disminuídas a la testosterona y a la melatonina, respecto de los controles sanos.

Kimbrell T. y Benson B., analizaron el metabolismo cerebral mediante resonancia magnética funcional de cuarenta pacientes con trastornos de ansiedad, hallando hipermetabolismo de las áreas cerebrales correspondientes a la zona frontal bilateral, al gyrus cingulado derecho y a la corteza prefrontal derecha, respecto de los controles sanos.

Maayan R. y Yagorowsky Y., estudiaron la neuroquímica de diesisiete pacientes con trastorno de ansiedad, describiendo aumento de los niveles de cortisol y de sulfato de dehidroepiandrosterona, respecto de los controles sanos.

Folstein M.F. y McHugh P.R., investigaron la neuroquímica de cincuenta pacientes con trastorno fóbico, informando niveles aumentados de serotonina, de ácido 5 hidroxi indol acético y la presencia de N-N dimetil triptamina, respecto de los controles sanos.

Wragg R.E. y Jeste D.V., analizaron la neuroquímica de setenta pacientes con trastorno de pánico, reportando niveles aumentados de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, de noradrenalina, de adrenalina, de serotonina y de ácido 5 hidroxi indol acético, respecto de los controles sanos.

Perlmutter S.J. y Garney M.A., investigaron el sistema inmunológico de treinta pacientes con trastorno obsesivo compulsivo, encontrando en todos ellos muy disminuídos los niveles de inmunoglobulina G, respecto de los controles sanos.

Auer S.R. y Monteiro L.M., estudiaron la neuroquímica de cuarenta y tres pacientes con trastorno obsesivo compulsivo, informando del aumento de los niveles de serotonina, de ácido 5 hidroxi indol acético y la presencia de ortho metil bufotenina, respecto de los controles sanos.

Mangold D. y Peyrot M., investigaron el sistema opioide de treinta y cinco pacientes con trastorno obsesivo compulsivo, encontrando en todos ellos muy aumentada la actividad de los péptidos opioides, respecto de los controles sanos.

Rosenberg D. y Benazon N., analizaron mediante resonancia magnética funcional el cerebro de once pacientes con trastorno obsesivo compulsivo, hallando un franco aumento del volúmen talámico, con hipermetabolismo del área frontal y disminución de la actividad en los núcleos de la base, respecto de los controles sanos.

Poirier M.F. y Boyer P., investigando la neuroquímica de ochenta pacientes con stress post traumático, hallaron niveles aumentados de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, de noradrenalina y de adrenalina, mientras que estaba notablemente disminuída la prolactina, respecto de los controles sanos.

Troy S.M. y DiLea C., analizaron la neuroquímica de sesenta y séis pacientes con distress, informando niveles aumentados de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, de noradrenalina y de adrenalina, mientras que encontraron disminuídos los niveles de los antioxidantes totales, endógenos naturales, de la superóxido dismutasa y del glutatión per oxidasa, respecto de los controles sanos.

Barbaccia M.L. y Guarneri P., investigando la neuroquímica de noventa y dos pacientes con síndrome de fatiga crónica, hallaron niveles aumentados de cortisol, de factor liberador de corticotrofina, de hormona adreno cortico trofina y de óxido nítrico, mientras que encontraron disminuídos los niveles de todos los

antioxidantes endógenos y de la superóxido dismutasa y el glutation per oxidasa, respecto de los controles sanos.

Delahanty D. y Raimonde J., analizaron el cortisol urinario de cincuenta pacientes con trastorno de stress post traumático, encontrando en todos ellos niveles muy aumentados de cortisol urinario, durante el mes posterior al trauma y respecto de los controles sanos.

También para los trastornos de la alimentación se han realizado múltiples investigaciones con la finalidad de determinar marcadores biológicos y neuroquímicos que sean de utilidad para diagnosticar y seguir la evolución de éstas patologías.

Small G.W. y Rabins P.V., estudiaron la neuroquímica de cien pacientes con trastornos de la alimentación, informando de la elevación de los niveles de la serotonina y del ácido 5 hidroxi indol acético, mientras que la serina se encontraba disminuída, con respecto a los controles sanos.

Johanssen G. y Rissber J., investigaron la neuroquímica y la receptología de cincuenta pacientes con bulimia, determinando niveles aumentados de noradrenalina y de la expresión de los receptores beta adrenérgicos, mientras que se encontraban disminuídos los niveles de dopamina y serotonina y la expresión de los receptores alfa adrenérgicos, respecto de los controles sanos.

Lozzof B. y Felt B., analizaron la neuroquímica y la receptología de cincuenta pacientes con anorexia, encontrando aumentados los niveles de dopamina y serotonina al igual que la expresión de los receptores alfa adrenérgicos, mientras que estaban disminuídos los niveles de noradrenalina y la expresión de los receptores beta adrenérgicos, respecto de los controles sanos.

Mendels J. y Paykel E., estudiando la neurotransmisión de cuarenta pacientes con anorexia hallaron niveles disminuídos de noradrenalina, de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, de ácido homovaníllico y de ácido 5 hidroxi indol acético, mientras que estaba aumentado el cortisol basal con respecto de los controles sanos.

Kirmayer L. y Young A., investigaron la receptología de cuarenta pacientes con anorexia, informando del aumento de la expresión de los receptores alfa adrenérgicos y de los receptores opioides, con respecto de los controles sanos.

Auquiel P. y Hodgkinson M., realizaron dosajes hormonales de cuarenta pacientes con anorexia, informando niveles normales de tirotrofina y de prolactina, niveles aumentados de factor liberador de corticotrofina y de adrenocorticotrofina y niveles disminuídos de triiodotironina, de tiroxina y de hormona luteinizante, respecto de los controles sanos.

Lam D. y Green B., realizaron pruebas neuroendócrinas de sesenta pacientes con anorexia, informando la presencia de niveles aumentados de la respuesta de hormona luteinizante por estimulación con naloxona, mientras que se encontraban aplanadas las respuestas de tirotrofina por estimulación con el factor liberador de

tirotrofina y de prolactina por estimulación con el factor liberador de tirotrofina, respecto de los controles sanos.

Shader R. y Greenblatt D., estudiaron sesenta pacientes con anorexia mediante dosajes plasmáticos, encontrando aumentados los niveles de colesterol, triglicéridos, apolipoproteína B y glicina, respecto de los controles sanos.

Demyttenaere H. y Lenaerts P., estudiaron la neuroquímica de cuarenta pacientes con bulimia, determinando la presencia de niveles aumentados de ácido 5 hidroxi indol acético y la expresión de los receptores alfa adrenérgicos mientras que estaban disminuídos los niveles de noradrenalina, respecto de los controles sanos.

Wagner F. y Nigel J., realizaron dosajes hormonales de cincuenta pacientes con bulimia, encontrando solamente aumentada la tiroxina libre mientras que estaban disminuídas la triiodotironina, la prolactina, el estradiol, la progesterona, la hormona folículoestimulante y la hormona luteinizante, respecto de los controles sanos.

Keller M. y Wittchen H., investigaron a cuarenta pacientes con bulimia mediante dosajes plasmáticos, informando la existencia de niveles disminuídos de colesterol, triglicéridos y apolipoproteína B, mientras que estaba elevada la respuesta de la prueba de hormona luteinizante estimulada por factor liberador de hormona luteinizante, respecto de los controles sanos.

Hinney A. y Schneider J., estudiaron la receptología de ciento nueve pacientes con anorexia, encontrando en todos ellos un aumento en la expresividad y en la actividad de los receptores dopaminérgicos subtipo D4, respecto de los controles sanos.

Carrasco J. y Marsá M., estudiaron a treinta pacientes con trastorno de la alimentación mediante dosajes enzimáticos, informando niveles disminuídos de monoamino oxidasa plaquetaria en las anorexias y niveles sumamente disminuídos de la misma enzima en los pacientes con bulimia, respecto de los controles sanos.

Seed J. y Dixon R., investigaron los niveles de cortisol urinario en ochenta pacientes con anorexia, encontrando en todos ellos los niveles de cortisol aumentados, respecto de los controles sanos.

Wolfe B. y Metzger E., investigaron el control neuroendócrino serotoninérgico en treinta pacientes con bulimia informando un aplanamiento en la respuesta de la prueba de prolactina post estimulación con fenfluramina, respecto de los controles sanos.

Verma A. y Hisrsch C., estudiando la receptología de sesenta pacientes con obesidad hallaron aumentada la expresión de los receptores para serotonina subtipo 5HT1A, mientras que dicha expresión estaba disminuída para los receptores de serotonina subtipos 5HT1B, 5HT1C, 5HT2 y 5HT4 respecto de los controles sanos.

Vogel Z. y Barg R., investigaron la receptología de cuarenta pacientes obesos, hallando disminuída la expresión de los receptores para el factor liberador de corticotrofina subtipos 1 y 2, respecto de los controles sanos.

Walaas S. y Greengard P., también estudiaron la receptología de treinta y séis pacientes con obesidad encontrando aumentada la expresión de los receptores para neuropéptido Y subtipos 1 y 5, mientras que estaba disminuída la expresión para los receptores referentes a neuropéptido Y subtipos 2, 3 y 4, respecto de los controles sanos.

Williams J. y Bliss T., investigando la receptología de veintiocho pacientes con obesidad encontrando disminuídos la expresión de receptores para hormona melanocortina subtipos alfa 1, 2 , 3 y 4, respecto de los controles sanos.

Zang J. y Snyder S., estudiando la receptología de cuarenta y séis pacientes con obesidad, informaron la presencia de niveles de expresión disminuídos para receptores referentes a neuropéptido CART subtipos 1 y 2, respecto de los controles sanos.

Kras K. y Hausman D., evaluaron la inmunidad de treinta pacientes con obesidad, encontrando niveles aumentados de factor de necrosis tumoral, de factor de crecimiento insulínico y de proliferación de adipocitos tipo 3, respecto de los controles sanos.

Rossmu E. y Nicklas B., analizaron el movimiento hormonal de cincuenta pacientes con obesidad, encontrando niveles aumentados de leptina y de hormonas sexuales, respecto de los controles sanos.

Martin R. y Dean R., evaluaron los precursores de adipocitos en cincuenta fetos con sobrepeso, informando la presencia de niveles aumentados de receptores activadores de la proliferación peroxismal y niveles aumentados de células estroma vasculares, respecto de los controles sanos.

Rankinen T. y Gagnon J., estudiaron a quinientos veintidós pacientes de sexo femenino con obesidad, mediante dosajes plasmáticos, hallando en todas ellas aumento del angiotensinógeno, respecto de los controles sanos.

Lautario T. y Davies M., estudiaron el estado de los neuropéptidos en cincuenta pacientes obesos, encontrando niveles aumentados de neuropéptido Y y de leptina, respecto de los controles sanos.

Diaz M. y Carrasco J., realizaron dosajes enzimáticos de setenta y dos obesos, informando la presencia de niveles disminuídos de mono amino oxidasa plaquetaria, respecto de los controles sanos.

López Mato A. y Boullosa O., estudiaron la neuroquímica de cincuenta pacientes obesos, encontrando niveles disminuídos de serotonina plaquetaria y niveles aumentados de noradrenalina, respecto de los controles sanos.

Brenerton T.D. y cols., analizaron a ochenta y un pacientes obesos con dosajes de neuropéptidos informando la presencia de niveles aumentados de neuropéptido Y y de neuropéptido agouti, respecto de los controles sanos.

Connan F. y Treasure J., dosaron las sincretinas de cuarenta y dos pacientes con obesidad, informando la presencia de niveles aumentados de hormona melano cortina, de orexina A y de orexina B, respecto de los controles sanos.

Kaye W. y cols., investigaron las sustancias catabólicas de treinta y dos pacientes con obesidad, encontrando aumentada solamente a la leptina, mientras que estaban disminuídas el factor liberador de corticotrofina, la serotonina, la hormona alfa melanocítica, la colecistoquinina, el factor liberador de glucagón tipo 1, la hormona somatotrofina, la bombesina y la neurotensina, respecto de los controles sanos.

Leibowitz S. y cols., realizaron dosajes de sustancias anabólicas en cuarenta y tres personas obesas, encontrando niveles aumentados de neuropéptido Y, de neuropéptido agouti, de hormona melanocortina, de hormona de crecimiento, de noradrenalina, de dopamina, de orexina A, de orexina B, de galanina y de beta endorfina, respecto de los controles sanos.

Contreras M. y Parral J., investigaron a sesenta pacientes obesos con dosajes protéicos, informando la presencia de niveles aumentados de leptina y de niveles disminuídos de proteína de transcripción STAT III, respecto de controles sanos.

Frank G. y Kaye W., estudiaron los neuropéptidos de veinte pacientes con anorexia, hallando niveles aumentados de vasopresina y de ocitocina, respecto de los controles sanos.

Altemos M. y Green C., investigaron los neuropéptidos de veinte pacientes con bulimia, encontrando niveles aumentados de vasopresina y de ocitocina.

Para los trastornos del desarrollo cerebral fueron pocos los estudios realizados en busca de marcadores biológicos predictores.

Edelson S.M. y cols., estudiaron la estructura y la neuroquímica de veinticinco pacientes con autismo, encontrando disminuído el volúmen de los lóbulos séis y siete del cerebelo y la cantidad de células de Purkinje, mientras que también estaban disminuídos los niveles de serotonina a nivel plaquetario, respecto de los controles sanos.

Becker C.M. y Betz H., analizaron la actividad de los segundos mensajeros, de los aminoácidos cerebrales excitatorios y la presencia de dimetilación en cien pacientes con retraso mental y daño cerebral, informando la disminución de la actividad de los segundos mensajeros adenosín monofosfato cíclico e inositol trifosfórico, mientras que el principal aminoácido cerebral excitatorio, el glutamato se encontraba aumentado en sus niveles plasmáticos, y se encontraba presente el dimetilado dimetil serotonina o bufotenina, con respecto de los controles sanos.

Pisano J. y Birren S., investigaron la receptología y la actividad enzimática de treinta pacientes con inmadurez cerebral, encontrando disminuída la expresión y la actividad de los receptores secundarios intranucleares trk en sus tres tipos A, B y C mientras que la actividad de la enzima tirosina hidroxilasa también estaba disminuída, respecto de los controles sanos.

Lentamente la psiquiatría biológica se vió superada por las investigaciones a nivel molecular cuyos hitos principales fueron la descripción minuciosa de los delicadísimos procesos de exocitosis y los mecanismos de neuromodulación ejercidos por la acetil colina sobre la totalidad de las monoaminas y de los neurotransmisores.

Los primeros estudios se realizaron sobre el sistema glial, informándose de la existencia de determinadas proteínas encargadas de mantener el normal funcionamiento de la glía en cuanto a la provisión de precursores, oxígeno y flujo hacia todo el árbol neuronal.

La proteína acídica fibrilar glial manteniendo el citoesqueleto de la glía, una proteín kinasa dependiente de ciclina, la cdk2 encargada de proteger la integridad de la pared glíal en cuanto a su flexibilidad y curvatura, y la alfa sinucleína que tiene a su cargo el evitar la formación de depósitos de sustancias insolubles en el interior de la glía.

Como ya había informado la priquiatría biológica, los precursores de monoaminas, fenilalanina, triptofano, arginina, histidina y ácido alfa ceto glutárico, luego se salir del sistema glial se introducen por difusión pasiva en la neurona presináptica por poros de difusión regulados por las proteínas porinas, e inmediatamente son captados por el sistema retículo plasmático donde en sus dictiosomas son transformados en aspirantes a monoaminas, mediante la regulación de las proteínas srp, las cuales son las reguladoras del sistema retículo plasmático.

Por la acción de las proteínas rab6 alfa éstos aspirantes a monoaminas pasan del retículo endoplásmico rugoso a las cisternas cis y trans del aparato de Golgi, dentro del cual mediante la regulación de las proteínas kdel se convierten en los metabolitos iniciales de las cadenas metabólicas de las monoaminas.

Una vez que salen del aparato de Golgi, son captados por las vesículas de almacenamiento, las cuáles se montaran sobre el citoesqueleto neuronal para poder avanzar hacia la membrana plasmática.

El citoesqueleto neuronal está constituído por los microtúbulos regulados por las proteínas map2 que son las proteínas dependientes de microtúbulos y microfibrillas, mientras que los neurofilamentos están regulados y mantenidos por otra proteínkinasa dependiente de ciclina la cdk5.

El citoesqueleto en general estará supervisado por otros dos tipos de proteínas que actuarán como elementos de reaseguramiento y que son las ankirinas y las tubulinas.

El avance de las vesículas de almacenamiento se realiza en un solo sentido, desde el axón hacia la membrana plasmática, y está ejercido por las proteínas paxilinas, denominadas gap, pix y pax, mientras en su interior se realizan las pesadas cascadas metabólicas que dan orígen a los metabolitos principales de los sistemas monoamínicos y de neurotransmisión.

La energía necesaria para todos éstos procesos es aportada por las mitocondrias que circulan también, montadas sobre el citoesqueleto neuronal pero en éste caso, en ambos sentidos, hacia la membrana y hacia el axón y el cuerpo neuronal, impulsadas en éste movimiento de vaivén por las proteínas gap2, que también pertenecen al grupo de las paxilinas.

Una vez que las vesículas de almacenamiento llegan a tomar contacto con la membrana plasmática de la neurona presináptica, es necesario que tres proteínas de la pared de la vesícula de almacenamiento se activen conjuntamente con tres proteínas de la membrana plasmática.

Las proteínas de la pared de las vesículas son sinaptofisina, sinaptotagmina y sinaptobrevina, mientras que las de la membrana plasmática son sintaxina, clatrina y snap25.

Cuando éstas seis proteínas se activan conjuntamente, en suficiente presencia de calcio iónico y en el momento en que se despolariza la membrana, una séptima proteína, la mediatófora, se activa y produce un poro de fusión por donde se producirá la exocitosis del contenido de las vesículas hacia la hendidura sináptica, en una unidad de pulso denominada quantum.

Fue en éste momento en que se describe el quantum, que la psiquiatría molecular determina que el cerebro tiene un doble ritmo, eléctrico y químico, constituyendo un complejo electroquímico.

El proceso de exocitosis es tan delicado y complicado que el cerebro presenta tres mecanismos de reaseguramiento de la exocitosis.

La proteína vesicular sinaptofisina presenta cuatro isoformas, la 1 y la 3 calcio dependientes y la 2 y la 4voltaje dependientes.

A su vez la proteína vesicular sinaptotagmina presenta dos isoformas, la 1 calcio dependiente y la 2 voltaje dependiente.

Esto constituye el primer sistema de reaseguramiento cerebral de la exocitosis, pues en el caso de fallar la presencia de calcio iónico toman el control de la situación las isoformas 2 y 4 de sinaptofisina y la 2 de sinaptotagmina.

Y si la falla se produce en la despolarización de la membrana el control será asumido por las isoformas 1 y 3 de sinaptofisina y la 1 de sinaptotagmina para asegurar la continuación de la exocitosis.

Pero puede ocurrir que fallen la presencia de calcio y la despolarización de la membrana juntas, entonces interviene el segundo sistema de reaseguramiento cerebral de la exocitosis que es el complejo constituído por el acople de sinaptobrevina y vamp, dos proteínas vesiculares que asociadas toman el control de la situación si la falla es doble al producirse el contacto de las vesículas con la membrana plasmática.

La tercer falla posible consiste en una sobreregulación de la exocitosis con un ritmo acelerado del quantum a través del poro de fusión establecido por la mediatófora, ocurriendo en éste caso una inmediata regulación en baja del quantum mediada por las proteínas ubiquitina y cbl que constituyen el tercer sistema de reaseguramiento cerebral de la exocitosis.

Las vesículas de almacenamiento luego del proceso del quantum se recuperan con la finalidad de ser reutilizadas, utilizando tres mecanismos diferentes de reciclación.

El primer mecanismo denominado “kiss and run” es un mecanismo de recuperación sumamente rápido y por ello su nombre de besa la membrana y sale corriendo.

El segundo mecanismo es lento y tiene una finalidad puramente compensatoria del primero.

Y el tercer mecanismo, denominado retrasado, sería de reaseguramiento, ya que estaría supeditado a la presencia del próximo impulso nervioso o la próxima despolarización de la membrana.

Estos tres mecanismos estarían al servicio de garantizar una permanente presencia de vesículas de almacenamiento disponibles para los procesos de metabolismo monoamínico y de transporte hacia la membrana.

Una vez que los metabolitos principales de las monoaminas son exocitados a la hendidura sináptica, la acetil colina toma el comando de la regulación fisiológica de las mismas constituyendo el principio de neuromodulación, mediante el cual dicho neurotransmisor se transforma en el director de orquesta de la comunicación química interneuronal, regulando en baja a todas aquellas monoaminas consideradas excitatorias o excitotóxicas, tales como noradrenalina, adrenalina, dopamina, histamina y ácido glutámico, mientras que va a regular en alza a todas aquellas monoaminas consideradas neuroprotectoras, tales como serotonina, ácido gama amino butírico y óxido nítrico.

Ahora bien, cada monoamina a su vez va a presentar una proteína regulatoria que cumple la función de reasegurar el funcionamiento de la neuromodulación en el caso de que el suprasistema colinérgico falle.

De esta manera la proteína pank2 regulará los niveles de acetil colina en la sinapsis, la prohormona convertasa pc7 se encargará de regular a la noradrenalina, la proteína darp2 regulará a adrenalina, la proteína darp21 hará lo mismo con dopamina, la proteína reguladora de histamina hrp se encargará de la histamina y la glicina como coagonista lo hará con el ácido glutámico.

Las monoaminas neuroprotectoras también presentan sistemas reguladores de reaseguramiento, y así será la fosfodiesterasa IV la encargada de regular a serotonina, la proteína reguladora de los aminoácidos inhibitorios cerebrales, acirp se encargará del ácido gama amino butírico y la proteína gab regulará al óxido nítrico.

En la membrana presináptica se describe la existencia de otras proteínas encargadas de regular el buen funcionamiento membranal, tales como las hamartinas y las tuberinas reguladas a su vez por las tubulinas, con función primordial en la mantención de la integridad membranal, la proteína ptsh que tiene como función preservar la permeabilidad membranal y las endofilinas que se encargarán de controlar la curvatura de la membrana.

A continuación los investigadores se abocaron al estudio de las proteínas transmembranales pre y porst sinápticas, constituyentes de las unidades receptoriales que presentan funciones específicas para cada monoamina o para la realización de funciones de mantenimiento de la vida y la energía neuronal.

Así es como en la membrana presináptica se describen los receptores rage encargados de clivar fuera de la neurona los depósitos de sustancias que pueden transformarse en insolubles y nocivas para la vida neuronal, éstos receptores están controlados y regulados por la proteína alfa secretasa que mantiene activa la vía metabólica no amiloidogénica.

Los receptores nocht, encargados de clivar fuera de la neurona todos los productos de desecho de los metabolismos y catabolismos intraneuronales, ayudados por las proteínas kinasinas que conducen hasta ellos dichas sustancias expulsadas por los lisosomas y etiquetadas por las ubiquitinas, estando dichos receptores nocht regulados en su actividad por la proteína cin85.

Los autoreceptores cuya función de espías consiste en informar al interior neuronal acerca de la cantidad de monoaminas existentes en la sinapsis con la finalidad de que se acelere o se retrase la elaboración y la exocitosis de las mismas, siendo éstos receptores regulados por la acción de las proteínas rab.

Y finalmente las bombas de recaptura encargadas de reintroducir, contra gradiente y utilizando energía otorgada por el adenosín trifosfórico, el cincuenta por ciento de las monoaminas exocitadas con la finalidad de ser reutilizadas en un nuevo proceso de quantum, ayudadas por las proteínas dynasinas en el traslado de las monoaminas hacia las vesículas de almacenamiento, y reguladas por las proteínas rac.

En la membrana postsináptica se describieron tres tipos de estructuras químicas para las proteínas transmembranales que constituyen unidades receptoriales, que luego serán subdivididas en familias y superfamilias de receptores.

La primera de ellas son los receptores metabotrópicos, los cuales están ligados a proteína G, y activando un sistema enzimático calmodulina ponen en funcionamiento un segundo mensajero inositol trifosfórico.

La segunda son los receptores ionotrópicos, ligados a canal iónico, ponen en actividad un sistema enzimático adenilato ciclasa y activan un segundo mensajero adenosín monofosfato cíclico.

Y el tercer grupo son los receptores voltaje dependientes, que están ligados a canal iónico y son dependientes de voltaje, poniendo en funcionamiento un sistema enzimático diagil glicerol, activan un segundo mensajero cálcico.

Todos éstos segundos mensajeros mencionados tienen como función amplificar el mensaje recibido por los primeros mensajeros que activaron los receptores y son regulados en su totalidad por las beta endorfinas.

Una vez que el mensaje es amplificado toman la posta de la señal intraneuronal las proteínkinasas traslatorias tales como la crebb y la snare, que van a trasladar el mensaje recibido por todo el citoplasma neuronal hasta el núcleo ubicado en el cuerpo de la neurona.

Las proteínas crebb están reguladas por las proteínas reapers y las snare son controladas permanentemente por las proteínas munc18.

Una vez dentro del núcleo el mensaje es recibido por los receptores secundarios intranucleares trk, encargándose los trk A de regular en alza o en baja la actividad y la especificidad de los receptores de la membrana postsináptica, los trk B, se ocupan de codificar para los factores de crecimiento neuronal, tales como longitud de los axones y tamaño de las arborizaciones dendríticas, y los trk C que regularán en alza o en baja la actividad enzimática de las hidrolasas y las decarboxilasas que intervendrán en el metabolismo de las monoaminas, estando éstos tres tipos de receptores regulados y reasegurados por la actividad de las proteínas pten.

El mesaje luego es manejado por las proteínas trasductorias jak y erk, introduciéndonos lentamente en el campo de la genética, pues los procesos de trasducción ya fueron investigados por la psiquiatría genética, siendo estas proteínas manejadas por la actividad de las proteínas akt fosforiladas.

Luego de los procesos de trasducción comienzan a gestarse protooncogenes tales como los c-mit que son regulados en su actividad por otros protooncogenes, los c-fos y los c-jun, teniendo como función principal establecer la plantilla de aminoácidos que servirá de base para la lectura del mensaje por parte del ácido ribonucleico mensajero.

El ácido ribonucleico mensajero, controlado en su actividad y reasegurado en su función por los reguladores fix, leerá el mensaje proporcionado por los

protooncogenes y de ésta manera generará en consecuenci la respuesta biológica, iniciada en la activación de los receptores postsinápticos, ubicados en la membrana plasmática de la segunda neurona, dando fin de ésta manera a lo que a posteriori se ha llamado proceso de señalización intraneuronal anterógrada.

Los primeros estudios que se realizaron en base a las alteraciones de la neuromodulación y al defecto de la receptología, por parte de la psiquiatría molecular, fueron en base a las consecuencias del uso de sustancias neurobiopsicosociotóxicas.

En el uso agudo de estas sustancias se produce un descenso de la señal y la amplificación del segundo mensajero adenosín monofosfato cíclico, que traerá como consecuencia inmediata la disminución de los tenores de acetil colina en el núcleo accumbens, en la corteza frontal y en el sistema tegmental ventral.

Esto ocasionará una falla en la neuromodulación regulándose en alza, en forma inmediata la dopamina, la noradrenalina, el ácido glutámico y la histamina, mientras que se regularán en baja la serotonina, el ácido gama amino butírico y el óxido nítrico.

La regulación en alza de la dopamina será la responsable de la aparición de las alteraciones senso perceptuales, de los sentimientos de paranoia, de las conductas de reforzamiento, de las compulsiones a la autoadministración, del aumento desmedido de las apetencias y los deseos de consumo, y de la resistencia al esfuerzo físico, al hambre, al sueño y al alcohol.

La regulación en laza de la noradrenalina ocasionará la aparición de tensión motora, conductas de reforzamiento motor, hiperkinesia, insomnio, hipersexualidad e inquietud.

La regulación en alza de la adrenalina será la responsable de la angustia existencial que ocasionará más consumo con la finalidad de dejar de sentir, y de la ansiedad desmedida.

La regulación en alza del ácido glutámico estará ocasionando deterioro en la vida neuronal por subsensibilidad de los receptores glutamatérgicos n-metil d-aspartato, con condicionamientos psicotóxicos y excitotóxicos, destrucción y sufrimiento neuronal a nivel frontal y temporal profundo y daño cerebral irreversible.

La regulación en alza de la histamina originará la presencia de altos niveles de ansiedad con desinhibición y disminución de la reserva y la plasticidad sináptica.

La regulación en baja de la serotonina será la responsable de la aparición de conductas impulsivas, ansiedad, irritabilidad, episodios fóbicos y panicosos, agresividad hacia personas, animales o plantas, riesgo de conductas o intentos de suicidio, alteraciones en los relojes biológicos con presencia de hiperactividad, hipersexualidad, anorexia e insomnio.

La regulación en baja del ácido gama amino butírico será responsable del reforzamiento de la ansiedad con desinhibición y disminución de la reserva sináptica.

Mientras que la regulación en baja del óxido nítrico ocasionará un defecto en su metabolismo conduciéndolo a la vía aberrante del peroxinitrilo, el cuál es un potente tóxico neuronal, con el daño y el sufrimiento cerebral consecuentes.

En el caso del uso crónico la neuromodulación se invierte, ya que luego del descenso brusco de la acetil colina, comienzan los procesos de autocanibalismo que empiezan a obtener colina y acetil colina de las membranas neuronales, originando con el transcurso del tiempo que los tenores de acetil colina se incrementen, invirtiendo los procesos neuromodulatorios.

Entonces en la cronicidad se regularán en baja la dopamina, la noradrenalina, la adrenalina, y la histamina, mientras que continuarán regulados en alza el ácido glutámico, el ácido gama amino butírico, la serotonina y el óxido nítrico.

la regulación en baja de la dopamina ahora ocasionará estados depresivos severos de tipo inhibido, con abandono, anhedonia, desinterés, trastornos cognitivos, fallas en la planificación de los pensamientos y la aparición de deseos compulsivos de consumo con abstinencia.

La regulación en baja de la noradrenalina refuerza los estados depresivos inhibidos con hipersomnia, astenia, adinamia y desinterés sexual y por la alimentación.

La regulación en baja de la adrenalina hace desaparecer el sentimiento de angustia existencial por lo cual se cae en un estado de desinterés e inhibición absoluta.

La regulación en alza del ácido glutámico continúa con el daño neuronal, el sufrimiento neuronal y la vía neurotóxica metabólica irreversible.

Ahora la serotonina está regulada en alza ocasionando aparición de conductas obsesivas y pensamientos rumiantes referentes siempre al consumo, compulsividad, agresividad en éste caso hacia objetos, depresión inhibida y nuevamente alteración en los relojes biológicos del tipo de la hipoactividad, hiposexualidad, hipersomnia y bulimia.

La regulación en alza de la histamina y del ácido gama amino butírico contribuirán a la aparcición de la inhibición de la depresión y de los trastornos cognitivos, al tiempo que se alterará la arquitectura del sueño.

El óxido nítrico regulado en alza intentará compensar y reparar el daño neuronal con el aumento de producción de nitrosonio, ácido araquidónico y neurotransmisores gaseosos retrógrados, pero ello sólo conducirá a la aparición de recuerdos de situaciones antiguas que reforzarán las conductas de craving.

Con respecto a la receptología de éstas patologías encontramos una regulación en baja de la expresión de los receptores de dopamina subtipos D1 y D4 responsables de la aparición de las conductas de reforzamiento y de autoadministración.

La regulación en alza de los receptores de dopamina subtipo D2 ocasionará las alteraciones senso perceptuales y las ideas de contenido paranoide.

La regulación en alza de los receptores de dopamina subtipo D3 y de los receptores de serotonina subtipo 5HT2, tendrán como consecuencia las conductas de consumo compulsivo y la aparición de los síntomas de abstinencia.

Con respecto a los receptores de serotonina, la regulación en baja de los receptores subtipo 5HT3 resultará en conductas de reforzamiento y en necesidad de autoadministración, la regulación en alza de los receptores subtipo 5HT2 hará aparecer conductas paranoides y alteraciones senso perceptuales, la regulación en baja de los receptores subtipo 5HT2A y 5HT2C ocasionará depresión inhibida con síntomas de abstinencia y finalmente la regulación en alza de los receptores subtipo 5HT1A dará orígen al consumo compulsivo y a la aparición de síndrome de abstinencia.

Referente a la alteración de los receptores glutamatérgicos encontramos regulación en baja de los receptores n-metil d-aspartato responsables de la aparición de conductas psicóticas y de trastornos cognitivos, regulación en alza de los receptores ampa subtipo 1, causantes de destrucción neuronal, sufrimiento neuronal y lisis osmótica, y la regulación en alza de los receptores ampa subtipo 2, también responsables de daño cerebral y procesos ligados al calcio, con la consiguiente neurotoxicidad.

Luego se realizaron investigaciones moleculares respecto a los trastornos del estado de ánimo, incluyendo todos los tipos de depresión.

En el análisis de la neuromodulación de los estados de depresión inhibida encontramos al primer supra sistema regulador, acetil colina funcionando normalmente, pero hay una falla en el segundo supra sistema modulador, la serotonina que se encuentra elevada.

Esta elevación serotoninérgica ocasionará una regulación en baja de noradrenalina, adrenalina, dopamina e histamina, juntamente con ácido glutámico y adenosín monofosfato cíclico, mientras que van a estar regulados en alza el ácido gama amino butírico, el óxido nítrico y la propia serotonina.

La noradrenalina en baja será responsable de inhibición, astenia, adinamia, desinterés y abandono junto con clinofilia y anorexia.

La adrenalina en baja causará desgano, desinterés e indiferencia por el entorno con ausencia de sentimientos.

La dopamina en baja será la responsable de los trastornos cognitivos, de la inhibición, de la ausencia de apetencias y deseos, y de la hiposexualidad y la anorexia.

La histamina en baja resentirá la reserva sináptica, ocasionará sufrimiento neuronal y aumentará la inhibición.

El ácido gama amino butírico en alza bloqueará todos los intentos de ansiedad, aumentará la inhibición y regulará todas las conductas en menos.

El óxido nítrico en alza será el culpable de la aparición de recuerdos torturantes y de la necesidad de permanecer en el pasado disminuyendo las posibilidades de afrontamiento.

Finalmente la serotonina en alza ocasionará ideas obsesivas, conductas compulsivas, inhibición con depresión, agresividad hacia objetos y disregulación de los relojes biológicos en el sentido de la hipoactividad, la hipersomnia, la hiposexualidad y la anorexia.

Se encontró también una regulación en baja del segundo mensajero adenosín monofosfato cíclico, trayendo como consecuencia una falla en la amplificación del mensaje y por consiguiente en la señalización neuronal anterógrada con una respuesta biológica final defectuosa.

Cuando se estudió la neuromodulación de la depresión con ansiedad también se encontraron tenores normales de acetil colina, pero en éste caso con niveles de regulación en baja de la serotonina.

La falla en éste segundo supra sistema regulatorio de la neuromodulación ocasionaba como consecuencia una regulación posterior en alza de dopamina, de noradrenalina, de adrenalina, de histamina y de ácido glutámico, mientras que se regulaban en baja, ácido gama amino butírico, óxido nítrico y la misma serotonina.

La regulación en alza de noradrenalina ocasionará tensión motora, ansiedad, hiperkinesia, inquietud, desasosiego e insomnio.

La regulación en alza de la adrenalina tendrá como consecuencia además de la aparición de angustia existencial todo tipo de somatizaciones tales como temblor, miedo, taquicardia, sensación de falta de aire, ahogos, sofocos, hipersudoración, diarreas, dispepsia, meteorismo, cistitis, polaquiurea e hipertensión arterial.

La regulación en alza de la dopamina contribuirá a la hiperideación y a la desorganización del pensamiento, pudiendo aparecer alteraciones senso perceptuales del tipo de las alucinosis, deseos improductivos de sexualidad y apetencias desmedidas por alimentos con alto contenido graso.

La regulación en alza de la histamina producirá más ansiedad, con alteración en la arquitectura del sueño y falla de la reserva y plasticidad sináptica.

También estará regulado en alza el ácido glutámico con su actividad neurotóxica y excitotóxica, la consecuente lisis osmótica y los procesos ligados al calcio, con sufrimiento neuronal y daño cerebral en la cronicidad.

El segundo mensajero adenosín monofosfato cíclico estará regulado en alza contribuyendo a la aparición de neurotoxicidad por exceso de señal intraneuronal.

La regulación en baja del ácido gama amino butírico será la responsable del reforzamiento de la ansiedad y ciertas conductas paradojales dentro del contexto de una depresión, de desinhibición.

La regulación en baja del óxido nítrico conducirá a la producción de peroxinitrilo con aumento del sufrimiento neuronal y la aparición de dispersión, dismnesia y fallas cognitivas.

Y por último la regulación en baja de la serotonina ocasionará aparición de ansiedad, irritabilidad, impulsividad, improductividad, riesgo de intento suicida, agresividad hacia seres vivos, alteración en los relojes biológicos, hiperactividad improductiva con desasosiego, hipersexualidad sin erección ni eyaculación, insomnio y bulimia preferentemente de alimentos con alto contenido graso.

En los estudios de la neuromodulación de las depresiones melancólicas están alterados los dos suprasistemas regulatorios de la modulación monoamínica, encontrándose regulados en baja tanto acetil colina como serotonina.

esto traerá como consecuencia una regulación en alza de todas las monoaminas neurotóxicas, adrenalina, noradrenalina, dopamina, histamina y ácido glutámico, junto a una regulación en baja de todas aquellas monoaminas neuroprotectoras, tales como ácido gama amino butírico, óxido nítrico, adenosín mono fosfato cíclcico y la misma serotonina.

Se puede agregar a lo anterior que la regulación en baja de acetil colina hará desaparecer la etapa de sueño lento profundo REM.

Y que el test de supresión de dexametasona no podrá suprimir los altos niveles de cortisol basal típicos de la depresión mayor por liberación del eje hipocampo, hipotálamo, hipófiso adrenal por falla en el freno hipotalámico a nivel de la interleukinas, resultando el mismo positivo o bien no supresor.

También puede ocurrir la aparición de sustancias dimetiladas cerebrales por falla de la enzima mono amino oxidasa hepática, lo cual puede originar aparición de alteraciones senso perceptuales.

Referente a la receptología de las depresiones al menor tenor de monoaminas en la hendidura sináptica, se puede agregar un aumento de la actividad de los autoreceptores presinápticos con disminución de la sensibilidad de los receptores post sinápticos lo cual estimula una producción defectuosa de adenosín mono fosfato cíclico con la consiguiente alteración de la señalización intraneuronal y de la respuesta biológica.

Una disregulación de los segundos mensajeros en general por falla de su elemento regulatorio, las beta endorfinas, una alteración en la función de la proteína G, y un mal funcionamiento de los receptores secundarios intranucleares trk por alteración en la proteína regulatoria de los mismos, la proteína pten.

Con respecto a los trastornos de ansiedad en general se adjudicaron a la presencia de factores ambientales, denominados estresores, que se imbricaban sobre factores individuales, que eran el resultado de la evaluación realizada por el sistema septo hipocampal, para calificarlos de eventos conocidos, con experiencia previa acumulada o bien como situaciones desconocidas y nuevas sin experiencia previa, originando como resultado una reacción inmediata a cargo de las respuestas cerebrales rápidas ejercidas por los aminoácidos cerebrales glutamato y ácido gama amino butírico, o bien con respuestas a corto plazo a cargo de las monoaminas serotonina, noradrenalina, adrenalina y dopamina, o respuestas a largo plazo ejercidas por los neuropéptidos opioides y el factor liberador de corticotrofina, resultando finalmente las respuestas funcionales como conductas emocionales determinadas.

En el desarrollo de la ansiedad se distinguieron una vulnerabilidad genética previa y la presencia de experiencias traumáticas tempranas, todo lo cual constituiría un fenotipo vulnerable, factible de ser modificado por los traumas de la vida, los eventos vividos y el stress, como así también por los antidepresivos, la psicoterapia y los antagonistas del CRH, ya que éste fenotipo vulnerable cursa con elevación del factor liberador de corticotrofina, el cuál es responsable de los cambios neurobiológicos, de la hiperactividad del eje hipocampo, hipotálamo, hipófiso adrenal y del sistema nervioso autónomo, apareciendo como resultante cambios conductuales, ansiedad y depresión.

La hiperactividad del eje del cortisol, del CRH y del sistema noradrenérgico, afectarán la neurogénesis hipocampal y ocasionarán neurotoxicidad al mismo nivel, lo cual termina en un aumento de la vulnerabilidad al stress y a los eventos vitales, ocasionando alteraciones biológicas irreversible y cambios conductuales y emocionales.

Los neuroesteroides estimulados crónicamente tienen una acción genómica, a cargo de los esteroides que actúan sobre un receptor nuclear, modificando los factores de transcripción y alterando finalmente la expresión genética, y una acción no genómica, a cargo de los esteroides que actúan sobre receptores membranales, modificando la conducción iónica y actuando sobre las monoaminas.

Existen dos tipos de receptores para corticoesteroides, los mineralocorticoides a nivel del hipocampo, que son activados por bajas concentraciones de cortisol y producen ansiedad, auforia y sueño lento, y los glucocorticoides, ubicados en hipocampo y núcleo para ventricular, son activados por altas concentraciones de cortisol y producen disforia y sueño REM.

Las amenazas externas ocasionan una activación exteroceptiva, visual, auditiva y somatoestésica, a nivel del tálamo que la filtra y la envía a la amígdala, donde se desarrolla el sistema chequeo-comparador a nivel septo-hipocampal, del cual resulta el reconocimiento de una situación conocida o desconocida. Si es reconocida con la existencia de experiencia previa se la envía a la corteza sensorial primaria para su solución, pero si es catalogada como desconocida por la ausencia de experiencia previa, se activa el locus coeruleus y se origina un gran monto de ansiedad anticipatoria, con aparición de expresión facial de miedo,

hiperventilación, micciones frecuentes, taquicardia, hipertensión, piloerección, midriasis y respuesta hormonal.

A nivel de la neuromodulación de los trastornos de ansiedad y de las fobias, el suprasistema directriz colinérgico se encontrará normal, pero el segundo, o sea el serotoninérgico estará disminuído con la consecuente regulación en alza de dopamina, con ansiedad anticipatoria, de noradrenalina, con reacción de tensión y huída, de adrenalina, con la presencia de angustia y somatizaciones, de histamina con reforzamiento de la ansiedad y de ácido glutámico con neurotoxicidad, mientras que estarán reguladas en baja serotonina, como dijimos anteriormente, con ansiedad e impulsividad, ácido gama amino butírico con ausencia de neutralización de la ansiedad, adenosín monofosfato cíclico con defecto en la amplificación del mensaje intraneuronal y óxido nítrico con imposibilidad de fijar memoria.

El estudio de la receptología a partir de la disminución de la serononina sináptica, resulta en un aumento de la actividad y la sensibilidad de los receptores post sinápticos serotonínicos subtipos 5HT1, 5HT2 y 5HT3, con disminución del segundo mensajero adenosín mono fosfato cíclico y disminución de las proteinkinasas traslatorias creb. El mensaje alterado será recibido por los receptores secundarios intranucleares trk que codificarán, los A regulando en baja a receptores para serotonina, los B disminuyendo los factores de crecimiento neuronal y los C regulando en baja los sistemas enzimáticos que actúan sobre serotonina, mensaje que será copiado por el ácido ribonucleico mensajero que enviará una respuesta biológica patológica consistente en regular en baja a los receptores 5HT1, aumentando la ansiedad y la impulsividad, regular en baja a los receptores 5HT2, ocasionando trastornos gastrointestinales, aumento de la prolactina e introversión, y regular en baja a los receptores 5HT3 responsables de la aparición de ansiedad y miedos.

Al estudiar los trastornos obsesivo compulsivos y los trastornos de pánico se encontró la neuromodulación alterada por altos niveles de serotonina mientras que los niveles de acetil colina eran normales, ocasionando como resultado una regulación en baja de la dopamina, de la noradrenalina, de la adrenalina, de la histamina y del ácido glutámico, mientras que se encontraban en alza la serotonina, el ácido gama amino butírico, el óxido nítrico y el adenosin mono fosfato cíclico.

La receptología informaba la presencia de aumento de serotonina en la hendidura sináptica con regulación en baja de la actividad y la sensibilidad de los receptores post sinápticos para serotonina subtipos 5HT1, 5HT2 y 5HT3, con aumento de la amplificación del mensaje por parte del segundo mensajero adenosín monofosfato cíclico y de la actividad traslatoria de las proteinkinasas creb, llegando un mensaje defectuoso a los receptores secundarios intranucleares trk, que codificarán los A aumentando la sensibilidad y la actividad de los receptores para serotonina, los B intentando aumentar los factores de crecimiento neuronal y los C regulando en alza los sistemas enzimáticos involucrados en el metabolismo de la serotonina, mensaje copiado por el ácido ribonucleico mensajero que otorgará una respuesta biológica acorde al defecto llegado por intermedio del mensaje intraneuronal, regulando en alza a los receptores 5HT1, que ocasionarán obsesiones y

compulsiones, regulando en alza a los receptores 5HT2 que podrán dar orígen a la presencia de alteraciones senso perceptuales y regulando en alza a los receptores 5HT3, que serán los responsables de los trastornos sexuales y los eventos panicosos.

Los estudios sobre neuromodulación y sobre receptología realizados en pacientes con psicosis y en personalidades violentas y agresivas permitieron determinar bases moleculares para dichas patologías.

La secuencia comienza en un polimorfismo para el gen pank2 que codifica para los precursores de acetil colina, colina y acetil coenzima A respectivamente, ocasionando una disminución en los tenores cerebrales de acetil colina, por falta de precursores y de síntesis.

De ésta manera, al disminuír el nivel del supra sistema regulatorio se modificará la neuromodulación, regulándose en alza noradrenalina y dopamina que aumentarán sus niveles en la hendidura sináptica, y se regularán en baja serotonina y ácido gama amino butírico, que disminuirán sus niveles en la hendidura sináptica.

La consecuencia inmediata será una disminución de la sensibilidad de los receptores post sinápticos para noradrenalina y dopamina y un aumento en la sensibilidad de los receptores post sinápticos para serotonina y gaba, con defecto de la actividad amplificatoria del adenosín monofosfato cíclico y de la capacidad traslatoria de las proteinkinasas creb.

Entonces según el mensaje recibido los receptores secundarios intranucleares trk codificarán erroneamente. Los trk A codificarán para la disminución del número y la actividad de los receptores para serotonina y gaba y para un aumento del número y la actividad de los receptores para noradrenalina y dopamina. Los trk B codificarán para una poda fisiológica y disminución de la actividad de los factores de crecimiento neuronal. Y los trk C disminuirán la actividad de los sistemas enzimáticos involucrados con serotonina y gaba mientras que aumentarán la actividad de los sistemas enzimáticos involucrados con noradrenalina y dopamina.

El resultado de ésta codificación por parte de los receptores trk será la formación de proto oncogenes aberrantes a nivel c-mit, con la constitución de una secuencia aminoacídica defectuosa que será copiada por el ácido ribonucleico mensajero, otorgando también una respuesta biológica equivocada.

Respuesta biológica que tenderá a disminuír la cantidad y sensibilidad de receptores para serotonina ocasionando impulsividad, irritabilidad, agresividad y violencia. Disminuirá la cantidad y la sensibilidad de los receptores para gaba originando conductas deinhibidas y más ansiedad. Aumentará la cantidad y sensibilidad de los receptores para dopamina, responsables de la aparición de las alteraciones senso perceptuales y de la desorganización del pensamiento. Y aumentará la cantidad y la sensibilidad de los receptores para noradrenalina, lo cual traerá como consecuencia hipermotricidad, alerta excesivo, ansiedad y agresividad.

Para los trastornos bipolares, los estudios moleculares y genéticos realizados permiten describir polimorfismos en alelos del gen que codifica para la enzima tirosina hidroxilasa, polimorfismos en el gen que codifica para los receptores de dopamina subtipo 1 y polimorfismos para el gen que codifica para glucosa 6 fosfato dehidrogenasa.

La neuroendocrinología en el estudio de esta patología describe niveles aumentados de acticuerpos antitiroides, y de factor liberador de hormona tirotrofina, mientras que se encuentran niveles disminuídos de triiodotironina, de tiroxina libre, de prolactina, de hormona folículo estimulante, de luteinizante, de estrógenos y de progesterona.

Cuando se estudiaron pacientes bipolares con electrofisiología se determinó la presencia de estímulos subumbral aumentados, potenciales de acción aumentados, posibilidad de efecto kindling aumentado y actividad de los lóbulos temporales aumentada.En las neuroimágenes se puede observar, en la resonancia magnética, dilatación de los ventrículos laterales y lesiones profundas de la sustancia blanca, en la tomografía por emisión de fotón único o spect, hipoflujo de la corteza e hipoflujo frontal, y en la espectroscopía, alteraciones metabólicas de los fosfolípidos membranales.

Al realizarse dosajes de neuropéptidos en pacientes con trastorno bipolar se halló la presencia de niveles aumentados de orfanin FQ, de colecistokinina, de neuropéptido Y, de neuropéptido YY y de proto oncogenes fras y cart, mientras que estaban disminuídos los neuropéptidos C natriurético y A natriurético.

La alteración en la neuromodulación comienza a causa del defecto en la metabolización de los fosfolípidos membranales, en la señalización intraneuronal y en el metabolismo de la tirosina hidroxilasa y de la glucosa 6 fosfato dehidrogenasa, originando en la fase maníaca una disminución de los niveles de acetil colina que traerá como consecuencia una regulación en alza de noradrenalina, dopamina, adrenalina, histamina y ácido glutámico, mientras que se regularán en baja serotonina, gaba y óxido nítrico. También estará aumentada la actividad de la enzima mono amino oxidasa A.

El switch hacia la fase depresiva será consecuencia del proceso de autocanibalismo neuronal que hará elevar en forma brusca los tenores de acetil colina, invirtiéndose los mecanismos de neuromodulación con una regulación en alza de serotonina, gaba y óxido nítrico, mientras que ahora se regularán en baja noradrenalina, adrenalina, dopamina, histamina y ácido glutámico. Es llamativo que la monoamino oxidasa mantendrá aumentada su actividad aún en esta fase.

También se encontrarán aumentados en ambas fases el cortisol basal, la no supresión de la dexametasona, la dimetil triptamina y el 5 hidroxi 3 metil indol.

Para el estudio de los trastornos de la alimentación también se realizaron múltiples investigaciones en el terreno molecular con la finalidad de justificar la aparición de éstas patologías.

Las alteraciones en la neuromodulación para la anorexia comienzan en un aumento del segundo supra sistema modulador, la serotonina.

A causa de ello inmediatamente se regularán en baja la noradrenalina, la adrenalina, la dopamina, la histamina y el ácido glutámico, aumentando los sistemas de saciedad y disminuyendo los deseos y las apetencias y por lo tanto las ingestas.

En cambio se regularán en alza el ácido gama amino butírico, el adenosín mono fosfato cíclico y el óxido nítrico, ocasionando una mala amplificación del mensaje y una defectuosa traslación del mismo.

Entonces a nivel de la sinapsis se encontrará aumentada la serotonina y disminuídas la nosadrenalina y la dopamina, repercutiendo en la receptología con una disminución de la actividad y la sensibilidad de los receptores para serotonina y un aumento de la actividad y la sensibilidad de los receptores para noradrenalina y dopamina.

Como dijimos el mensaje intraneuronal será defectuoso y los receptores secundarios intranucleares trk codificarán anómalamente.

Los trk A, regularán en alza a los receptores de serotonina y en baja a los de noradrenalina y dopamina.

Los trk B codificarán para aumentar los procesos de poda fisiológica y los factores de crecimiento neuronal intentando compensar la acción neurotóxica del ácido glutámico regulado en alza.

Y los trk C, aumentarán la actividad de los sistemas enzimáticos implicados en la metabolización de la serotonina, mientras que disminuirán la actividad de las enzimas implicadas con noradrenalina y dopamina.

Todo esto llevará a formar una plantilla patológica que será copiada por el ácido ribonucleico mensajero, obteniéndose una respuesta biológica que reforzará los síntomas de la anorexia.

De esta manera el resultado será un aumento de la actividad y sensibilidad de los receptores serotoninérgicos, con un inmediato aumento de la saciedad y la inanición, una disminución de la actividad de los receptores para noradrenalina, ocasionando sensación de saciedad para los hidratos de carbono, y disminución de la actividad de los receptores para dopamina, dando orígen a una total ausencia de apetencia y deseo por comer.

Los estudios del sistema neuropeptidérgico para esta patología demuestran disminución de la actividad del neuropéptido YY, lo cual disminuye la ingesta, aumento de la alfa melano cortina, incrementando la sensación de saciedad, aumento de la colecistokinina A, incrementando también la saciedad y aumento del factor liberador de corticotrofina, del neuropéptido cart y de las endorfinas.

En los estudios inmunológicos se describen incrementos de los factores de necrosis tumoral y de las interleukinas 1 y 6.

Y a nivel genético se ha encontrado una mutación en el gen que codifica para los receptores de dopamina subtipo D4.

La situación totalmente opuesta se encuentra en los procesos neuromodulatorios de la bulimia, comenzando con un descenso serotoninérgico que traerá como consecuencia la regulación en alza de la noradrenalina, de la adrenalina, de la dopamina, de la histamina y del ácido glutámico, ocasionando incremento de las ingestas grasas y de hidratos de carbono y aumento de la ansiedad y de las conductas de reforzamiento por la comida.

Al tiempo que, se regularán en baja el gaba, el adenosín mono fosfato cíclico y el óxido nítrico, fallando los sistemas de inhibición y freno y alterándose la señal intraneuronal, a nivel de la amplificación y traslación del mensaje.

De esta manera, en la sinapsis se encontrará disminuída la serotonina y aumentadas la noradrenalina y la dopamina, originando aumento de la actividad y sensibilidad de los receptores para serotonina post sinápticos, y disminución de la actividad y la sensibilidad de los receptores para noradrenalina y dopamina.

Las modificaciones del mensaje intraneuronal llevarán a los receptores intranucleares secundarios trk a codificar erróneamente.

Los trk A, codificarán en baja para los receptores de serotonina y en alza para los receptores de noradrenalina y dopamina.

Los trk B, codificarán en baja para los factores de crecimiento neuronal, ocasionando aparición de signos y síntomas de sufrimiento neuronal.

Los trk C, codificarán en baja para la actividad de los sistemas enzimáticos relacionados con serotonina y en alza para los sistemas enzimáticos implicados con noradrenalina y dopamina.

De ésta manera la plantilla aminoacídica que copiará el ácido ribonuclaico mensajero será errónea y la respuesta biológica estará al servicio de aumentar los síntomas de la patología.

Se observará una regulación en baja final de los receptores de serotonina apareciendo en consecuencia ausencia de saciedad, y regulación en alza de los receptores de noradrenalina incrementando las ingestas de hidratos de carbono y las conductas de reforzamiento del consumo, junto con regulación en alza de los receptores de dopamina, originando aumento de las apetencias y de la ingesta de grasas.

El sistema neuropeptidérgico muestra una disminución de la prolactina por aumento de la dopamina, disminución de la colecistokinina A, disminuyendo los sistemas de saciedad, aumento del neuropéptido YY, incrementando las ingestas, aumento de las leptinas por incremento de los depósitos de grasas, pero fallando en

su capacidad sacietaria por alteración en el proceso de transcripción de las proteínas stat, y aumento de todos los péptidos anabólicos tales como el factor agouti, las adiponectinas, la hormona melano cortina, la colecistokinina alfa II y la galanina.

La inmunología muestra una disminución general de sus componentes predominando la disminución del factor de necrosis tumoral, de la interleukina 1 y de la interleukina 6.

Y finalmente a nivel genético se han descripto mutaciones en los cromosomas 10, 14 y 21 relacionados con los procesos bulímicos.

Los estudios moleculares referentes a las demencias degenerativas, vasculares o mixtas son los más extensos realizados en el ámbito de la psiquiatría molecular.

Así encontramos una falla en los procesos de neuromodulación que comienza en la alteración genética a nivel de la proteína pank2 que codifica para precursores de acetil colina, ocasionando disminución de ésta monoamina, disminución que invertirá todos los términos modulatorios, regulando en alza a noradrenalina, a drenalina, a dopamina, a histamina y a ácido glutámico, apareciendo la tensión motora, la deambulación, los intentos de fuga, las somatizaciones, la angustia, la ansiedad, las quejas permanentes, las alteraciones senso perceptuales de celotipia, desconocimiento y robo, las alteraciones de la conducta y el sufrimiento neuronal por neurotoxicidad ligada al glutamato.

La regulación en baja de la serotonina, el gaba y el óxido nítrico, serán los causantes de las alteraciones de los relojes biológicos vinculados a la actividad, el sueño y la alimentación, la desinhibición y la imposibilidad de fijar memoria.

Con respecto a los aminoácidos cerebrales encontraremos aumentados al glutamato, al aspartato y a la glicina, mientras que como ya dijimos el gaba estará disminuído.

El estudio de los neuropéptidos en las demencias demostró el aumento de los niveles del orfanin FQ, de la colecistokinina, de la galanina, del neuropéptido Y y de los proto oncogenes fras y cart, mientras que están disminuídos los neuropéptidos C natriurético y A natriurético.

En cuanto a la receptología afectada, encontramos disminuída la actividad y la sensibilidad de los receptores glutamatérgicos N-metil D-aspartato, ampa I y kainato, mientras que está aumentada la actividad de los ampa II y los receptores rage.

También se encuentra alterada la señalización intraneuronal debido a la presencia de altos niveles de adenosín mono fosfato cíclico, de inositol trifosfórico, de calcio iónico, de calmodulina, de adenilato ciclasa y de diacil glicerol, mientras que están disminuídos los niveles de fósforo y la actividad de los canales de sodio voltaje dependientes.

La genética mostró el aumento del bialelo para las apolipoproteínas E4, la presencia de la proteína NTP, el péptido beta amiolide mutado y los neuropéptidos del beta amiloide 41 y 42.

Los procesos amilouidóticos, consecuencia de la proteína precursora del amiloide, del péptido beta amiloide mutado, los ovillos neurofibrilares, las placas seniles, la pro hormona convertasa PC7, la proteína fibrilar glial mutada, la proteína mapII alterada genéticamente y la proteína tau fosforilada, todos ellos responsables de la existencia de sustancias de depósito insolubles que no pueden ser clivadas fuera de la neurona por los receptores rage que también tienen alterada su actividad a causa de las beta secretasas responsables de la genésis de la vía amiloidogénica.

Los procesos ligados al calcio son la consecuencia de la disminución del adenosín trifosfórico en primera instancia y luego la cascada relacionada con el aumento del calcio iónico, de los radicales libres del oxígeno y con el aumento de los tenores del sodio, responsable de la lisis osmótica.

El estudio del sistema de apolipoproteínas arrojó como saldo la presencia de péptido beta amiloide insoluble como consecuencia de los bajos niveles de apolipoproteínas E2 y E3 y presencia del bialelo E4.

La apoptosis, o muerte celular programada genéticamente, puede sufrir procesos de adelantamiento o aceleramiento a causa de la formación de endosomas y lisososmas tardíos que van a secretar sustancias tales como la cistatina C y la catepsina D, sustancias que junto a la activación de los genes ced 1 y ced 9 y al polimorfismo de los genes sir 1 y sirt 2, van a activar conjuntamente a las proteínas p53, p63 y p73 que ocasionarán procesos de apoptosis adelantados.

Se encuentra alterada también la respiración mitocondrial a causa de una mutación genética en el último eslabón de la cadena de electrones, originando sectores aberrantes desde el aminoácido 25 hasta el 35 de la cadena respiratoria, con una reacción aberrante frente al oxígeno, ocasionando gran liberación de radicales libres.

Los procesos de oxidación debidos a los altos tenores de radicales libres de oxígenos tienden a disminuír la actividad de todos los antioxidantes endógenos naturales tales como los antioxidantes totales, la super óxido dismutasa, el glutatión per oxidasa y el glutatión reducido.

La alteración global de los procesos de memoria a corto y largo plazo se debe fundamentalmente a los niveles elevados da calcio iónico, de ácido glutámico, de peroxinitrilo, y de óxido nítrico sintetasa, y a la disminución del óxido nítrico, del ácido araquidónico y del nitrosonio.

Se encuentra alterada, asimismo, toda la función referente a la plasticidad neuronal a causa de la disminución de la actividad de los receptores trk A, trk B, a los bajos niveles de acetil colina, serotonina, fósforo y a la alteración de la actividad de los canales de sodio voltaje dependientes, mientras que también alteran la plasticidad neuronal los altos niveles de actividad de los receptores trk C y los canales de calcio voltaje dependientes.

Por último, en las demencias también encontramos alteraciones en las neurotrofinas, con tenores aumentados de neurotrofina 3 y niveles disminuídos de factores de crecimiento neuronal, factores de crecimiento derivados del encéfalo, neurotrofinas 4, neurotrofinas 5 y neurotrofinas 6.

El síndrome X frágil es la causa más común de retraso mental hereditario. Los pacientes con este síndrome presentan un retraso mental de leve a grave, asociado a un fenotipo característico: cara alargada, orejas grandes despegadas, macroorquidismo, hiperactividad, lenguaje repetitivo, etc.

Se trata de una enfermedad ligada al cromosoma X, de herencia dominante con penetrancia incompleta y cuya prevalencia es de aproximadamente 1:4.000 varones y 1:8.000 mujeres.

Su característica molecular es una expansión anormal en dos etapas del triplete CGG localizado en 5;9 del exón 1 del gen FMR1 descubierto en 1991, en la población normal el número de repeticiones CGG es polimórfico, variando entre 6y 50; su expansión hasta unas 200 repeticiones provoca una premutación, llamada así porque los individuos no manifiestan el síndrome pero el triplete se vuelve inestable, pudiendo amplificarse en la siguiente generación a más de 200 repeticiones o mutación completa en la que se inactiva el gen con la consiguiente falta de su proteína y desarrollo del síndrome.

Inicialmente, éste se diagnosticó por métodos citogenéticos y, después del descubrimiento del gen, se describieron las sondas adecuadas para su estudio molecular directo.

Posteriormente, y debido a lo laborioso del método Southern-blot, diversos autores se centraron en amplificar por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) la región que contiene el triplete CGG.

Se han descrito asimismo unos marcadores polimórficos del tipo microsatélite cercanos al gen FMR1 como el DXS548, situado a 150 kb en dirección centromérica: este marcador, del tipo (CA)n es muy informativo y se han descrito 9 alelos distintos del mismo con una heterocigosidad del 70-80%.

En este trabajo de Durán Martínez et al, se presenta el estudio molecular mediante PCR no radiactiva de 438 individuos pertenecientes a 50 familias con síndrome X frágil del norte de España.

Se describe un protocolo de estudio molecular completo basado en la combinación de dos técnicas de PCR para la amplificación del triplete CGG junto con el método directo. Se valora finalmente la utilidad del microsatélite DXS548.

La Unidad de Genética del Hospital de Basurto recibió, entre los años 1991 y 1997, la mayoría de las peticiones para estudio molecular del síndrome X frágil que se produjeron en el norte de España.

Las muestras para diagnóstico llegaron seleccionadas en su mayoría por pediatras, genetistas, ginecólogos y neurólogos bajo sospecha clínica del síndrome por muy diversas razones: historia familiar de retraso mental ligado al X, fenotipo sugerente, citogenética positiva para X frágil, niños hipercinéticos y/o con problemas de lenguaje, autismo, retraso mental aislado no clasificado, etc.

Entre todas ellas se hallaron 50 casos índice de síndrome de X frágil; 26 pertenecientes al País Vasco, 15 a Asturias, siete a Cantabria y dos a La Rioja.

El trabajo que se presenta se inició en el año 1994 y consistió en estudiar las familias de estos 50 casos índice, 27 de ellas, de manera retrospectiva, puesto que habían sido estudiadas por el método directo con sonda o Southern-blot, y las otras 23 prospectivamente.

Sumaron un total de 438 muestras, los 50 casos índice, 308 individuos con riesgo genético de llevar la mutación por el pedigre y otros 80 sin riesgo (maridos de portadoras; hijos e hijas de no portadores que entregaron sus muestras junto con las de sus padres, etc.).

En cuanto al sexo, 248 eran mujeres, 179 varones y 11 diagnósticos prenatales (biopsias de corion).

En todas las muestras se estudió, mediante PCR, el triplete CGG y el microsatélite DXS548.

En todos los pacientes se extrajo el ADN a partir de 15-20 ml de sangre periférica en ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) mediante el método salino (Salting Out), salvo en los casos de diagnóstico prenatal que se obtuvo de biopsia de vellosidades coriales.

Se han utilizado tres protocolos diagnósticos basados en la PCR:

El primero fue para la técnica que llamaron de detección y se basa en los métodos descritos por Fu et al y Chong et al, con la introducción de variantes propias. Básicamente consiste en la amplificación de un fragmento que incluye el triplete CGG que se visualiza con luz ultravioleta mediante tinción con bromuro de etidio tras electroforesis en un gel de agarosa al 1,5%.

En el segundo protocolo de PCR, utilizado para la técnica que se ha llamado de "cuantificación", se ha seguido la técnica descrita por Brown et al también con modificaciones propias.

Después de esta PCR, la detección del fragmento amplificado se hace migrándolo en geles de poliacrilamida que se transfieren a un filtro y se hibridan con una oligosonda del triplete CGG.

P ara la amplificación del microsatélite DXS548 de cada muestra problema se puso a punto el tercer protocolo de PCR.

Se utilizó para ello la técnica descrita por Oudet et al con los cebadores o primers descritos por Verkek et al y con el método no radiactivo de detección con digoxigenina.

Puede decirse sin lugar a dudas que el primer resultado conseguido, ha sido en realidad la puesta a punto de un protocolo diagnóstico de estudio del síndrome X frágil en tres pasos o fases.

Primer paso. Ante la llegada de una muestra de un varón para descartar o diagnosticar el síndrome se realiza en primer lugar la que se ha llamado "técnica de detección".

Con esta PCR sólo se detectan los alelos de hasta unas 65 repeticiones, por lo que, si existe aparición de banda, el individuo no será X frágil, o como mucho, un premutado con premutación menor de 65.

Si hay ausencia de banda se repite la técnica una o dos veces más, ya que a veces falla y, si persiste la ausencia de banda, se sigue con el segundo paso.

Segundo paso. La técnica de cuantificación se aplica a la vez con el ADN del varón con retraso mental, que no ha amplificado en el primer paso y con el de su madre. También se aplica directamente en los casos de mujeres con retraso mental. Esta técnica amplifica siempre hasta unas 150 repeticiones, por lo que pueden discriminarse perfectamente todos los alelos normales de los premutados, salvo en el caso de homocigosidad en las mujeres.

En este último caso, así como si hay ausencia de banda, se sigue con el tercer paso.

Tercer paso. Se utiliza el método directo con Southern-blot y la sonda Stb12.3, no sólo en las dos situaciones acabadas de mencionar, sino también para verificar las premutaciones altas, los mosaicos y en todos los casos de diagnóstico prenatal.

Con este método, utilizado antes de usar la PCR, se describieron las 11 primeras familias de las 50 aquí presentadas.

Aplicando este completo protocolo a las 50 familias con X frágil se obtuvieron todos los genotipos en las 438 muestras de esas familias.

Se desea destacar en este trabajo que la técnica de cuantificación ha resultado ser más precisa que el Southern-blot en los siguientes casos: a) en casos de premutaciones muy bajas. Esto nos ha ocurrido en 3 casos: un varón de la familia 13 de 58 repeticiones que incluso fue dado inicialmente como normal; en la familia 17, en una abuela también con 58 repeticiones, y en la familia 27 en la que la madre de un afectado sólo presenta 47 repeticiones; b) en 2casos hallados de mujeres premutadas (familias 31 y 49), en las que por azar, todo el cromosoma X normal está activo y el premutado inactivo, con lo que mediante Southern-blot sólo se observan dos bandas.

Descontando estos 5 casos, en el resto de individuos existía concordancia entre el método de Southern-blot y la PCR, tanto para los valores de amplificación

</FONT> 150 repeticiones, como para los individuos afectados en los que la "no amplificación" equivale a mutación completa. La excepción a esto se encuentra en los mosaicos.

Por último, se ha corroborado que en este síndrome hay expansión de generación a generación, aunque se han encontrado cuatro excepciones o reducciones del número de repeticiones CGG a la siguiente generación: familias 16 y 31 de padres a hijas y familias 6 y 50 de madres a hijo e hija.

Para el microsatélite DXS548, se representa la distribución de los alelos DXS548, de los 50 cromosomas X asociados con el síndrome X frágil.

Se han obtenido cuatro alelos diferentes y se observa una clara distribución bimodal con dos picos en los alelos 194 y 204.

Contrariamente a lo que se ha descrito en la mayoría de las publicaciones sobre la ausencia de recombinación del microsatélite DXS548 con el locus FRAXA, Durán Martinez et al han encontrado un caso de recombinación en una de las familias X frágil (familia 19).

Como se ha comprobado en los resultados, un objetivo importante conseguido en este trabajo ha sido la puesta a punto de una metodología por PCR no radiactiva para la determinación de los alelos CGG del locus FRAXA.

Este protocolo, que combina dos técnicas de PCR diferentes, puede resultar largo, pero, en vista de los resultados tan fiables que se obtienen merece la pena su utilización.

Hasta llegar a éste, se realizaron muchas pruebas y experimentos para obtener el mejor resultado, el más claro y el menos ambiguo: se utilizaron para ello diversos cebadores y enzimas, y se combinaron y modificaron varios protocolos, sobre todo en lo que se refiere a la cantidad de ADN, los ciclos y dos componentes que merecen especial mención, que son el DMSO y el 7-deaza-dGTP.

El DMSO es necesario para evitar la formación de estructuras secundarias en el ADN que aparecen porque la zona que se desea amplificar es rica en citosinas y guaninas, lo que dificulta la amplificación por PCR.

Realizando pruebas con las técnicas descritas por diversos autores los mejores resultados se obtuvieron al utilizar el DMSO al 12,5% en la técnica de detección y al 10% en la técnica de cuantificación.

Por la misma razón se requiere también la sustitución en la mezcla de reacción del nucleótido guanina por un compuesto análogo denominado 7-deaza-dGTP, pero como este compuesto inhibe la fijación del bromuro de etidio, su sustitución no es posible en la técnica de detección que se visualiza por luz ultravioleta, razón por la que esta PCR falla a veces, carencia que se ha compensado incrementando la concentración de DMSO (12,5 frente a 10%).

Por último, en la técnica de cuantificación se optimizó también la detección de los fragmentos amplificados.

Como se requiere hibridación, se probaron dos oligosondas distintas, la (CGG)5 y la (CGG)6-CG, y resultó más efectiva la primera.

Con todo ello, y con la visualización de los alelos por quimioluminiscencia mediante digoxigenina y CSPD se obtuvo un protocolo que resultó infalible y fiable.

Cuando se señala que resulta fiable no nos referimos sólo a su aspecto técnico, sino que también ha habido una correlación exacta entre la clínica (afectación o no), el método directo o de Southern-blot y la PCR, en el rango de amplificación de ésta <</FONT> 150 repeticiones.

Por otro lado, dado que el síndrome X frágil tiene una transmisión compleja, y atraviesa diversos estadios hasta el desarrollo del síndrome (alelo normal a riesgo, alelo pre mutado, alelo mutado completo), la aplicación de estas técnicas al asesoramiento en las familias cobra gran relevancia, sobre todo en las mujeres portadoras premutadas para valorar su riesgo.

La técnica de cuantificación del triplete CGG se ha revelado esencial para estudiar el papel del tamaño de los diferentes alelos y cómo se transmiten éstos de generación en generación.

Desde el descubrimiento del triplete CGG, cuya inestabilidad es la responsable del síndrome X frágil, se supo que dicha inestabilidad suponía una amplificación anómala, también llamada expansión, de ese triplete en sucesivas generaciones.

En las 50 familias se ha verificado que, en efecto, a través de la meiosis femenina, de una premutación pequeña se pasa en general a otra mayor, y así hasta llegar a la mutación completa de tal forma que, a partir de 90-100 repeticiones, el riesgo de expansión a mutación completa es del 100% en la muestra de Durán Martinez et al, como ya habían publicado otros autores.

Conocer esto es fundamental para el asesoramiento genético a esas mujeres.

La mayoría de los autores aseguran que ningún niño con el síndrome X frágil ha nacido de madres con menos de 59 repeticiones.

Sin embargo, en la familia 27, la madre del caso índice poseía sólo 47 repeticiones. Murray et al (1997), que han estudiado específicamente las transmisiones de generación en generación, no encuentran inestabilidad alguna en los alelos claramente normales (límites, 29-39 repeticiones), pero sí en los alelos denominados intermedios o en la zona gris (entre 45-59 repeticiones), que aumentan de tamaño al pasar de generación, aunque ninguna de las amplificaciones halladas por ellos llega a la mutación completa.

En este rango Durán Martinez et al encontraron 8 portadoras, una de 50 repeticiones y 7 de 58: mientras que la mujer con 50 repeticiones (familia 13) no

tuvo ningún hijo con el síndrome y pasó a sus hijos e hijas una premutación superior, dos de sus hijas de 58 repeticiones, sí tuvieron hijos con la mutación completa.

Las otras 5 portadoras de 58 repeticiones no pasaron la mutación completa a sus hijos.

Pero además, en dos familias (familias 1 y 45), se encontraron también alelos de 50 repeticiones, pero no responsables del síndrome X frágil y se estudió entonces su transmisión a través de varias generaciones y no se encontró ninguna variación, lo que indicó que no eran inestables.

En conclusión, el asesoramiento genético en este rango de 45 a 55 repeticiones es delicado: existen alelos normales y alelos premutados inestables que, aunque con poca frecuencia, pueden llegar a pasar a mutación completa.

Algo parecido habíamos encontrado en una población de gestantes que se ha analizado previamente, por lo que ya en su día se aconsejaba cautela con este tipo de diagnósticos.

Además, se ve claro con todo esto lo importante de la cuantificación exacta del triplete CGG en estas premutaciones bajas: ya se han descrito en los resultados que 3 casos de premutación de las familias 13, 17 y 27 no fueron detectados por el método de Southern-blot.

Macpherson et al fueron los primeros autores en destacar este mismo problema, que se debe a que el método directo con la sonda Stb12.3 detecta fragmentos normales de aproximadamente 2,8 kb en electroforesis horizontales de agarosa, que son sensibles hasta unas 80-100 pb, lo cual logra distinguir un alelo de 29 repeticiones de otro de 58-60, pero no mucho más.

Pero además, el Southern-blot, tras digestión con EcoRI/EagI, detecta normalmente 4 bandas en las mujeres premutadas, debido a que tanto los cromosomas X normales como los premutados sufren inactivación al azar.

En el extremo de la curva por azar se encuentran los casos en los que todo el cromosoma X normal está activo (banda de 2,8 kb) y todo el cromosoma X premutado está inactivo (banda de 5,3 kb o más).

Es evidente que, en este rango tan alto de pesos moleculares es muy difícil distinguir incluso las premutaciones de 60-65 repeticiones, como ha ocurrido en dos portadoras (familias 31 y 49).

Siguiendo con este tema de la inactivación o metilación de uno de los dos cromosomas X en las mujeres, hay que comentar también la importancia de la cuantificación del triplete CGG en el diagnóstico prenatal.

Las vellosidades coriales son muestras embrionarias extrafetales, por lo que el cromosoma X puede no inactivarse, o inactivarse parcialmente, obteniendo patrones en Southern-blot difíciles de interpretar.

La PCR del triplete CGG puede resolver estos problemas, salvo en el caso de que aparezca una sola banda en un feto hembra, que podría ser homocigota normal, o mutada completa.

Así, en el diagnóstico prenatal hay que ser cautos, y es necesario utilizar también las técnicas de Southern-blot e incluso de PCR de microsatélites cercanos.

En cualquier caso, en el diagnóstico prenatal no cabe duda de que, si lo primero que se efectúa es la PCR del triplete CGG, de una forma rápida se habrán diagnosticado más del 75% de los fetos: casi todos los varones (excepto los mosaicos), y las mujeres heterocigotas, bien normales o premutadas.

Hay que hacer mención también a las cuatro regresiones encontradas: dos a partir de varones (familia 16: un premutado de 115 repeticiones pasa a su hija un alelo de 88 repeticiones; familia 31: otro varón de 105 repeticiones pasa a su hija también un alelo de 88 repeticiones) y dos a partir de mujeres.

Esta disminución del tamaño del triplete CGG es un fenómeno poco frecuente, pero también descrito por otros autores y se han propuesto diversos mecanismos para explicarlo, como la conversión génica, las recombinaciones anómalas o las deleciones. Aunque Durán Martinez et al han encontrado estas disminuciones al 50% para varones y mujeres, en la bibliografía parecen más frecuentes las transmisiones paternas con reducción que las maternas, lo que podría deberse a una no expansión más que a una reducción, pues se ha descrito que los varones pueden tener en sus espermatozoides alelos CGG más pequeños que en otras células somáticas.

Por último, respecto al microsatélite DXS548, los resultados obtenidos con la PCR han demostrado que constituye una buena ayuda diagnóstica: es sencillo de estudiar; su amplificación no falla nunca, su visualización es muy clara y pueden diferenciar perfectamente incluso aquellas mujeres heterocigotas cuyos alelos difieren en una sola repetición.

Además, es un microsatélite muy informativo en la población: en las mujeres de las 50 familias estudiadas se ha calculado el porcentaje de heterocigosidad y se ha encontrado un 71,42%, resultado similar al publicado inicialmente , pero superior al de otras series.

En total, de las 50 familias, sólo 7 no fueron informativas (7/50 = 14%), por portar todos los miembros de cada familia el mismo alelo.

Gracias a esta heterocigosidad pudo establecerse el diagnóstico prenatal en 1caso de la familia 31: por Southern-blot la muestra de vellosidades coriales del feto (XX por citogenética) daba una sola banda, lo cual podía deberse a un fallo de metilación en una hembra normal o podía ser una niña con la mutación completa.

La PCR del triplete CGG no se encontraba en ese momento puesta a punto todavía y, gracias a que el DXS548 resultó informativo pudo diagnosticarse el feto como normal. Posteriormente, se supo que esta niña era heterocigota para el triplete

CGG (29/18), pero este caso sirve de ejemplo para aplicarlo también en casos de homocigosidad.

De todas formas, teniendo los métodos directos de diagnóstico (Southern-blot y PCR del triplete CGG), no hay que utilizar los métodos indirectos de forma sistemática, sino como ayuda y con precaución, pues como se ha expuesto, se ha encontrado un caso de recombinación con el locus FRAXA en la familia 19.

Este tipo de recombinaciones son muy infrecuentes, siendo así que en la mayoría de artículos y revisiones sobre el tema se asegura que no hay recombinación.

Sin embargo, revisando de manera exhaustiva la bibliografía, se han hallado varios casos descritos, lo que ratifica las recomendaciones de cautela

Habiendo comprendido la necesidad de preservar el cerebro, en forma permanente, como una unidad funcional integrada al resto de los sistemas biológicos, estaremos en condiciones de preocuparnos por estudiar las predisposiciones genéticas o proteicas que nos ofrecen los proyectos Genoma Humano y Proteómico.

Es por ello que para poder entender los conceptos básicos de la genética y de la proteómica, que debemos comenzar por conocer las bases estructurales de los procesos aminoacídicos y proteicos.

El ácido desoxirribonucleico es un polímero lineal de nucleótidos constituído por un azúcar fosfato, la desoxirribosa, una base la timina y una forma de hebra o hélice doble.

A su vez, el ácido ribonucleico también es un polímero lineal de nucleótidos, constituído por un azúcar fosfato, la ribosa, una base el uracilo, y presenta una forma de hebra sencilla.

La replicación del ácido desoxirribonucleico se origina a partir de una doble hélice paterna de dicho ácido, que primero sufre una replicación simple, y luego el producto de dicho proceso se replica dos veces, y cada uno de éstos moldes vuelve a replicarse dos veces más, obteniéndose nuevos moldes que se replicarán otra vez en dos productos finales, obteniéndose cuatro hélices hijas finales.

La transferencia del ácido desoxirribonucleico se origina en el núcleo donde dicho ácido mediante sus sectores intrones y exones realiza la transcripción y la maduración por corte, permitiendo de esta manera el empalme del ácido ribonucleico, y mediante su forma mensajera produce la traducción de la proteína que codificó el ácido desoxirribonucleico.

La información para la síntesis proteica comienza a partir de un patrón de aminoácidos, que sufre un proceso de transcripción, obteniéndose un resultado que vuelve a sufrir otra transcripción en presencia del ácido desoxirribonucleico, resultado que por otro proceso de transcripción envía su mensaje al ácido

ribonucleico mensajero para permitir la formación de una cadena de ácido mensajero en crecimiento.

A nivel ribosómico la síntesis comienza en el extremo cinco de inicio de la cadena de aminoácidos, pasando la información al ácido mensajero, y constituyendo un polipéptido en crecimiento.

Este proceso finaliza cuando se obtienen subunidades ribosómicas separadas y la liberación de un polipéptido completo en el extremo tres aminoacídico.

La molécula precursora de ácido ribonucleico, a partir del nucleótido G, comienza la secuencia del intrón, sufre un proceso intermedio transitorio, y luego, constituye una molécula de ácido ribonucleico madura, presentando una secuencia de intrón eliminada, luego de la incubación.

Respecto a la estructura química de los aminoácidos, podemos comenzar diciendo, que su fórmula general está constituída por un átomo de carbono en posición alfa, un grupo amino, un grupo carboxilo y una cadena lateral.

Habitualmente la cadena lateral es una, entre veinte posibles. A un ph de siete, el grupo amino y el grupo carboxilo están ionizados y presentan carga eléctrica opuesta.

Presentan la propiedad de la isomería óptica, ya que el átomo de carbono en posición alfa es simétrico, por lo que existen dos isómeros especulares, o estereoisómeros, denominados dextrógiro y levógiro. Las proteínas constan exclusivamente de aminoácidos levógiros.

Habitualmente, los aminoácidos están unidos por un enlace amida denominado enlace peptídico, donde los cuatro átomos que constituyen este enlace forman una unidad plana rígida, no existiendo libertad alrededor del enlace carbono-nitrógeno.

Los enlaces peptídicos se hallan entre el extremo amino o N-terminal y el extremo carboxilo o C-terminal, y los dos enlaces sencillos a cada lado de la unidad peptídica rígida, tienen un alto grado de libertad de rotación.

Las proteínas son largos polímeros de aminoácidos unidos por enlaces peptídicos y siempre se escriben con el extremo N-terminal hacia la izquierda.

Los aminoácidos comunes se clasifican según si sus cadenas laterales son, ácidas, básicas, polares no cargadas o no polares.

Los veinte aminoácidos que constituyen las familias de aminoácidos se pueden nombrar usando tres letras o una sola, como por ejemplo alanina=ala.

Los que presentan cadenas laterales ácidas son el ácido aspártico y el ácido glutámico, siendo estos aminoácidos muy polares y casi siempre se hallan en la superficie de las moléculas protéicas.

Los que presentan cadenas laterales básicas, son la lisina, la arginina y la histidina. El grupo terminal de la cadena lateral de la arginina es muy básico, ya que su carga positiva está estabilizada por resonancia, y los nitrógenos de la cadena lateral de la histidina tienen una afinidad relativamente débil por el hidrógeno y solo son parcialmente positivos a ph neutro.

Los de cadenas laterales polares no cargadas son la aspargina y la glutamina, en los cuales aunque la amida N no está cargada, a un ph neutro, es polar.

También pertenecen a este grupo la serina, la treonina y la tirosina en los cuales el grupo oxidrilo es polar.

Estos aminoácidos cuyas cadenas laterales polares no están cargadas son relativamente hidrofílicos y normalmente se sitúan en el exterior de las proteínas.

Los aminoácidos de cadena lateral no polar son la glicina, la alanina, la valina, la leucina, la isoleucina, la prolina, que en realidad es un aminoácido, la fenilalanina, la metionina, el triptofano y la cisteína.

Las cisteínas apareadas permiten que se formen enlaces disulfuro en las proteínas. Las cadenas laterales de aminoácidos no polares tienden a agregarse en el interior de las proteínas y son hidrofóbicas.

En la célula, en donde el ph es cercano a siete, los aminoácidos se encuentran en forma ionizada, sin embargo, al ser incorporados a una cadena polipeptídica, las cargas de los grupos amino y carboxilo del aminoácido libre desaparecen.

Cada aminoácido está unido al siguiente mediante un enlace covalente que recibe el nombre de enlace peptídico, por lo cual las proteínas se denominan, a veces, polipéptidos.

Los aminoácidos son las subunidades de las proteínas, y son químicamente variados, pero todos ellos contienen un grupo de ácido carboxílico y un grupo amino, ambos unidos al mismo átomo de carbono.

Se utilizan como subunidades en la síntesis de proteínas, que son largos polímeros lineales de aminoácidos, unidos cabeza con cola mediante un enlace peptídico entre el grupo carboxílico de un aminoácido y el grupo amino del aminoácido siguiente.

Aunque existen muchos aminoácidos posibles, en las proteínas solo hay veinte aminoácidos comunes, cada uno de ellos con una cadena lateral diferente unida al átomo de carbono en posición alfa.

Estos mismos veinte aminoácidos se presentan una y otra vez en todas las proteínas, incluídas las producidas por las bacterias, las plantas y los animales.

Aunque la selección de estos veinte aminoácidos probablemente sea un ejemplo de un accidente evolutivo, la versatilidad química que proporcionan, es de una importancia vital.

Por ejemplo, cinco de los veinte aminoácidos presentan cadenas laterales que pueden transportar una carga, mientras que los otros no están cargados pero son reactivos de formas diferentes.

Las propiedades de las cadenas laterales de los aminoácidos determinan las propiedades de las proteínas y constituyen la base de las distintas y sofisticadas funciones desempeñadas por ellas.

Las cargas de las cadenas laterales de los aminoácidos depende del ph, ya que en solución acuosa los ácidos carboxílicos pierden fácilmente un hidrógeno, formando un ión de carga negativa, que se nombra bajo el sufijo “ato”, como por ejemplo aspartato o glutamato.

Con las aminas se produce una situación parecida, ya que en solución acuosa toman hidrógeno formando un ión de carga positiva, que no recibe ningún nombre especial.

Estas reacciones son rápidamente reversibles, y la cantidad presente de las dos formas, con carga y sin carga, depende del ph de la solución.

A un ph elevado, los ácidos carboxílicos tienden a estar cargados y las aminas tienden a no presentar carga, mientras que a un ph bajo sucede todo lo contrario, los ácidos carboxílicos carecen de carga y las aminas están cargadas.

El ph en el que están cargados exactamente la mitad de los residuos de ácido carboxílico o amina, recibe el nombre de pk del aminoácido en cuestión.

En la célula, el ph es próximo a siete, y casi todos los ácidos carboxílicos y las aminas se encuentran en forma cargada.

Las moléculas alimenticias son degradadas en tres etapas, para producir adenosin trifosfórico. Las proteínas, los lípidos y los polisacáridos, que constituyen la mayor parte de los alimentos que comemos, han de ser degradados a moléculas menores antes de que nuestras células puedan utilizarlos.

Se puede considerar que la degradación enzimática, o catabolismo, de estas moléculas ocurre en tres etapas.

En esta serie de reacciones intervienen los aminoácidos, y termina en la producción de adenosin trifosfórico, que luego es utilizado para impulsar reacciones de biosíntesis y otros procesos celulares, que requieren energía.

En la primera etapa se produce la transformación de las grandes moléculas en subunidades simples, así los alimentos se desdoblan en proteínas y éstas en aminoácidos.

En la segunda etapa se produce la degradación de las unidades simples hacia acetil coenzima A, acompañada de la producción de una cantidad limitada de adenosin trifosfórico y de nicotinamida adenina dehidrogenasa, así es como los aminoácidos participan en la producción de piruvato y acetil coenzima A.

En la tercer etapa se produce una oxidación completa de la acetil coenzima A hasta agua y dióxido de carbono, acompañada de la producción de una gran cantidad de adenosin trifosfórico y nicotinamida adenina dehidrogenasa, participando los aminoácidos en el ciclo del ácido cítrico, dando como resultado productos residuales como el NH2.

Los aminoácidos junto con los nucleótidos, a su vez, forman parte del ciclo del nitrógeno.

El nitrógeno y el azufre son constituyentes de las proteínas y de los ácidos nucleicos, los cuales son las dos clases de macromoléculas más importantes en las células y constituyen apeoximadamente las dos terceras partes de su peso seco.

Los átomos de nitrógeno y azufre pasan desde un compuesto hasta otro, entre los organismos y su ambiente a traves de una serie de ciclos reversibles.

Aunque el nitrógeno molecular es abundante en la atmósfera terrestre, en forma de gas es no reactivo químicamente.

Unicamente algunas especies vivientes son capaces de incorporarlo a moléculas orgánicas, proceso denominado fijación del nitrógeno.

La fijación del nitrógeno ocurre en ciertos microorganismos y en algunos procesos geofísicos, como por ejemplo, en la descarga de un rayo.

Es esencial para toda la biosfera, pues sin esta fijación no existiría la vida en el planeta.

Pero unicamente una pequeña parte de los compuestos nitrogenados de los organismos actuales representa productos frescos de fijación del nitrógeno atmosférico.

La mayor parte del nitrógeno orgánico ha estado en circulación durante mucho tiempo, pasando de un organismo vivo a otro.

Por consiguiente, se puede decir que las reacciones de fijación del nitrógeno realizan la función de mantener llena al máximo la reserva total de nitrógeno.

Los vertebrados reciben prácticamente todo su nitrógeno a través de la ingesta de proteínas y de ácidos nucleicos.

En el cuerpo estas macromoléculas se descomponen en sus componentes, aminoácidos y nucleótidos, los cuales luego son repolimerizados generando nuevas proteínas y ácidos nucleicos o son utilizados para sintetizar otras moléculas.

Aproximadamente, la mitad de los veinte aminoácidos existentes en las proteínas son aminoácidos esenciales, a saber: treonina, metionina, lisina, valina, leucina, isoleucina, histidina, fenilalanina, triptofano y arginina.

Estos aminoácidos no pueden ser sintetizados por las células humanas, y por lo tanto, deben ser suministrados en la dieta.

Los otros aminoácidos sí pueden ser sintetizados utilizando una enorme diversidad de materiales, incluyendo intermediarios del ciclo del ácido cítrico.

Los aminoácidos esenciales son producidos en otros organismos, generalmente a través de rutas largas y energéticamente costosas, que en el transcurso de la evolución de los vertebrados se han ido perdiendo.

Los nucleótidos necesarios para producir ácido ribonucleico y ácido desoxiribonucleico pueden ser sintetizados utilizando vías biosintéticas especializadas, no existiendo nucleótidos esenciales, que deban ser proporcionados por la dieta.

Todos los nitrógenos de las bases púricas y pirimidínicas, y también algunos de los carbonos, derivan de los abundantes aminoácidos como la glutamina, el ácido aspártico y la glicina, mientras que los azúcares ribosa y desoxiribosa derivan de la glucosa.

Los aminoácidos que no son utilizados en procesos de biosíntesis pueden ser oxidados generando energía metabólica.

Muchos de sus átomos de carbono y de hidrógeno formarán dióxido de carbono y agua, mientras que sus átomos de nitrógeno serán transportados a través de varias formas y aparecerán como úrea, que es excretada.

Cada aminoácido es procesado de forma diferente y existe una constelación entera de reacciones enzimáticas para su catabolismo.

Las vías metabólicas están reguladas a través de cambios de la actividad enzimática.

La concentración de las diversas moléculas pequeñas de una célula están amortiguadas frente a cambios importantes mediante un proceso conocido como regulación por retroalimentación, feedback, que adapta el flujo de metabolitos a través de una vía determinada mediante un aumento o una disminución temporal de la actividad de enzimasw cruciales.

Por ejemplo, la enzima inicial de una serie de reacciones suele estar inhibida por retroalimentación negativa del producto final, quedando automáticamente anulada la entrada de más precursores a la vía.

Cuando las vías se ramifican o se cruzan, cosa que sucede a menudo, generalmente existen varios puntos de control mediante diferentes productos finales.

La complejidad de estos procesos de control por retroalimentación queda ilustrada en la situación de regulación enzimática de los aminoácidos y las proteínas y sus vías metabólicas relacionadas.

La regulación por retroalimentación puede actuar casi instantáneamente y es reversible, además, un producto final dado puede evitar enzimas conductoras de otras vías e inhibir enzimas que producen su propia síntesis.

Se conoce bien la base molecular de este tipo de control debido a que su estudio requiere conocimientos determinados sobre la estructura de las proteínas y aminoácidos.

Los ángulos de enlace de una cadena polipeptídica presentan limitaciones estéricas y conformacionales.

Cada aminoácido contribuye con tres enlaces a su cadena polipeptídica, para lograr el producto final.

El enlace peptídico es plano y no permite rotación, por el contrario, se puede producir rotación sobre el enlace carbono-alfa-carbono, denominándose a éste ángulo de rotación “psi”, y sobre el enlace nitrógeno-carbono-alfa, llamando a éste ángulo de rotación “phi”.

La conformación de los átomos principales de una cadena protéica viene determinada por un par de ángulos psi y phi para cada aminoácido, debido a las colisiones estéricas entre los aminoácidos, la mayoría de los pares de ángulos psi y phi no tienen lugar.

La secuencia de nucleótidos de un gen determina la secuencia de aminoácidos de una proteína.

El ácido desoxiribonucleico es relativamente inerte químicamente, la información que contiene se expresa indirectamente a través de otras moléculas.

El ácido desoxiribonucleico dirige la síntesis de ácido ribonucleico específico y de moléculas de proteína, que a su vez, determinan las propiedades físicas y químicas de la célula.

Aproximadamente al mismo tiempo en que los biofísicos analizan la estructura tridimensional del ácido desoxiribonucleico, por difracción de rayos x, los bioquímicos estudiaban intensamente la estructura química de las proteínas.

Se sabía ya que las proteínas son cadenas de aminoácidos unidos por enlaces peptídicos secuenciales, pero todavía no se conocía con certeza que cada tipo de proteínas consiste en una secuencia característica de aminoácidos, pero a principios de los años cincuenta, cuando se llegó a conocer la secuencia de la pequeña proteína insulina, se descubrió que cada tipo de proteína consiste en una secuencia de aminoácidos típica.

Al igual que el conocimiento de la estructura del ácido desoxiribonucleico ejerció una influencia crucial sobre la composición de la base molecular de la genética y de la herencia, la determinación de la secuencia de la insulina constituyó la clave para comprender la estructura y la función de las proteínas.

Si la insulina tenía una secuencia definida, genéticamente determinada, lo más probable era que también la tuvieran las demás proteínas.

Además, parecía razonable suponer que las propiedades de una proteína dependerían del orden exacto en el que se hallaran dispuestos sus aminoácidos constituyentes.

Tanto el ácido desoxiribonucleico como las proteínas, están compuestos por una secuencia lineal de subunidades, y el análisis bioquímico de las proteínas producidas por genes mutantes demostró que las dos secuencias son colineales, es decir, los nucleótidos del ácido desoxiribonucleico están dispuestos en un orden que corresponde al orden de los aminoácidos dentro de las proteínas que especifican.

Resultó evidente que la secuencia del ácido desoxiribonucleico contiene una especificación codificada de la secuencia protéica.

La pregunta central de la biología molecular pasó entonces a ser, como una célula traduce una secuencia de nucleótidos del ácido ribonucleico a una secuencia de aminoácidos de una proteína.

Porciones de la secuencia de ácido desoxiribonucleico se copian en moléculas de ácido ribonucleico, para guiar la síntesis de proteínas.

La síntesis de una proteína implica copiar regiones específicas del ácido desoxiribonucleico, los genes, en otro tipo de polinucleótido química y funcionalmente diferente, conocido como ácido ribonucleico.

Al igual que el ácido desoxiribonucleico, el ácido ribonucleico está compuesto por una secuencia lineal de nucleótidos, pero presenta dos pequeñas diferencias químicas respecto del ácido desoxiribonucleico, tales como el esqueleto de azúcar fosfato que contiene ribosa en lugar de desoxiribosa, y la base timina que está sustituída por el uracilo, una base muy estrechamente relacionada, que también se aparea con adenina.

El ácido ribonucleico contiene toda la información de la secuencia de ácido desoxiribonucleico de la que ha sido copiado, y mantiene las propiedades del ácido desoxiribonucleico de apareamiento de bases.

Las moléculas de ácido ribonucleico se sintetizan a través de un proceso conocido como transcripción del ácido desoxiribonucleico, que en muchos aspectos se parece al de la replicación del ácido desoxiribonucleico, ya que una de las dos hebras del ácido desoxiribonucleico actúa como patrón sobre el que se examinan las posibilidades de apareamiento de bases en los ribonucleótidos.

Cuando se consigue un buen ajuste con el ácido desoxiribonucleico patrón, el ribonucleótido es incorporado como una unidad ligada covalentemente.

De esta forma, la cadena de ácido ribonucleico que está creciendo lo hace nuclaótido a nucleótido.

La transcripción del ácido desoxiribonucleico se diferencia de la replicación del mismo en varios puntos importantes.

Por ejemplo, el ácido ribonucleico producido no permanece asociado al ácido desoxiribonucleico.

Inmediatamente detrás de la región en la que se añaden los ribonucleótidos, la hélice original del ácido desoxiribonucleico se forma de nuevo y la molécula de ácido ribonucleico se separa.

Por consiguiente, las moléculas de ácido ribonucleico presentan una sola hebra, además de ser relativamente cortas en comparación con las del ácido desoxiribonucleico, ya que son copiadas a partir de una región limitada de ácido desoxiribonucleico, suficiente para producir una o varias proteínas.

La transferencia de información desde el ácido desoxiribonucleico hasta la proteína tiene lugar a través de un intermediario de ácido ribonucleico denominado mensajero.

En las células procariotas el proceso es más simple que en las células eucariotas, ya que en éstas últimas las regiones codificantes de ácido desoxiribonucleico, situadas en los exones, están separadas por regiones no codificantes, llamadas intrones.

estos intrones pueden eliminarse a través de una reacción, catalizadas por enzimas de maduración por corte y empalme, denominada splicing del ácido ribonucleico, formando así una molécula de ácido ribonucleico mensajero.

A los transcriptos de ácido ribonucleico que dirigen la síntesis de moléculas de proteínas, se las llama moléculas de ácido ribonucleico mensajero.

Otros transcriptos de ácido ribonucleico actúan como ácido ribonucleico de transferencia, o bien forman los componentes del ácido ribonucleico ribosómico, o bien, partículas ribonucleoprotéicas más pequeñas.

La cantidad de ácido ribonucleico sintetizado a partir de una región determinada de ácido desoxiribonucleico, está controlada por proteínas reguladoras de la actividad génica, que se unen a lugares específicos del ácido desoxiribonucleico cerca de las secuencias codificantes de un gen.

En cualquier célula y en cualquier momento dado, algunos genes se están utilizando para sintetizar ácido ribonucleico en grandes cantidades mientras que en otros genes no se transcriben en absoluto.

En cada generación celular, a partir de un gen activo pueden sintetizarse centenares de transcriptos de ácido ribonucleico a partir del mismo segmento de ácido desoxiribonucleico.

Cada molécula de ácido ribonucleico mensajero puede ser traducida dando lugar a muchos centenares de copias de una cadena polipeptídica, por lo que la información contenida en una pequeña región de ácido desoxiribonucleico puede dirigir la síntesis de millones de copias de una proteína determinada.

La proteína fibroína, por ejemplo, es el componente mayoritario de la seda, ya que en cada célula de la glándula de la seda, un solo gen de fibroína genera diez a la cuarta copias de ácido ribonucleico, cada una de las cuales dirige la síntesis de diez a la quinta moléculas de fobroína, produciéndose un total de diez a la novena moléculas de fibroína en solo cuatro días.

Las moléculas de ácido ribonucleico de eucariotas son cortadas y recombinadas, eliminándose secuencias intrón.

En las células bacterianas la mayoría de las proteínas están codificadas por una única secuencia de ácido desoxiribonucleico larga e ininterrumpida, que se copia sin ninguna alteración o modificación previa, produciendo una molécula de ácido ribonucleico mensajero.

En el año setenta y siete los biólogos moleculares quedaron asombrados ante el descubrimiento de que la mayoría de los genes eucariotas presentan sus secuencias codificantes, llamadas exones, interrumpidas por secuencias no codificantes, llamadas intrones.

Para producir una proteína, primero se transcribe todo el gen, incluyendo tanto sus intrones como sus exones y generando una molécula de ácido ribonucleico mensajero, muy larga, denominándose éste proceso como el transcripto primario.

Antes de que esta molécula de ácido ribonucleico abandone el núcleo, un complejo de enzimas procesadoras de ácido ribonucleico, elimina todas las secuencias de intrones, produciendo así una molécula de ácido ribonucleico mucho más corta.

Después de que esta maduración del ácido ribonucleico, llamada maduración por corte y empalme del ácido ribonucleico, o splicing del ácido ribonucleico, haya concluído, la molécula de ácido ribonucleico se desplaza hacia el citoplasma constituyendo ahora una molécula de ácido ribonucleico mensajero que dirige la síntesis de una molécula de una proteína determinada.

Este sistema de transferencia de información en eucariotas, aparentemente complicado y antieconómico, se ha desarrollado probablemente, debido a que supone que la síntesis de proteína es mucho más versátil.

El transcripto primario de ácido ribonucleico de algunos genes, por ejemplo, puede madurar por corte y empalme de diferentes formas, produciendo diferentes ácidos ribonucleicos mensajeros, dependiendo del tipo de célula y del estadío de desarrollo.

Esto permite sintetizar diferentes tipos de proteínas a partir del mismo gen, y además, como la presencia de numerosos intrones facilita los procesos de recombinación genética entre exones, probablemente este tipo de disposición

genética ha sido extraordinariamente importante en los albores de la historia de la evolución de los genes, acelerando los procesos, por medio de los cuales, los organismos desarrollan nuevas proteínas a partir de partes de otras ya existentes, en lugar de tener que desarrollar completamente, nuevas secuencias.

Las secuencias de nucleótidos de ácido ribonucleico mensajero son leídas en grupos de tres y traducidas a aminoácidos.

Las reglas a traves de las que se traduce la secuencia nucleotídica a secuencia de aminoácidos de una proteína, el denominado código genético, fueron descifradas a principio de los años sesenta.

Se demostró que la secuencia de nucleótidos de la molécula de ácido ribonucleico mensajero que actúa como intermediario, era leída en orden consecutivo, en grupos de tres.

Cada triplete de nucleótidos, denominado codón, determina un aminoácido, y puesto que el ácido ribonucleico es un polímero lineal de cuatro nucleótidos diferentes, existen cuatro a la tercera, o sea, sesenta y cuatro tripletes de codón posibles, recordando que lo importante es la secuencia de nucleótidos de un triplete.

Habitualmente en las proteínas, tan solo se encuentran veinte aminoácidos diferentes, de manera que la mayoría de aminoácidos deben ser especificados por varios codones, es decir, el código genético, es degenerado.

El código ha sido altamente conservado durante la evolución, con pocas excepciones, ya que es igual en organismos tan diversos como las bacterias, las plantas y el hombre.

En principio, cada secuencia de ácido ribonucleico puede ser leída siguiendo una de las tres posibles pautas de lectura diferente que pueden darse según el lugar en que empiece el proceso de decodificación.

En casi todos los casos unicamente una de estas pautas de lectura producirá una proteína funcional.

Puesto que no existen signos de puntuación, salvo al principio y al final del mensaje, de ácido ribonucleico, la pauta de lectura se establece en el inicio del proceso de traducción y se mantiene a partir de entonces.

Las moléculas de ácido ribonucleico de transferencia emparejan los aminoácidos con los grupos nucleótidos.

Los codones de una molécula de ácido ribonucleico mensajero no reconocen directamente los aminoácidos que especifican, como hacen las enzimas con sus substratos.

La traducción de un ácido ribonucleico mensajero a proteína depende de una molécula adaptadora que reconoce un aminoácido y un grupo de tres nucleótidos.

Estos adaptadores son un grupo de pequeñas moléculas de ácido ribonucleico conocidas como ácido ribonucleico de transferencia, cada una de las cuales tiene una longitud de unos ochenta nucleótidos.

Una molécula de ácido ribonucleico de transferencia presenta una conformación tridimensional plegada, que se mantiene en parte por interacciones no covalentes de apareamientos de bases como las que mantienen unidas las dos hebras de la hélice de ácido desoxiribonucleico.

Sin embargo, en la molécula de ácido ribonucleico de transferencia, que es de una sola hebra, los pares de bases complementarios se forman entre residuos de nucleótidos de la misma cadena, la cual hace que la molécula de ácido ribonucleico de transferencia se pliegue de una forma característica que es importante para su función de adaptador.

Cuatro cortos segmentos de la molécula presentan una estructura en doble hélice, dando lugar a una molécula que parece un cruce en trébol en dos dimensiones.

Este cruce en trébol está más plegado formando una conformación en forma de L que se mantiene por interacciones de enlace de hidrógeno más complejas.

En cada extremo de la L existen dos grupos de residuos de nucleótidos desapareados, que son especialmente importantes para la función de la molécula de ácido ribonucleico de transferencia en la síntesis de proteínas, entonces uno de los grupos forma el anticodón, cuyas bases pueden aparearse con las de un triplete complementario de una molécula de ácido ribonucleico mensajero, formando el codón, mientras que la secuencia citosina-citosina-adenina del extremo tres prima, de la molécula de ácido ribonucleico de transferencia está unido de forma covalente a una secuencia de aminoácidos.

El mensaje de ácido ribonucleico mensajero se lee de un extremo al otro por medio de un ribosoma y el proceso de reconocimiento de los codones, que transfiere la información genética del ácido ribonucleico mensajero por medio del ácido ribonucleico de transferencia a la proteína, depende de las interacciones entre pares de bases del mismo tipo de las que median la transferencia de información genética del ácido desoxiribonucleico al ácido desoxiribonucleico y del ácido desoxiribonucleico al ácido ribonucleico.

Sin embargo, la mecánica de ordenación de todas las moléculas de ácido ribonucleico de transferencia sobre el ácido ribonucleico mensajero es complicada y requiere de la presencia de un ribosoma, que es un complejo de más de cincuenta proteínas diferentes, asociadas a varias moléculas de ácido ribonucleico estructural, denominado ácido ribonucleico ribosomal.

Cada ribosoma es una gran máquina sintetizadora de proteínas en la que las moléculas de ácido ribonucleico de transferencia se colocan por sí mismas para leer el mensaje genético codificado, en la secuencia de las moléculas de ácido ribonucleico mensajero.

El ribosoma encuentra primero un punto específico de inicio en la molécula de ácido ribonucleico mensajero, que establece la pauta de lectura y determina el extremo amino terminal de la proteína.

Luego a medida que el ribosoma se desplaza a lo largo de la molécula de ácido ribonucleico mensajero, va traduciendo, codón a codón, la secuencia de nucleótidos a secuencia de aminoácidos, utilizando moléculas de ácido ribonucleico de transferencia. para añadir aminoácidos al extremo por el que la cadena polipeptídica está creciendo.

Cuando un ribosoma llega al final del mensaje, tanto él, como el extremo carboxilo terminal de la proteína recién sintetizada, se liberan del extremo tres prima, de la molécula de ácido ribonucleico mensajero, y quedan libres en el citoplasma.

Los ribosomas actúan con una eficiencia notable, ya que en un segundo, un solo ribosoma bacteriano añade aproximadamente unos veinte aminoácidos a una cadena polipeptídica en formación.

Algunas moléculas de ácido ribonucleico actúan como catalizadores. Tradicionalmente se ha considerado que las moléculas de ácido ribonucleico son simples cadenas de nucleótidos, con una química relativamente poco interesante.

En el año ochenta y uno esta concepción quedó destrozada por el descubrimiento de una molécula de ácido ribonucleico con actividad catalítica, con un tipo de reactividad química tan sofisticada como la que los bioquímicos habían asociado exclusivamente a las proteínas.

Las moléculas de ácido ribonucleico ribosomal de los protozoos ciliados se sintetizan inicialmente como un largo precursor, a partir del cual se sintetiza uno de los ácidos ribonucleicos ribosomales por una reacción de corte y empalme, o splicing del ácido ribonucleico.

La sorpresa surgió ante el descubrimiento de que esta reacción de corte y empalme podía desarrollarse in vitro en ausencia de proteínas.

Por consiguiente, se demostró que la secuencia intrón presenta una actividad catalítica, semejante a la de una enzima que lleva a cabo la reacción de dos etapas de una molécula de ácido ribonucleico automadurativa.

A continuación, se sintetizó en un tubo de ensayo la secuencia de cuatrocientos nucleótidos de longitud del intrón y se comprobó que era capaz de plegarse formando una compleja superficie y podía actuar como una enzima en reacciones con otras moléculas de ácido ribonucleico.

Puede, por ejemplo, juntar dos substratos determinados, un nucleótido de guanina y una cadena de ácido ribonucleico, y catalizar su unión covalente cortando la cadena de ácido ribonucleico en un lugar específico.

En esta reacción tipo, la propia secuencia intrón actúa de forma repetitiva cortando numerosas cadenas de ácido ribonucleico.

A pesar de que la maduración del ácido ribonucleico por corte y empalme se realiza habitualmente por sistemas que no son autocatalíticos, en diferentes tipos de células, incluyendo hongos y bacterias, se han descripto ácidos ribonucleicos automadurativos con secuencias intrón relacionadas con la de los protozoos ciliados.

Este hecho sugiere que éstas secuencias de ácido ribonucleico podrían haber aparecido antes de que las líneas evolutivas de las células procariotas divergieran, hace mil millones y medio de años.

recientemente se han descubierto algunas otras familias de ácido ribonucleico catalíticos.

Por ejemplo, la mayoría de los ácidos ribonucleicos de transferencia se sintetizan inicialmente como ácido ribonucleico precursor más largo, y se ha descripto una molécula de ácido ribonucleico que juega el papel catalítico principal en un complejo ácido ribonucleico-proteína que reconoce estos precursores y los corta en lugares específicos.

Se conoce también una secuencia catalítica de ácido ribonucleico que desempeña una función importante en el ciclo vital de numerosos viroides de plantas.

Todavía es más destacable, que ahora se sospecha que los ribosomas ejercen su función principalmente por catálisis basadas en moléculas de ácido ribonucleico., de forma que las proteínas del ribosoma jugarían un papel de apoyo de los ácidos ribonucleicos ribosomales, que constituyen más de la mitad de la masa del ribosoma.

El ácido ribonucleico ribosomal largo, por ejemplo, tiene una actividad peptidil transferasa que puede catalizar la formación de nuevos enlaces peptídicos.

El ejemplo del ácido ribonucleico de transferencia indica que las moléculas de ácido ribonucleico pueden plegarse de forma altamente específica.

Como ejemplo se demuestra la estructura tridimensional propuesta para el núcleo de la secuencia intrón automadurativa de los protozoos ciliados.

Interacciones entre diferentes zonas de ésta molécula de ácido ribonucleico de transferencia, análogas a los poco habituales enlaces de hidrógeno en moléculas de ácido ribonucleico de transferencia, son responsables de plegados posteriores que generan una compleja superficie tridimensional con actividad catalítica.

Una yuxtaposición de átomos poco frecuentes, puede estirar enlaces covalentes y por lo tanto, conseguir que determinados átomos de la cadena plegada de ácido ribonucleico, sean extraordinariamente reactivos.

El descubrimiento de las moléculas de ácido ribonucleico con actividad catalítica ha cambiado profundamente la visión de cómo aparecieron las primeras células.

El proceso que permite establecer similitudes entre las progenies y sus padres ha sido denominado proceso de herencia y la ciencia que se dedica a su estudio es la Genética.

Cuando éstos mismos principios se aplican a las funciones del sistema nervioso central y al estudio del orígen de las enfermedades que modifican las conductas humanas, nos encontramos frente a la genética aplicada a la psiquiatría.

La herencia y sus mecanismos de transmisión de la información se rigen por determinados parámetros y leyes, los cuales han constituído una verdadera teoría en materia genética, la cual ha sido denominada transmisión Mendeliana.

Todo aquello que constituye las características exteriores de un ser viviente, se denomina genotipo y se origina de la relación directa entre éste ser y su medio ambiente.

La transmisión de unidades de células reproductoras establece la primera norma a tener en cuenta para entender la transmisión de la información.

Si consideramos al gen como una unidad, podemos decir que ellos constituyen la unidad de la vida y son los responsables del establecimiento y transmisión de los datos necesarios para estructurar el genotipo.

Basándonos en la teoría de la segregación independiente podemos concluír diciendo que el resultado del cruzamiento de dos genotipos originarán una primera generación con las características puras del primer genotipo y una segunada generación con características de ambos genotipos en forma proporcional.

La primera generación es heterocigota, pues posee los dos genes característicos pero con uno como dominante y el otro como recesivo.

O sea que los factores determinantes de una característica genotípica se encuentran apareados y solo se separan para originar herencia al azar.

La teoría de la recombinación independiente plantea la caracterización del genotipo en base a la transmisión de dos caracteres en forma independiente ignorando cada uno la existencia del otro.

En la primera generación puede haber características diferentes de los padres por ausencia total de dominancia.

Esto se debe a que una copia del gen no es capaz de fabricar la cantidad de enzima suficiente para reproducir alguna característica, por ello solo encontramos dominancia completa cuando una copia de un gen es tan eficaz como si fueran dos, sobre todo a nivel de la fabricación de las enzimas necesarias para reproducir las características de los genotipos en cruzamiento.

Los autosomas constituyen veintidos pares de cromosomas en los cuales los genes están en pares, presentando un estricto orden y respondiendo uno a las características paternas y el otro a las maternas.

Las formas alternantes de los genes constituyen los alelos, que se denominarán normales cuando provienen de transmisiones comunes o salvajes cuando se encuentran mutados por procesos de deleción, inserción, inversión o traslación.

Cuando los pares de genes son idénticos estamos frente a un homocigota para ese locus pero si son distintos estamos frente a un heterocigota para ese locus.

Un progenitor normal, pero heterocigota para un gen salvaje o anormal de carácter dominante, transmitirá a la descendencia el carácter anormal en la proporción del cincuenta por ciento. O sea la mitad de los hijos sanos y la mitad de los hijos enfermos.

Si se unen dos heterocigotas, tres hijos serán anormales y sólo uno será homocigota normal.

La teoría de la penetrancia incompleta plantea la transmisión de un determinado gen que se manifiesta con un genotipo determinado en la herencia dominante.

En la herencia éste gen salta una generación y la aparición de sus características es inferior a la esperada.

La teoría de la expresividad variable se refiere también a la herencia dominante, ya que el gen se manifiesta en todos los heterocigotas pero manifestándose en forma totalmente variable.

Si ambos progenitores son heterocigotas pero portadores sanos de una enfermedad, la misma se manifestará en uno de cada cuatro hijos, uno será totalmente sano y los otros dos normales pero portadores de la enfermedad, por presentar transmisión genética autosómica recesiva.

La teoría de la lionización nos habla de la inactivación de un gen localizado en la punta del brazo corto del cromosoma X, en el complemento cromosómico de una mujer.

De ésta manera ninguno de los hijos de un varón enfermo presentará la enfermedad ni será portadora de ella, en las enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X, siempre que la madre no sea portadora, pero sí serán enfermas todas las hijas.

Si la portadora de la enfermedad es la mujer, entonces, la mitad de las mujeres serán portadoras, la mitad de los hijos varones serán normales y el resto serán sanos.

Cuando la herencia ligada al cromosoma X es dominante, el rasgo se manifiesta en todos los varones homocigotas y en las mujeres heterocigotas. De esta manera todas las hijas de un varón enfermo serán enfermas y todos los hijos varones serán sanos.

La teoría de los genes modificadores expresa el conocimiento de la existencia de genes capaces de influenciar en forma grupal la expresión de un determinado gen.

Cuando actúan sobre la expresividad de un determinado gen éstos genes influenciadores se denominan genes modificadores.

Cuando actúan suprimiendo la penetrancia de un gen éstos genes que actúan grupalmente se llaman genes epistáticos.

La teoría de la transmisión codominante plantea la herencia a partir de que ambos alelos de un par se encuentran totalmente expresados en individuos heterocigotas.

En muchos de éstos rasgos se presentan polimorfismos que resultan sumamente útiles para estudios de ligamientos.

La teoría de la herencia multifactorial describe enfermedades que no son producidas por transmisión Mendeliana en cuanto a las mutaciones genéticas sino que responden a tipos de transmisión contínuas o discontínuas determinando los rasgos por medio de la participación de varios genes en determinados locus con efectos aditivos sumatorios y en combinación con los factores ambientales.

Ahora bien, si consideramos las bases químicas, proteicas y biológicas de la transmisión genética y del desarrollo, debemos comenzar conociendo que todo lo que es información genética se encuentra almacenada en un polímero de alto peso molecular denominado ácido desoxirribonucleico.

Todos, o la mayoría de los cambios genéticos producidos en los seres vivos son inducidos por ácidos nucleicos, componentes esenciales del material que se hereda.

Se han descripto dos tipos de ácidos nucleicos: el desoxirribonucleico y el ribonucleico los cuales presentan una misma esencia constituída por sustancias esenciales para la vida y que son los nucleótidos.

Estos nucleótidos forman la estructura de los ácidos nucleicos, transportan la información genética, almacenan, ceden y trasladan energía en todos los procesos metabólicos, mueven electrones y actúan como coenzimas cooperando con el trabajo enzimático, donde el mismo se requiera, son intermediarios de macromoléculas, son mensajeros intracelulares, intermedian acciones metabólicas, son dadores de grupos sulfato activándolos y son dadores de grupos metilos a partir de la sulfo adenosil metionina.

Los nucleótidos presentan una estructura compleja, formada por combinaciones de bases nitrogenadas, glúcidos y ácido fosfórico.

Las bases nitrogenadas presentan la particularidad de captar protones, pueden ser pirimídicas, tales como la citosina, la timina y el uracilo, o bien púricas, tales como la adenina y la guanina.

El ácido desoxirribonucleico almacena y transmite la información genética, está formado por una doble hélice dextrógira, uniendo las dos cadenas por medio de

sus bases estableciendo puentes de hidrógeno como resultado de éstas uniones purina-pirimidina.

Las uniones respetan una determinada geometría y disposición en sus uniones básicas, obligando a la adenina a aparearse con la timina y a la citosina con la guanina, determinando tipos de uniones complementarias.

Al realizarse la transmisión genética, el núcleo se divide y las dos hélices se reparten sirviendo como molde para la copia de la otra que se va a establecer en complementaria de la primera. La teoría semiconservativa establece ésta duplicación de las hélices de ácido desorribonucleico, otorgando como resultado de la duplicación, dos cadenas viejas y dos cadenas complementarias de nucleótidos.

La estructura del ácido desoxirribonucleico es sumamente compleja y está representada por secuencias y números de bases, puentes de hidrógeno e interacciones hidrofóbicas entre las bases, plegamiento de las hélices sobre sí mismas y relaciones entre los ácidos de distintos cromosomas.

El ácido ribonucleico presenta en su estructura dos formas estables y una inestable. Las formas estables son el ácido ribonucleico ribosomal y el de transferencia, y la forma inestable corresponde al ácido ribonucleico mensajero.

Las bases que constituyen al ácido ribonucleico mensajero son: adenina, guanina, uracilo y citosina.

Se sintetiza en el núcleo a partir del patrón de ácido desoxirribonucleico, gracias a la actividad de la enzima ribonucleico polimerasa por medio de un proceso de transcripción.

Luego por procesos de maduración y acortamiento sale al exterior del núcleo recorriendo el citoplasma e introduciéndose en los ribosomas donde ordena secuencialmente a los amonoácidos que constituirán la plantilla necesaria para estructurar las proteínas.

Terminado éste proceso es destruído inmediatamente por una enzima ribonucleasa, luego de haber transportado la información genética desde el núcleo hasta el lugar donde se produce la síntesis de proteínas específicas.

El ácido ribonucleico de transferencia se encuentra esparcido por el citoplasma, y su función es la de transportar a los aminoácidos hasta los lugares específicos de síntesis de proteínas.

Cada aminoácido posee un ácido ribonucleico de transferencia específico por lo cual son más de veinte en total.

También cumple otras funciones tales como donar aminoácidos a proteínas preformadas para que completen su estructura y lípidos y glucoproteínas para formar las paredes y las membranas de las células.

El ácido ribonucleico ribosomal, también esparcido por el citoplasma se presenta en dos tamaños de doce “s” y de diez y ocho “s”, siendo “s” la velocidad con que sedimenta.

Se sintetiza a partir de un ácido desoxirribonucleico especial denominado repetitivo, satelital o ribosomal, el cual se encuentra en los nucleólos o en los cromosomas.

El ácido ribonucleico ribosomal constituye el sostén de la síntesis protéica al permitir que los ácidos ribonucleicos mensajero y de transferencia se unan a él, presentando además propiedades enzimáticas y contráctiles, siendo estas últimas propiedades las que permiten que el mensajero se desplaze en la lectura del mensaje genético.

El código genético dentro del ácido desoxirribonucleico, entonces está constituído por cuatro bases y veinte aminoácidos que pueden combinarse diferentemente.

Cada aminoácido es codificado por un triplete de nucleótidos denominado codón, el cual es universal, ya que es el mismo para todos los organismos vivos, y fue el descifrar éste código la tarea realizada por el Proyecto Genoma.

Un codón formado por tres bases permite un número total de sesenta y cuatro combinaciones de aminoácidos.

Cuando un aminoácido es codificado por más de una secuencia de nucleótidos se produce una degeneración del código.

Entonces, resumiendo la copia de la información genética desde el ácido desoxirribonucleico hacia el ácido ribonucleico mensajero, se llama proceso de transcripción y el proceso de síntesis de proteínas a partir de la lectura del código por el mensajero se denomina proceso de traducción.

Algunas secuencias de ácido desoxiribonucleico que no intervienen en la síntesis de proteínas, están implicadas en la regulación de señales para los procesos de transcripción.

Los genes estructurales se encuentran fragmentados, presentando porciones en donde se encuentra la información genética almacenada, siendo éstos los exones, mientras que las porciones sin información, son intervinientes en la unión de los exones y se denominan intrones. Los exones al fragmentarse salen del núcleo mientras que los intrones siempre se quedan en su interior.

Desde hace treinta años la psiquiatría evoluciona constantemente, detrás de los avances de las investigaciones, intentando encontrar y describir las relaciones existentes entre las alteraciones del estado de ánimo y de la conducta, con modificaciones en la estructura, en la química o en el metabolismo cerebral.

De esta manera su evolución comienza, como dijimos, hace treinta años, estudiando la química y la biología cerebral, creando una corriente de

investigación que luego se denominó psiquiatría biológica, y que estableció principios tales como los de neurotransmisión y de economía neuronal.

Así, la psiquiatría biológica definió a la neurotransmisión como todos aquellos mecanismos fisiológicos y endógenos utilizados por el cerebro para permitir la comunicación interneuronal, utilizando sustancias químicas, que permitían saltar la sinapsis, tales como las catecolaminas, indolaminas e imidazolaminas, a los que se agregaron los aminoácidos cerebrales excitatorios e inhibitorios, según las características de su estructura química.

Y también manifestó los principios de la economía neuronal, cuando descubrió que el cincuenta por ciento de éstas monoaminas eran recapturadas desde la sinapsis al interior de la primer neurona, luego de ser exocitadas, con la finalidad de ser reutilizadas.

La siguiente corriente de investigación, comenzó a desarrollarse hace más o menos diez años, y se basó en los estudios sobre biología molecular del cerebro, denominándose a posteriori dicha forma de pensamiento, como psiquiatría molecular.

Fue la psiquiatría molecular quien acuñó términos como los de neuromodulación, señalización intraneuronal citoplasmática, neuroprotección, neurorescate, neuroactivación y neuroplasticidad.

Definió a la neuromodulación como todos aquellos procesos fisiológicos y endógenos, utilizados por el cerebro, para mantener la armonía entre sus sustancias químicas, y entre éstas con sus respectivos receptores específicos.

La señalización intraneuronal citoplasmática permitió definir los sistemas de transmisión del mensaje en el interior neuronal utilizando, mensajeros y proteínas traslatorias.

La neuroprotección se consideró como todas aquellas medidas de tipo química tendientes a evitar el gasto energético de la primer neurona, y la lisis osmótica y los procesos ligados al calcio, en la segunda neurona.

Los procesos de neurorescate, se definieron como todas aquellas medidas de tipo químico, tendientes a evitar que grandes poblaciones neuronales mueran, a causa de la anoxia, el hipoflujo o la hipoglicemia.

La neuroactivación se desarrolla a partir de todas aquellas medidas químicas que tiendan a promover el normal metabolismo de los neurotransmisores gaseosos retrógrados, óxido nítrico y ácido araquidónico, que tienen como función principal los procesos de fijación de memoria, tales como la potenciación a largo plazo.

Se definió como neuroplasticidad a todos aquellos procesos endógenos, fisiológicos cerebrales que permitan promover los factores de crecimiento derivados del encéfalo y de la glia, favoreciendo de ésta manera el crecimiento de los axones y de los árboles dendríticos, como así también la cantidad de contactos sinápticos.

Finalmente desde hace cuatro años, las investigaciones se vuelcan, casi en su totalidad hacia la genética, y comienza a vislumbrarse una nueva forma de pensamiento, denominado psiquiatría genética.

Se atribuye a éstas investigaciones, los conceptos de señalización intranuclear, los procesos de trasducción, la obtención de las respuestas biológicas, y la señalización intraneuronal inversa o retrógrada.

Es la psiquiatría genética quién define a la neurogénesis como todos aquellos procesos fisiológicos cerebrales, tendientes a promover la actividad de las neurotrofinas, con la finalidad de favorecer el desarrollo neuronal a nivel hipocampal.

Fueron éstos conceptos los planteados antes de la terminación del proyecto genoma humano. Cuando dicho proyecto finaliza, la psiquiatría genética entrega al mundo científico determinados aportes que realmente lanzan un gran desafío al conocimiento de la etiología de las patologías del estado de ánimo y de la conducta.

En las conclusiones del proyecto HUGO encontramos las siguientes relaciónes, que no dejan de ocasionar gran asombro, por relacionar a las patologías demenciales con todas aquellas mutaciones que originen depósitos de sustancias insolubles dentro de las neuronas, imposibles de ser clivadas al exterior de las mismas.

Relación entre todas aquellas mutaciones a nivel de la membrana plasmática y que alteren además los procesos de exocitosis, con las patologías psicóticas.

Relación entre las mutaciones que adelanten los procesos de apoptosis, o muerte celular programada, ocasionando que lo que normalmente debería ocurrir a partir de los setenta años, comience a ocurrir a partir de los cincuenta, y las adicciones al consumo de sustancias psiconeurobiosociotóxicas.

Relación entre todas aquellas mutaciones que alteren el citoesqueleto de la glia y la neurona, y los trastornos de ansiedad.

Relación entre las mutaciones que modifiquen o alteren la señalización intraneuronal, anterógrada y retrógrada y los trastornos del estado de ánimo.

Relación entre las mutaciones que alteren el sistema neuropéptidergico cerebral y los trastornos de la alimentación y la obesidad.

Y relación entre todas aquellas mutaciones genéticas que alteren determinados sistemas enzimáticos y patologías que presenten como característica los estados ciclotímicos.

Pero la genética es una ciencia verdaderamente dura y fría, que generalmente nos resulta difícil de entender, a los psiquiatras y mucho más difícil nos resulta intentar transmitir sus conceptos.

Es por ello, que para poder entender a fondo, este desafío que nos lanza el proyecto genoma humano, vamos a trazar una especie de hoja de ruta, que

confeccionaremos siguiendo la cronología de las investigaciones realizadas en los últimos treinta años, por las psiquiatrías biológica, molecular y genética, para terminar descifrando éste mensaje de relaciones entre mutaciones y patologías.

Cuando los investigadores decidieron averiguar como se desarrollaba la química intraneuronal hicieron foco de sus investigaciones en la biofase o sinapsis, constituída por el axón de la neurona presináptica enfrentando a las arborizaciones dendríticas de la neurona postsináptica, separadas por la hendidura sináptica y alimentando a todo el sistema, la glía.

Justamente, desde la glía describieron el aporte de los precursores que se utilizarían para comenzar a elaborar las monoaminas, siendo ellos la fenilalanina para las catecolaminas, el triptofano para las indolaminas, la histidina para las imidazolaminas y la arginina para el óxido nítrico.

Estos precursores, como puede observarse son aminoácidos esenciales y se ingieren con la dieta. Este descubrimiento de la psiquiatría biológica, hace treinta años no parecía tener mayor relevancia, pero en el momento actual es de suma importancia, ya que estamos frente a cifras impresionantes de desnutrición infantil y de mala alimentación en la mitad de la población de los adultos.

La carencia de éstos precursores produce alteraciones neuroquímicas irreversibles que traen como consecuencias inmediatas la alteración del desarrollo cerebral en el niño, y el defecto metabólico en el adulto, que conducen a la estructuración de personalidades violentas y agresivas.

Una vez que éstos precursores son incorporados al interior de la neurona presináptica por medio de sistemas de difusión pasiva, son elaborados en el retículo endoplásmico rugoso y luego en el aparato de Golgi, donde comienzan a desarrollarse los metabolismos necesarios para comenzar a confeccionar las monoaminas cerebrales.

Salidos del aparato de Golgi se almacenan en las vesículas de almacenamiento, las cuales se montan sobre los microtúbulos, y los neurofilamentos, del citoesqueleto neuronal y comienzan a avanzar en sentido unidireccional hacia la membrana plasmática presináptica, mientras en el interior de las vesículas se llevan a cabo las largas cadenas metabólicas de formación de las monoaminas hasta lograr su metabolito principal.

Para que éstas cadenas metabólicas se lleven a cabo con normalidad se requiere de la integridad de sistemas enzimáticos intervinientes, sobre todo del tipo de las hidrolasas y de las decarboxilasas.

Así como las vesículas de almacenamiento avanzan en forma unidireccional, también están montadas sobre los microtúbulos y los neurofilamentos, las organelas mitocondriales que poseen un movimiento bidireccional anterógrado y retrógrado, con la finalidad de proporcionar la energía suficiente para que la confección de las monoaminas sea íntegra y correcta.

O sea, que las monoaminas llegarán a constituír sus metabolitos principales siempre y cuando contemos con los precursores necesarios, un citoesqueleto adecuado, vesículas de almacenamiento con movimiento correcto, un sistema mitocondrial capaz de aportar la energía suficiente y grupos enzimáticos funcionando íntegramente.

Una vez que las vesículas llegan a la membrana presináptica, en el momento de la despolarización de la membrana, se produce la exocitosis del contenido de dichas vesículas hacia la hendidura sináptica.

El estudio de la psiquiatría biológica de éstos metabolitos principales, hallados en la hendidura sináptica, tales como adrenalina, noradrenalina, dopamina, serotonina, histamina, ácido glutámico, ácido gama amino butírico y óxido nítrico, dio lugar a una primera propuesta, consistente en justificar las alteraciones del estado de ánimo según el tenor de éstas monoaminas y aminoácidos cerebrales en la sinapsis.

Así se interpretaban los cuadros depresivos como producto de la regulación en baja de éstas sustancias químicas denominadas neurotransmisores, y los cuadros maníacos y eufóricos como resultado de la regulación en alza de los mismos.

Fue también la psiquiatría biológica la que describió la presencia cerebral de sustancias metiladas patológicamente, tomando un grupo metilo del dador universal, sulfo adenosil metionina, y mediante una enzima transmetilante agregándolo a la estructura química de las monoaminas y de ésta manera originando compuestos doblemente metilados y triplemente metilados, responsables de la aparación de alteraciones sensoperceptuales.

La metilación de la serotonina ocasionaba la formación de la dimetilserotonina o bufotenina. La metilación de la bufotenina daba orígen a la O-metil bufotenina. La metilación de la dopamina ocasionaba la dimetoxi fenil etil amina y la metilación de la triptamina terminaría en dimetil triptamina.

También se remarcó la necesidad de la participación de sistemas enzimáticos como la monoamino oxidasa y la catecol o metil transferasa para la formación de éstas sustancias patológicas.

Cuando se investigó que ocurría con las monoaminas luego de ser exocitadas en la sinapsis, llamó poderosamente la atención el comprobar que el veinticinco por ciento de las mismas eran metabolizadas en la misma hendidura por los sistemas MAO y COMT, otro veinticinco por ciento de las mismas actuaría sobre la neurona postsináptica, y el cincuenta por ciento restante era reingresado al interior de la neurona presináptica por bombas de recaptura que actúan contra gradiente, necesitando de la energía del ATP, para que las mismas puedan ser reutilizadas, planteándose el sistema de economía neuronal.

Luego comienza el estudio de la membrana postsináptica, y se describe la presencia de proteínas transmembranales, con tres secciones. La primera extramembranal, mirando hacia la hendidura sináptica, es denominada glicocálix, y es donde se encuentra el sitio de reconocimiento del neurotransmisor, en forma

específica, siguiendo el ejemplo de la llave en la cerradura, porque de lo contrario será rechazado. La segunda transmembranal, constituída por los dominios de la proteína es la que le otorga las características químicas que permite dividirlas en familias y sub familias. Y la tercera intracitoplasmática, en el interior de la neurona postsináptica, es la que activa los sistemas protéicos y enzimáticos que terminarán en la activación de un segundo mensajero.

Se consideró como primer mensajero a toda sustancia química, neurotransmisor, neuromediador, neuromodulador, neurohormona, fármaco o sustancia de abuso capaz de ser reconocido por éstas proteínas membranales y activarlas generando un segundo mensajero, con la finalidad de amplificar el mensaje descargado en el glicocálix.

En éste momento de las investigaciones, es que comienzan a aplicarse los conocimientos de la biología molecular, los cuales permiten realizar estudios que completan los datos explicitados anteriormente, y permiten progresar por el interior de la neurona postsináptica.

Es la psiquiatría molecular la que en primer lugar describe la necesidad de la integridad de la proteína acídica fibrilar, para que el citoesqueleto de la glía se encuentre intacto y los precursores y el flujo sanguíneo y el oxígeno lleguen al sistema sináptico como es debido.

También describe a la proteína MAP2 como la responsable de la estructura de los microtúbulos y a la proteína cdk5 como la responsable de la integridad de los neurofilamentos. Completan el sistema citoesqueleto neuronal las proteínas ankirinas que funcionando normalmente protejen la estructura de dicho esqueleto neuronal.

Las investigaciones posteriores se refieren a otro sistema proteico denominado paxilinas, que tiene a su cargo constituír el motor que impulsa a las vesículas de almacenamiento hacia la membrana. Estas paxilinas son las proteínas GAP, PIX y PAX.

Mientras tanto la movilidad mitocondrial, en ambos sentidos, con la finalidad de proporcionar energía al sistema de almacenamiento, está garantizada por la normalidad del funcionamiento de la proteína BCL 2.

Uno de los hitos fundamentales en la investigación de la psiquiatría molecular, consistió en la descripción minuciosa, de los procesos de exocitosis, del contenido de las vesículas de almacenamiento hacia la hendidura sináptica, en el momento en que dichas vesículas tomaban contacto con la membrana plasmática.

Se describió la necesidad de la activación conjunta de seis proteínas, tres perteneciente a la pared de las vesículas de almacenamiento: sinaptofisina, sinaptotagmina y sinaptobrevina, conjuntamente con tres pertenecientes a la membrana plasmática: sintaxina, clathrina y snap 25.

Cuando éstas seis proteínas se activan conjuntamente en forma satisfactoria, en presencia de suficiente cantidad de calcio iónico y en el momento de la

despolarización de la membrana, una séptima proteína denominada mediatófora, realiza el poro de fusión y por el mismo, se vierte el contenido de las vesículas hacia la hendidura, en una unidad de pulso denominada quantum.

Fue gracias a éste descubrimiento, que la psiquiatría molecular pudo establecer que el quantum era un ritmo cerebral de tipo químico, y fue así como comenzó a definirse al metabolismo neuronal como difásico: eléctrico y químico, o bien como un complejo electroquímico.

Es de tanta importancia para el normal funcionamiento de la neurotransmisión cerebral, el proceso de exocitosis, que el cerebro estableció varios sistemas de reaseguramiento para el normal desarrollo del mismo.

La proteína vesicular sinaptofisina presenta dos isoformas: 1 y 2. La 1 es calcio dependiente y la 2 es voltaje dependiente.

La proteína vesicular sinaptotagmina presenta cuatro isoformas: 1 – 2 – 3 y 4. La 1 y la 3 son calcio dependientes y la 2 y la 4 son voltaje dependientes.

De ésta manera si falla la presencia de calcio el sistema se mantiene con las isoformas voltaje dependientes, y si falla la despolarización de la membrana el sistema se mantiene gracias a las isoformas calcio dependientes.

Ahora bien existe otro sistema de reaseguramiento del proceso de exocitosis, para el caso en que fallen conjuntamente la cantidad de calcio y el voltaje adecuado. Este es el sistema constituído por las dos proteínas sinaptobrevina y vamp. Este sistema toma la dirección de la exocitosis como sistema sinaptobrevina/vamp en el caso de que no haya calcio suficiente y el voltaje no sea el adecuado.

Y el tercer sistema de reaseguramiento, se pone en funcionamiento en los casos en que se acelere el proceso de quantum con la finalidad de regularlo en baja. Este sistema está constituído por las proteínas ubiquitina y cbl. Entonces el sistema ubiquitina/cbl tendría como función principal frenar un quantum exagerado.

Colaboran en el resguardo de éstos sistemas de reaseguramiento de la exocitosis, otras proteínas encargadas de mantener la integridad membranal tales como las proteasas ftsh, las tuberinas y las hamartinas, al tiempo que las endofilinas resguardan los niveles adecuados de curvatura membranal.

Sistemas receptoriales presinápticos participan también en el control de la sobrevida neuronal y del éxito de la exocitosis.

Los receptores rage, regulados por las enzimas del grupo bace, tales como las beta y gama secretasas, tienen a su cargo expulsar del interior neuronal todas aquellas sustancias que tienden a formar depósitos intraneuronales.

Los receptores nocht, regulados por la proteína cin 85, se ocupan de expulsar del interior neuronal las sustancias tóxicas y excitotóxicas que se encuentran en el interior neuronal.

Los autoreceptores, son vigías que controlan el tenor de las monoaminas en la hendidura sináptica posterior a cada quantum, y regulan en alza o en baja la metabolización intravesicular y la velocidad del quantum según si hay mucha cantidad de monoamina en la hendidura o la misma es poca. Estos autoreceptores son específicos para cada sistema de monoaminas y aminoácidos cerebrales a excepción del glutamato que funciona con un feed back positivo, por no tener autoreceptores específicos.

Una vez liberadas las monoaminas en la hendidura luego del proceso de quantum, la psiquiatría molecular planteó y definió los procesos de neuromodulación, a partir de un suprasistema directriz y regulador, ejercido por la acetil colina.

La función regulatoria de la acetil colina, como suprasistema neuromodulatorio consiste en regular, mientras sus cantidades son fisiológicas, en baja a todas aquellas monoaminas consideradas excitatorias o neurotóxicas tales como: adrenalina, noradrenalina, dopamina, histamina y ácido glutámico mientras regula en alza a aquellas monoaminas neuroprotectoras tales como: serotonina, GABA, triptamina y óxido nítrico.

Cuando las investigaciones orientaron sus estudios hacia la membrana postsináptica, la psiquiatría molecular se dedicó a clasificar a las familias y subfamilias de proteínas transmembranales, según sus características y estructuras químicas en tres grupos principales: los receptores metabotrópicos, los receptores ionotrópicos y los receptores voltaje dependientes.

Definió a los receptores metabotrópicos, como unidades ligadas a proteína G, que activando un sistema enzimático del tipo de la calmodulina, generaban un segundo mensajero inositol trifosfórico.

Los receptores ionotrópicos, como unidades ligadas a canales iónicos, por los cuales circulan iones tales como calcio, sodio, cloro y zinc, que activando un sistema enzimático del tipo de la adenilato ciclasa generan un segundo mensajero adenosin monofosfato cíclico.

Y los receptores voltaje dependientes, como unidades ligadas a voltaje y canales iónicos, que activando un sistema enzimático del tipo del diacil glicerol, generan un segundo mensajero calcio iónico.

En éste momento se redefine como primer mensajero a toda sustancia química capaz de activar éstas proteínas receptoriales, como segundos mensajeros a los encargados de amplificar el mensaje, regulados por la actividad de las beta endorfinas, y puestos en marcha por el agonismo de los receptores, y como terceros mensajeros a un grupo de proteínquinasas también llamadas proteínas traslatorias, pues su función consiste en trasladar el mensaje molecular amplificado, por todo el citoplasma neuronal hasta el interior del núcleo.

Se describen fundamentalmente como proteínas traslatorias a las proteínas creb reguladas en su actividad por las proteínas reapers y a las proteínas snare, reguladas en su actividad por las proteínas munc 18.

A partir de éste momento toma la línea de investigaciones la psiquiatría genética pregenómica, denominada de ésta manera porque venía avanzando de manera sumamente importante en la descripción de la señalización intranuclear, dos años antes de la finalización del proyecto genoma humano.

Es la psiquiatría genética pregenómica la encargada de describir el objetivo final de la traslación del mensaje en el interior del núcleo, en los llamados receptores secundarios intranucleares trk.

Estos receptores regulados en su actividad por la proteína pten, son de tres tipos: los trk A encargados de regular en alza o en baja la cantidad y la especificidad de los receptores membranales, los trk B encargados de codificar para los factores de crecimiento neuronal y de ésta manera realizar neuroprotección fisiológica y neuroplasticidad, y los trk C encargados de regular en alza o en baja la actividad de los sistemas enzimáticos involucrados en los metabolismos de las cadenas de elaboración de las monoaminas.

Estos receptores secundarios intranucleares luego de su activación, pondrán en funcionamiento a las proteínas trasductorias jak y erk, las cuales se encuentran reguladas en su actividad por las proteínas aktf, e inmediatamente la confección de los protooncogenes tales como los Cfos, que serán quienes establecerán la secuencia de aminoácidos que servirá de plantilla para que copie el ARNm mediante el control regulatorio de los reguladores fix, para otorgar finalmente la respuesta biológica.

A toda ésta secuencia de mensajeros que trasladan el informe molecular de uno a otro desde los receptores postsinápticos hasta obtener la respuesta biológica, la psiquiatría genética la definió como señalización intraneuronal directa o anterógrada.

Pero también existe una señal intraneuronal indirecta o retrógrada y que traslada un mensaje molecular en sentido inverso.

Esta señal indirecta está representada por los neurotransmisores gaseosos retrógrados tales como el óxido nítrico y el ácido araquidónico, presentando como función principal la fijación de memoria, o sea los procesos de potenciación a largo plazo.

También la representan los factores de crecimiento derivados del encéfalo y derivados de la glía, con finalidades de plasticidad sináptica tales como: el tamaño de los axones, la cantidad de arborizaciones dendríticas y la frecuencia de los contactos sinápticos.

Y finalmente, las neurotrofinas 1 – 2 y 6 que tienen a su cargo en las regiones hipocampales los procesos de neurogénesis descriptos desde hace unos meses en estudios específicos sobre crecimiento y desarrollo neuronal.

Es de ésta manera como la psiquiatría genética pregenómica define a la neuroactivación como todas aquellas medidas fisiológicas cerebrales que tiendan a

promover el normal metabolismo de los neurotransmisores gaseosos retrógrados con la finalidad de fijar memoria.

Define a la neuroplasticidad como todas aquellas medidas fisiológicas cerebrales tendientes a promover a los factores de crecimiento derivados del encéfalo y la glía con la finalidad de realizar las podas sinápticas adecuadas y el aumento de los contactos sinápticos.

Y define a los procesos de neurogénesis como todas las medidas fisiológicas cerebrales capaces de promover la activación de las neurotrofinas a nivel hipocampal, favoreciendo el desarrollo y el crecimiento neuronal.

A ésta altura de las investigaciones, termina el proyecto genoma humano, y dentro de sus conclusiones se lanza un verdadero desafío con respecto a la etiología de las alteraciones del estado de ánimo, ya que se empiezan a emparentar determinadas patologías con mutaciones genéticas específicas.

Es así que se desarrolla una nueva línea de estudios denominada psiquiatría genética postgenómica, que argumenta una determinada relación entre mutaciones genéticas que ocasionan depósitos de sustancias insolubles y no clivables, intraneuronales y las patologías demenciales, mutaciones genéticas que alteran los procesos de exocitosis, de reaseguramiento de la exocitosis y el normal funcionamiento de la membrana presináptica y las patologías psicóticas, mutaciones genéticas capaces de adelantar los procesos de apoptosis o muerte neuronal programada y las patologías por abuso de sustancias, mutaciones genéticas capaces de alterar la normal estructura del citoesqueleto glial y neuronal y las patologías relacionadas con los trastornos de ansiedad, mutaciones genéticas capaces de alterar la señalización intraneuronal e intranuclear directa e indirecta y la obtención de la respuesta biológica, con patologías del estado de ánimo, mutaciones genéticas capaces de modificar la actividad de los neuropéptidos y las patologías relacionadas con los trastornos de la alimentación, y finalmente, mutaciones genéticas en determinados sistemas enzimáticos y patologías relacionadas con ciclotimia.

Coleen M. Atkins y cols. estudiando la cascada de la proteína mapk en los procesos de memoria asociativa describió en 1998 una mutación en el gen que codifica para la deaminasa de monofosfato de adenosina, resultando de la misma un aumento de actividad de dicha enzima con una participación directa en el aumento de la expresividad del ácido ribonucleico mensajero en las enfermedades degenerativas cerebrales.

Soren Impey y cols. estaba investigando la participación de la estimulación del adenosín monofosfato cíclico mediada por la expresión del gen creb-cre, en los procesos de transcripción necesarios para el desarrollo de la memoria contextual, cuando encontró determinadas mutaciones en genes que codifican para perfiles neuronales mediados por los protooncogenes c-fos y c-jun, resultando de los mismos una notable disminución de los metabolitos finales de las monoaminas implicadas en los procesos de fijación de memoria.

Mario Galarreta y cols., estudiaban la frecuencia dependiente de la depresión sináptica y los medios de balance entre la excitación y la inhibición en el neocórtex, cuando describieron una mutación en gen que codifica para factor S100b, dando orígen a un aumento en la expresión de las citokinas eritrocitaria con una disminución de la actividad de las enzimas dependientes de la tiamina, resultando bajos niveles de vitamina B12 en suero y líquido cefalorraquídeo de pacientes con demencia.

Zachary Mainen y cols., investigaron el uso de moléculas bloqueadoras del receptor ampa subfamilia GluR2 ubicado en sitios postsinápticos sugeridos para los procesos de potenciación a largo plazo, describiendo en los contenidos de ésta investigación mutaciones en genes que codifican para el bialelo de la apolipoproteína E4, y mutaciones en genes que codifican para los péptidos beta amiloide 25-35, demostrando los procesos de neurotoxicidad resultante de ambas mutaciones, como así también la disminución de la plasticidad sináptica por las mutaciones en genes que codifican para fracciones 1-40 y 1-42 de los péptidos beta amiloide.

Katalin Tóth y cols., también estudiaron la inervación de dos tipos diferentes de receptores glutamatérgicos ampa en interneuronas hipocampales simples, y lograron describir mutaciones en genes fe65 que codifican para la modulación de la proteína precursora de amiloide, originándose, a causa de éstas mutaciones la formación de las placas de amiloide, y de la misma manera, mutaciones en genes que codifican para la glicosilación de la proteína precursora de amiloide, dando orígen a los proteoglicanos, que serían péptidos beta amiloide de cadena larga insoluble, imposibles de clivar fuera de la neurona, responsables de la destrucción neuronal en las enfermedades neurodegenerativas.

Fue Christian Essrich junto a sus cols., quién estudiando la estructura de los subtipos de receptores gaba A postsinápticos y su relación con la molécula bloqueadora de los mismos Gephyrin, demostró la existencia de mutaciones en genes que codifican para la apolipoproteína A, responsable del incremento del riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer en genotipos con bialelo E4, mientras que paradójicamente, dicha mutación protegería de la enfermedad a los portadores de ausencia de genotipos para bialelo E4, también encontraron una mutación en genes que codifican para exón 3LRP en los receptores de apolipoproteínas E4, y mutaciones en genes que codifican para proteína tau 181, responsables de los procesos de hiperfosforilación en la aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer, de la misma manera la mutación en gen que codifica para proteína tau 231 intervendría en los procesos de adelantamiento de la aparición de la enfermedad.

Brian Williams y cols, en 1998 se dedicaron a investigar los plegamientos protéicos y las subunidades de los receptores de acetilcolina en neuronas in vivo, describiendo al mismo tiempo una mutación para el gen que codifica para el transportador de las vesículas de almacenamiento de la acetilcolina, lo cual resultaría en una disminución de la exocitosis y el quantum de dicho neurotransmisor en los pacientes con demencia.

Fueron Natalie Salem y cols., quienes investigando las propiedades del adaptador ap3 para la proteína v-snare, lograron descubrir una mutación en un gen que codifica para la interleukina 1, resultando de dicha mutación, disminución en la cantidad de astrocitos y microglía, disminución de la capacidad de crecimiento neuronal, aumento del número de placas neuríticas, aumento del pool de calcio libre intraneuronal, aumento de los depósitos de beta amiloide insoluble, y facilidad de formación de placas seniles a causa del aumento de los niveles de alfa 1 antiquimotripsina, aumento de tromboplastina, aumento de complemento inmunitario C3 y aumento de expresión de la apolipoproteína E4.

Heun, Maier y Muller, investigaron un número importante de pacientes que presentaban en comorbilidad depresión mayor y demencia, y en sus publicaciones dieron a conocer una mutación en el gen que codifica para tubulina, provocando un incremento de anticuerpos anti neurofilamentos, mutaciones en el haplotipo h1 del gen que codifica para proteína tau y mutación en gen que codifica para péptido gart, originando ambas un gran exceso de purinas, resultando las mismas neurotóxicas, y finalmente una mutación en gen que codifica para antioxidante super óxido dismutasa, produciendo esta mutación gran liberación de radicales libres intraneuronales con su consecuente destrucción.

También Teri y cols., realizaron sus investigaciones acerca del tratamiento de los trastornos de conducta en las demencias y describieron mutaciones en genes que codifican para bleomicina hidroxilasa, enzima que al estar mutada altera la expresión de las proteasas cisteínas, activándose las beta secretasas y desarrollando de ésta manera la vía amiloidogénica, una mutación en gen ftdp17 que codifica para la formación de los ovillos neurofibrilares, una mutación en gen que codifica para beta amiloide 40, responsable de la vasoconstricción central y periférica de los vasos cerebrales, presente en las demencias vasculares, y finalmente una mutación en gen que codifica para presenilina 1, culpable de los procesos proteolíticos que ocurren en el Alzheimer de aparición precoz.

En Harvard, Lundquist y cols., se encargaron de estudiar la comorbilidad que presentaban con mayor frecuencia los pacientes con demencia, descubriendo en el transcurso de sus estudios genéticos, mutaciones en genes que codifican para proteinquinasa C, responsables de la alteración de los procesos de potenciación a largo plazo en la fijación de memoria, mutación en gen que codifica para calmodulina, resultando de ella una alteración en la expresión de los receptores metabotrópicos, mutaciones en genes que codifican para adenilato ciclasa, alterando de esta manera la sensibilidad de los receptores dependientes de canales iónicos y de adenosín monofosfato ciclíco, mutaciones en genes que codifican para los factores de crecimiento insulínicos 1 y para las neurotrofinas 3, con una inmediata activación de las caspases 3, originando procesos de apoptosis, una mutación en gen que codifica para proteínas fosforiladas akt, lo cual resultará en una importante alteración de los procesos de activación y estabilidad de los receptores glutamatérgicos, y finalmente una mutación en gen que codifica para neurotrofinas 3 con decrecimiento de la fosforilación de los receptores secundarios intranucleares trk C y de la expresión proteica.

Mientras Burke y cols., practicaban estudios con el uso de los inhibidores selectivos de recaptura de serotonina en pacientes psicóticos complicados con procesos

demenciales, pudieron describir mutaciones en genes que codificaban para péptidos beta amiloide astrogliales, originando dicha mutación un aumento en la actividad de la óxido nítrico sintetasa, disminuyendo los niveles de adenosin monofosfato cíclico, disminuyendo la expresión de la guanidil ciclasa soluble y de ésta manera la expresividad y los niveles del ácido ribonucleico mensajero. También describieron una mutación en un gen que codifica para células Betz, produciendo astrocitosis en la quinta capa de la corteza motora primaria y en el tracto piramidal, y una mutación en gen que codifica para alfa sinucleina, responsable de las sinucleinopatías, originando ovillos neurofibrilares con calcificaciones, que se acompañan de atrofia fronto temporal.

Buerger y cols., intentando buscar marcadores precoces y efectivos para el estadío uno de la enfermedad de Alzheimer, han descripto una mutación en gen que codifica para péptido beta amiloide 42, una mutación en gen que codifica para proteína tau fosforilada y una mutación en gen que codifica para proteína treonina 231, como responsables directos de la formación de placas seniles y ovillos neurofibrilares en los cerebros de pacientes con Alzheimer.

Fernández y cols., estudiando las alteraciones moleculares que sufre la proteína tau en los cerebros con enfermedad de Alzheimer, hicieron mención a la mutación del gen gag que codifica para los sulfoglicosaminoglicanos, como responsable de la formación de pares de hélices filamentosas en la estructura de la proteína tau, que la transforman en insoluble y la fosforilan.

Lashuel y cols., estudiando las causas de las enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y el Alzheimer, hacen referencia a una mutación en gen que codifica para protofibrillas, lo cual traería como consecuencia inmediata la modificación de la permeabilidad membranal de las neuronas.

Rossi y cols., estudiando la fórmula sanguínea de pacientes con demencia descrieron mutaciones en genes que codifican para proteínas transportadoras del cobre, mutaciones en genes para proteínas transportadoras del zinc y una mutación en gen que codifica para el antioxidante endógeno cerebral superóxido dismutasa, trayendo como consecuencias aumento de los niveles de cobre y zinc a nivel cerebral con actividad neurotóxica.

Boussaha y cols., han estudiado las comorbilidades más frecuentes que ocurren en los pacientes con demencia y hacen mención a un polimorfismo en el cromosoma 10q23-q24 que originaría una alteración en la enzima encargada de degradar la insulina, lo cual traería como consecuencia inmediata la imposibilidad de degradar y metabolizar el beta amiloide neuronal y microglial.

Kim y cols., investigando la actividad de los astrocitos humanos de pacientes con Alzheimer encontraron una mutación en gen que codifica para proteína kinasa C y una mutación en gen que codifica para fosfotirosina, siendo ambas mutaciones las responsables de la alteración de la normal y fisiológica regulación de la proteína precursora del amiloide.

Ait-Ghezala y cols., han descripto un polimorfismo en cromosoma 10, en gen d10s583 que codifica para la fosforilación y la activación del varepsilon 4 de la

apolipoproteína E y que además inhibiría la acción de la enzima degradante de la insulina a nivel del alelo 209, en pacientes con enfermedad de Alzheimer tardía.

Oliveira y cols., estudiaron la actividad de la adenosina respecto a la inhibición y la liberación de la acetilcolina en pacientes con demencia y describieron una mutación en gen mcn que codifica para los receptores muscarínicos 1 inhibiendo la facilitación de la liberación de acetilcolina de dichos autoreceptores, y una mutación en gen afdx que codifica para los receptores muscarínicos 2 frenando la inhibición de acetilcolina que realizan normalmente éstos autoreceptores.

Anke Di y cols., investigaron la acción de los radicales libres sobre la regulación del quantum de exocitosis en pacientes con enfermedades neurodegenerativas y hallaron una mutación en gen j774 que codifica para inmunoglobulina G, alterando el ritmo cuántico de la exocitosis vesicular en la sinapsis.

Pasalar y cols., estudiando la carga genética familiar del Alzheimer encontraron una nueva mutación para el gen que codifica para proteína precursora de amiloide, descripta como thr714ala, responsable de la insolubilidad de dicha proteína de amiloide.

Investigando las expresiones del ácido ribonucleico mensajero en las enfermedades con trastornos colinérgicos, Xu, Pan y Wang describieron una mutación en gen kir que codifica para la actividad de los canales de potasio, los cuales se alteran por dicha mutación, ocasionando modificaciones en la expresión de la enzima acetil colinesterasa.

Mecocci y cols., estudiando el daño oxidativo ocurrente en cerebros de pacientes con Alzheimer, encontraron una mutación en gen hdg que codifica para la ADN 8 hidroxioxigenasa linfocitaria, ocasionando gran liberación de radicales libres con abrupta caída de los antioxidantes endógenos naturales.

Hogervorst y cols., estudiaron las modificaciones ocurridas en sustancia blanca de pacientes con demencia vascular y encontraron una mutación en gen que codifica para homocisteína, que sería la responsable del aumento de los niveles de la misma en plasma y de la aparición de leukoaraiosis periventricular.

Durante las investigaciones realizadas sobre enfermedades producidas por proteína prión, Hamilton y cols., describieron una mutación en gen mscf1 el cual codifica para el factor estimulador de colonias de macrófagos, ocasionando una reacción inmunitaria que da lugar a la proliferación de macrófagos gliales en los cuadros demenciales por proteína prión y en las placas de beta amiloide características de la enfermedad de Alzheimer.

Natham y cols., estudiando los procesos de crecimiento neurítico embrionarios, describieron una mutación en el gen apo-E, que codifica para las isoformas de la apolipoproteína E, ocasionando la detención del crecimiento neurítico responsable de la actividad de la apolipoproteína E3 y acelerando el proceso de destrucción neuronal responsable de la actividad de la apolipoproteína E4, considerando similares tipo de actividad para éstas apolipoproteínas en las enfermedades degenerativas cerebrales.

Bucciantini y cols., estudiaron los depósitos proteicos anormales originados en pacientes con demencias degenerativas y encontraron una mutación en un gen que codifica para la proteína inositol 3 fosfato kinasa, siendo esta mutación la responsable de la facilitación de agregación de proteínas fibrilares y placas seniles.

Orlacchio y cols., estudiaron a fondo las modificaciones ocurridas en todas las subfamilias de receptores serotonínicos en diferentes patologías, encontrando en la enfermedad de Alzheimer una mutación en un gen que codifica para el subtipo 5HT6 de receptores serotoninérgicos.

Cuando se buscaron alteraciones a nivel del citoesqueleto y de las vesículas de almacenamiento en las enfermedades demenciales, Sara Greaves describió una mutación en el gen fabd que codifica para los receptores no dependientes de tirosina kinasa, c-abl los cuales tienen a su cargo regular la actividad de la proteína f-actina, siendo la consecuencia directa de ésta mutación una severa alteración en la estructura del citoesqueleto neuronal y de la motilidad de las vesículas de almacenamiento sobre dicho citoesqueleto.

Cardoso I., y cols., estudiando los depósitos amiloidóticos describieron una mutación en gen que codifica para proteína transthyretin causante de la formación de protofibrillas que favorecen los depósitos de amiloide tanto en las enfermedades degenerativas cerebrales como en la polineuropatía amiloidótica familiar.

Aoyagi y cols., se dedicaron a investigar las alteraciones enzimáticas de los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer, e identificaron una mutación en gen que codifica para la enzima aminobutirato aminotransferasa y una mutación en gen que codifica para la enzima colina acetil transferasa, ocasionando el aumento en la actividad de ambas enzimas en los cerebros de los pacientes portadores de la enfermedad.

Qui J., y Neumann S., investigando las anomalías de la mielina en determinadas enfermedades, describieron una mutación en gen mag, que codifica para la proteína asociada a la mielina, la cual se encuentra alterada en el desarrollo de las enfermedades neurodegenerativas.

Marquet J. y Ostera D., buscando marcadores de laboratorio precoces para detectar la enfermedad de Alzheimer en estadío I, describieron en 1999, una mutación en gen que codifica para la proteína NTP, que origina una reacción inflamatoria en el residuo final de la secuencia aminoacídica de la proteína, denominado fragmento ct12.

Lashuel H.A. y cols., estudiando las enfermedades degenerativas cerebrales, descubrieron una mutación en un gen que codifica para los intermediarios oligoméricos de las protofibrillas, los cuales al estar mutados permiten los depósitos del amiloide insoluble y alteran la actividad de la proteína alfa sinucleína originando poros de amiloide en las membranas de las neuronas alterando su capacidad de permeabilidad.

Sánchez M.B. y cols., se dedicaron al estudio de la neurotransmisión cerebral en pacientes con enfermedades degenerativas cerebrales y describieron una mutación en el gen snt1, que codifica para receptores de serotonina y acetilcolina, trayendo como consecuencia una disminución de las síntesis y liberación de la acetilcolina por una regulación negativa ejercida por la serotonina, sobre éstas actividades colinérgicas.

Xin Lu y cols., estudiando los procesos de apoptosis, investigaron una mutación en el gen iassp, que codifica para la inactivación de la proteína p53, involucrada en la regulación de los procesos de apoptosis adelantada, produciendo un incremento en la activación de la misma, con resultados apoptóticos inmediatos en los pacientes con enfermedad de Alzheimer temprana.

Kenney A.M. y cols., también estudiaron los complejos procesos de apoptosis en las enfermedades cerebrales degenerativas, y descubrieron la mutación en el gen shh, que codifica para los protooncogenes n-myc, transmitiendo un mensaje de muerte celular programada y adelantada a la secuencia de aminoácidos que va a copiar el ácido ribonucleico mensajero para lograr la respuesta biológica.

Olaff Riess y cols., investigando si en la enfermedad de Parkinson se encontraba algún tipo de carga genética, identificaron una mutación en un gen que codifica para la proteína ubiquitina, alterando como consecuencia de dicha mutación, la degradación de la misma, con inmediata acumulación de alfa sinucleína en las neuronas y en la glía, constituyendo la principal característica de las patologías denominadas sinucleopatías dentro de las cuales entonces se puede incluír a la demencia del Parkinson.

Thomas Klausberger y cols., investigaron las características del hipocampo en pacientes con demencia, y desarrollaron una mutación en un gen que codifica para las interneuronas hipocampales, células en cesta, células axo-axónicas y células moleculares oriens lacrinosum, ocasionando alteraciones en la expresividad de las neuronas piramidales, en pacientes con enfermedades neurodegenerativas.

G.A. Kimmich y cols., investigando la neurobiología membranal de las demencias, describieron una mutación en el gen daidzein, que codifica para las isoformas glast y eaac1 del transportador de glutamato y aspartato sodio dependiente, dando origen a menor liberación de d-aspartato en astrocitos cerebrales en las enfermedades degenerativas.

Tudor Toma y cols., en sus estudios sobre la enfermedad de Alzheimer indica la presencia de la mutación del gen app23, que codifica para la proteína precursora del amiloide 23, ocasionando la agregación del péptido beta amiloide extracelular, con inmediatos cambios neuríticos y responsable de la presencia de gliosis en los pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Estudiando el sistema cerebral de neurotrofinas Rafal Butowt y cols., descubrieron una mutación en un gen denominado ntr75, el cual codifica para los receptores p75 de neurotrofinas, ocasionando un aumento en la actividad de las proteínas lectinas y neurotoxinas, aumentando el transporte de las toxinas intraneuronales en los pacientes con enfermedades neurodegenerativas.

Investigando los canales de potasio voltaje dependientes, Gerald Obermair y cols., encontraron una mutación en el gen sk que codifica para las isoformas sk1, sk2 y sk3 de canales de potasio activados por calcio de baja conductancia, disminuyendo la actividad de la proteína sináptica sinapsina, con alteración de la exocitosis del glutamato y del gaba hipocampales en pacientes con demencia.

James Goss y cols., analizando el comportamiento del factor de crecimiento nervioso en el Alzheimer, dieron a conocer la mutación del gen hsv, que codifica para el factor de crecimiento nervioso, originando la alteración de la actividad de los receptores secundarios intranucleares trkA y trkC y de la neurotrofina 3, alterando el proceso de transducción de la señal intraneuronal y adelantando los mecanismos genéticos de la apoptosis.

Durante el estudio de la estructura de los receptores glutamatérgicos, Limin Mao y cols., hablaron de una mutación en el gen mGluRs, el cual codifica para el subgrupo 1 de receptores metabotrópicos glutamatérgicos, ocasionando una alteración en la señal de la fosfolipasa C ligada a proteína G alfa q, en los cuerpos estriados, trayendo como consecuencia inmediata un aumento de los niveles de calcio estriatal, alterando la expresión de la proteína fos, lo que va a estimular a los protooncogenes c-fos para la secuencia aminoacídica del ácido ribonucleico mensajero, alterando todo el proceso de transcripción durante el desarrollo y la evolución de las demencias.

Jovanna Gasic y cols., se dedicaron a la investigación de las respuestas inflamatorias ocasionadas por el beta amiloide en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer, y descubrieron una mutación en el gen ageS, que codifica para la formación de productos finalis glicados y la oxidación de los azúcares, originando por ésta mutación, radicales libres y citoquinas inflamatorias, con aumento de la actividad de los lipopolisacáridos y del interferón gama, lo cual favorece la agregación de los tres tipos de beta amiloide, fibrilar, insoluble y albuminoso, produciendo activación del sistema microglial, aumento de la actividad del óxido nítrico y de la interleukina 6, ocasionando estimulación del factor de necrosis tumoral alfa, con potente reacción inflamatoria que termina en la formación de placas fibrilares y seniles.

V.M. King y cols., se sorprendieron por la alteración de los ritmos circadianos supraquiasmáticos en los pacientes con demencia y decidieron desmenuzar los pormenores de los mismos, encontrando una mutación en el gen hvipr, el cual codifica para los receptores vpac2 supraquiasmáticos, alterando la expresión de la proteína neurofisina, estimulando células peptídicas histamina-isoleucina, las que van a modificar la actividad de la proteína mper, que es la encargada de establecer los ritmos biológicos circadianos.

Los sistemas de fijación de memoria han sido siempre un atractivo especial para las investigaciones realizadas sobre la enfermedad de Alzheimer, por lo cual Lia R. M. Bevilaqua y cols., estudiando los procesos de la memoria a corto plazo, describieron la mutación del gen jnk que codifica para las proteínas jun amino terminal kinasas, disminuyendo los niveles de fosforilación de c-jun en las zonas CA1 hipocampales, afectando la actividad de las proteínas erk1, erk2, p38 y mapk,

las cuales de ésta manera aumentan la memoria a corto plazo pero disminuyen los procesos de fijación de memoria a largo plazo.

Wataru Kakegawa y cols., estudiando a fondo a los receptores glutamatérgicos nmda, describieron en pacientes con demencia, la mutación del gen nmdaR2B, el cual codifica para la proteína nr1 en las células de Purkinje cerebelosas, originando una severa alteración en la expresividad de los receptores glutamatérgicos nmda cerebelosos.

Tomando como base el estudio anterior, Masae Lin y cols., completaron las investigaciones y describieron una mutación en el gen sin-eg, que codifica para la proteína nr2B en las células de Purkinje, trayendo como consecuencia una alteración en el disparo de las sinapsis excitatorias.

Gareth D. Price y cols., se dedicaron a investigar los mecanismos de los procesos de potenciación a largo plazo de los pacientes con demencia, y señalaron una mutación en genes que codifican para los receptores p2y4, alterando la actividad de la uridin 5 trifosfato, aumentando el eflujo neuronal de calcio, lo cual impide los procesos de fijación de memoria conocidos como potenciación a largo plazo.

Ultimamente son muchas las investigaciones realizadas sobre las diversas teorías de neurogénesis, y por ello Kara Pham y cols., sumándose a éste tipo de estudios indicaron la existencia de la mutación del gen psa-ncam, que codifica para el desarrollo de los circuitos neuronales en las zonas CA3 del gyrus dentado, ocasionando dicha mutación, una alteración en la expresión de las moléculas de adhesión celular, trayendo como consecuencia defectos importantes en la plasticidad sináptica, los cuales han sido considerados de mucha importancia en la génesis de las demencias.

Martorell L. y Gómez Zaera M., describieron una mutación en el gen wfs1, el cual codifica para los carriers de ácido glutámico, concluyendo en un aumento de susceptibilidad para padecer enfermedades neurodegenerativas.

Reseña del Autor:

El Dr. Jorge Marquet fue el creador y fundador del Proyecto GENSTAR de Investigación Genética en Neurociencias en el año 2004 y es su actual director.Fue fundador y presidente del Colegio Rosarino de Neuropsicofarmacología CRONP en 1996.Vicepresidente y cofundador del Colegio Argentino de Neuropsicofarmacología CANP en 1995.Cofundador del Colegio Latinoamericano de Neuropsicofarmacología CLANP en 1994.Es miembro titular de la Sección de Psiquiatría Biológica de APAL desde su fundación en 1992.Es miembro titular del Capítulo de Psiquiatría Biológica de APSA desde 1992.Ha sido coautor de numerosos libros de la serie “Psiquiatría Biológica Argentina” y “Neuropsicofarmacología Clínica”.Es autor de los libros “Introducción a la Psiquiatría Molecular” en 1999, “Demencias” en 2001, “Polimorfismos Genéticos en Psiquiatría” en 2009 y “Neuroimágenes” en 2010.

Esta obra es una completa descripción de veinte años de investigaciones realizadas por el Dr. Jorge Marquet, sobre neuroquímica en primera instancia, neuroimágenes luego y finalmente genética, todos aplicados al ejercicio de la psiquiatría.Investigaciones orientadas al estudio y desarrollo de marcadores biomoleculares, neuroquímicos, neuroimagenológicos y genéticos con la finalidad de poder llevar a cabo una psiquiatría preventiva.