guia nefritis lupica 2012.pdf

8/2/2019 guia nefritis lupica 2012.pdf

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Director: Carlos Quereda Rodrguez-NavarroEditor ejecutivo: Roberto Alczar ArroyoSubdirectores: Andrs Purroy Unanua, Mariano L. Rodrguez Portillo,ngel Luis Martn de Francisco, Fernando Garca Lpez, Vctor Lorenzo SellaresDirectores honorarios: Luis Hernando Avendao, David Kerr, Rafael Matesanz Acedos

COMIT DE REDACCIN (Editores de rea Temtica)

Nefrologa experimentalA. Ortiz*J. Egido de los RosS. LamasJ.M. Lpez NovoaD. Rodrguez PuyolJ.M. Cruzado

IRC-metabolismo Ca/PE. Fernndez*

J. Cannata AndaR. Prez GarcaM. RodrguezJ.V. Torregrosa

Dilisis peritonealR. Selgas*M. Prez FontnC. RemnM.E. Rivera GorrinG. del Peso

Nefrologa clnicaM. Praga*J. AraJ. BallarnG. Fernndez JurezF. RiveraA. Segarra

Hipertensin arterialR. Marn*

J.M. AlczarL. OrteR. SantamaraA. Rodrguez Jornet

HemodilisisA. Martn Malo*P. AljamaF. MaduellJ.A. HerreroJ.M. Lpez GmezJ.L. Teruel

Nefropata diabticaF. de lvaro*J.L. GrrizA. Martnez CastelaoJ.F. NavarroJ.A. Snchez TorneroR. Romero

Nefropata y riesgo vascularJ. Dez*

A. CasesJ. Luo

Trasplante renalJ. Pascual*M. AriasJ.M. CampistolJ.M. GrinyM.A. GentilA. Torres

Nefropatas hereditariasR. Torra*X. LensJ.C. Rodrguez PrezM. NavarroE. CotoV. Garca Nieto

Calidad en NefrologaF. lvarez-Ude*

M.D. ArenasE. Parra MoncasiP. RebolloF. Ortega

Nefrologa peditricaI. Zamora*N. GallegoA.M. Snchez MorenoR. Vilalta

A. AlonsoJ. ArrietaF.J. BorregoD. del CastilloP. GallarM.A. FrutosD. JarilloA. MazuecosA. OlietL. PallardoJ.J. PlazaD. Snchez GuisandeJ. TeixidJ. Alsina

P. BarcelJ. BustamenteA. DarnellP. Garca CosmesM.T. GonzlezL. Jimnez del CerroJ. LloverasB. MirandaJ. OlivaresV. Prez BaascoL. RevertA. SerraF.A. ValdsF. Anaya

A. BarrientosA. CaralpsP. ErrastiF. Garca MartnM. Gonzlez MolinaI. LampreabeB. MaceiraJ. MoraJ. OrtuoS. Prez GarcaJ.L. RodicioL. Snchez SiciliaA. VigilJ. Aranzbal

G. BarrilF. CaravacaC. de FelipeS. Garca de VinuesaA. GonzaloR. LauzuricaJ.F. MacasE. Martn EscobarJ.M. MoralesR. PecesJ.M. TaberneroA. ValloG. de ArribaC. Bernis

E. Burdmann (Brasil)

B. Canaud (Francia)

J. Chapman (Australia)

R. Coppo (Italia)

R. Correa-Rotter (Mxico)

F. Coso (EE.UU.)

G. Eknoyan (EE.UU.)

A. Felsenfeld (EE.UU.)

J.M. Fernndez Cean (Uruguay)

J. Frazao (Portugal)

M. Ketteler (Alemania)

Levin, Adeera (Canad)

Li, Philip K.T. (Hong Kong, China)

L. Macdougall (Gran Bretaa)

P. Massari (Argentina)

S. Mezzano (Chile)

B. Rodrguez Iturbe (Ve

C. Ronco (Italia)

J. Silver (Israel)

P. Stevinkel (Suecia)

Nefrologa Basada en la Evidencia

Vicente Barrio* (Director de Suplementos), Fernando Garca Lpez (Asesor de Metodologa). Editores: Mara Auxiliadora Bajo, Jos Conde,Domingo Hernndez, Ana Fernndez, Milagros Fernndez, Fabin Ortiz, Ana Tato.

Formacin Continuada (revista NefroPlus)

Andrs Purroy*, R. Marn, J.M. Tabernero, F. Rivera, A. Martn Malo.

* Coordinadores de rea temtica.

JUNTA DIRECTIVA (SOCIEDAD ESPA

COMIT EDITORIAL

COMIT EDITORIAL INTERNACIONAL

Revista Nefrologa


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5/44

Guas S.E.N.

Diagnstico y tratamiento de la nefritis lpicDocumento de consenso del Grupo de Enfermedades Autoinmunes Sist

de la Sociedad Espaola de Medicina Interna (SEMI)

y de la Sociedad Espaola de Nefrologa (S.E.N.)

Autores:

Guillermo Ruiz Irastorza. Unidad de Investigacin de Enfermedades Autoinmune

Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Cruces. UPV/EHU. Barakaldo. BizGerard Espinosa. Servicio de Enfermedades Autoinmunes Sistmicas. Hospital Clnic. B

Miguel A. Frutos. Servicio de Nefrologa. Hospital Carlos Haya. Mlaga

Juan Jimnez Alonso. Servicio de Medicina Interna. Hospital Virgen de las Nieves. Gr

Manuel Praga. Servicio de Nefrologa. Hospital 12 de Octubre. Madrid

Lucio Pallars. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Son Espases. Palma.

Francisco Rivera. Seccin de Nefrologa. Hospital General. Ciudad Real

ngel Robles Marhuenda. Servicio de Medicina Interna. Hospital La Paz. Madri

Alfons Segarra. Servicio de Nefrologa. Hospital Vall d'Hebron. BarcelonaCarlos Quereda. Servicio de Nefrologa. Hospital Ramn y Cajal. Madrid

INTRODUCCIN

MTODOS

1. DIAGNSTICO, DEFINICIONES Y CRITERIOS

1.1. Clasificacin

1.2. Indicaciones de biopsia y rebiopsia renal

1.3. Variables clnicas y de laboratorio

1.4. Criterios de respuesta parcial y completa

1.5. Criterios de recidiva renal

2. GENERALIDADES TERAPUTICAS

2.1. Corticoides


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ndice

3. TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR DE INDUCCIN Y MANTENSUSPENSIN DEL TRATAMIENTO

3.1. Qu es tratamiento de induccin y de mantenimient

3.2. Tratamiento categorizado segn la clase histolgica d

3.2.1. Clase I

3.2.2. Clase II

3.2.3. Clases III (A y A/C) y IV (A y A/C)3.2.3.1. Tratamiento de induccin de respuesta

3.2.3.2. Tratamiento de mantenimiento de respuesta

3.2.4. Clase V

3.2.4.1. Tratamiento de induccin de respuesta


4. SITUACIONES ESPECIALES

4.1. Insuficiencia renal crnica-nefritis lpica tipo VI/dilis

4.1.1. Concepto de nefropata lpica clase VI. Histopatolog

4.1.2. Factores de riesgo de desarrollo de insuficiencia renaEvolucin hacia la insuficiencia renal avanzada en la

4.1.3. Manejo predilisis de los enfermos con nefritis lpica

4.1.4. Alternativas de tratamiento renal sustitutivo: hemodperitoneal en la nefritis lpica

4.1.5. Trasplante renal en enfermos con lupus eritematoso s

4.2. Embarazo/puerperio

4.3. Sndrome antifosfolpido

5. TRATAMIENTO DE LAS RECIDIVAS Y CASOS RESISTENTES. NU

5.1. Recidivas de nefropata lpica

5.2. Pacientes resistentes o no respondedores


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http://www.revistanefrologia.com

2012 Revista Nefrologa. rgano Oficial de la Sociedad Espaola de Nefrologa

Diagnstico y tratamiento de la nefritis lpicaDocumento de consenso del Grupo de Enfermedades Autoinmunes Sist

de la Sociedad Espaola de Medicina Interna (SEMI) y de la Sociedad Esp

de Nefrologa (S.E.N.)

Guillermo Ruiz-Irastorza1, Gerard Espinosa2, Miguel A. Frutos3, Juan Jim

Manuel Praga5

, Lucio Pallars6

, Francisco Rivera7

, ngel Robles-MarhuendAlfons Segarra9, Carlos Quereda10

1 Unidad de Investigacin de Enfermedades Autoinmunes. Servicio de Medicina Interna.Hospital Universitario Cruces. UPV/EHU. Barakaldo. Bizkaia2 Servicio de Enfermedades Autoinmunes Sistmicas. Hospital Clnic. Barcelona3 Servicio de Nefrologa. Hospital Carlos Haya. Mlaga4 Servicio de Medicina Interna. Hospital Virgen de las Nieves. Granada5 Servicio de Nefrologa. Hospital 12 de Octubre. Madrid

6 Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Son Espases. Palma. Mallorca7 Seccin de Nefrologa. Hospital General. Ciudad Real8 Servicio de Medicina Interna. Hospital La Paz. Madrid9 Servicio de Nefrologa. Hospital Vall d'Hebron. Barcelona10 Servicio de Nefrologa. Hospital Ramn y Cajal. Madrid

Nefrologia 2012;32(Suppl.1):1-35doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Dec.11298

INTRODUCCIN

La nefritis lpica afecta a ms de la mitad de los pacientes

con lupus eritematoso sistmico (LES). Su presencia au-menta la mortalidad y la morbilidad, entre otros motivos porel riesgo de enfermedad renal crnica con necesidad de tra-tamiento sustitutivo en alrededor de un 25% de los pacien-tes. La nefritis lpica se diagnostica en nuestro medio enmujeres en la tercera dcada de la vida y es la primera cau-

d f d d i t i f t i l d

pacientes con nefritis lpica, el Gr

toinmunes Sistmicas (GEAS) deMedicina Interna (SEMI) y la Socloga (S.E.N.) han constituido unrio para la elaboracin de un docuna revisin crtica de la literatura

G


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Guillermo Ruiz-Irastorza et al. Diagnstico y tratamiento de la nefritis lpica

llevadas a cabo en Madrid los das 16 de septiembre de2010 y 9 de febrero de 2011, en las que se consensuaron

las recomendaciones finales entre los 10 miembros delgrupo. Tras la revisin de contenidos, el manuscrito finalfue discutido va correo electrnico y acordado por todoslos autores.

El formato elegido para la elaboracin del documento fueel de recomendaciones basadas en la evidencia publica-da, evaluada segn el sistema GRADE 2-4 (tabla 1). Traslas recomendaciones se aporta, para cada una de ellas, unresumen de la literatura en la que se han basado.

1. DIAGNSTICO, DEFINICION

1.1. Clasificacin

Propuestas

La nefritis lpica se deberhistolgicas definidas en 20Society of Nephrology (ISNSociety (RPS) (NG).

El estudio histolgico requierptico e inmunofluorescenciacroscopia electrnica (NG).

Se deberan incluir datos cuacronicidad y describir lesioneles (NG).

Justificacin

La nefritis lpica se debe clasificarsia renal. Los datos clnicos y anaden predecir los hallazgos histolgde los casos. El diagnstico anatom

Nivel de calidad de la evidencia:

A = alto; B = moderado; C = bajo; D = muy bajo

Grado de recomendacin:

1 = fuerte; 2 = dbil ; NG = no graduado

a SISTEMA GRADE. Referencias 2-4.

Tabla 1. Niveles de calidad y grados de recomendacinutilizados en este consensoa

Clase I. Nefritis lpica mesangial mnima: glomrulos normales con microscopia ptica, pero mnimos depsitos mesangi

Clase II. Nefritis lpica proliferativa mesangial: hipercelularidad y expansin mesangial leve, en la microscopia ptien la inmunofluorescencia; puede haber depsitos subepiteliales o subendoteliales en inmunofluorescencia o en micros

Clase III. Nefritis lpica focala: lesiones en _50% de los glomrulos, con depsitos difusos subendotel iales, con oPueden tener lesiones A o C. Adems, las lesiones pueden ser segmentarias (S: cuando >_50% de los glomrulos afectdel ovillo con lesiones) o globales (G: cuando >_50% de los glomrulos afectados tienen ms de la mitad del ovillo con En esta clase se incluyen los depsitos en asas de alambre. Se subdivide en:

Clase IV S (A): lesiones segmentarias activas (nefritis lpica proliferativa segmentaria difusa)

Tabla 2. Clasificacin de la nefritis lpica segn ISN/RPS (2003)


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Lesiones activasa

- Glomerulares1. Hipercelularidad endocapilar con o sin infiltracin leucocitaria y disminucin de luces capilares2. Cariorrexis y necrosis fibrinoide3. Semilunas celulares4. Trombos hialinos (agregados intraluminales inmunes) y asas de alambre (depsitos subendoteliales en micro5 Infiltracin leucocitaria glomerular o rotura de la membrana basal glomerular

Guillermo Ruiz-Irastorza et al. Diagnstico y trat

establecer el pronstico y planificar el tratamiento. La clasi-ficacin vigente es la propuesta de forma conjunta por la ISN

y la RPS en 20035. En ella se diferencian seis clases segn elestudio con microscopio ptico, inmunofluorescencia y mi-croscopio electrnico (tabla 2).

Esta clasificacin ha demostrado poseer una buena reproduci-bilidad interobservador6 y hay una buena correlacin entre losdatos clnicos e histolgicos (tabla 3). El principal problemaes la diferenciacin entre las Clases IV-S y IV-G, es decir, laimportancia de las lesiones globales y segmentarias en las ma-

nifestaciones clnicas y especialmenbin hay que resaltar que las lesion

pica no son estticas y puede habertintas clases, bien de forma estratamiento. Por otro lado, puedemiento entre ellas en cualquier momforma complementaria hay que indad y cronicidad, cuantificados segtos en la tabla 4. Finalmente, los ptener otras lesiones renales no recISN/RPS, que se resumen en la tab

Nefritis lpica Datos clnicos y analticos

Clase I. Nefritis lpica mesangial mnima Creatinina srica normal y analtica urinaria sin alteraciones. Halla

Clase II. Nefritis lpica proliferativa mesangial Creatinina srica normal, con microhematuria o proteinuria no ne

Si aparece sndrome nefrtico, descartar podocitopata

Clase III. Nefritis lpica focal Proteinuria y hematuriaEn ocasiones: sndrome nefrtico, hipertensin y aumento de creaLa progresin hacia la insuficiencia renal depende del porcentaje Puede evolucionar hacia clase IV

Clase IV. Nefritis lpica difusa Es la forma ms frecuentemente biopsiadaHematuria, proteinuria, sndrome nefrtico, insuficiencia renal, hiSe asocia con ttulo elevado de anti-ADNn e hipocomplementemiPuede evolucionar hacia insuficiencia renal

Clase V. Nefritis lpica membranosa Proteinuria o sndrome nefrtico con funcin renal normal con hiEn general, escasa actividad inmunolgica

Clase VI. Nefritis lpica con esclerosis Deterioro progresivo de funcin renal, asociado con proteinuria y

Tabla 3. Correlaciones clnico-patolgicas

Tabla 4. Lesiones activas o crnicas


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pronstico, y c) planificar el trata cabo de forma preferente, o igravedad del cuadro clnico, cotuales11. Las indicaciones de unapacientes con LES se indican entes tienen proteinuria


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1.3. Variables clnicas y de laboratorio

Propuestas

Los pacientes con nefritis lpica deberan tener registra-dos los datos clnicos y analticos habituales en pacientescrnicos, especificando las variables implicadas en eldesarrollo de complicaciones cardiovasculares (NG).

La evaluacin de la afectacin renal y de la actividad in-munolgica se debera realizar, al menos cada tres meses,mediante la determinacin de creatinina, proteinuria,anti-ADNn, C3 y C4 (NG).

La proteinuria se debera dehoras, aunque para el seguim

el cociente protenas/creatininhora de la maana (NG).

Justificacin

Aunque los datos histolgicos son luacin de la nefritis lpica, es necde datos clnicos y analticos, tanen la de seguimiento. En la tablaorientativo de los parmetros y la tras el diagnstico de nefritis lp

Meses

Inicial 1er 2 3er 4 5 6 9 12 15

Hemograma X X X X X X X X X X

Estudio de

coagulacin bsico X X

Glucosa X X X X X X X X X X

Urea X X X X X X X X X X

Creatinina y filtrado

glomerular X X X X X X X X X X

Albmina X X X X X X X

Perfil lipdico X X X X X

Ac anti-ADNn X X X X X X X XAc anti-Ro (SSA)1 X X

Ac anti-La (SSB)1 X X

Ac anti-RNP1 X X

Factor reumatoide1 X X

Inmunoglobulinas X X

Ac anti-Sm1 X X

Ac anti-C1q

2 X X

Complemento

(C3 y C4) X X X X X X X XAnticoagulante lpico,

aCL y anti-B2GPI

(IgG e IgM)3 X X

25 (OH) D3

X X X

PTH X X

TSH X

Tabla 8. Variables analticas propuestas para el seguimiento de pacientes con nefritis lpica


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aos de seguimiento. Dependiendo de las caractersticas decada paciente y de la fase de la enfermedad, los parmetros

y la frecuencia de su recogida deben individualizarse, te-niendo en cuenta que el paciente va a requerir un segui-miento de por vida.

Existe un cierto debate acerca de cmo determinar laproteinuria. Aunque el gold standard es la cuantifica-cin en orina de 24 horas, la determinacin del cocienteprotena/creatinina, bien en orina de 24 horas o bien enmuestra matutina, puede ser igual de til en la evalua-cin inicial y en el seguimiento15. En un trabajo recientese defiende que la determinacin del cociente protena/cre-atinina en orina de 12 horas recogida en el perodo noctur-no es el mejor mtodo para detectar recidivas renales y paramonitorizar respuestas al tratamiento16, pero cabe tener encuenta el problema de la recogida de orina. En nuestra opi-nin, el cociente protena/creatinina en orina de primerahora de la maana es un buen mtodo para evaluar la evo-

lucin de la proteinuria, si bien en fases iniciales es conve-niente la determinacin en orina de 24 horas. No hay datosacerca de la utilidad de la microalbuminuria como marca-dor de afectacin renal en la nefritis lpica, aunque puedetener valor como marcador de riesgo cardiovascular.

Entre los marcadores serolgicos de actividad destacan tres:anti-ADNn, C3 y C4. Adems, los anti-C1q son muy espec-ficos de actividad renal, pero no estn disponibles para la

prctica clnica en la mayora de los centros. Es muy raro queexista actividad inmunolgica si todos ellos son normales17.Aunque se ha estudiado el valor diagnstico y pronstico deotros biomarcadores, ninguno ha llegado a demostrar sufi-ciente sensibilidad y especificidad para ser incorporados enla prctica clnica18. Algunos pacientes pueden tener anticuer-pos anticitoplasma del neutrfilo (ANCA) circulantes, sinsignificacin clnica especfica19.

1.4. Criterios de respuesta parcial y completa

Propuestas

Las respuestas se deberan evaluar segn criterios det i l l t (NG)

dado que puede verse interferidmuestra de orina y en los pacienclofosfamida no indica necesarmatoria. Sin embargo, los cilhemates dismrficos son muglomerular.

1.5. Criterios de recidiva rena

Propuesta

Las recidivas que aparecen canzado una respuesta se debricin de proteinuria, aumenten el sedimento urinario y, en

tividad inmunolgica (NG).

Justificacin

Tampoco existe unanimidad respcidiva renal, que tambin se b

ti i t i i di

- Respuesta parcial: en pacientes c

g/24 h, descenso de proteinuria


13/44


que efectos adversos como osteopbetes, infecciones graves, cataratacular no aparecen o lo hacen de fo7,5 mg/da, en tanto que se multcial a partir de dosis superiores a 1

En pacientes con LES, estudios omanifiesto que la prednisona es unaorgnico irreversible29-31, con un incdo de fracturas osteoporticas, necenfermedad coronaria y eventos ccontrario, los pulsos de metilprednnado con ninguna de estas compliccohortes han establecido la asociacde prednisona y las trombosis32, a

del tratamiento esteroideo y la preas33 o de cardiopata isqumica34 en

En cuanto a la eficacia en pacientes de comparaciones directas, en los difblicados se observan resultados simiduccin de 1 mg/kg/da de prednisone incluso inferiores39. Aadir pulsos al inicio del tratamiento37,38 como du

cin38, puede mejorar el pronstico adencia de efectos adversos. En cuantsolona que deben utilizarse, datos rinferiores a 1.000 mg/da son igual dde lupus con una menor frecuencia d

E d fi iti i t d t

Recidiva leve Recidiva moderada Rec hemates/campo en sedimento de 15, Si la creatinina basal es: Si la

con >_2 hemates dismrficos en campo de _2

y/o y/o y/o

aparicin de >_1 cilindro hemtico, Si el cociente Pr/Cr es: un

leucocituria (sin infeccin urinaria), o ambos _1

0,5-1, de >_ 2, pero con incremento absoluto inferior a 5

>1, de 2 veces con cociente Pr/Cr


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2.2. Hidroxicloroquina

Propuestas

Recomendamos que los pacientes con LES reciban hi-droxicloroquina a largo plazo si no existen contraindi-caciones. La presencia de nefropata lpica, remisinmantenida o embarazo no debe condicionar la retiradade la hidroxicloroquina (1B).

Recomendamos que la monitorizacin de los efectosadversos incluya un examen oftalmolgico anual, es-pecialmente a partir de una dosis acumulada de hidro-xicloroquina de 1.000 g (1C).

Justificacin

Una reciente revisin sistemtica ha puesto de manifies-to que el uso de antipaldicos aumenta la supervivencia

en pacientes con lupus, con una reduccin de la mortali-dad a largo plazo superior al 50%41. Un estudio de cohor-tes publicado posteriormente ha confirmado estos datosy adems ha mostrado un efecto dependiente del tiempode tratamiento42. Otros efectos destacables del tratamien-to antipaldico son la proteccin frente al dao orgnicoy las trombosis y la prevencin de brotes de actividadlpica41.

En el terreno especfico de la nefritis lpica, tres estudiosretrospectivos apuntan a la utilidad de los antipaldicoscomo tratamiento adyuvante. En una cohorte de 29 pacien-tes con nefritis membranosa tratados con micofenolatomofetilo, el porcentaje de remisin fue superior en los querecibieron hidroxicloroquina (64% frente al 22%; p =0,036)43. Un segundo estudio de casos y controles analizlos factores asociados con la remisin prolongada44 y en-contr que un 94% de los pacientes en remisin prolonga-

da recibieron hidroxicloroquina frente al 53% de los con-troles (p = 0,01). Por ltimo, un anlisis retrospectivo de206 pacientes con nefropata lpica ha mostrado que el tra-tamiento previo con hidroxicloroquina se asocia con undescenso de la progresin a insuficiencia renal en estadio5, trombosis, enfermedad cardiovascular, infecciones y

t 45 D f i t t di l d

2.3. Antiproteinricos

Propuestas

Recomendamos que los pacienteinuria y/o hipertensin arterqueantes del sistema renina(SRAA) (1B).

Se recomienda la prdida de por su efecto beneficioso sobrgresin de la enfermedad ren

Justificacin

El incremento mantenido en la elorina se considera un factor de progresin de la enfermedad renanefritis lpica son limitados, se

polables los efectos beneficiosos enfermedades glomerulares crnitis diabtica49,50. Entre ellos se inla enzima conversora de la angibloqueantes de los receptores deLa accin antiproteinrica de esdiente del descenso de la presindos pacientes sin deterioro del fiden conseguir reducciones adicio

tratamientos que combinen IECAcha atencin a la presencia de efetrado glomerular y la posible hipene de informacin acerca de posobre la proteinuria del aliskirARAII.

Recientemente, el estudio prospecha concluido que el tratamiento

IECA retrasa el desarrollo de nefritsia renal52. La probabilidad de mantrenal a 10 aos fue del 88,1% parafrente al 75,4% de los que no los rgrupo tratado con IECA present, taje de proteinuria y/o de nefritis bi i l l t t


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teinuria permite estimar un descenso medio de la proteinu-ria en 110 mg53.

2.4. Riesgo cardiovascular e hipertensin arterial

Propuestas

Se recomienda evaluar el riesgo cardiovascular e in-troducir medidas no farmacolgicas y farmacolgicasque disminuyan la propensin a presentar arterioscle-

rosis acelerada (1B).

Se recomienda el control preciso de la presin arterial,ya que disminuye la incidencia de eventos cardiovas-culares y mejora la supervivencia renal (1B).

Justificacin

Est bien establecido que los pacientes con LES presentanuna incidencia de arteriosclerosis ms elevada que la pobla-cin general54,55, as como un mayor riesgo de presentar infar-to agudo de miocardio34. Esto se debe probablemente a lasuma de diversas causas, algunas comunes a la poblacin ge-neral (edad, hipertensin, hipercolesterolemia, tabaquismo) yotras relacionadas con factores genticos, estado inflamato-rio crnico y tratamientos recibidos. En pacientes con nefri-tis lpica, ms del 40% de las muertes, tanto a corto como a

largo plazo, se deben a causas cardiovasculares56

.

En esas circunstancias, el riesgo de presentar arteriosclerosisy cardiopata isqumica va a influir tanto en la cantidad comoen la calidad de vida, por lo que resulta imprescindible reali-zar una evaluacin del riesgo cardiovascular en pacientes l-picos, de cara a modificar la dieta, eliminar hbitos nocivos(tabaquismo, sedentarismo, elevada ingesta de sal) e iniciarintervenciones farmacolgicas. La alteracin del perfil lipdi-

co, con frecuencia presente en pacientes lpicos con placasde ateroma en las cartidas, se asocia de forma estrecha conla dosis acumulada de corticosteroides57. El estudio LASERmostr que los pacientes con LES e historia de cardiopata is-qumica eran de mayor edad, con mayor frecuencia hombresy haban recibido terapia con corticosteroides o azatioprina

d i l t t d t d

grupo bloqueantes del SRAA seracin por sus efectos antiproteinric

hipertensivos. Sin embargo, algunorir combinaciones de varios frencuentran diurticos y calcioantag

Las cifras de presin arterial que scientes con nefritis lpica podran tualmente estn recomendadas pargo cardiovascular, como pacientesy es deseable no sobrepasar los 130

estos objetivos puede ser de utilidalatoria de la presin arterial (MAP

El tabaquismo se ha constatado comcional que predice la aparicin delcular en pacientes con LES61, sobrenegra62.

2.5. Gastroproteccin

Propuesta

Se recomienda utilizar gastrpacientes con enfermedad ulctrointestinal previa y en los tmitante con corticoides y anti

deos (1B).

Justificacin

Los glucocorticoides en monomuy pequea medida el riesgo dtivas (sangrado o perforacin)63

uso concomitante de prednisonesteroideos, que se asocia con u

rior de toxicidad gastrointestinapresin crnica de la acidez gsttos adversos, ya que puede intehierro, calcio y vitamina B

12, as

lonizacin del tracto digestivo aClostridium64,65. Por tanto, su utdi i i d


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yores de 50 aos, o de menor edad si presentan unahistoria de fracturas (1A).

Se recomienda la determinacin regular de los nivelescirculantes de 25 (OH) D

3y su correccin en caso de

dficit (1C).

Se recomienda la prevencin del hiperparatiroidismosecundario en pacientes lpicos con insuficiencia re-nal (1C).

Justificacin

La presencia de osteopenia y osteoporosis representa un pro-blema serio para los pacientes con LES de ambos sexos. Losanlisis de los factores de riesgo son complejos, puesto quelos estudios incluyen pacientes de perodos muy diferentescon pautas de tratamiento variadas. En concreto, es difcil de-terminar el papel exacto de los corticosteroides en la prdida

de masa sea de adultos con lupus, ya que la edad, el peso yla menopausia son factores de riesgo adicionales66,67.

En esta lnea, una reciente revisin sistemtica del AmericanCollege of Rheumatology recomienda, con mximo nivel deevidencia, la administracin de suplementos de calcio oral(1.000-1.500 mg/da) y preparados de vitamina D a pacientesque van a recibir tratamiento con corticosteroides durantems de tres meses68. Es ms, los niveles de 25 (OH) D

3deben

determinarse de forma regular en pacientes con lupus, ya queel dficit de esta vitamina es muy frecuente, debido a diver-sos factores entre los que destaca la fotoproteccin69. Aunque

se discuten las repercusiones fisiodficit en pacientes con LES, algu

una relacin inversa entre concentla actividad de la enfermedad lpimento del riesgo cardiovascular70.

En pacientes posmenopusicas y eaos que vayan a recibir corticoideses se recomienda la administrac11). En mujeres premenopusicas 50 aos las recomendaciones son m

los riesgos de fracturas no estn biriesgos de los bifosfonatos a largosos sobre posibles gestaciones exise recomienda el uso de compuescomo alendronato, en aquellos pacprednisona iguales o superiores a 7

Asimismo, se recomiendan otras

del tabaquismo, la limitacin de hol y la realizacin de medidas seneral sea. No obstante, en pacienlar menor de 50 ml/min se debregular los niveles de hormona pel hiperparatiroidismo secundarioesta lnea, el control de fsforo scuada, quelantes orales del fsfoman la secrecin de PTH, como

pueden ser utilizados con controque prevengan tanto la aparicin dexcesiva supresin paratiroidea71.

Elemento Producto Cundo Dosis Comentarios

Calcio Carbonato de calcio Dosis P >7,5 mg/da 1.250 mg Dividir a lo largo

del da coincidiend

con comidas

Citrato clcico Dosis P >7,5 mg/da 1.500 mg Puede tomarse en ayu

Vitamina D Vitamina D2

Si niveles de 50.000 U semana Asociar a suplement

25 (OH) D3


17/44


2.7. Proteccin ovrica y anticoncepcin hormonal

Propuestas

Se recomienda no sobrepasar una dosis acumulada de10 g de ciclofosfamida, para minimizar el riesgo de to-xicidad ovrica (1C).

Se recomienda la utilizacin de anlogos de GnRH parapreservarla funcin ovrica de mujeres mayores de 35 aossi la dosis de ciclofosfamida prevista supera los 10 g (1C).

Se desaconseja el empleo de anticoncepcin con conte-nido estrognico en mujeres con nefropata lpica ac-tiva o con anticuerpos antifosfolpido (1C).

Justificacin

Una reciente revisin72 establece un riesgo del 50% de amenorrea

permanente en mujeres mayores de 32 aos que recibieron una do-sis acumulada superior a 8 g/m2. Sin embargo, otros autores hanpublicado cifras inferiores al 15%37,73. En cualquier caso, la toxici-dad ovrica producida por ciclofosfamida est claramente determi-nada por la dosis acumulada y por la edad de la paciente. Las mu-

jeres que reciben dosis acumuladas superiores a 10 gramos deciclofosfamida, particularmente si son mayores de 30-35 aos, de-ben considerarse de alto riesgo para sufrir una menopausia precoz72.

Los anlogos de GnRH (leuprolide), administrados por va in-tramuscular de forma mensual, son eficaces para disminuir laincidencia de amenorrea. Un reciente metanlisis que incluaestudios, en su mayora observacionales, en mujeres con lu-pus y diferentes tipos de cncer tratadas con ciclofosfamida,concluy que la probabilidad de mantener la fertilidad era un68% mayor (riesgo relativo 1,68; IC 95%, 1,34-2,1) con el usode leuprolide74. Sin embargo, esta diferencia no fue significa-tiva en ninguno de los tres estudios analizados que incluan a

mujeres con LES. La dosis total de ciclofosfamida adminis-trada no se especifica en la mayora de los estudios. Aunquese ha sugerido que el uso de leuprolide puede incrementar elriesgo de trombosis o empeorar la actividad lpica, los efec-tos adversos observados han sido leves y escasos75.

L id d d l ti ti l t id t

te lpico que reciben tratamientocuencia, la presencia de anticuerp

considerar una contraindicacin paticonceptivos que contengan estrg

2.8. Vacunaciones y profilaxis

Propuestas

Se recomienda completar los c

acordes con la edad y evitar lao atenuados en momentos de i

Se recomienda adelantar la que vayan a recibir agentes bde linfocitos B antes de su uso

Justificacin

Se deben extremar las precaucionesaparicin de infecciones por grmeden presentarse con ms frecuenfermedad activa e inmunosupresen fases de tratamiento de inducger en la historia inicial las vacde la vida es recomendable, a findario vacunal tentativo79. Las infe

vorecidas por el estado de inmunca o por el dficit inmune asoclpica. Entre ellos se consideranadquiridos de inmunoglobulinasminucin de la funcin esplnicainfecciones por grmenes encaps

La eficacia de los programas de con enfermedades inflamatorias

toide, vasculitis, lupus) ha moscomparables, o ligeramente reducontroles sanos. Sin embargo, ecos antagonistas del factor de(TNF) y, en mucha mayor mediasociado con respuestas inmunol

f t l i d l i


18/44


Antes de iniciar una terapia supresora se debera valorar lapresencia de una infeccin activa o latente por Mycobacte-rium tuberculosis. Hasta la fecha, no existen datos para reco-mendar profilaxis frente a citomegalovirus o virus del grupo

herpes con frmacos como ganciclovir o aciclovir, si bien elriesgo infeccioso por estos virus debera tenerse presente.Respecto a la profilaxis de Pneumocystis jirovecci con trime-troprima-sulfametoxazol durante el tratamiento con ciclofos-famida y pese a no existir evidencia precisa, algunos autoressugieren su utilizacin en pacientes con enfermedades autoin-munes al extrapolar los beneficios logrados en pacientes convirus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y en los some-tidos a trasplante renal (TR), teniendo en cuenta que la pre-

valencia de colonizacin supera el 10% y puede exacerbarseen situaciones de inmunosupresin farmacolgica81. En cual-quier caso, se debe individualizar el riesgo de cada paciente(carga de inmunosupresin, linfopenia, etc.).

3 TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR

general, ser de tres a seis meses, ote presenta todava signos de activel rin. La segunda, o de mantenine como objetivo evitar el desarrol

te la evolucin y mantener la mejde induccin. En general, se lleva munosupresin menos intenso. Su tratamiento de la nefritis lpica, noneral se mantiene el tratamiento al pus de establecida la remisin. Atodo ello se consiga con los mnim

El nmero y el tipo de frmacos inm

su dosis y su duracin se deben denifestaciones clnicas del paciente, de las caractersticas histolgicas onal y de la evolucin hacia una resp

3 2 Tratamiento categori ado

Nios Adultos Viajes Tipo de vacunaGripe S S - In

Hepatitis A y B S S S In Oc

En la

Tos ferina, difteria S - -

Ttanos S S S

Polio S S - At/In

Haemophylus S - - Cj

S. pneumoniae S S -

N. meningitis S S -

Rabia S S -

Varicela, rubola, paperas No No - At NR

BCG No No - At C

Clera - - No At

Fiebre amarilla - - No At

Encefalitis japonesa - - S In

Salmonella typhi - - No/S At/In

In: virus inactivo; At: virus vivo atenuado; Cj: conjugada; s.c.: va subcutnea; NR: no recomendada. Adaptado de ONevaccination 2010.

Tabla 12. Recomendaciones de vacunas en pacientes con lupus eritematoso sistmico


19/44


La aparicin de proteinuria significativa, sndrome ne-frtico o hematuria macroscpica en pacientes diag-

nosticados de nefritis lpica clase I obligara a descar-tar con una nueva biopsia renal procesos glomerularesasociados o evolucin histolgica a otras clases de ne-fritis lpica (NG).

Justificacin

La nefritis lpica clase I es un hallazgo exclusivamente ana-tomopatolgico, ya que los pacientes estn asintomticos

desde el punto de vista clnico y analtico y, por tanto, nopresentan ninguna indicacin para la realizacin de unabiopsia renal.

Existen muy pocos estudios en los que se haya valorado laprevalencia de las clases histolgicas I y II en pacientes conLES83. Estos estudios estn basados en la realizacin de biop-sias renales en pacientes sin ningn tipo de manifestacin deafectacin renal. Hasta el momento, y a pesar de que algunosautores consideran la clase I como el estadio inicial de la ne-fritis lpica, no existe ninguna evidencia a favor de la prcti-ca de una biopsia renal en el momento del diagnstico de LESen pacientes sin signos de afectacin renal, ni de la necesidadde tratamiento de estos pacientes en presencia de una nefritislpica clase I84.

3.2.2. Clase II

Propuestas

El tratamiento inmunosupresor no estara indicado, deentrada, en pacientes con nefritis lpica clase II. Eltratamiento en estos pacientes debera ser guiado porlas manifestaciones extrarrenales (NG).

En presencia de proteinuria significativa (>1-2 g/daa pesar de tratamiento renoprotector) y/o deteriorode funcin renal no atribuible a factores funcionales,sugerimos que los pacientes reciban tratamiento es-teroideo (hasta 0,5 mg/kg/da) acompaado o no deinmunosupresores (azatioprina, micofenolato) comoh d d ti id d i 12 d d

la funcin renal85. La dosis de los pecifica, aunque fue elevada en to

En los pacientes con recidivas se pna en primer lugar, aunque algunocon otros inmunosupresores.

3.2.3. Clases III (A y A/C) y IV (A

3.2.3.1. Tratamiento de inducc

Propuestas

En pacientes con nefritis lpmendamos tratamiento conacompaados de una de las puticas:- Ciclofosfamida (1B).- Micofenolato mofetilo (1B

con cubierta entrica (2C)

Recomendamos que los glucouna dosis de prednisona de hadosis mxima de 60 mg/da, sdosis inferiores de hasta 0,5 mmitante de pulsos de metilpre

Sugerimos el uso de pulsos in

prednisolona (250-1.000 mg/dcutivos) ante la presencia en laextracapilar o en pacientes cfuncin renal (2C).

Para disminuir la dosis acumda toxicidad, recomendamos mida en forma de pulsos i.v.guientes esquemas de admini

- Pulsos i.v. mensuales, de corporal, durante seis mes

- Pulsos i.v. quincenales, cmg, durante tres meses (6se usa esta pauta debe irtracin de pulsos de metilpd t 3 d ) id d


20/44


Sugerimos que en los casos con deterioro grave de fun-cin renal (creatinina srica >3 mg/dl) o que muestren

lesiones de necrosis fibrinoide o semilunas en la biop-sia, se utilice una pauta teraputica que incluya la ci-clofosfamida i.v. (2C).

La raza del paciente, sus condiciones socioeconmicasy la probabilidad de que cumpla el tratamiento pres-crito son factores que deberan tenerse en cuenta a lahora de decidir entre una pauta teraputica que inclu-ya ciclofosfamida i.v. o micofenolato (NG).

Justificacin

Las clases histolgicas III y IV son las ms graves y porello requerirn de un tratamiento intensivo basado en laasociacin de corticoides e inmunosupresores86. Respecto alos glucocorticoides, la mayora de los estudios realizadoshasta el momento incluyen pautas que se inician con dosiselevadas, de hasta 1 mg/kg/da, o en forma de pulsos i.v. enlas formas ms graves87. Como se ha comentado con ante-rioridad, esta dosis est basada en la costumbre, dado queno existen apenas trabajos en los que se hayan comparadopautas con diferentes dosis de prednisona.

En este sentido, existen evidencias indirectas de que dosisiniciales de corticoides ms bajas pueden ser suficientespara conseguir la remisin del brote renal. En los estudios

del Euro-Lupus Nephritis Trial (ELNT) en los que se hancomparado dos pautas de ciclofosfamida, la dosis inicialde glucocorticoides fue de tres pulsos de 750 mg de metil-prednisolona seguida de 0,5 mg/kg/da de prednisona du-rante cuatro semanas, en pauta posterior descendente 37,88.En otro estudio auspiciado desde el National Institutes ofHealth (NIH) de los Estados Unidos se compararon unapauta de pulsos de metilprednisolona mensuales, una pau-ta de pulsos de ciclofosfamida mensuales y la pauta com-

binada38. Todos los pacientes recibieron, adems, trata-miento con prednisona a dosis inicial de 0,5 mg/kg/dadurante cuatro semanas, con descenso posterior. Como seha descrito en el apartado anterior, en un pequeo ensayoclnico aleatorizado de 29 pacientes con nefritis lpicaproliferativa en que se compararon una pauta de ciclofos-f id l ti t d i l f f id f d

cendente similar. La dosis menorsigui los mismos resultados e

completa (19% frente al 18%), aucial (48% frente al 33%), con mejto a aparicin de efectos adversos

De acuerdo con estos estudios, esran dosis iniciales de prednisona sis menores, junto con pulsos de mser suficientes para conseguir la rnefritis lpica proliferativa, con m

Sin embargo, esta pauta debera estudios aleatorizados.

Respecto a los inmunosupresorecomo el micofenolato mofetilocientfica suficiente como para sera lnea en el tratamiento de induca proliferativa. Hasta la fecha exvisiones sistemticas y seis metalos estudios aleatorizados y obsehan comparado la ciclofosfamidamicofenolato mofetilo90-95. En gmofetilo presenta un mejor perfcon una menor incidencia de leuEn los primeros estudios, el micbin demostr ser ms eficaz ensin90-92 y en algunas variables co

insuficiencia renal crnica terminpublicacin del estudio ALMS,con 370 pacientes incluidos21, lanlisis ms recientes es que el msimilar en trminos de eficacia acuanto al micofenolato sdico cco, existen pocos estudios en loseficacia en pacientes con nefritis que los resultados son positivos

micofenolato mofetilo89,96,97.

Respecto a las dos pautas de admde ciclofosfamida, los estudios dque la pauta de dosis baja (500 mrante 3 meses) es similar en trmid d i lt (750 / 2 l


21/44


co de los pacientes, cabe tener en cuenta que un subanli-sis del estudio ALMS21 demostr que los pacientes de raza

negra y los mestizos respondieron peor a la ciclofosfamidaque al micofenolato mofetilo. De igual modo, los pacienteslatinoamericanos presentaron una mejor respuesta al mico-fenolato mofetilo98. Por otra parte, el coste del tratamientocon micofenolato mofetilo puede ser mayor que con ciclo-fosfamida, aunque existen diferentes estudios al respectocon resultados contradictorios99,100. En pacientes en los quese sospeche un bajo nivel de cumplimiento de los trata-mientos orales prescritos, los pulsos de ciclofosfamida i.v.

permiten asegurar que el paciente recibe una inmunosupre-sin adecuada.


Propuestas

Sugerimos que los pacientes con nefritis lpica cla-se III o IV reciban, una vez completado el trata-miento de induccin y habiendo alcanzado larespuesta al menos parcial, tratamiento de mante-nimiento con dosis bajas de esteroides y micofeno-lato mofetilo como primera opcin frente a azatio-prina (2A), o con micofenolato sdico con cubiertaentrica (2D).

Recomendamos que la dosis de mantenimiento demicofenolato mofetilo oscile en torno a 1,5-2 g/da(micofenolato mofetilo) (1B) o 1.080-1.440 mg/da(micofenolato sdico) (2C), repartidos en dos dosis.

Sugerimos que la duracin del tratamiento con mi-cofenolato sea de, al menos, dos aos una vez alcan-zada la remisin (2C). La dosis de micofenolatodebe ser progresivamente disminuida antes de su

suspensin definitiva (2C).

Recomendamos que la dosis inicial de mantenimien-to de azatioprina oscile entre 1,5 y 2 mg/kg/da (1B).La duracin del tratamiento, as como la reduccinpaulatina de la dosis, seguira la misma pauta que

l d l i f l t (2C)

Sugerimos que tras la suspede la azatioprina se manteng

un perodo variable en funcidel paciente. En caso de ausca/analtica y en pacientes qrecadas previas, sugerimos mente la dosis hasta su suspe

Justificacin

En 2004, Contreras, et al.101 mostco aleatorizado que tanto micofentioprina eran ms eficaces y seguclofosfamida en la fase de manlpica proliferativa, sin diferenambos. Tampoco hubo diferenciprevios en trminos de eficacia ydos frmacos, si bien el nmero dreducido36,102. De hecho, dos met2007 y 2010 han concluido que cuanto a eficacia o aparicin de ecofenolato mofetilo y azatioprimantenimiento de la nefritis lpi

Con posterioridad a estos metanresultados de dos ensayos clnicoal efecto, que han incluido, adem

pacientes. Por un lado, el estudiose incluyeron un total de 105 pacrizados para recibir micofenolatmxima de 2 g/da o azatioprina xima de 124 mg/da. Despus de to de 48 meses, y tras anlisis cvariable primaria definida comorenal fue similar en los dos grupno hubo diferencias en ninguna

nmero de brotes renales, tiempopo hasta brote leve y tiempo hasnal. Adems, los scores de activlas variables de laboratorio fuegrupos. En relacin con los efecmacos fueron tambin comparab

f i d l


22/44


nina, brote renal (proteinrico o nefrtico) y necesidad detratamiento de rescate debido a deterioro o a exacerbacin

de la nefritis. Al final del estudio, micofenolato se mostrsuperior a azatioprina en la consecucin de la variable pri-maria (hazard ratio 0,44; IC 95%, 0,25-0,77; p = 0,003).Micofenolato mofetilo fue tambin superior en cuanto a lafrecuencia de fallo de tratamiento (p = 0,03). No se detec-taron diferencias en cuanto a los efectos adversos. Sin em-bargo, la frecuencia de pacientes que alcanzaron la remi-sin completa fue similar en ambos grupos. Un datollamativo es que los pacientes que haban recibido trata-

miento de induccin con ciclofosfamida se comportaronmejor en ambos grupos. Otro resultado que debe tenerseen cuenta es que los pacientes de raza negra presentaronla mayor diferencia a favor de micofenolato.

Estos resultados contradictorios obedecen a varias razo-nes. Por una parte, el nmero de pacientes incluidos esdiferente, as como su origen tnico. Por otra, en elMAINTAIN los pacientes fueron incluidos en la fase demantenimiento, incluso a pesar de no lograr una remisinrenal con el tratamiento de induccin. En este estudio, to-dos los pacientes recibieron ciclofosfamida en la fase deinduccin, y este subgrupo fue el que tuvo una mejorevolucin en la fase de mantenimiento, tanto con azatio-prina como con micofenolato en el segundo estudio. Fi-nalmente, la variable primaria tambin fue distinta en losdos estudios.

Un punto que debe comentarse es la pauta de corticoidesusada en estos estudios al inicio de la fase de manteni-miento. En el ALMS, la dosis mxima fue de 10 mg deprednisona/da o equivalente y la pauta descendente co-rri a cargo del mdico tratante. En el MAINTAIN, ladosis de corticoides al inicio de la fase de mantenimien-to en la semana 24 fue de 7,5 mg/da de prednisona y de5 mg/da en la semana 52. Adems, a partir de la sema-

na 76 se continu su disminucin, y en los casos en quefue posible se suspendi de forma definitiva (21 y 20 pa-cientes en el grupo de azatioprina y micofenolato mofe-tilo, respectivamente). Este dato es importante, porqueexiste una notable heterogeneidad en las pautas de admi-nistracin de corticoides en el tratamiento de manteni-

i t d l f iti l i h t d ifi

forma progresiva el tratamientoperodo mnimo de tratamiento d

3.2.4. Clase V

3.2.4.1. Tratamiento de inducc

Propuestas

En pacientes con nefritis lp

mos un tratamiento inicial mg/kg/da (con una dosis mxterior reduccin de dosis de ses III y IV), acompaado deciones teraputicas:- Ciclofosfamida (1B).- Anticalcineurnicos: ciclos

(2C).- Micofenolato mofetilo (1B

con cubierta entrica (2C)- Azatioprina (1C).

Recomendamos que, si se optclofosfamida o micofenolato, que en las clases III y IV. Si sdosis inicial sera de 1,5-2 mgticalcineurnicos, de 2 a 5 mg

rina y de 0,1 a 0,2 mg/kg/da

Sugerimos que los pacientes cque presenten en la biopsia cclases III o IV coexistentes, sdica para estos ltimos tipos

Justificacin

Existen pocos estudios que hayanmiento ms adecuado de la nefripor tanto, el nivel de evidencia es

Recientemente, un estudio prospecti t h d t d l


23/44


15,4 g/da) y la mediana del filtrado glomerular de 83ml/min por 1,73 m2 (rango, 32-189 ml/min). La variable

primaria del estudio fue la remisin de la proteinuria quese consigui en el 27, el 60 y el 83% en los grupos de pa-cientes tratados slo con corticoides, con ciclofosfamiday con ciclosporina, respectivamente. El uso de la ciclos-porina en este tipo de nefritis lpica est tambin avaladopor otros estudios abiertos realizados con un nmero me-nor de pacientes109.

Respecto al uso de micofenolato mofetilo, Radhakrishnan,

et al.110 publicaron un estudio en el que se recopilaba la in-formacin especfica de los pacientes con nefritis lpicaclase V incluidos en dos estudios aleatorizados anterioresen los que se comparaban micofenolato mofetilo y pulsosde ciclofosfamida como tratamiento de induccin21,101. Seanalizaron 84 pacientes, de los cuales 65 cumplieron el tra-tamiento durante 24 semanas. La dosis media de micofeno-lato oscil entre 2,6 y 2,8 g/da y la de ciclofosfamida en-tre 760 y 820 mg/m2. La dosis inicial de prednisona varientre 35 y 54 mg/da. No hubo diferencias entre los dos fr-macos en cuanto al porcentaje de cambio de la proteinuriani de creatinina a las 24 semanas. Tampoco se detectarondiferencias cuando se analizaron los pacientes con una pro-teinuria de rango nefrtico. Apenas existe evidencia con eluso de micofenolato sdico con cubierta entrica en el tra-tamiento de los pacientes con nefritis lpica clase V. En losestudios citados anteriormente, se han recogido slo seis

pacientes.

Respecto a la azatioprina, existe un estudio abierto de 28 pa-cientes tratados con este frmaco (dosis media de 1,7mg/kg/da) asociado con prednisona a una dosis media ini-cial de 0,85 mg/kg/da. A los 12 meses, el porcentaje de re-misiones completas y parciales fue del 67 y del 22%, res-pectivamente, y el frmaco fue muy bien tolerado111.

El uso de tacrolimus en el tratamiento de la nefritis lpicamembranosa es anecdtico112,113. El estudio con mayor nmerode pacientes ha incluido a 18, con una proteinuria media de4,5 g/da y un filtrado glomerular de 102,8 ml/min/1,73 m2.La dosis de tacrolimus fue de 0,1-0,2 mg/kg/da para con-seguir un nivel plasmtico entre 3 y 8 ng/ml junto a predni-

d i i i i l d 30 /d A l 12 l

3.2.4.2. Tratamiento de mante

Propuestas

Sugerimos que los pacientes creciban, una vez completadduccin y habiendo alcanzaparcial del proceso, tratamcon dosis bajas de esteroideopciones (2B):- Micofenolato.

- Anticalcineurnicos.- Azatioprina.

Sugerimos que la duracin dtenimiento y las dosis de loslo descrito para las clases IIa esteroides, micofenolato ycin sera la misma en el canicos (2D).

Justificacin

No existe ningn estudio que haycamente para investigar el tratamfase de mantenimiento de los pacclase V. En general, estos pacienlos estudios prospectivos aleator

ca proliferativa, pero debido a ssido analizados de forma indepen

Los datos de que disponemos sudos en el apartado anterior e indna101,111,113 como micofenolato mofeson alternativas vlidas para laAdems, el esquema teraputico eel mismo que en el caso de los pa

pica proliferativa.

4. SITUACIONES ESPECIALES

4.1. Insuficiencia renal crnicaclase VI/dilisis/trasplante


24/44


en estos casos es inferior a 15 ml/min5,115. En el estadio 5 deERCA el rin, a pesar de la puesta en marcha de eficaces

mecanismos de adaptacin y compensacin, no puede cum-plir de forma adecuada sus objetivos funcionales, lo que ori-gina el sndrome clnico conocido como uremia. En ste,prcticamente todos los rganos y sistemas estn afectados yse alcanza de forma precoz una situacin incompatible con lavida, de no iniciarse procedimientos de tratamiento renal sus-titutivo (TRS): dilisis o TR. Esta fase de la enfermedad ad-quiere un enorme protagonismo en los enfermos con LES ynefritis lpica, y es un factor determinante de su pronstico116.

La histopatologa de la nefropata lpica clase VI es una for-ma de esclerosis renal que resulta de la evolucin de los dis-tintos tipos de nefropata lpica, indistinguible de la de otrasetiologas. Al menos el 90% de los glomrulos estn esclero-sados y existe fibrosis intersticial con distorsin de las estruc-turas tubulares y vasculares. Las tcnicas de inmunofluores-cencia pueden mostrar depsitos residuales de complementoe inmunoglobulinas, pero los signos histolgicos de actividadinmunolgica no existen o son mnimos5,117. En estas circuns-tancias la progresin de la nefropata es independiente de laagresin inmunolgica, avanzando de forma inexorable hastael estadio terminal.

Propuestas

El diagnstico de la nefropata lpica clase VI es fun-damentalmente clnico y la realizacin de una biop-sia renal debera considerarse no indicada de formahabitual (NG).

La realizacin de una biopsia renal slo estara justifi-cada cuando exista un rpido deterioro del filtradoglomerular, sin causa evidente, en pacientes con ante-cedentes de brotes previos de nefritis lpica (NG).

Justificacin

El diagnstico de la nefropata en esta fase de la enferme-dad es clnico. Existe un progresivo descenso del filtradoglomerular con aumento de productos nitrogenados y la

i i d l i bi i if t i l

etc.) o pueden suceder en el contenefritis lpica implantado sobre u

ado por los brotes previos. Por ttrado glomerular en enfermos connan un deterioro previo de funcproblemas de diagnstico diferenlpica clase VI, irreversible (y qutratamiento inmunosupresor), un sible o mejorable hasta niveles da los previos (si se aplica el tratamdo), y una recidiva aguda de la e

diaria de tratamiento inmunosupun parnquima renal con lesionecin de una nefritis lpica previadente para el futuro del enfermosos, puede estar indicada la rearenal que nos ayude a elegir una puticas5,116,118.

4.1.2. Factores de riesgo de dede insuficiencia renal en la neEvolucin hacia la insuficiencien la nefritis lpica

Existe una enorme variabilidadcon nefritis lpica que evoluciode TRS (7-70%; mediana del 20

los avances en el tratamiento, laria a nefritis lpica no parecen htivamente en la ltima dcada. sos en los Estados Unidos revelde poblacin en 1996 y 4,9 por mbargo, existen considerables difries publicadas.

Existe una importante variabilida

cionar la evolucin de la nefritis cia la ERCA es significativamenraza negra, seguida de los hispanresultados en pacientes de razaKorbet, et al.122, en un estudio mcano, encontraron una supervived l di ti d l 38% i


25/44


Antes de la introduccin de las distintas modalidades de in-munosupresin intensiva en el ao 1970, la supervivencia re-

nal a 10-15 aos de las formas proliferativas de nefritis lpi-ca no superaba el 20-25%, mejorando hasta el 60-80%despus de su inicio, especialmente tras aadir ciclofosfami-da37,73,101,121,127-129 . Por otra parte, los resultados parecen estarmejorando con las pautas teraputicas ms recientes. Porejemplo, en el trabajo del ELNT de Houssiau, et al.88 se ob-serv una supervivencia renal a 10 aos del 93%.

Se han descrito como factores de riesgo histolgicos de

evolucin hacia la ERCA el ndice de cronicidad, el ndi-ce de actividad y la presencia de lesiones glomerulares fo-cales frente a difusas, pero slo la presencia de fibrosisintersticial y el ndice de cronicidad son comunes a la ma-yora de los trabajos publicados, y se han objetivado comofactores de riesgo independientes para el desarrollo deERCA130-132.

Propuestas

Recomendamos la precocidad y la adecuada intensi-dad del tratamiento inicial o de las recidivas, pues lagravedad clnica de presentacin de la nefritis lpi-ca y el adecuado y precoz manejo clnico del pacien-te son determinantes de su evolucin a fases avanza-das de ERC (1B).

Justificacin

El anlisis del conjunto de los estudios acerca del pronsti-co de la nefritis lpica objetiva que la creatinina srica alcomienzo del tratamiento es el factor de riesgo que se rela-ciona ms claramente con el desarrollo de ERCA (hazardratio 1,3-5). Esto ha sido comprobado por la mayora de losautores122,133-136. Por otra parte, aunque de forma ms incons-

tante, el nivel de proteinuria basal tambin ha sido objeti-vado como factor de riesgo de desarrollo de ERCA122,135. Portanto, la gravedad clnica de presentacin de la nefritis l-pica es el elemento ms claramente determinante de su evo-lucin a la ERCA.

E d l t di ti h d t d

de la actividad inmunolgica129,140

cientes con nefritis lpica consti

cos y adultos jvenes, el fallo deinicial y la existencia de recidivficativas para el desarrollo de ERy 11,8, respectivamente)139.

4.1.3. Manejo predilisis de locon nefritis lpica

Propuestas

Recomendamos que los pacienconsultas especializadas de Emado alcanza niveles inferioestadio 5), de cara a iniciar lratorias del TRS y el estrechones urmicas (1C).

Sugerimos que en la nefritis lERCA estadio 5 se mantengates del SRAA, vigilando de forde complicaciones, fundamenmia y el deterioro de la funci

En nefritis lpica clase VI rlento descenso de la inmuno

derla, salvo que fuera necesaextrarrenal (1B).

En los casos de nefritis lERCA (estadio 5) en el contcon insuficiencia renal rpitratamiento de induccin smenos durante 4-6 meses detamiento dialtico, hasta con

recuperacin (NG).

Justificacin

Se ha descrito que el inicio precozratorias del TRS y el control adecu

li i i l


26/44


Tambin es importante prestar atencin a los aspectos nutri-cionales. Los trabajos de Siu et al.143 y de Huang et al.144 mos-

traron que los enfermos con nefritis lpica y situacin deERCA predilisis presentan bajos niveles de albmina sri-ca, inferiores a los del grupo control de pacientes sin LES yen la misma situacin.

En la nefritis lpica se pueden utilizar con precaucin losinhibidores del SRAA, prescribiendo los IECA y ARA so-los o en combinacin. El sentido de estas medicacionesantiproteinricas e hipotensoras es preservar la funcin

renal residual que haga retrasar el comienzo del TRS. Noobstante, el manejo de estos frmacos en situacin deERCA puede ser difcil por la induccin de hiperpotase-mia o por su efecto deletreo sobre el FG que ya se en-cuentra en situacin terminal145. El control de la presinarterial y otras intervenciones como el tratamiento hipoli-pemiante son importantes, dado que estos enfermos re-nen dos factores de riesgo cardiovascular: la ERCA comofactor de riesgo independiente y el propio LES, en el quese ha descrito una mayor prevalencia de complicacionesvasculares (ver seccin 2.4.).

La actividad lpica disminuye en la fase final de la ERCAy este bajo nivel persiste durante el TRS (hemodilisis ydilisis peritoneal)146,147. El trabajo de Nossent et al. 147 ilus-tra bien este punto: en ms de la mitad de 55 pacientes conLES en hemodilisis seguidos de forma prospectiva, la ac-

tividad lpica disminuy o desapareci. Slo el 15% ne-cesit seguir en tratamiento con dosis bajas de prednisonay el 7% con inmunosupresores. El deterioro de la funcinrenal en este estadio de la nefropata lpica no es habitual-mente secundario a la actividad inmunolgica, sino a lapotenciacin de mecanismos de autoperpetuacin y pro-gresin de las alteraciones renales crnicas. Por tanto,debe intentarse la reduccin del tratamiento inmunosupre-sor, para tratar de minimizar sus efectos secundarios, prin-

cipal causa de morbilidad y mortalidad en esta etapa de laenfermedad, salvo en el caso de que fuera necesario su usopor la persistencia de actividad lpica extrarrenal. El ajus-te de medicacin debe hacerse con precaucin porque al-gunos autores han alertado de la persistencia de actividadlpica importante durante el primer ao de dilisis, espe-i l t f d 148 150

4.1.4. Alternativas de tratamiehemodilisis frente a dilisis p

en la nefritis lpica

Propuestas

Se debera ofrecer cualquierdilisis (hemodilisis o dilifermos con nefritis lpica ysituacin clnica y preferenc

Sugerimos que la dilisis ppacientes con nefritis lpicaten actividad importante ni to inmunosupresor intenso (

Sugerimos la hemodilisis edad lpica y necesidad de trasor (2C).

En los enfermos con LES en tremar las medidas profilcdilisis peritoneal y hemodicacin inmunosupresora al evitar las manifestaciones exlpica (1B).

Justificacin

En la mayora de los trabajos publilos enfermos con LES en tratamiente a la producida ante otras causasotros autores el pronstico es peor,primeros meses de iniciado el promente por una mayor incidencia dplicacin del tratamiento crnico des150-152. Existen pocos estudios

procedimientos bsicos de dilisis,ritoneal, en pacientes lpicos. Nosprospectivo de 55 enfermos lpicdiferencias significativas de supernicas. Sin embargo, Weng et al.153

dad y la incidencia de episodios id l i f i l i d


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caso la ecuacin riesgo/beneficio, creemos que la dilisis pe-ritoneal debe ser ofrecida a enfermas con nefritis lpica clase

VI que no presenten actividad importante ni necesidad de tra-tamiento inmunosupresor intenso.

Las infecciones son la principal causa de mortalidad y mor-bilidad en los enfermos con LES en TRS. Se presentan conms frecuencia que en el resto de la poblacin, y ocasionanel 80% de las muertes durante los primeros meses deTRS143,151,152. Algunos autores encuentran que las infeccionesson ms frecuentes en los pacientes con LES tratados con di-

lisis peritoneal que en el resto de la poblacin, excluyendodiabticos, y que presentan una mayor incidencia de perito-nitis y de infeccin del orificio de salida del catter, pero tam-bin de infecciones no relacionadas con el catter, lo que con-diciona una mayor tasa de abandono de la tcnica por partede estos pacientes143,144,152. Las infecciones son tambin una delas principales causas de muerte en los enfermos con LES enhemodilisis, mayor que en el resto de los enfermos tratadospor otras causas154.

La utilizacin de inmunosupresores tiene una gran influen-cia sobre la aparicin de infecciones. En un estudio reali-zado en enfermos en dilisis peritoneal tratados con inmu-nosupresores por distintos motivos, la tasa de peritonitisen el grupo tratado fue de 1,8 episodios por paciente/aofrente a slo 0,6 para los que no reciban inmunosupreso-res 155. Estos datos enfatizan la necesidad de extremar las

precauciones y medidas profilcticas de la infeccin endilisis peritoneal y hemodilisis, adems de la necesidad,antes mencionada, de ajustar a la baja el tratamiento inmu-nosupresor, especialmente los corticoides (ver secciones2.1. y 2.8.).

4.1.5. Trasplante renal en enfermos con lupuseritematoso sistmico

Propuestas

Recomendamos que el TR, de donante vivo o de cad-ver, sea el procedimiento de eleccin de TRS en enfer-mos con LES (1B).

Justificacin

La supervivencia renal y la del enjantes a las de receptores de TR pAl analizar los datos del Registro Eresultados de supervivencia a los LES son similares a los del resto dete, Ward et al.119, en un anlisis de sobre enfermos renales en Estadosnal Data System), no encontraron cia del injerto o mortalidad entre 7

plantados y 32.644 controles. Sines unnime: en algunos estudios lmo y el injerto fue inferior en los lupus, como en otras enfermedadofrece mejores resultados que el dLa supervivencia del injerto en 39con donante vivo y 772 con donantivamente, 83,3 y 58,1%, con supe94,4 y 77%.

Como hemos comentado previameminuye en el estadio final de la Ede dilisis, siendo especialmente Un estudio de Nossent et al.147 muvidad lpica disminuye significatiLES trasplantados. Esto se debe, sito inmunosupresor administrado e

para tratar el propio lupus y explicvas de la nefritis lpica en el injerlas distintas series, entre el 4,3 y ete, la recidiva de nefritis lpica en tar una evolucin favorable con traprdida del injerto en pocos casos et al.)160. En algunos casos puede ptividad lpica durante los primerocialmente cuando la llegada a la E

pocos meses como consecuencia rpidamente progresiva146,158. La reasituacin puede condicionar la prazn, se aconseja en estos casos que la actividad haya sido controclnica general del enfermo.


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trombosis precoz del injerto160,163. En el trabajo de Mar-cn et al.163, se produjo trombosis precoz del injerto re-

nal en el 37,5% de los casos con positividad de anticuer-pos antifosfolpido, en un 2,8% de los casos en que nofueron determinados y en ninguno de 13 en los que erannegativos (p


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peso170,173. Las cesreas son, asimismo, ms frecuentes en al-gunas cohortes170,173.

En cuanto a las complicaciones maternas, un metanlisis pu-blicado de forma reciente refiere que las mujeres con un epi-sodio de nefritis lpica durante el embarazo o con historiaprevia de afeccin renal lpica tienen mayor probabilidad depresentar hipertensin arterial, preeclampsia, prematuridad yparto pretrmino172.

Se ha descrito que la actividad del lupus puede aumentar

durante el embarazo y el puerperio174,175. Durante el mismose pueden producir recidivas de nefritis lpica, que sonms frecuentes en mujeres con actividad renal recien-te170,171,176-178. Un filtrado glomerular


30/44


en ms de un 90% por la 11-hidroxiesteroideshidrogenasade la placenta, excepto en sus formas fluoradas (betametaso-

na y dexametasona), que cruzan la barrera placentaria en al-tas concentraciones183. Sin embargo, la lista de potencialescomplicaciones maternas es larga, incluyendo las habitualesde los corticoides y, adems, un incremento del riesgo de dia-betes gestacional, preeclampsia y rotura prematura de mem-branas185. Los pulsos de metilprednisolona se pueden utilizaren situaciones de gravedad, al igual que las inmunoglobuli-nas183, por lo que son una buena opcin en caso de brote re-nal en el embarazo.

La hipertensin arterial es un factor de riesgo independientede evolucin a la insuficiencia renal terminal y de muerte fe-tal en mujeres con nefritis lpica168,179,186. Por tanto, el controladecuado de la presin arterial es clave en estas pacientes. Sehan propuesto como objetivo cifras inferiores a 140/90mmHg, sin embargo, no se conocen las cifras diana ideales y,de hecho, se ha descrito que la excesiva reduccin de la pre-sin puede conducir al retraso del crecimiento fetal187. Con fre-cuencia las enfermas con nefritis lpica son tratadas con IECAy con ARA, que unen a su eficacia como hipotensores una ac-cin antiproteinrica y protectora de la funcin renal. Sin em-bargo, ambos grupos teraputicos se asocian con malforma-ciones congnitas y alteraciones en la funcin renal fetal y, portanto, deben interrumpirse, a ser posible varias semanas antesdel embarazo o cuanto antes despus de conocerse188. Durantela gestacin se pueden usar como hipotensores labetalol, ni-

fedipino o alfametildopa.

La nefritis lpica incrementa el riesgo de preeclampsia172. Laaspirina reduce el riego de preeclampsia y muerte perinatalen embarazadas de alto riesgo, incluyendo las que presentanenfermedad renal. Por tanto, debe emplearse a dosis bajas(100 mg/da) en mujeres con nefritis lpica activa o pasada,si no existen contraindicaciones para la utilizacin de este fr-maco189. La aspirina debe iniciarse antes de la semana 12 de

embarazo y no es necesaria su suspensin antes del parto.

Es difcil hacer el diagnstico diferencial entre un brote denefritis lpica y preeclampsia en mujeres lpicas embaraza-das y, es importante porque el enfoque teraputico es muy di-ferente. El brote de nefritis lpica se puede producir en cual-

i t d l b L l i d

4.3. Sndrome antifosfolpido

El SAF se define como la presencia nosas y/o de pequeo vaso) y/o (abortos, muertes fetales y/o prematcia placentaria), junto con positividpos antifosfolpido: anticoagulante diolipina y anti-beta2-glicoprotena

Alrededor de un 30-40% de los pacticuerpos antifosfolpido circulante

necen asintomticos. Sin embargocuerpos se considera un factor de rtrombosis y de dao irreversible a afectar al rin de diversas formaso venas renales o estenosis de las tensin renovascular, adems de upata asociada al sndrome antifotente en la presencia de lesiones (microangiopata trombtica), artdistintas de la afectacin de grande

Propuestas

Dado el sustrato trombtico danticoagulacin mantenida en

Recomendamos tratar las trorenales con anticoagulacin p

No se contempla ninguna actca en pacientes en hemodilifolpido (NG).

Se debera individualizar la lacin en pacientes con anticu

metidos a TR (NG).

Justificacin

La NSAF puede presentarse en mtes con LES y anticuerpos antifoi di id SAF i i 191 P


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do una relacin entre la positividad de los anticuerpos an-tifosfolpido y un aumento del riesgo de evolucin a insu-

ficiencia renal en pacientes con nefritis lpica192

. Asimis-mo, se ha observado el desarrollo de trombosis vasculares,sobre todo a nivel arterial, durante el seguimiento posterioren los pacientes con NSAF190.

Adems de las lesiones de pequeo vaso tpicas de la NSAF,las trombosis de grandes vasos renales, arterias y venas, pue-den aparecer en el contexto clnico del SAF. Tambin es ca-racterstica la hipertensin vasculorrenal asociada a estenosis

de las arterias renales193.

No hay pautas de tratamiento establecidas para la NSAF.Por analoga con el resto de las manifestaciones tromb-ticas del SAF, y teniendo tambin en cuenta el alto ries-go de trombosis posteriores, se recomienda el tratamien-to anticoagulante indefinido191,193, si bien su efecto sobrela historia natural de este tipo de lesin renal se desco-noce. En cuanto a las trombosis de grandes vasos rena-les, las recomendaciones de tratamiento son idnticas alas de las trombosis vasculares a otros niveles194. El tra-tamiento inmunosupresor no ha mostrado una eficacia su-perior a la anticoagulacin en pacientes con SAF 194.

Los pacientes con insuficiencia renal crnica avanzadasometidos a hemodilisis tienen mayor prevalencia deanticuerpos antifosfolpido que la poblacin general195-197.

Los motivos por los cuales se desarrollan estos anticuer-pos son diversos y no estn claros, ya que no ha podidodemostrarse su relacin con fenmenos de bioincompa-tibilidad a las membranas de dilisis ni con otros facto-res. Estos anticuerpos antifosfolpido seran cofactor 2-glicoprotena I-independientes, y por tanto no seasociaran al desarrollo de trombosis. Algunos autores re-lacionan estos anticuerpos con un aumento de las trom-bosis del acceso vascular para hemodilisis, pero este fe-

nmeno no ha sido confirmado por otros198-200. En casoscon trombosis de la fstula arteriovenosa y presencia deanticuerpos antifosfolpido, la decisin teraputica debeindividualizarse201-203.

Varios trabajos han descrito una alta incidencia de trom-b i d l i j t l (25 37 5%) f t

5. TRATAMIENTO DE LAS RECRESISTENTES. NUEVOS FRMA

5.1. Recidivas de nefropata l

El trmino recidiva contempla la revidad renal tras haber inducido una ta con el tratamiento (ver definicinrecidiva suele asociarse con sntomdores bioqumicos de actividad, aupuede ocurrir en ausencia de los m

Propuestas

En presencia de signos de redescartar la presencia de otr(SAF con microangiopata trdaria a AINE, nefropata isquy asegurar el adecuado cu(NG).

En caso de recidiva, se debergenerales (control del peso cosicin solar, antiproteinricostrol de los factores de riesgo v

En caso de recidiva moderadta completa o parcial, recom

mismo tratamiento de induccque fue eficaz inicialmente. Ese de forma precoz para minsis residual (1C).

Si se indic ciclofosfamida encin, y el riesgo de toxicidadacumulada o aparicin de efedicado el uso de micofenolato

Se debera considerar la rebiopsia renal si se detecta un presin clnica de la enfermetivos de microangiopata trcambio en la clase de nefriti

l di d i


32/44


estudio observacional y prospectivo de una nica cohortemostr que hasta un 40% de los que tuvieron una respuesta

completa presentaron una recidiva tras una mediana de 41 meses,mientras que el porcentaje ascendi al 63% de losrespondedores parciales tras una mediana de 11,5 meses209.No conocemos de manera precisa los factores de riesgo paralas recidivas, aunque parece claro que el hecho de noalcanzar la remisin completa es uno de los principales210.Adems, estas recidivas se asocian con un declive en lafuncin renal y mayor riesgo de presentar ERCA connecesidad de soporte dialtico211. Por ello se debe mantener el

seguimiento peridico cada 3-6 meses como mximo,incluso en aquellos pacientes sin actividad clnica nianaltica tras la remisin, de cara a asegurar una deteccin ytratamiento precoz de las recidivas.

No hay estudios aleatorizados en los que se compare la efi-cacia/seguridad de distintos tratamientos en inducir remisinen caso de recidiva. Estudios observacionales indican que esposible obtener de nuevo la remisin tanto con ciclofosfami-da212 como con micofenolato mofetilo213. No hay datos que su-gieran que el tratamiento con rituximab sea de mayor efica-cia que micofenolato o ciclofosfamida ni prevenga laaparicin de ulteriores recidivas214. Se han descrito respuestasa rituximab en enfermos con formas recidivantes en estudiosobservacionales215.

Aunque las cifras son variables, no se debe olvidar que se

han descrito hasta un 50% de cambios en la clase de nefritislpica en las rebiopsias216. La transformacin ms frecuentees de la clase III a la IV13 y hasta un 20-30% de los pacien-tes sin proliferacin en la biopsia inicial podran presentarlaen una recidiva posterior, siendo mucho menos frecuente latransformacin de una clase proliferativa en una no prolife-rativa37. En este sentido, se debiera plantear la rebiopsia si seevidencia aumento o reaparicin de proteinuria, sndromenefrtico o sedimento activo (especialmente si la primera

biopsia revel una clase no proliferativa), aumento de crea-tinina srica o evolucin inexplicada hacia la insuficienciarenal, dudas clnicas respecto al grado de actividad/cronici-dad de lesiones renales o sospecha de nefropata no relacio-nada con lupus (tabla 7).

res necesarios para considerar queal tratamiento.

Propuestas

Recomendamos el cambio deno hay datos de respuesta anmeses de tratamiento de ind

En los enfermos con insufic

pidamente progresiva, con evidad en la biopsia y/o prolidebera considerar la intenssi no hay mejora al final de

En pacientes no respondedotar la presencia de otra enfecon microangiopata tromba AINE, nefropata isqumasegurar el adecuado cum(NG).

Consideramos necesario asde las indicaciones generaleporal, evitar sobreexposicicos, hidroxicloroquina, conriesgo vascular, etc.) (NG).

Recomendamos que los enfresistencia a ciclofosfamida tados con el esquema terapnativo (micofenolato o ciclmente) (1A).

En caso de resistencia a los de eficacia contrastada (cicl

lato), sugerimos el uso de trcomo rituximab (2B), anticmunoglobulinas (2C), o utilen combinacin de frmacos

En ausencia de respuesta alid l li i d


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similar y se sita en cifras del 50% al final del primer ao y deaproximadamente un 75-80% a los dos aos. Aproximada-

mente el 20% de los enfermos no consiguen una respuestacon los protocolos de induccin actualmente vigentes. La ma-yora de los pacientes manifiestan cierto grado de respuestaen el primer ao del inicio de la terapia, aunque entre un 5 yun 25% pueden tardar hasta 24 meses en alcanzar la remi-sin217,218, un hecho que obstaculiza la estandarizacin de unadefinicin de pacientes no respondedores. Sin embargo, exis-ten datos que apuntan a que la ausencia de mejora de la fun-cin renal y/o de reduccin de la proteinuria por debajo de

1 g/da a los seis meses de tratamiento de induccin predicenla evolucin a insuficiencia renal crnica138, por lo que la cla-sificacin como resistente y el cambio de esquema teraputi-co deberan producirse antes de ese punto. En pacientes coninsuficiencia renal rpidamente progresiva con signos histo-lgicos de gravedad, el plazo para cambio de tratamiento encaso de ausencia de mejora debera reducirse a cuatro sema-nas, dado el alto riesgo de lesiones irreversibles en este tipode presentacin.

Es importante excluir otras causas alternativas que expliquenla refractariedad, sobre todo la presencia de lesiones trombti-cas, especialmente en pacientes con anticuerpos antifosfolpi-do o toxicidad por frmacos. Asimismo, es necesario constatarel correcto cumplimiento teraputico, tanto en relacin con lamedicacin inmunosupresora como en relacin con las medi-das generales. En el caso de que la induccin se haya realiza-

do con pulsos de ciclofosfamida, es aconsejable registrar la fe-cha y dosis de cada ciclo y realizar un control de hemogramados semanas tras la administracin de cada ciclo para optimi-zar las dosis en funcin del recuento de leucocitos. En el casode que la induccin se haya realizado con micofenolato, debeasegurarse que se ha llegado a la dosis mxima recomendaday que el enfermo cumple el tratamiento (los niveles circulantesde micofenlico no se correlacionan con la respuesta, pero pue-den ser tiles para monitorizar la cumplimentacin).

No hay estudios prospectivos aleatorizados en los que secompare la eficacia/seguridad de distintos tratamientos en en-fermos con nefritis lpica resistente. Sin embargo, la similareficacia de ciclofosfamida y micofenolato mofetilo observa-da en ensayos clnicos21,94,95, as como las diferentes tasas de

t b d b fi d i t

respuesta en enfermos resistenteto una eficacia comparable a la

fritis lpica proliferativa219

. Se pubituales en las enfermedades (400 mg/kg de peso durante 5 dpeso 2 das). Debe evitarse el ussucrosa por el riesgo de nefrotoxpuede evidenciarse un aumento por la eliminacin renal de dicha

Pese al fracaso de los ensayos EXP

demostrar los objetivos primarios lpicos con afectacin extrarrenalexiste evidencia acumulada en estbeneficio de este frmaco en pacidas o resistentes a los protocolos eneficio de su uso combinado con mtoxicidad228. La pauta habitualmensemanales de 375 mg/m2 de superrepetidos en dos semanas. Existe magentes biolgicos, entre los que dyado con xito en un nmero limicon mayores efectos secundarios q

Estudios observacionales recientesque los frmacos inhibidores de ca2,5 mg/kg/da y tacrolimus, 0,075cin con otros frmacos como el m

cir remisiones en enfermos en lostras una induccin estndar. Sin emsobre la mejora en el pronstico dplazo todava no se ha demostradopresenten un filtrado glomerular ievitarse el tratamiento con inhibido

No hay datos que indiquen que la padsorcin induzcan una remisin

otros tratamientos235.

Existen en la literatura mltiples fplante de mdula sea, trasplante vas de ciclofosfamida, fludarabinamizoribine, talidomida/lenalinomh d t i t d


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otros datos de actividad renal o extrarrenal puede hacer plan-tear la posibilidad de rebiopsia para descartar la presencia de

lesiones irreversibles sin potencial de mejora con tratamien-to inmunosupresor antes de intensificar el mismo.

Conflictos de inters

Laboratorios Novartis ha colaborado en la organizacin delas reuniones presenciales del grupo y en la publicacin delmanuscrito.

Ninguna organizacin ajena a las sociedades cientficas S.E.N.y GEAS-SEMI ha participado en la eleccin de los autores nien la seleccin de la bibliografa, ni ha tenido acceso a los di-ferentes borradores o al texto final antes de su publicacin.

Guillermo Ruiz Irastorza. Declara no tener conflictos de in-ters en relacin a los contenidos de este trabajo.

Gerard Espinosa. Declara no tener conflictos de inters enrelacin a los contenidos de este trabajo.

Miguel ngel Frutos. Declara no tener conflictos de intersen relacin a los contenidos de este trabajo.

Juan Jimnez Alonso. Declara no tener conflictos de intersen relacin a los contenidos de este trabajo.

Manuel Praga. Declara no tener conflictos de inters en re-lacin a los contenidos de este trabajo.

X. Lucio Pallars. Declara no tener conflictos de inters enrelacin a los contenidos de este trabajo.

Francisco Rivera. Declara no tener conflictos de interes enrelacion a los contenidos de este trabajo.

ngel Robles Marhuenda. Declara no tener conflictos de in-ters en relacin a los contenidos de este trabajo.

Alfons Segarra. Declara no tener conflictos de inters en re-lacin a los contenidos de este trabajo.

3. Uhlig K, Macleod A, Craig J, et

commendations for clinical pract

A position statement from KidnOutcomes (KDIGO). Kidney Int 2

4. Quereda C, Barrio V, Gracia Lp

cimiento cientfico. El sistema GR

Extraordinario 2009;29:7-14.

5. Weening JJ, DAgati VD. The Cla

ritis in Systemic Lupus Erythem

Nephrol 2004;15:241-50.

6. Grootscholten C, Bajema IM, Fl

agreement of scoring of histopaclassification of lupus nephrit

2008;23:223-30.

7. Hill GS, Delahousse M, Nochy D

IV-G lupus nephritis: clinical and

gesting different pathogenesis. K

8. Schwartz MM, Korbet SM, Lew

Study Group. The prognosis and

glomerulonephritis. Nephrol Dia

306.

9. Seshan SV, Jennette JC. Renal dis

matosus with emphasis on class

nephritis: advances and implica

2009;133:233-48.

10. Falk RJ, Schur PH, Appel GB. Indi

tients with lupus nephritis. UpTo

ToDate, Waltham, MA, 2011. Up

11. Rivera F. Biopsia renal. NefroPlus12. Mittal B, Rennke H, Singh AK. Th

management of lupus nephritis.

2005;14:1-8.

13. Daleboudt GM, Bajema IM, Goe

relevance of a repeat biopsy in l

Dial Transplant 2009;24:3712-7.

14. Bajaj S, Albert L, Gladman DD,

systemic lupus erythematosus. J

15. Hebert LA, Birmingham DJ, Shidhne protein/creatinine ratio is unre

proteinuria in individual systemic

tis patients. Nephron Clin Pract 2

16. Fine DM, Ziegenbein M, Petri M,

protein excretion using short-int

i ti t ith l h iti


35/44


ase in systemic lupus erythematosus clinical trials. Arthritis

Rheum 2006;54:421-32.

21. Appel GB, Contreras G, Dooley MA, et al. Mycophenolate mo-fetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lu-

pus nephritis. J Am Soc Nephrol 2009;20:1103-12.

22. Beier UH, Green C, Meyers KE. Caring for adolescent renal pa-

tients. Kidney Int 2009;77:285-91.

23. Bansal VK, Beto JA. Treatment of lupus nephritis: a meta-

analysis of clinical trials. Am J Kidney Dis 1997;29:193-9.

24. Buttgereit F, Burmester GR, Lipworth BJ. Optimised glucocorti-

coid therapy: the sharpening of an old spear. Lancet

2005;365:801-3.25. Buttgereit F, Straub R, Wehling M, et al. Glucocorticoids in the

treatment of rheumatic diseases: an update on the mecha-

nisms of action. Arthritis Rheum 2004;50:3408-17.

26. Saag KG, Koehnke R, Caldwell JR, et al. Low dose long-term

corticosteroid therapy in rheumatoid arthritis: an analysis of

serious adverse events. Am J Med 1994;96:115-23.

27. Da Silva JA, Jacobs JW, Kirwan JR, et al. Safety of low dose

glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis: published

evidence and prospective trial data. Ann Rheum Dis

2006;65:285-93.

28. Curtis J, Westfall A, Allison J, et al. Population-based assess-

ment of adverse events associated with long-term glucocorti-

coid use. Arthritis Rheum 2006;55:420-6.

29. Gladman D, Urowitz M, Rahman P, et al. Accrual of organ da-

mage over time in patients with systemic lupus erythemato-

sus. J Rheumatol 2003;30:1955-9.

30. Zonana-Nacach A, Barr SG, Magder LS, et al. Damage in syste-mic lupus erythematosus and its association with corticoste-

roids. Arthritis Rheum 2000;43:1801-8.

31. Thamer M, Hernn MA, Zhang Y, et al. Prednisone, lupus activity,

and permanent organ damage. J Rheumatol 2009;36:560-4.

32. Burgos P, Mcgwin G, Reveille J, et al. Factors predictive of

thrombotic events in LUMINA, a multi-ethnic cohort of SLE pa-

tients (LXXII). Rheumatology (Oxford) 2010;49:1720-5.

33. Manzi S, Selzer F, Sutton-Tyrrell K, et al. Prevalence and risk

factors of carotid plaque in women with systemic lupus ery-thematosus. Arthritis Rheum 1999;42:51-60.

34. Manzi S, Meilahn EN, Rairie JE, et al. Age-specific incidence

rates of myocardial infarction and angina in women with syste-

mic lupus erythematosus: comparison with the Framingham

Study. Am J Epidemiol 1997;145:408-15.

35 Gi l EM D l MA A C t l M h l t

ves long-term renal outcome w

tients with lupus nephritis. Ann I

39. Yee CS, Gordon C, Dostal C, et alled trial of pulse cyclophospham

versus continuous cyclophospha

wed by azathioprine and prednis

Rheum Dis 2003;63:525-9.

40. Kong KO, Badsha H, Lian TY, e

prednisolone is an effective ther

pus 2004;13:212-3

41. Ruiz-Irastorza G, Ramos-Casals M,

Clinical efficacy and side effects oferythematosus: a systematic review

42. Shinjo SK, Bonfa E, Wojdyla D, e

de Estudio del Lupus Eritematos

ment may have a time-depend

Data from a multinational Latin

Arthritis Rheum 2010;62:855-62

43. Kasitanon N, Fine DM, Haas M,

predicts complete renal remissio

patients treated with mycopheno

branous lupus nephritis. Lupus 2

44. Barber CE, Geldenhuys L, Hanly

pus nephritis. Lupus 2006;15:94

45. Sis A, Ramos-Casals M, Bov A

therapy in patients diagnosed w

on outcomes and survival. Lupus

46. Pons-Estel GJ, Alarcon GS, Mcg

Group. Protective effect of hydroge in patients with lupus nephrit

nic US cohort. Arthritis Rheum 2

47. Wolfe F, Marmor MF. Rates and p

ne retinal toxicity in patients with

mic lupus erythematosus. Arthriti

48. Ruggenenti P, Pensa A, Mosconi

tion is the best predictor of ESRF

ropathies. Kidney Int 1998;53:12

49. Masood S, Jayne D, Karim Y. Beyllenges in the clinical manageme

2009;18:106-15.

50. Catapano F, Chiodini P, De Nicol

ponse to dual blockade of the re

mary glomerulonephritis: meta-

A J Kid Di 2008 52 475 85


36/44


54. Asanuma Y, Oeser A, Shintani AK, et al. Premature coronary-

artery atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. N Engl

J Med 2003;349:2407-15.55. Mok CC, Poon W L, Lai JPS, et al. Metabolic syndrome, endo-

thelial injury, and subclinical atherosclerosis in patients with

systemic lupus erythematosus. Scand J Rheumatol

2010;39:42-9.

56. Faurschou M, Dreyer L, Kamper AL, et al. Long-term mortality

and renal outcome in a cohort of 100 patients with lupus

nephritis. Arthritis Care Res 2010;62:873-80.

57. Doria A, Schoenfeld Y, Wu R et al. Risk factors for subclinical

atherosclerosis in a prospective cohort of patients with syste-mic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2003;62:1071-7.

58. Haque S, Gordon C, Isenberg D, et al. Risk factors for clinical

coronary heart disease in systemic lupus erythematosus: The

Lupus and Atherosclerosis Evaluation of Risk (LASER) Study. J

Rheumatol 2010;37:322-9.

59. Balamuthusamy S, Srinivasan L, Verma M, et al. Renin angio-

tensin system blockage and cardiovascular outcomes in pa-

tients with chronic kidney disease and proteinuria: a meta-

analysis. Am Heart J 2008;155:791-805.

60. Waanders F, Vaidya VS, Van Goor H, et al. Effect of renin-an-

giotensin-aldosterone system inhibition, dietary sodium restric-

tion, and/or diu

guia nefritis lupica 2012.pdf

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