Grundprinzip der medikamentösen Schmerztherapie Cox-hemmer ... · The FASEB Journal Research...

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18.9.2013 Nichtopioide Grundprinzip der medikamentösen Schmerztherapie Cox-hemmer (NSAR-Coxibe) Metamizol Paracetamol R. Sittl

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18.9.2013

Nichtopioide

Grundprinzip der medikamentösen Schmerztherapie

Cox-hemmer (NSAR-Coxibe)

Metamizol

Paracetamol

R. Sittl

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Sittl

Schmerzwahrnehmung

Vorder-Seitenstrang

Viszerale Nozizeptoren

Haut-Nozizeptoren

Hinterhorn-Neuron

Konvergenz-Neuron

Opioide

NSAR

Anti-depressiva /Antikonvulsiva

Hauptwirkorte der Analgetika

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NSAR

COX-2-Hemmer

TZA

SNRIAntikonvulsiva

Opioide

Venlafaxin

Duloxetin

Amitriptylin

DoxepinDesipramin

Gabapentin Pregabalin

Celecoxib

Rofecoxib

EtoricoxibValdecoxibAcetylsalicylsäure

IndometacinDiclofenac

Ketoprofen

Naproxen

Ibuprofen

Morphin Buprenorphin Oxycodon

Fentanyl

Methadon

Strukturen unterschiedlicher

Schmerzmedikamente

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Schmerzcharakter / Symptome

Schmerzcharakter / Symptome

MechanismenMechanismen

Mechanismen-orientierte Therapie

Mechanismen-orientierte Therapie

5

Ein Basisschema für Ärzte zur medikamentösen Therapie chronischer Schmerzen

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Schmerzcharakter / Symptome Diagnosen, z.B. Mechanismen

Muskel- und Skelettsystem betroffen / belastungsabhängig /

lokal / druckschmerzhaft / keine Entzündungszeichen

Arthrose /myofaszialesSchmerz-syndrom

nozizeptivNozizeptoraktivierungreduzierte endogeneSchmerzhemmung

Muskel- und Skelettsystembetroffen / belastungsabhängig /Entzündungszeichen / lokal /drückend-stechend-bohrend

aktivierteArthrose / Arthritis

nozizeptiv /entzündlich

Nozizeptoraktivierung u. -sensibilisierung

Sensibilisierung

nervale Struktur betreffend /brennend / einschießend /

neurologische Begleitsymptome

diabetische Polyneuro-

pathie / Post-Zoster-Neuralgie

neuropathisch

Bildung neuer KanRezeptoren

Reizbildung (Spontanaktivit

zentrale Sensibilisierung

reduzierte endogene Schmerzhemmung

multilokulär / keine pathologische Befunde / schmerzüber-

empfindlich / vegetative und/oderpsychische Symptome

Fibromyalgie-syndrom dysfunktional

reduzierte endogene Schmerzhemmung

Schmerzverarbeitung

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Schmerzcharakter / Symptome

Diagnosen, z.B.

MechanismenMedikamentöseSchmerztherapie

multilokulär / keine pathologischen

Labor- / radiologischen Befunde /

schmerzüberempfindlich / vegetative und/oder psychische Symptome

Fibromyalgie-

syndrom

dysfunktional

reduzierte endogene Schmerzhemmung

und veränderte

Schmerzverarbeitung

noradrenerge u. serotonerge

Wiederaufnahmehemmung

(Antidepressiva)

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Medikamentöse Schmerztherapie Auswahl nach pathophysiologischer Schmerzursache und -stärke:

Nozizeptivz.B. Arthrose, Osteoporose

Nozizeptiv / entzündlichz.B. Aktivierte Arthrose

Neuropathischz.B. Diabetische Polyneuropathie, Post-

Zoster-Neuralgie

DysfunktionalCWP, z.B. Fibromyalgiesyndrom

Nicht-Opioide (Paracetamol, NSAR), Muskelrelaxantien, MOR-NRI,

NSAR, COX-2 Hemmer, Glukokortikoide, MOR-NRI

Na- und Ca-Kanalblocker (TCA, Antikon-vulsiva, topisches Lidocain), Noradrenalin-Serotonin-Wiederauf-nahmehemmer (Antidepressiva), MOR-NRI

Noradrenalin-Serotonin-Wiederaufnahme-hemmer (Antidepressiva)

Nach Sittl PAINROUTER TM 2010, TCA = Tricyklische Antidepressiva

Bei Beteiligung verschiedener Mechanismen spricht man von „Mixed Pain.“

Opioidewenn eine mechanismen-orientierte Therapie nicht ausreichend wirkt

bzw. nicht möglich ist

„Nebenwirkungen, Interaktionen, Unverträglichkeit“

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Arachidonsäure – das Substrat der COX

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Arachidonsäure Phospho-lipide

Leukotriene z.B. LTA4

Lipoxy-genase

Phospho-lipase

Prostacyclin PGI2

Prostacyclin-synthase

Zyklisches Endoperoxid PGH2

Cyclooxygenasen

Prostaglandine z.B. PGE2

z.B. Isomerase

Thromboxan TXA2

Thromboxan_synthase

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Wirkort COX I

10

COX I

Aktives Zentrum

Arachidonsäure

Zyklisches Endoperoxid PGH2

PGI2 PGE2 TxA2

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Wirkort COX I

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COX I

Aktives Zentrum

Ibuprofen

Arachidonsäure

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Nozizeptiv – entzündlicher Schmerz

Mechanismen-orientierte Therapie mit COX 2 Hemmern

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COX II

Aktives Zentrum

Arachidonsäure

„Seitentasche“COX-II-Inhibitor

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COX-2 mit Celecoxib

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Celecoxib

Aminosäuren 7 Å um Celecoxib(mit Resten der Active Site)

Atome S02NH2In „Seitentasche“

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Wirkmechanismen:

COX1/COX2-Hemmer

COX-1(konstitutiv)

COX-2(konstitutiv)

COX-2(induzierbar)

Arachidonsäure

z.B. Magenschutz

NierendurchblutungThrombozyten-

aggregation

z.B. Nierendurchblutung

Wundheilung

EntzündungSchmerz

14

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z.B. Magenschutz

NierendurchblutungThrombozyten-

aggregation

z.B. Nierendurchblutung

Wundheilung

EntzündungSchmerz

Wirkmechanismen:

COX1/COX2-Hemmer

COX-1(konstitutiv)

COX-2(konstitutiv)

COX-2(induzierbar)

Arachidonsäure

Konventionelle NSAR Selektiver

COX-2-Inhibitor

Thrombozyten-aggregation

Magenprobleme Nierendurch-

blutungNierendurch-

blutungWundheilung

Entzündung

Schmerz

15

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Sittl

Nicht-Steroidale AntirheumatikaSubstanzen

�Acetylsalicylsäure

� Ibuprofen

� Diclofenac

� Ketoprofen

�Coxibe:

� Etoricoxib

� Celecoxib

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Sittl

NSAIDs in Österreichneo Dolpasse®

� Diclofenac Orphenadrin (75/30) neo Dolpasse®

NSAR plus Myotonolytikum

250 ml , Infusionsdauer 1.5 bis 2 h

Dosierung 1-2 x 250 ml

� Lornoxicam

� Mefenaminsäure (z.B. Norgesic)

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Sittl

Welche Aussagen stimmen Sie zu? NSAR haben…

1) gute enterale Resorption

2) niedrige Eiweißbindung

3) Eliminationshalbwertszeiten zwischen 1-2 und 50 h

4) Akkumulation in Kompartimenten mit saurem pH-

Wert

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Sittl

Nicht-Steroidale AntirheumatikaPharmakokinetik

� gute enterale Resorption

� hohe Eiweißbindung

� Eliminationshalbwertszeiten zwischen 1-2

und 50 Stunden

� Akkumulation in Kompartimenten mit saurem pH-

Wert

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Sittl

Was ist für Sie die gefährlichste Nebenwirkung der NSAR bei akuten intravenösen Einsatz?

1) Gastrointestinale Störungen (Blutungen, Ulzera,

Unverträglichkeitsreaktionen)

2) Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

3) Nierenfunktionsstörungen

4) Allergische / pseudoallergische Reaktionen

5) Thrombozyten – Aggregationshemmung

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Sittl

Nicht-Steroidale Antirheumatika Acetylsalicylsäure – Reye-Syndrom

� Erbrechen� progressive zerebrale Störung (Stupor, Krampfanfälle, Koma)

� Zeichen einer Leberfunktionsstörung (Hepatomegalie, erhöhte Serumtransaminasen, erhöhtes Ammonium)

� Hypoglykämie

Kinder mit fieberhaftem viralem Infekt

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Sittl

Was ist für Sie die wichtigste Nebenwirkung der NSAR bei der Langzeittherapie?

1) Gastrointestinale Störungen (Blutungen, Ulzera,

Unverträglichkeitsreaktionen)

2) Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

3) Nierenfunktionsstörungen

4) Allergische / pseudoallergische Reaktionen

5) Thrombozyten – Aggregationshemmung

24

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Sittl

Nicht-Opioid-Analgetika

NSAR/Coxibe – häufige Nebenwirkungen

� Gastrointestinale Störungen (Blutungen, Ulzera, Unverträglichkeitsreaktionen)

� Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

� Nierenfunktionsstörungen

� Allergische / pseudoallergische Reaktionen

� Thrombozyten – Aggregationshemmung

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Sittl

Die Einname von NSAR und oralen Antidiabetika kann zu einer verstärkten Blutzuckersenkung führen

1) stimmt

2) stimmt nicht

3) weiß nicht

24

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Sittl

Nicht-Opioid-Analgetika

NSAR – Wechselwirkungen

Medikamente Auswirkungen

Glucocorticoide Gastrointestinale Kompl.

Diuretika Diurese

Orale Antidiabetika Blutzuckersenkende Wirkung

Cumarin-Derivate Gerinnungshemmung

ACE-Hemmer Blutdrucksenkung

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Sittl

Nicht-Opioid-Analgetika

NSAR – ältere Patienten

� 4 – fach erhöhtes Risiko von gastrointestinalen Ulcera

� Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz verdoppelt

(M.R. Griffin et al: Ann Intern Med 114: 257-263)

(J. Page et al: Arch Intern Med 160 (2000): 777-784)

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Sittl

Nicht-Steroidale AntirheumatikaIndikationen

� akut- und chronisch-entzündliche Schmerzen

� Spannungskopfschmerzen

� Migräneanfälle

� postoperative Schmerzen

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Differenzierte Schmerztherapie mit NSAR /

Coxiben nach Risikofaktoren (EMA)

Allgemeine Anwendungsregel: Möglichst niedrige Dosierung und kurze Behandlungszeit

nach EMA-Statements vom 27.06.2005 und 17.10.2005

Organ-system

Risikofaktoren NSAR Coxibe

GI

NSAR-bedingte gastrointestinale Blutungen oder Perforationen in der Anamnese

Rezidivierende peptische Ulzera und Blutungen in der Anamnese

Aktive peptische Ulzera und Blutungen

CV

Schwere Herzinsuffizienz

Herzinsuffizienz

Bluthochdruck und / oder Herzinsuffizienz in der Anamnese

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Sittl

Empfehlungen zur medikamentösen Schmerztherapie mit NSAR / Coxiben unter Berücksichtigung des GI-Systems

Nach: EMEA-Statements vom 27.06.2005 und 17.10.2005

NSAR COXIBE

NSAR oder Coxibe

Gastrointestinales (GI)System

NSAR bedingte GI – Blutung oder Perforation in der Anamnese

Rezidivierende peptische Ulzera und Blutungen in der Anamnese

Aktive peptische Ulcera und Blutungen

Kontraindiziert

Warnhinweis

Kontraindiziert

Animiert!

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Sittl

Empfehlung zur medikamentösen Schmerztherapie mit NSAR / Coxiben unter Berücksichtigung des CV-Systems

Nach: EMEA-Statements vom 27.06.2005 und 17.10.2005

NSAR oder Coxibe

Schwere Herzinsuffizienz

Herzinsuffizienz

Hypertonie und / oderHerzinsuffizienz in der Anamnese

Kontraindiziert

Warnhinweis

Kontraindiziert

Warnhinweis

Cardiovasculäres (CV)System

NSAR COXIBE

Animiert!

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Sittl

Empfehlung zur medikamentösen Schmerztherapie mit NSAR / Coxiben unter Berücksichtigung der Nierenfunktion

Nach: Bouvy ML et al Effects of NSAIDs on the Incidence of hospitalisations for Renal Dysfunction in Users of ACE Inhibitors

NSAR oder Coxibe

Glomeruläre Filtrationsrateunter 30 ml/min

Vorbestehende Nierenbelastung Diuretika, ACE-Hemmer, AT-1-Hemmer

Hypertonie und diabetische Nephropathie

Kontraindiziert

Warnhinweis

Kontraindiziert

Warnhinweis

NiereNSAR COXIBE

Animiert!

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Sittl

Empfehlung zur med. Schmerztherapie mit NSAR / Coxiben bei Thromboembolieprophylaxe mit ASS

Koelz, HR, Michel, B. Deutsches Ärzteblatt 45: 2004

* Nicht Ibuprofen** Test und Eradikation

bei Ulcusanamnese oder wenn bekannt

JANEIN

NSAR(2. Wahl: Coxib)

NSAR oder Coxibe

Gastrointestinales Risiko erhöht

Low-doseAspirin

NSAR*(2. Wahl: Coxib)

NEIN

H. Pylori? **

JA

NSAR + PPIoder Coxib

Low-doseAspirin

NSAR*+PPI

NEIN JA

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Sittl

COX-1-InteraktionIbuprofen + Low-dose ASS

Catella-Lawson et al. N Engl J Med 2001;345:1809-17

Hemmung der antithrombozytären Wirkung von ASS durch Ibuprofen (nicht durch Rofecoxib und Diclofenac)

Ibuprofen + ASS

Ile523

Arg120

Ser529

ASSArachidon-

säure0

25

50

75

100

% Plättchenaggregations-

hemmung nach 24 h

Ibuprofenvor ASS

ASS vorIbuprofen

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Sittl

Empfehlung zur medikamentösen Schmerztherapie mit Nicht-Opioiden

Nach Hammer, M.(2007) Gelenk- und Muskelschmerzen in: Baron R, Strumpf M (Hrsg) Praktische Schmerztherapie, Springerverlag Heidelberg

Arthrose

nein

ja

ja

schmerzhaft, nicht entzündlich

aktiviertentzündlich

Paracetamol

NSAR oder Coxibe(KI beachten!)

ausreichende Wirkung

Weiterführen und/oder Auf-nehmen nichtmedikamentöser

Maßnahmen

ausreichende Wirkung

Anamnese, klinische Untersuchungen und bildgebende Diagnostik

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Sittl

Allgemeine Empfehlungen zur Therapie mit NSAR und Coxiben

� Wenn möglich keine Dauerbehandlung mit lang wirksamen Substanzen

� Einzeldosis so niedrig wie möglich, aber so hoch wie nötig

� Keine Kombination von NSAR/Coxiben untereinander

� Anpassung der Dosierung an den tageszeitlichen Schmerzrhythmus

� Bei Patienten im höheren Lebensalter (> 65/70 J.)� bevorzugt NSAR/Coxibe mit kurzer HWZ – geringere Kumulation

� ggf. Vorgehen wie bei Pat. mit hohem GI-Risiko

� regelmäßige Überwachung von GI-Trakt, Nierenfunktion und Herz-Kreislauf

EMEA-Statements vom 27.06.2005 und 17.10.2005

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Sittl

Nicht-Opioide Metamizol - Indikationen

� Krampfartige Schmerzen bei Erkrankungen der Gallen- und Harnwege

� Postoperative Schmerztherapie

� Tumorschmerzen

� Fieber

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Sittl

MetamizolNebenwirkungen

Blutdruckabfall bei schneller i.v.-Gabe:

ausschließlich als Kurzinfusion bzw. über Perfusor applizieren !

Agranulozytose(Warnzeichen: Fieber, Nekrosen und

Geschwüre)

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Sittl

Metamizol und Agranulozytose

� Risikofaktoren

� Polyallergie

� Allergie auf andere Pyrazolonderivate

� Asthma bronchiale

„Boston Studie“, JAMA 256 (1986), Hedenmalm et al. Eur J Clin Pharmacol (2002),

Vlahov, V et al. Pharmacogenetics (1996)

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Sittl

� Genese:

� Metabolite des Metamizols binden an Granulozyten� gegen diesen Komplex werden Antikörper gebildet� bei Reexposition kommt es zur Antigen-Antikörper Reaktion

� Klinik:

� Grippeähnliche Symptome, Angina, Soor, Sepsis

� Therapie:

� Antibiose, symptomatische (Intensiv-) Therapie� Letalität bei uns ca. 0-10% in der 3. Welt ca. 100%� Leukozytenstimulierende Faktoren

Agranulozytose - Metamizol

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Sittl

Prospektive Studie zur Erfassung der Inzidenz derAgranulozytose bei oraler Einnahme in Polen. � 15 Millionen Einwohner

� Beobachtungszeitraum: 12 Monate

� Verbrauch: 112.300.094 Tabletten

� 16 Fälle von Agranulozytosen (alle metamizolunabhängig)

� 27 Fälle aplastischer Anämien (2 x metamizolbedingt)

Schlussfolgerung:� Inzidenz der aplastischen Anämie = 0,25 pro 1 Million

Personen pro Behandlungstag

Aplastische Anämie - Metamizol

Maj, S., Centkowski, P. Med Sci Monit (2004) 10:193-195

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Sittl

Metamizol – Geeignete Dosierungen

Maj, S., Centkowski, P. Med Sci Monit (2004) 10:193

Oral: 500 -1000mg /Einzeldosis;

z.B. 20-40 Tropfen

Max: 6g / d

i.v.: : 500 -1000mg /Einzeldosis;

15 -20mg/kg/KG/Einzeldosis

Max: 6g / d

Dauertherapie: Klinikstandard:

Perfusor 5g; 1-2ml/h

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Sittl

Vermutete Wirkmechanismen

� Hemmung der zentralen Prostaglandin-H2-Synthase

� Interaktion mit der enzymatischen NO-Synthese

� Beeinflussung des serotoninergen inhibitorischen

Systems (keine Rezeptor-Bindung)

Orale Dosierung: 60 mg/kg/d, max: 4 g/d

Vorsicht bei Leberfunktionsstörungen

Paracetamol

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Sittl

Paracetamol

Tabletten 500/1000 mg

Zäpfchen 125/250/500/1000 mg

Saft 5 ml = 200 mg

iv Lösung 500/1000 ml

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Sittl

Schmerztherapie mit Paracetamol

Paracetamol (PerfalganR)

intravenös verfügbar

� Stabile Lösung zur Kurzinfusion

50/100 ml Glasflasche, Paracetamol

500/1g

2 Jahre Haltbarkeit, pH 5.5, Osmol: 275

�Zugelassen ab 10kg

� Hydrophob

� Schwer

wasserlöslich

15mg/kg = 1.5ml/kg

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Sittl

Auch das noch: Paracetamol ein COX-2 Hemmer

Acetaminophen (paracetamol) is a selective cyclooxygenase-2

inhibitor in man. Burkhard Hinz,*, Olga Cheremina,† and Kay Brune†

The FASEB Journal Research Communication Vol. 22 February 2008

Figure 2. Time-dependent ex vivo inhibition of COX-2 activity (B) following oral administration of 1000mg acetaminophen to 5 volunteers. Values are means se.

4g/d Paracetamol führen zu einer 60 – 80%igen Hemmung der COX-2

Coagulation-induced thromboxane B2 and lipopolysaccharideinducedprostaglandin E2 were measured ex vivo and invitro in human whole blood asindices of COX-1 and COX-2 activity.

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Sittl

Paracetamol und 5-HT-3 Antagonisten

Ergebnisse:

� elektrisches Schmerzmodell beim Menschen

� Gabe von Paracetamol 1g

� Zusätzliche Gabe von 5-HT-3 Antagonisten

(z.B. Granisetron / Tropisetron)

Reduktion der analgetischen Wirkung

Pickering G., et. al: Clin Pharmacol Ther. 2006 Apr;79(4):371-8 Analgesic effect of acetaminophen in humans: first evidence of a central serotonergic mechanism

Fazit für die Praxis : Kombination von Paracetamol und 5-HT-3 Antagonisten ist problematisch!

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Sittl

Welche Paracetamoldosis würden Sie für die rektale Erstapplikation bei einem Kind mit 25kg vorschlagen?

1) 125 mg

2) 250 mg

3) 500 mg

4) 1000 mg

0

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Aerzteblatt.de

Medizin

Paracetamol in der Schwangerschaft erhöht Asthmarisiko beim Kind

Donnerstag, 18. November 2010

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� Studies from the UK and USA suggest that frequent use of paracetamol (acetaminophen) may increase the risk of asthma

� In a random effects meta-analysis, weeklyuse of paracetamol, compared with less frequent use, was

strongly positively associated with asthma

after controlling for confoundersThe relation between paracetamol use and asthma: a GA2LEN European case-control study.Shaheen S . et.al Eur Respir J. 2008 Nov;32(5):1231-6. Epub 2008 Jun 25.

Paracetamol and Asthma

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� There is a need to do randomised controlled trials

to assess the role of paracetamol and NSAIDs in

the causation of allergic diseases.

� In the meantime, paracetamol should continue to

be used as first-choice medicine for the treatment

of fever and pain in children because of its efficacy

and safety profile spanning 50 years.

Paracetamol as a risk factor for allergic disordersThe Lancet, Volume 373, Issue 9658, 10 January 2009-16 January 2009, Page 120Adrian Lowe, Michael Abramson, Shyamali Dharmage, Katrina Allen

Paracetamol and Asthma

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NichtopioidePathogenese der Lebertoxität von Paracetamol

Paracetamol

Sulfate, Glucuronide

Ausscheidung

Benzochinonime(toxisch)

Mercaptursäure-verbindungen(nicht toxisch)

Zugabe von SH-Donatoren, z. B. N-Acetyl-Cystein

Inaktivierung der Hepatocyten

Leberzellnekrose

OxidationKonjugation mit

Schwefelsäure,

Glucurunsäure

Konjugation mit

Glutathion

Reaktion mit Protein / Nucleinsäuren der Hepatocyten

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OraleInitaldosis (mg/kg)

20

20

20

RectaleInitaldosis (mg/kg)

20

20

40

Orale/Rectale

Erhaltungs-dosis (mg/kg)

15

15

15

Dosis-intervall

12

8

4-6

MaximaleTagesdosis(mg/kg/d)

60

60

90

Dauer bei max. Dosis

(h)

48

48

72

Paracetamol – Maximaldosis 100mg/kg/KG/Tag (kurzfristig)

Früh-geborene0 – 3Monate

> 3Monate

Empfehlungen vonNS Morton et al., Paediatric Anaesthesia 9: 463-465 (1999)

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Paracetamol

� Leichte bis mittelstarke Schmerzen� Allergie auf NSAR� Fieber�(opioidbed. Übelkeit, (Apfel, Pain Mai 2013)

� Leberschädigung� Alkoholismus� Glucose-6-Phosphatdehydrogenasemangel

Indikationen

Kontraindikationen

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Nicht-OpioideZusammenfassung

� Auswahl der Nichtopioide nach pathophysiologischer Schmerzursache

� Beachtung der Warnhinweise und

Kontraindikationen

� Dosierungen: so hoch wie nötig, so niedrig

wie möglich und Therapie so kurz wie

möglich

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Rudi jetzt kommst Du!

Rudi

Reinhard