Giornale di Gastroenterologia Epatologia e Nutrizione Pediatrica · 2018-11-29 · Insufﬁcienza...

Volume XN˚ 3/2018

in questo numero

Insufficienza intestinale e malattie infiammatoriecroniche intestinali nell’adulto

Lo stato attuale dell’endoscopiapediatrica in Italia: una survey nazionale

Giornale di GastroenterologiaEpatologia e Nutrizione Pediatrica

Organo ufficiale SIGENP

BIOMEDIAeditorewww.giornalesigenp.it

Nuove frontiere nel trattamento dell’insufficienzaintestinale nella sindrome da intestino corto

Allergie alimentari: i falsi miti

Implementazione dell’uso di probiotici

Consumo di zuccheri in eta pediatrica: le raccomandazioni dell’ESPGHAN

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TOPIC HIGHLIGHT

PEDIATRIC NUTRITION& HEALTH AND FOOD SCIENCE

IBD HIGHTLIGHTS

NEWS IN PEDIATRICGASTROENTEROLOGYPHARMACOLOGY

ENDOSCOPYLEARNING LIBRARY

GUIDELINES IN PEDIATRICGASTROENTEROLOGY,HEPATOLOGY AND NUTRITION

VOLUME X - N˚ 3/2018 - TRIMESTRALE

Giornale di GastroenterologiaEpatologia e Nutrizione PediatricaOrgano ufficiale SIGENP

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SOMMARIO

EditorialeA. Diamanti

TOPIC HIGHLIGHTNuove frontiere nel trattamentodell’insufficienza intestinale nella sindromeda intestino cortoNew Frontiers in the treatment of intestinalfailure in short bowel syndromeS. Hill

CLINICAL SYSTEMATIC REVIEWIl trapianto di monosegmento epatico:indicazioni e tecnica chirurgicaLiver transplantation with monosegmentalgrafts: from indications to surgicaltechniquesC. Grimaldi, A. Pietrobattista, M. Candusso,M. Spada

PEDIATRIC HEPATOLOGYImpatto del trapianto di fegato nei disordiniereditari del metabolismo degli aminoacidi:l’esperienza dell’Ospedale PediatricoBambino GesùG. Ranucci

PEDIATRIC NUTRITIONAllergie alimentari: i falsi mitiFood allergy: the false mythsC. Di Scala, G. Della Gatta, R. Berni Canani

RECENT ADVANCE IN BASIC SCIENCEImmunologia mucosale dell’intestino in“health and disease”. La doppia facciadell’immunità intestinaleThe double face of gut immunityC. Cardamone, L. Di Iorio

IBD HIGHLIGHTSInsufficienza intestinale emalattie infiammatorie croniche intestinalinell’adultoInflammatory bowel disease and intestinalfealure in adults patientsS. Mazzuoli, N. Regano, F.W. Guglielmi

NEWS IN PEDIATRIC GASTROENTEROLOGYPHARMACOLOGYImplementazione dell’uso di probiotici per laprevenzione della diarrea da antibiotici e leinfezioni nosocomiali in età pediatricaA. Guarino, C. De Giacomo, C. Romano,A. Lo Vecchio, C. Agostoni

ENDOSCOPY LEARNING LIBRARYLo stato attuale dell’endoscopia pediatrica inItalia: una survey nazionaleThe current status of pediatric endoscopy inItaly: a national surveyM. Deganello Saccomani, L. Norsa, S. Oliva

GUIDELINES IN PEDIATRICGASTROENTEROLOGY, HEPATOLOGY ANDNUTRITIONConsumo di zuccheri in eta pediatrica: le raccomandazioni dell’ESPGHANSugar in infants, children and adolescent: aposition paper of the ESPGHAN Committeeon NutritionF. Indrio, V. N. Dargenio

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COME SI DIVENTA SOCI DELLA SIGENP

L’iscrizione alla SIGENP come Socio è riservata ai medici e professionistidi estrazione non medica, che abbiano dimostrato interesse clinico o diricerca nel campo della gastroenterologia nutrizione ed epatologiapediatrica e che operano nelle varie strutture e settori di attività delServizio Sanitario Nazionale o in regime libero professionale ovvero conattività lavorativa nel settore che l’associazione rappresenta.Per assumere la qualifica di socio è necessario inviare una domandaindirizzata alla Segreteria dell’Associazione, corredata da curriculumprofessionale scientifico. Le domande di ammissione all’Associazionevengono vagliate dal Consiglio Direttivo che delibera sul loroaccoglimento a maggioranza semplice.In seguito ad accettazione della presente domanda da parte del ConsiglioDirettivo SIGENP, si riceverà conferma di ammissione ed indicazioni perregolarizzare il pagamento della quota associativa SIGENP.

Soci ordinari e aderenti• € 50,00 quota associativa annuale SIGENP senza abbonamento DLD• € 90,00 quota associativa annuale SIGENP con abbonamento DLDSoci junior (età non superiore a 40 anni)• € 30,00 Quota associativa annuale SIGENP con DLD on-line

Per chi è interessato la scheda di iscrizione è disponibile sul portale SIGENP

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EDITORIALE

La ricerca in gastroenterologia, in epatologia e in nutrizione è in crescita esponenziale ma ciò di cui sentiamosempre di più l’esigenza è l’integrazione tra la ricerca di base, la ricerca clinica e la pratica clinica, che consentail dialogo tra le tre anime della patologia digestiva pediatrica. L’idea di fondo di questo numero del giornale maanche di tutta la programmazione del nuovo anno è quella di fornire spunti di riflessione utili a far dialogaresempre più strettamente tali aree. Abbiamo pertanto affiancato argomenti che possano supportare la praticaclinica quotidiana ad argomenti riguardanti alcune delle più recenti innovazioni tecniche disponibili in ambitogastroenterologico ed epatologico. L’articolo sui falsi miti nel campo delle allergie alimentari, il commento allaPosition Paper ESPGHAN sull’uso degli zuccheri nella alimentazione del bambino e il report sugli indicatori diqualità in endoscopi rappresentano strumenti di enorme supporto per il pediatra gastroenterologonell’approccio alle infinite problematiche quotidiane. Nel contempo abbiamo voluto esemplificare ancora unavolta la stretta interazione fegato-intestino, attraverso alcuni contributi incentrati sulle innovazioni nell’ambitodella gestione dell’epatotrapianto e della insufficienza intestinale. Infine un cenno doveroso ma anche graditova al grande protagonista del momento: il microbiota intestinale. Se alcuni cercano ancora di abituarsi allapresenza di questa misteriosa amalgama e ne studiano i suoi rapporti con la immunità mucosale nella speranzadi carpire il segreto di alcune disfunzioni intestinali e sistemiche altri già manipolano il microbiota per ottenerneeffetti direzionati. Ad entrambe questi orientamenti abbiamo volentieri dedicato il giusto spazio. Naturalmenteil mio grazie va alla vivacità della Redazione che ci permette sempre di tenere il polso delle novità e a tutticoloro che hanno sacrificato una parte del loro prezioso tempo per fornire il loro contributo al giornale.

Non mi resta che augurarvi buona lettura e soprattutto buon Convegno 2018! Antonella Diamanti

GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2018;X:3 99

A CURA DI Daniela Knafelz

Nuove frontiere nel trattamentodell’insufficienza intestinale nellasindrome da intestino cortoIntervista alla Dott.ssa Susan HillNew Frontiers in the treatment of intestinal failure in shortbowel syndrome

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Qual è la definizione di intestino corto?

L’intestino corto o sindrome da intestino corto (SBS) èuna condizione che si ha quando la lunghezza delpiccolo intestino è così ridotta da non rendere possibileun assorbimento intestinale sufficiente a mantenerel’omeostasi, la crescita e lo sviluppo di un bambinonormale. Quando la lunghezza dell’intestino residuo èinferiore a 10-20 centimetri (oltre il duodeno/legamentodi Treitz) si parla di intestino ultra corto (U-SBS)

Quali sono le cause più frequenti?

Nei neonati e nei bambini le cause più comuni di SBSsono l’enterocolite necrotizzante (NEC), la gastroschisi,l’atresia digiunale e ileale ed il volvolo dell’intestinotenue. Altre cause più rare sono la malattia diHirschprung, l’aganglionosi totale o di un lungo tratto delcolon e l’intestino corto congenito come per esempionella deformità a buccia di mela. Nonostante il morbo diCrohn sia una delle cause più frequenti di SBS negliadulti non lo è nei bambini

Qual è al momento la migliore strategia terapeutica?

Al momento la strategia terapeutica di maggiorsuccesso è il trattamento presso un centro specialisticodi riabilitazione dell’insufficienza intestinale (IF) da partedi un team multidisciplinare. Gli specialisti coinvolti oltreal pediatra gastroenterologo devono includere uninfermiere specializzato, un dietista e un farmacista. Altrispecialisti la cui presenza nel team sarebbe auspicabilesono un logopedista, uno psicologo, un assistentesociale, un microbiologo e un biochimico. Nel RegnoUnito un centro specialistico è accreditato come tale sedimostra di seguire almeno 10/20 pazienti affetti da IF.Gli scopi principali del trattamento sono: ridurre lanutrizione parenterale (PN) introducendo appena

La Dott.ssa Susan Hill è dal 1995Consultant nel Dipartimento diGastreoenterologia del Great OrmondStreet Hospital di Londra. Il suo campodi interesse, di cui è uno dei maggioriesperti europei, è il trattamentodell’insufficienza intestinale e lanutrizione parenterale. E’ membroBSPGHAN e ESPGHAN.E’ autrice di numerosi lavori scientificied è stata relatrice nei maggioricongressi internazionali. E’ co-autricedelle ESPGHAN/ESPEN/ESPR/CSPENGuidelines on pediatric parenteralnutrition pubblicate nel 2018 suClinical Nutrition.

doi: 10.19186/ggenp_2018.024

TOPIC HIGHLIGHT

ABSTRACTShort gut or short bowel syndrome (SBS) can be definedas insufficient small intestinal mass to facilitate sufficientintestinal absorption to support homeostasis and childnormal growth and development. Children are usuallydependent on parenteral nutrition (PN). Currently the mostsuccessful treatment strategy is for the patient to bemanaged in a specialist intestinal failure (IF) rehabilitationcentre by a multidisciplinary team. A new treatmentavailable for children who are stable on PN and unable towean onto enteral nutrition is a glucagon-like peptide 2(GLP-2) analogue, teduglutide or revestive that showed tobe effective in reducing PN need. Despite there has been amarked improvement in the outcome of these patientstreated in specialist IF centres there is still a limited rolefor Intestinal Transplant in children who ‘fail’ PN treatmentbut it has to be considered that the outcome for PN isabout 95% long-term/10 year survival. In contrast theworldwide 5-year survival for intestinal transplant is just75%. With newer treatments such as ‘teduglutide’ there isan even greater chance that children with SBS willsuccessfully wean off PN. A child born today whodevelops SBS is most likely to survive throughoutchildhood and into adult life with a good quality of life evenif she/he remains dependent on PN.

possibile la nutrizione enterale (EN) e assicurare cheil bambino ancora in PN abbia la migliore possibilequalità di vita. Una volta che il paziente è stabile inPN le strategie di supporto includono il controllo diun adeguato aumento del peso corporeo (il centiledella lunghezza/altezza del bambino è considerato ilcentile adeguato per il peso) e la ciclizzazione dellala nutrizione parenterale appena il paziente la possainterrompere per alcune ore e sia in grado di tollerareun’alimentazione per os o per via enterale.

I neonati sono di solito svezzati con una dietaenterale liquida. In questi pazienti è frequentel’insorgenza di una allergia alimentare non IgEmediata la cui causa si può ricondurre al dannoischemico della sezione necrotica resecata neibambini che hanno avuto una NEC o un volvolointestinale per cui tali bambini tendono a tolleraremeglio una formula a base di aminoacidi piuttostoche un idrolisato proteico o una formula polimerica.Al momento dello svezzamento è preferibileinizialmente prescrivere una dieta priva di proteinevaccine e uova. Molti pazienti comunque tendono atollerare meglio un’alimentazione solida piuttosto cheliquida. Idealmente la dimissione dall’Ospedale dovrebbeavvenire quando le ore di infusione della nutrizioneparenterale possono essere ridotte a 12-14 orenotturne. Il trattamento domiciliare offre al bambino le miglioripossibilità di sopravvivenza a lungo termine concomplicanze minime, esso prevede che almeno duemembri delle famiglia siano istruiti su comesomministrare la parenterale e su come affrontare leeventuali complicanze. In caso in cui il paziente abitilontano dall’Ospedale di riferimento si puòorganizzare un’assistenza condivisa con gli ospedalidi zona in maniera da tenere le cure il più vicino acasa possibile. Per esempio se il bambino dovessepresentare una temperatura febbrile al di sopra di38,5° segno di possibile sepsi da catetere si puòrecare presso pronto soccorso dell’ospedale vicinocasa per essere visitato, fare esami ematici tra cuiun’emocoltura e iniziare un trattamento antibiotico.L'ospedale di riferimento può essere contattato perconsigli sulle cure se necessario. Una volta che il paziente viene dimesso lo scopodovrebbe essere quello di ridurre o se possibileinterrompere la nutrizione parenterale il primapossibile.

Negli ultimi anni è disponibile un nuovo trattamentoper i pazienti dipendenti dalla PN in cui siano fallititentativi di riduzione o di interruzione della stessa, ilglucagon-like peptide o teduglutide o “revestive” cheè stato approvato dall’agenzia europea del farmaco(EMA) per il trattamento di bambini tra 1 e 17 annicon SBS in PN il cui peso sia superiore a 10 kg.L’ultimo studio ha dimostrato che nel 69% deipazienti trattati con 0.05 mg/kg/die di teduglutide per24 settimane che avevano una condizione stabile inPN e nei quali il processo di svezzamento della PN siera bloccato (che non erano riusciti nei tre mesiprecedenti a ridurre la PN di più del 10%) si sia ridottoil fabbisogno di PN del 20 % (con almeno 1 nottelibera da PN)

Il trapianto intestinale è ancora un’opzione?

Con le nuove strategie terapeutiche si è riscontratoun importante miglioramento nella terapiadell’insufficienza intestinale in centri specialistici.Nonostante questo miglioramento il trapiantod’intestino ha ancora un ruolo in casi selezionati. Leindicazioni attuali per il trapianto includono la perditadegli accessi vascolari, un’epatopatia terminale, unbilancio idrico-elettrolitico non stabile e una cattivaqualità della vita. Nonostante i rischi di complicazionipotenzialmente fatali come una sepsi da catetere neipazienti in PN la sopravvivenza a 10 anni è di circa il95%. La sopravvivenza nei pazienti sottoposti atrapianto di intestino a 5 anni è di circa il 75%.Attualmente i nuovi trattamenti come la teduglutideaumentano le possibilità che bambini con SBSriescano con successo a svezzarsi dalla nutrizioneparenterale. Siamo in un era di importanti sviluppi nel trattamentodell’insufficienza intestinale nella sindrome daintestino corto. Un bambino che nasce oggi con lasindrome da intestino corto ha una buona possibilitàdi sopravvivere all’infanzia e di arrivare alla vitaadulta con una buona qualità della vita ancherimanendo dipendente dalla nutrizione parenterale.

BIBLIOGRAFIA1. Carter A, Cohran V, Cole C, Corkins, M, Dimmitt R, Duggan C,

Hill S, Horslen S, Lim J, Mercer D, Merritt R, Nichol P, MD,Sigurdsson L, Teitelbaum D, Thompson J, Vanderpool C,Vaughan J, Li B, Youssef N, Venick R, Kocoshis S. OutcomesFrom a 12-Week, Open-Label, Multicenter Clinical Trial ofTeduglutide in Pediatric Short Bowel Syndrome. JournalPediatrics 2017;181:102-111


TOPIC HIGHLIGHTNuove frontiere nel trattamento dell’insufficienza intestinale nella sindrome da intestino corto


S. HILL

KEY POINTS► Il trattamento dei pazienti con sindrome da intestino corto deve essere effettuato in centri specializzati.

► Il trattamento domiciliare offre al bambino le migliori possibilità di sopravvivenza a lungo termine concomplicanze minime.

► Attualmente i nuovi trattamenti come la teduglutide aumentano le possibilità che bambini con SBSriescano con successo a svezzarsi dalla nutrizione parenterale.

INTRODUZIONE

Il trapianto di fegato in età pediatrica rappresenta la curadefinitiva dell’insufficienza terminale d’organo garantendouna sopravvivenza elevata, attualmente superiore al 90% a10 anni. L’indicazione più frequente al trapianto di fegato inetà pediatrica è l’atresia delle vie biliari, per lo più entro l’etàdi due anni. Circa i 2/3 dei riceventi di fegato pediatrico hapertanto un peso al di sotto del 15 kg, mentre più dell’80%dei donatori ha un peso superiore. La difficoltà a reperiregraft di taglia adeguata al ricevente è una delle causeprincipali di mortalità in lista d’attesa e di allungamento deitempi di attesa. Negli ultimi decenni, numerose tecniche diprelievo sono state introdotte per ampliare il pool deidonatori in modo tale da poter ottenere graft di volumeadeguato per riceventi di piccola taglia partendo dadonatori adulti: le tecniche di fegato ridotto, split liver e ladonazione da vivente permettono di risolvere, nella maggiorparte dei casi, i problemi legati alla discrepanza didimensioni tra donatore adulto e ricevente pediatrico,virtualmente annullando la mortalità in lista d’attesapediatrica. Rimangono a rischio di non reperire un graftadeguato i bambini più piccoli (peso <5kg) per i quali lapossibilità di ottenere graft tipo “monosegmento”rappresenta una opzione trapiantologica ulteriore (figura 1).

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Figura 1Linee di sezione parenchimale del graft Mono segmento II.


A CURA DI Osvaldo Borrelli

Il trapianto di monosegmento epatico:indicazioni e tecnica chirurgica

Liver transplantation with monosegmental grafts:from indications to surgical techniques

Chiara Grimaldi1, AndreaPietrobattista2, Manila Candusso2,Marco Spada1 (foto)1Chirurgia Epatobiliopancreatica e deiTrapianti Addominali, OspedalePediatrico Bambino Gesù, Roma2Epatologia, Gastroenterologia eNutrizione, Ospedale PediatricoBambino Gesù, Roma

ABSTRACT

Liver transplantation is the treatment of choice for endstage liver disease. In children, graft shortage due to graft-to-recipient weight mismatch is overcome by use of partialliver grafts (reduced grafts, split liver grafts and livingdonor liver transplantation). Neonates and very smallinfants have special issues related to a greater mismatchthat can be managed with the use of monosement grafts.By means of a systematic review, we describe the differenttechnical approaches to monosegment transplantation,their indications and results. Moreover, we reviewed ourCentre series of pediatric liver transplantation with specialattention to neonates and small infant recipients and tothe type grafts used.

Indirizzo per la corrispondenza

Chiara GrimaldiChirurgia Epatobiliopancreatica e dei TrapiantiAddominali, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, [email protected]

KEY WORDS

liver transplantation, children, monosegment graft, livingdonor liver transplantation.

doi: 10.19186/ggenp_2018.021

CLINICAL SYSTEMATIC REVIEW


C. GRIMALDI, A. PIETROBATTISTA, M. CANDUSSO, M. SPADA

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GRWR 1.5 (20%) GRWR 2.0 (20%) GRWR 3.0 (20%)GRWR 1.5 (15%) GRWR 2.0 (15%) GRWR 3.0 (15%)

Figura 2Graft-to-recipient weight ratio (GRWR)

Il peso del fegato di un adulto rappresenta circa il 2%del peso corporeo e il lobo epatico sinistro (left lateralsegment, LLS), rappresentato dal secondo e terzosegmento, costituisce circa il 15-20% del volumetotale del fegato. Questo significa che il peso stimatodel LLS di un soggetto di 80 kg sarà circa 240-320grammi. Nel trapianto di fegato, il volume ideale pergarantire una corretta funzione del graft epaticodovrebbe essere pari al 2% del peso del ricevente. Inconsiderazione della frequente presenza nelricevente di ascite ed epatomegalia che distendonola cavità addominale è spesso possibile utilizzaregraft di volume maggiore rispetto al volume ideale.Per esempio, per un lattante di 10 kg il peso ideale delgraft è circa 200-250 gr, ma in caso di ascite e/oepatomegalia è possibile utilizzare graft di volumimaggiori: in questo caso anche di 300-350 g.Il rapporto tra peso del graft e quello del ricevente èdefinito “graft to recipient weight ratio” (GRWR). Unbuon GRWR è compreso tra 1,5 e 3; un GRWR < 1,5 siassocia ad un aumentato rischio di mancata oritardata ripresa funzionale del trapianto, condizionedenominata “small for size syndro me”. Viceversa,quando il GRWR è > 4 si ha una condizione che èdefinita “large for size syndrome”, caratterizzata daaumentato rischio di complicanze vascolari, ridottaossigenazione tissutale e aumenta incidenza dirigetto1.Il prelievo del LLS da un donatore cadaverico con

tecnica di split liver o da un donatore vivente di pe-so medio compreso tra i 60 e gli 80 Kg consente ingenerale di trapiantare i bambini di peso compresotra i 6 e 20 kg con un buon matching dimensionale,garantendo l’accesso a un potenziale graft alla quasitotalità dei bambini in lista d’attesa (Figura 2).Per il gruppo di pazienti più piccoli, al di sotto dei 5kg di peso, le problematiche specifiche legate allacosiddetta “large for size syndrome” rimangono unaquestione aperta, con problemi derivanti da unorgano potenzialmente ipoperfuso edall’impossibilità di chiusura diretta della pareteaddominale sen-za compressione dei vasi2.Le indicazioni al trapianto di fegato nei bambini sottoi 5 kg sono solitamente le insufficienze epaticheacute neonatali di origine infettiva, l’emocromatosineonatale e le forme più severe e rapidamenteprogressive di cirrosi biliare secondaria a atresia dellevie biliari. In alcuni di questi pazienti si aggiungonoalle difficoltà tecniche del trapianto altri fattorisfavorevoli quali l’assenza di ascite, di ipertensioneportale e di epatomegalia, che rendono lo spazio nellacavità addominale ancora più ristretto. Questi sono ipazienti in cui il GRWR può essere >4, ovvero unacontroindicazione all’uso del graft per il rischio moltoalto di complicanze legate a una “large for sizesyndrome. Per questi bambini è quindi indicatoutilizzare dei LLS ulteriormente ridotti, fino a otteneredei graft tipo ultra ridotto o mono segmento3.


TRAPIANTO DI MONOSEGMENTO EPATICO

Già dai primi anni ’90 è documentata in letteratura lapossibilità di riduzione di un fegato intero su bancosino ad ottenere un singolo segmento epatico, cosìcome di ridurre un LLS dopo la riperfusione del graft.Negli anni a seguire sono state descritte eprevalentemente utilizzate tecniche di riduzione piùsemplici e non anatomiche che prevedonol’asportazione delle porzioni laterale, caudale edorsale dell’LLS, in quantità variabile a seconda delGRWR.Il limite principale delle riduzioni non anatomiche èche permettono di diminuire il volume del graft, manon lo spessore. Nei riceventi molto piccoli, inparticolare senza ipertensione portale ed ascite, oltreal GRWR va tenuto presente che lo spessoremassimo del graft non deve superare il diametroantero-posteriore massimo della cavità addominaledel ricevente (rapporto tra spessore del graft ediametro anteroposteriore dell’addome <1). Latecnica di trapianto monosegmento 2 è tecnicamentepiù complessa, ma permette di ottenere un graft aspessore ridotto con maggiori possibilità di chiusuradiretta della cavità addominale e senza rischio dicompressione vascolare.L’intervento di prelievo del segmento 2 da donatorevivente richiede una pianificazione dettagliata sullabase delle immagini e ricostruzioni 3D dell’angio-TCdel fegato del donatore. I volumi e gli spessori deidiversi tipi di graft vanno definiti con attenzione sullericostruzioni dell’imaging preoperatorio in modo dastabilire la strategia chirurgica. Dopo avere realizzatola transezione parenchimale lungo il legamentofalciforme, la tecnica prevede l’individuazioneecografica del ramo portale del segmento 3(eventualmente con l’ausilio di mezzo di contrastoecografico o di iniezione portale selettiva di blu dimetilene) e la successiva resezione in situ delparenchima epatico del segmento 3, preservando ilramo portale stesso. Recentemente è stata descrittala possibilità di effettuare il prelievo di monosegmento 2 puro con tecnica laparoscopica4. La tecnica chirurgica di trapianto dei graftmonosegmento (anatomici e non anatomici) nonvaria ri-spetto a un LLS standard, nonostante ilgruppo della Jichi Medical University abbia descrittospecifici accorgimenti tecnici che possono essereadottati nel confezionamento delle anastomosivascolari per ridurre il rischio di complicanze5.Nel caso di riduzione non anatomica dell’LLS,

generalmente effettuata in base alla distribuzioneintra-parenchimale dei rami della vena sovraepaticasinistra, oltre agli strumenti di dissezione ecoagulazione parenchimale è stata descritta lapossibilità di utilizzare le suturatrici meccaniche o latecnica di raffia parenchimale con pledgets6,7. Quandola riduzione riguarda un LLS da donatore cadaverico,questa generalmente è realizzata su banco, anche sea volte può venire realizzata dopo l’impianto del graft.

RISULTATI

L’analisi della letteratura scientifica effettuata utiliz-zando le parole chiave “liver transplantation”, “hy-per-reduced”, “monosegment”, “monosegmental”,“reduced segmental” ha permesso di individuare 40pubblicazioni. Nella maggior parte dei casi si trattadi casistiche di trapianti con monosegmenti, conrontatecon trapianti di LLS e/o in base alla tecnica diriduzione parenchimale utilizzata. Spesso lo stessogruppo ha realizzato nel tempo più studi, che con-tengono quindi casi ripetuti (Tabella 1).Secondo recenti dati nordamericani, i riceventi dimeno di 5 Kg di peso rappresentano un gruppo a ri-schio aumentato, con sopravvivenze del paziente edel graft del 77,7 % e 66,1%, rispettivamente8. Lecasistiche più ampie di utilizzo dei graft tipo“monosegmento” sono pubblicate in Giappone7 dovel’indicazione a trapianto nelle malattie metaboliche èpiù precoce rispetto a altri paesi e dove il ricorso alladonazione da cadavere è limitatissima, obbligando ichirurghi a selezionare il donatore solo tra i membristretti della famiglia. Una meta-analisi pubblicata da Enne e colleghi nel20059 ha identificato un totale di 27 bambini di età epeso medio di 211 giorni e 4,6 kg rispettivamente,trapiantati con un monosegmento, ottenuto conresezione non anatomica nel 78% dei casi. Lasopravvivenza dei riceventi, pari all’85,2% ad unfollow-up medio di 21 mesi, non è risultatasignificativamente diversa da quella dei bambini dipeso inferiore a 10 kg trapiantati senza l’utilizzo dimonosegmenti, mentre l’incidenza di complicanzetecniche si è dimostrata essere complessivamenteinferiore.La più ampia casistica10 sino ad ora riportata è quellamulticentrica giapponese che descrive 89 trapianti diLLS ridotto da donatore vivente, suddivisi econfrontati in base alla tecnica di riduzione, nonanatomica (n=47) o anatomica (monosegmento 2puro: n=42). L’età mediana dei pazienti è di 7,3 mesi

CLINICAL SYSTEMATIC REVIEWIl trapianto di monosegmento epatico: indicazioni e tecnica chirurgica


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(1 - 18,5), mentre il peso mediano è di 5,9 kg (2,4 -9,4). Le principali indicazioni al trapianto sono statel’atresia delle vie biliari (56%), l’insufficienza epaticaacuta (19%) e le malattie metaboliche (9%).L’indicazione all’impiego di un LLS ridotto è un GRWRstimato > 4%. Sino al 2012 la tecnica utilizzata è stataquella della riduzione non anatomica, mentresuccessivamente il trapianto di mono-segmento 2“anatomico” è diventata la tecnica di prima scelta. Ledue tecniche non sono risultate diverse nell’entità diriduzione del GRWR, ma il trapianto dimonosegmento 2 ha consentito più frequentementela chiusura in prima intenzione della pareteaddominale. Anche le sopravvivenze a 3 anni dipaziente e graft sono state migliori nel trapianto dimonosegmento (95 vs. 81% e 92 vs. 72%), così comel’incidenza complessiva di complicanzepostoperatorie. All’analisi multivariata la tecnica diriduzione non anatomica è un fattore di rischiosignificativo. I risultati dello studio hanno portato alladefinizione di un algoritmo secondo il quale in casodi GRWR > 4 e/o di spessore graft/cavità addominale>1 è indicato il trapianto di un monosegmento 2“anatomico”; in caso di GRWR >4 con rapporto dispessore <1 viene preferita la tecnica di riduzione nonanatomica. Nel caso di ricevente di età <1 mese divita e GRWR significativamente >4 è indicato iltrapianto di un monosegmento 2 ultraridotto.

CASISTICA DELL’OSPEDALE PEDIATRICO BAMBINOGESÙ

Presso l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Romaè attivo dal 2009 un programma di trapianto di fegato

pediatrico, sia da donatore cadaverico che vivente,con elevati volumi di attività. Negli ultimi 24 mesisono stati realizzati 70 trapianti di cui 16 (23%) dadonatore vivente. Complessivamente sono statirealizzati 216 trapianti di fegato su 213 pazientipediatrici. I 53 trapianti da donatore vivente sonostati realizzati con 52 LLS e un lobo sinistro(segmenti II-IV). I 163 trapianti da donatore cadaveresono stati eseguiti con le seguenti tipologie di graft:intero (n=44), LLS da split liver in situ (n=95), lobodestro esteso (segmenti I+IV-VIII) da split liver in situ(n=6), graft ridotti/iper ridotti (n=18). Le prin-cipalicaratteristiche dei pazienti, suddivisi per tipologia digraft, sono riportate in tabella 2. I LLS iper ridotti sonostati 3 (graft tipo monosegmento non anatomico),prelevati da donatore cadavere con tec-nica di splitin situ e poi ridotti a banco (2) o dopo riperfusione delgraft (1). Il peso dei riceventi al trapianto erarispettivamente 2,9, 3,38 e 6,2 Kg per un donor-to-recipient weight ratio (DRWR) di 14,5, 6,7 e 12,2. Duericeventi erano affetti da emocromatosi neonatalementre il terzo paziente era af-fetto da cirrosi daatresia delle vie biliari. Il peso medio dei pazienti era.Tutti i pazienti hanno necessitato di chiusuraaddominale in due tempi con utilizzo di placca diparete. È stata riscontrata una sola complicanza alungo termine (stenosi portale trattata condilatazione radiologica). Tutti i pazienti sono vivi econ graft funzionante.

CONCLUSIONI

Le tecniche di prelievo di graft tipo monosegmentorappresentano un’opzione di trapianto per i rice-venti

Tabella 2Caratteristiche dei trapianti di fegato eseguiti all’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù dal 200 al 2018.

Tipi di graft NumeroEtà ricevente

(mesi)Peso

ricevente (kg)PELD DRWR

Totale 216 2 (0-227) 12 (3-110) 20 (0-63) 4 (0.1-15)

Fegato intero 44 113 (4-227) 20 (7-110) 14 (0-45) 1.2 (0.1-4.4)

LLS 95 10 (1-140) 8 (5-22) 20 (0-63) 8 (3-14)

Lobo destro esteso 6 110 (7-215) 26 (12-60) 14 (0-37) 2 (1-4)

Ridotti/iperidotti 18 4 (0-22) 7 (3-45) 30 (10-55) 5.5 (2.1-15)

Donatore vivente 53 16 (6-99) 8 (6-22) 17 (0-40) 7.9 (2.6-11.2)

Legenda: DRWR, donor-to-recipient-weight-ratio; LLS, segmento laterale sinistro; PELD, Pediatric end-stage liver disease.

CLINICAL SYSTEMATIC REVIEWIl trapianto di monosegmento epatico: indicazioni e tecnica chirurgica


più piccoli, in particolare i neonati e lattanti di menodi 3 mesi e devono essere conosciute daitrapiantatori che operano nei Centri pediatrici. Nelsetting particolare della donazione da vivente i grafttipo “monosegmento” permettono di ovviare allamancanza di organi di taglia adeguata. Nelle casistiche più ampie l’utilizzo di monosegmenti2, in questo specifico gruppo di riceventi, sem-brerebbe garantire risultati migliori in termini dicomplicanze chirurgiche e di sopravvivenza del grafte del paziente, ma il numero limitato di riceventi chene può beneficiare limita la disponibilità di dati pervalidare queste conclusioni. I dati della nostra casistica, confermano che il ricorsoall’uso di LLS ridotti/iper-ridotti rimane estre-mamente raro nei Centri che ricorrono alla donazioneda cadavere, pur essendo un’opzione essenziale pergarantire la possibilità di trapianto ai riceventi piùpiccoli.

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KEY POINTS► Scarsa disponibilità di graft adeguati per i riceventi al di sotto dei 3 mesi di vita

► Difficoltà tecniche specifiche legate al mismatch di volume tra graft e ricevente

► Buoni risultati nonostante casistiche limitate


INTRODUZIONE

I disordini ereditari del metabolismo degli aminoacidicomprendono un gruppo eterogeneo di malattie con undecorso complesso, in cui il ritardo diagnostico ha unimpatto negativo sulla prognosi. In alcuni Paesi, tra cuil'Italia, la maggior parte di queste patologie possonoessere diagnosticate nei primissimi giorni di vita grazieallo screening neonatale esteso: l'individuazione e iltrattamento precoci rappresentano certamente un pre-requisito per ridurne mortalità e morbilità sul lungotermine. Le terapie attualmente utilizzate per trattarequesti disordini si basano su interventi di tiponutrizionale, atti a ridurre l’apporto esogeno di precursoritossici e a prevenire il catabolismo endogeno incombinazione con l’uso di farmaci che favorisconol’eliminazione dei composti tossici e di integratorialimentari e vitaminici. L’intervento nutrizionale si basa principalmente su unadieta a basso contenuto proteico integrata con misceledi aminoacidi. Queste ultime sono specifiche perciascuna malattia in quanto prive dei precursori deisingoli difetti enzimatici - esempio prive di aminoacidiramificati nella MSUD - o contenenti solo aminoacidiessenziali, come quelle utilizzate nei difetti del ciclodell’urea. Oltre alla restrizione dei precursori, l’interventonutrizionale è mirato alla prevenzione del catabolismoendogeno, attraverso l’impiego di integratori, a base dicarboidrati complessi o glicolipidici. L’obiettivo finaledella terapia nutrizionale è quello di ridurre il carico deiprecursori non adeguatamente metabolizzati a seguitodel difetto enzimatico, fornendo apporti comunqueadeguati alle esigenze nutrizionali del bambino. Nellefasi di scompenso metabolico, l’intervento nutrizionaleprevede l’impiego di regimi dietetici di “urgenza”specifici.


A CURA DI Francesco Cirillo

Giusy Ranucci, Roberta Angelico, MariaSole Basso, Silvia Maria Bernabei,Roberto Bianchi, Sara Boenzi, SaraCairoli,Manila Candusso, StefaniaCaviglia, Giovanna Cotugno, PaolaFrancalanci, Bianca Goffredo, ChiaraGrimaldi, Daniela Liccardo, AlessandraLiguori, Daniela Longo, AriannaMaiorana, Diego Martinelli, Valerio Nobili,Rosanna Pariante, Andrea Pietrobattista,Cristiano Rizzo, Maria Cristina Saffioti,Michela Semeraro, Francesca Tortora,Giuliano Torre, Marco Spada, Carlo Dionisi-Vici (foto)Metabolic Disease Transplant Unit BambinoGesù - Research Children’s Hospital, Rome,Italy

ABSTRACT

Liver transplantation (LT) has been proposed as apotentially curative treatment for a growing number ofinborn errors of metabolism (IEM), as it reduces the risk ofmetabolic decompensations and allows less restrictedprotein intake.However, long-term outcome data on largecohorts of transplanted patients with IEMare still missing.We report Bambino Gesù Children’s Hospital experienceofthe last ten years in the field of LT in inborn error ofaminoacid metabolism.


Carlo Dionisi-Vici, Division of Metabolic Diseases,Department of Pediatric Specialties, Bambino GesùChildren's Hospital, Piazza S. Onofrio 4, 00165, Rome, Italy.Tel. 06.6859.2275. Email: [email protected]

KEY WORDS

Liver Transplant, Inborn error of aminoacid metabolism,quality of life, diet, neurologic impairment

doi: 10.19186/ggenp_2018.019

PEDIATRIC HEPATOLOGY

Impatto del trapianto di fegato neidisordini ereditari del metabolismo degli

aminoacidi: l’esperienza dell’OspedalePediatrico Bambino Gesù

Impact of liver transplantation in children with inbornerrors of aminoacid metabolism: The Bambino Gesù

Research Children’s Hospital experience


I farmaci che più frequentemente fanno partedell’armamentario terapeutico di un paziente affettoda errore congenito del metabolismo hanno lo scopodi favorire la clearance o la soppressione deicomposti tossici. Nei difetti del ciclo dell’ureavengono somministrati i cosiddetti “ammoniascavengers”, farmaci che favoriscono l’eliminazionedell’ammonio attraverso vie alternative di escrezionedell’azoto: il benzoato di sodio, il fenilbutirrato disodio e il glicerolo trifenilbutirrato. Nelle organicoacidurie il trattamento farmacologico si basaprincipalmente sull’uso della carnitina, che agisce neimitocondri come tampone per l’eliminazione degliacidi organici in eccesso. In alcune organico aciduriesi ricorre all’impiego di cofattori vitaminici come adesempio la vitamina B12 nelle acidemie metil-maloniche o la biotina nel deficit multiplo dicarbossilasi. Nella tirosinemia, il trattamentofarmacologico di elezione è rappresentato dalnitisinone (NTBC), un inibitore enzimatico chesopprime la produzione di succinil-acetone, uncomposto estremamente tossico e cancerogeno.Nonostante tutto ciò, i risultati della terapia sonospesso non soddisfacenti, soprattutto nelle forme piùgravi dove più severo è il deficit enzimatico. I pazientiin terapia restano comunque esposti al rischio diricadute dello scompenso metabolico che possonoessere responsabili di progressivo danno -soprattutto neurologico,ma anche renale, cardiaco,pancreatico, oculare – con sviluppo di disabilità oanche di morte. Per tali motivi negli ultimi anni si èposta una crescente attenzione all’opzioneterapeutica trapiantologica. L'obiettivo principale deltrapianto epatico è quello di fornire una attivitàenzimatica di supporto, anche parziale, al difettogenetico per migliorare il controllo metabolico eridurre le complicanze neurologiche e sistemichedella malattia, migliorando in tal modo la qualità dellavita dei pazienti e delle famiglie. Le indicazioni al trapianto di fegato sonorappresentate dallo scarso controllo metabolico,dalla presenza di gravi manifestazioni a carico diorgani e apparati (cuore, rene, pancreas), dallapresenza di epatocarcinoma o di insufficienzaepatica nella tirosinemia tipo 1. Un potenziale limite dell’epatotrapianto che devesempre essere considerato nella prognosi a lungotermine dei pazienti è quello dovuto alla noncompleta correzione del difetto enzimatico (che

persiste negli altri organi). La scarsità di dati disponibili in letteratura rendeancora difficoltosa la definizione di efficaciadell’epatotrapianto in questo gruppo di malattie,soprattutto a causa della mancanza di misurestandardizzate di outcome, indispensabili per unavalutazione clinica e metabolica nel follow-up a lungotermine e per il confronto con la storia naturale deipazienti trattati con protocolli standard dietetici efamacologici. I metodi di valutazione e monitoraggioriportati in letteratura variano tra i centri in termini dimarcatori di malattia e tipologia di scale divalutazione psico-motorie/neurologiche, tecniche diimaging, e test per la valutazione della qualità dellavita. Allo stato attuale, ad esempio, non si dispone distudi che documentino l’impatto del trapianto sulsistema SNC in termini di biomarcatori liquorali dimalattia e di spettroscopia mediante neuroimaging,che potrebbero fornire un grosso contributo nellapredizione dell’outcome neurologico a lungo termine.Va inoltre sottolineato che al momento attuale sial'indicazione sia il timing appropriato del trapiantorisultano controversi1. Alcuni centri raccomandanoun intervento precoce altri suggeriscono di aspettareil fallimento dei trattamenti medici disponibili primadi considerare l’epatotrapianto come opzione.Tuttavia il prolungamento dell'attesa potrebbesignifica per il paziente un aumentato rischio diesposizione alla malattia con possibilepeggioramento dovuto a complicanze croniche, inparticolare a carico del SNC o del rene come nellaacidemia metilmalonica. La recente introduzionedello screening neonatale esteso apre oggi nuoviscenari in quanto è possibile l'identificazione moltoprecoce dei pazienti nei primissimi giorni di vitaanche in fase pre-sintomatica, offrendo la scelta diun trapianto “pre-emptive”, prima che si instaurinoesiti e sequele irreversibili2.In questo articolo analizzeremo l’impatto deltrapianto di fegato nei disordini ereditari delmetabolismo degli aminoacidi, riferendociall’esperienza dell’Ospedale Pediatrico BambinoGesù, dove negli ultimi anni si è costituito un teammultidisciplinare dedicato al trapianto di fegato neipazienti affetti da disordini ereditari del metabolismocomposto da pediatri esperti di malattie metaboliche,epatologi, chirurghi del trapianto, nutrizionisti,psicologi, neuroradiologi, intensivisti,nefrologi,anatomopatologi e biochimici clinici. Sono

G. RANUCCI, R. ANGELICO, M. SOLE BASSO, S.M. BERNABEI, R. BIANCHI, S. BOENZI, S. CAIROLI, M. CANDUSSO, S. CAVIGLIA, G. COTUGNO, P. FRANCALANCI, B. GOFFREDO, C. GRIMALDI, D. LICCARDO, A. LIGUORI, D. LONGO, A. MAIORANA, D. MARTINELLI, V. NOBILI, R. PARIANTE, A. PIETROBATTISTA, C. RIZZO, M.C. SAFFIOTI, M. SEMERARO, F. TORTORA, G. TORRE, M. SPADA, C. DIONISI-VICI

PEDIATRIC HEPATOLOGYImpatto del trapianto di fegato nei disordini ereditari del metabolismo degli aminoacidi: l’esperienza dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù


stati redatti protocolli di gestione specifici per ognitipo di disordine, in grado di regolamentare le variefasi del “percorso trapianto”, a partire dalla messa inlista, alla gestione pre-e peri-operatoria e alsuccessivo follow-up post-trapianto. Ad oggi sono stati trapiantati di fegato 23 bambiniaffetti da disordini ereditari del metabolismo degliaminoacidi e ci riferiamo in particolare ai difetti delciclo dell’urea (UCDs), alla leucinosi (MSUD), alleorganico acidurie (OAa) e alla tirosinemia tipo 1(HT1). La Figura 1 mostra la distribuzione perpatologia di base.Nell’ambito dei disordini del metabolismo va anchericordato che presso l’Ospedale Bambino Gesù èstato condotto il primo trapianto in un caso diencefalopatia etilmalonica3 e sono stati trapiantati 12pazienti con iperossaluria tipo 1, che però non sonoinclusi nella trattazione del presente articolo.

DIFETTI DEL CICLO DELL’UREA (4)

Sono stati trapiantati 7 bambini affetti da difetti delciclo dell’urea ad esordio neonatale (di cui 4 affetti daarginino-succinico aciduria, 2 con difetto di ornitinatranscarbamilasi ed uno con difetto di carbamil-fosfato-sintetasi) con un’età mediana al trapianto di56 mesi (range 29-144 mesi), e con una duratamediana del follw-up di 32 mesi (range 11-76).L’indicazione al trapianto era stata posta in 6 pazientiper lo scarso controllo metabolico con la terapiastandard e in un paziente affetto da arginino-succinico aciduria trapiantato a 12 anni, perinsufficienza epatica cronica.

Al termine del follow-up non abbiamo registratonessun exitus, tutti i pazienti sopravvivono e nessunodi loro ha presentato episodi di scompensoiperammoniemico nel post-trapianto e tutti hannosospeso le terapie mediche standard (in particolaregli scavenger dell’ammonio ed i supplementiaminoacidici). è stato documentato un miglioramentodella qualità della vita ed una stabilità dei parametrirelativi allo sviluppo neurocognitivo. L’introito diproteine tollerato è aumentato significativamente nelpost-trapianto sia per quanto riguarda la quota diproteine totali che naturali, raggiungendo in tutti lequote raccomandate per fascia d’età.I biomarcatori specifici di questo gruppo di malattia(ammonio e glutammina) sono stati normalizzatidall’epatotrapianto. Nei 4 pazienti con arginino-succinico aciduria è stata documentata unasignificativa riduzione nel post-trapianto dei livelli diacido arginino-succinico nel plasma, manon nelliquor dove il metabolita tossico persiste inconcentrazioni elevate.

LEUCINOSI (MSUD) (5)

Sono stati trapiantati di fegato 5 pazienti conleucincosi (MSUD, malattia da urine a sciroppod’acero), tutti con un fenotipo classico di malattia(con scarso controllo metabolico, scarsa qualità dellavita e rischio di malattia neurologica); l’età medianaal trapianto è risultata di 32 mesi (range 27-200mesi), e la durata mediana al follw-up di 23 mesi(range15-84). In uno dei pazienti è stato effettuato untrapianto domino, utilizzando il fegato espiantato nelpaziente MSUD per un trapianto su un pazientepediatrico con insufficienza epatica cronica.Al termine del follow-up non abbiamo registratonessun exitus, tutti i pazienti sopravvivono e nessunodi loro ha presentato episodi di scompensoiperammoniemico nel post-trapianto. I test specificihanno dimostrato un miglioramento netto dellaqualità della vita e una stabilità dei parametri relativiallo sviluppo neuro-cognitivo. Tutti i 5 pazienti sono a dieta libera con normaliapporti di leucina. I livelli plasmatici di leucina nelpost-trapianto risultano nel range della norma, conpersistenza solo di una minima quota dialloisoleucina, espressione dal metabolismo extra-epatico ancora deficitario.

Figura 1Difetti del ciclo dell’urea (UCDs), leucinosi (MSUD), organicoacidurie (OAa), tirosinemia tipo 1 (HT1).


Tabella 1Pannello di malattie inserite nello screening neonatale esteso in Italia e potenziale opzione trapiantologica.

Malattia Trapianto di fegato possibile opzione terapeutica

AMINOACIDOPATIE

Fenilchetonuria No

IperfenilalaninemiaDeficit di biosintesi cofattore biopterina

No

Deficit rigenerazione cofattore biopterina No

Tirosinemia tipo 1 Si(Se epatocarcinoma diagnosticato o sospetto e

insufficienza epatica)

Tirosinemia tipo 2 No

Malattia delle urine a sciroppo d’acero Si

Omocistinuria classica da deficit di cistationina beta-sintetasi (CBS)

No

Omocistinuria da deficit metilene tetra-idrofolato reduttasi(MTHFR)

No

Citrullinemia tipo II Si (Se insufficienza epatica)

DIFETTI CICLO UREA

Citrullinemia tipo 1 Si

Acidemia Argininosuccinica Si

Argininemia SI

DIFETTI BETA OSSIDAZIONE

Deficit del trasporto della carnitina No

Deficit di Carnitina palmitoil-trasferasi I No

Deficit di Carnitina palmitoil-trasferasi II No

Deficit Carnitina/acilcarnitinatraslocasi No

Deficit dell’acilCoA deidrogenasi a catena molto lunga(VLCAD)

No

Deficit della proteina trifunzionale MTP/LCHAD No

Deficit dell’acilCoA deidrogenasi a catena media (MCAD) No

Deficit del 3-OH acyl-CoA deidrogenasi a catenamedio/corta (M-SCHAD)

No

Acidemia glutarica tipo II No

ORGANICO ACIDURIE

Acidemia glutarica tipo I No

Acidemia isovalerica No

Deficit del Beta-chetotiolasi No

3-idrossi 3metil glutarico aciduria No

Acidemia Propionica Si

Acidemia Metilmalonica Si

Acidemia Metilmalonica con Omocistinuria No

Deficit 2-metilbutirril-CoA deidrogenasi No

Deficit multiplo delle carbossilasi No

Aciduria malonica No

ALTRE

Galattosemia No

Deficit di biotinidasi No



ACIDEMIE ORGANICHE (6)

Sono stati trapiantati di fegato 5 pazienti di cui 3affetti da metilmalonico acidemia (MMA) ad esordioneonatale tipo mut 0 e 2 affetti da propionicoacidemia (PA), con un’età mediana al trapianto di 46mesi (range 24-51 mesi), e con una durata medianadel follw-up di 15 mesi (range, 10-57). Un pazientecon MMA ed insufficienza renale è stato sottopostoa trapianto combinato fegato-rene. Per tuttil’indicazione al trapianto è stata lo scarso controllometabolico4.Anche in tale gruppo tutti i pazienti sono attualmentesopravviventi. Un solo paziente ha presentato unepisodio di modesto scompenso metabolico conacidosi secondario ad apporto eccessivo di proteine(per scarsa aderenza dei genitori alle prescrizioni). Intutti è stato necessario proseguire il trattamento concarnitina. Anche in questo gruppo è statodocumentato nel post-trapianto un miglioramentodella qualità della vita ed una stabilità dei parametrirelativi allo sviluppo neuro-cognitivo. L’introito di proteine tollerato è aumentatosignificativamente nel post-trapianto sia per quantoconcerne la quota di proteine totali che naturali,senza arrivare tuttavia alla completa liberalizzazione;nessun paziente ha necessitato di integratoriaminoacidici. Tutti i pazienti all’ultima valutazione sialimentavano per via orale e non necessitavano disupporto di nutrizione enterale. Nei pazienti conacidemia metilmalonica i livelli plasmatici di acidometilmalonico si sono ridotti significativamente nelpost-trapianto (pur senza completanormalizzazione); in tutti i pazienti persistono inveceelevati livelli di acido metilmalonico liquorale.

TIROSINEMIA TIPO1 (7)

Sono stati trapiantati di fegato 6 pazienti contirosinemia tipo 1 (HT-1), con un’età mediana altrapianto di 120 mesi (range 36-223 mesi), e con unadurata mediana del follw-up di 65 mesi (range, 9-96).Tutti risultavano in terapia al momento del trapiantocon NTBC (intrapresa in 4 pazienti entro i 2 anni divita e nei restanti 2 oltre i due anni). Cinque di questipazienti sono stati trapiantati per la comparsa dilesioni suggestive di epatocarcinoma (4/5presentavano aumento dei livelli di alfafetoproteina);una paziente con pregresso epatoblastoma è statatrapiantato per insufficienza epatica cronica. Alla fine del follow-up tutti risultano sopravviventi ein tutti è stata discontinuata la terapia con NTBC. In

nessun paziente al termine del follow up è statadocumentata una recidiva dell’epatocarcinoma. L’introito di proteine naturali si è normalizzo nel post-trapianto e, dal punto di vista biochimico ,si èassistito alla normalizzazione dei livelli di tirosinamentre è ancora persistente una modesta escrezionedi succinil-acetone nelle urine (di produzione renale).

CONCLUSIONE

Nella nostra esperienza, rispetto a quantoprecedentemente riportato8-10, il trapianto di fegato neipazienti con difetti congeniti del metabolismo degliaminoacidi ha consentito di: • Prevenire gli episodi di scompenso metabolico nei

pazienti con leucinosi e difetti del ciclo dell’urea• Ridurre il rischio di scompenso metabolico nei

pazienti affetti da organico-acidemie• Normalizzare l’introduzione alimentare di proteine

naturali• Sospendere l’impiego di integratori a base di

aminoacidi• Sospendere la terapia farmacologica standard per

la patologia di base (eccetto la carnitina neipazienti con acidemia metil-malonica epropionica)

• Migliorare significativamente il controllometabolico a livello plasmatico

• Migliorare la qualità della vita

La persistenza di alterazioni metabolichenell’arginino-succinico aciduria e nell’acidemiametilmalonica a livello del liquido cefalo-rachidianonon permette, tuttavia, di escludere l’evenienza di unapossibile progressione dell’interessamentoneurologico sul lungo termine.

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PEDIATRIC HEPATOLOGYImpatto del trapianto di fegato nei disordini ereditari del metabolismo degli aminoacidi: l’esperienza dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù


KEY POINTS► Il trapianto di fegato rappresenta oggi un’opzione terapeutica emergente in alcuni errori congeniti del

metabolismo degli aminoacidi quali difetti del ciclo dell’urea, organico acidurie e malattia delle urine asciroppo d’acero (MSUD).

► I dati finora riportati in letteratura non forniscono evidenze che documentino l’efficacia dell’epatotrapiantoin queste malattie per la mancanza di parametri standardizzati per la valutazione clinica e metabolicadei pazienti e di indicatori outcome.

► Negli ultimi 10 anni all’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù si è costituito un team multidisciplinare perla gestione del trapianto di fegato nei bambini con disordini ereditari del metabolismo e sono statiformulati protocolli per guidarne la gestione.

► La riduzione degli scompensi metabolici, il raggiungimento della tolleranza proteica ed il miglioramentodella qualità della vita sono obiettivi raggiungibili con il trapianto di fegato nei disordini ereditari delmetabolismo degli aminoacidi.

► In alcuni sottogruppi di malattie tuttavia le alterazioni metaboliche persistono nel compartimentoneurologico con impatto imprevedibile sugli esiti sul lungo termine.

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A CURA DI Teresa Capriati

Allergie alimentari: i falsi mitiFood allergy: the false myths

LO SCENARIO EPIDEMIOLOGICO ATTUALE DELLEALLERGIE ALIMENTARI IN ETÀ PEDIATRICA

Le allergie alimentari (AA) sono un problema comune inpediatria. Prevalenza, persistenza e severità delle AAsono drammaticamente aumentate negli ultimi annisotto la pressione dell’interazione geni-ambiente ingrado di determinare una disfunzione del sistemaimmunitario, mediata almeno in parte da meccanismiepigenetici. Sino al 10% dei soggetti in età pediatrica chevivono in Paesi industrializzati risulta essere affetto daAA1, e il numero degli accessi in pronto soccorso peranafilassi da cibo è molto aumentato nell’ultima decade2.Le AA possono essere scatenate da qualsiasi tipo dialimento, ma quelli più frequentemente coinvolti sono:latte, uovo, frumento, soia, arachidi, pesce e pomodoro.Le AA si manifestano generalmente fin dai primi anni divita con un ampio spettro di manifestazioni cliniche, inrelazione al meccanismo immunologico che le determina(IgE-mediate, non IgE-mediate e miste). Purtroppo glierrori diagnostici e terapeutici nel bambino con sospettao accertata AA sono ancora molto frequenti con negativeripercussioni per il bambino, la famiglia ed il SistemaSanitario Nazionale. Talvolta questi errori sono favoritida “falsi miti” che determinano un approccio non correttoper il management di queste condizioni. Di seguitoriportiamo le situazioni più comuni nella pratica clinica,fornendo la giusta interpretazione delle varieproblematiche.

MIA FIGLIA DI 18 MESI NON BEVE LATTE PERCHÉ È“ALLERGICA AL LATTOSIO”: FALSO!

Nella pratica clinica quotidiana ci si imbatte spesso insituazioni di questo tipo. C’è tuttora confusione tra AA eintolleranze alimentari. Ad esempio, l’intolleranza allattosio viene spesso erroneamente definita “allergia allattosio”, o confusa con l’allergia alle proteine del lattevaccino (APLV). In Tabella 1 sono riportare le piùimportanti caratteristiche delle due condizioni.L’intolleranza al lattosio è la più frequente forma diintolleranza ai carboidrati in età pediatrica ed èsecondaria all’incapacità di digerire il lattosio permancanza o carenza dell’enzima lattasi, responsabiledella digestione del lattosio in glucosio e galattosio. La

Carmen Di Scala1,2, Giusy Della Gatta1

Roberto Berni Canani1,2,3,4 (foto)1Dipartimento di Scienze MedicheTraslazionali; 2CEINGE Biotecnologie Avanzate;3Laboratorio Europeo per lo Studiodelle Malattie Indotte da Alimenti;4Task Force di Ateneo per gli Studi sulMicrobioma, Università degli Studi diNapoli “Federico II”

ABSTRACT

Food allergy (FA), defined as an adverse immune responseto food proteins, is a major public health issue due to itsincreasing prevalence and severity as well as the negativeimpact on quality of life and medical care costs.Unfortunately, the appropriate management of FA isfrequently disturbed by a number of false myths. Wereview the most frequent false myths providing theappropriate interpretation of these issues.


Prof. Roberto Berni CananiDipartimento di Scienze Mediche TraslazionaliUniversità degli Studi di Napoli"Federico II"Via Sergio Pansini, 5 – 80131 Napoli, NATel. + 39 0817462680Fax + 39 0815451278E-mail: [email protected]

KEY WORDS

food intolerance, food allergy diagnosis, anaphylaxis,cross-reactivity, immunotherapy

doi: 10.19186/ggenp_2018.018

PEDIATRIC NUTRITION& HEALTH AND FOOD SCIENCE


diagnosi viene effettuata principalmente attraversol’anamnesi ed il breath test3. La terapia consistenell’esclusione dalla dieta del lattosio, ma non delleproteine del latte vaccino. Inoltre, l’intolleranza allattosio di tipo “adulto” inizia a manifestarsi moltospesso non prima dei 4-6 anni rendendo improbabileil quadro clinico sopra riportato3. Molto spesso illattosio viene eliminato dalla dieta, senza una realenecessità, a causa di una sintomatologia determinatada disordini funzionali come la diarrea cronicaaspecifica. È utile ricordare che il lattosio è lo zuccheropiù abbondante nel latte materno e svolge unimportante ruolo prebiotico sul microbiota intestinale.Eliminare inutilmente questo zucchero dalla dieta delbambino può facilitare un quadro di disbiosi delmicrobiota intestinale3.

I TEST PER LE INTOLLERANZE ALIMENTARI SONOUTILI NEL BAMBINO CON SOSPETTA AA: FALSO!

Sono molteplici i test non standardizzati che vengonoerroneamente proposti per la diagnosi di AA: analisidel capello, test muscolare kinesiologico, test dicitotossicità, test elettrodermico (Vega test), tecnichedi eliminazione dell'allergia di Nambrudipad (NAET),dosaggio anticorpi IgG e IgG4 alimenti specifici e Pulsetest. Oltre ad avere spesso un costo elevato, questi testnon sono validati scientificamente. Possono portare afalse diagnosi e ad un’inutile dieta di eliminazione o,nella peggiore delle ipotesi, a falsi negativi mettendo ilpaziente a rischio di assumere alimenti a cui è in realtàallergico. I test diagnostici che rappresentano un valido ausilioper l’approccio al bambino con sospetta AA

Tabella 1Principali differenze tra intolleranza al lattosio ed allergia alle proteine del latte vaccino.

Intolleranza al lattosio Allergia alle proteine del latte vaccino

Meccanismo Deficit enzimatico Reazione immuno-mediata

Insorgenza 5-6 anni di età Picchi durante i primi anni di vita

Risoluzione IrreversibileTendenza alla remissione durante l’infanzia (2-5 anni di età)

Componente alimentare coinvoltaLattosio, il principale carboidrato digeri-bile presente nel latte dei mammiferi,incluso il latte umano

Proteine del latte

Dose scatenante Grammi Da nanogrammi a milligrammi

Sintomi gastrointestinali Dolore addominale, nausea, gonfiore,flatulenza e diarrea (meno comuni: co-stipazione, vomito)

IgE-mediata orticaria, angioedema dilabbra, lingua e palato; prurito orale; nau-sea; dolori addominali; vomito; diarrea.Non-IgE-mediata: vomito, diarrea, san-gue e/o muco nelle feci, dolore addomi-nale spesso associate a malassorbimentocon failure to thrive o ridotto aumento dipeso

Sintomi extraintestinali Mal di testa, vertigini, deterioramentocognitivo e letargia

IgE-mediata: cute (orticaria acuta e/oangioedema); sistema respiratorio (prurito nasale, starnuti, rinorrea, o congestione, e/o congiuntivite, tosse,costrizione toracica, asma, or respirocorto); altri (segni o sintomi di anafi-lassi)Non-IgE/IgE-mediata: eczema atopico

Test per confermare la diagnosi Breath test al lattosio Test di provocazione orale

Trattamento dietetico Dieta a ridotto contenuto di lattosio Dieta priva di proteine del latte vaccino

C. DI SCALA, G. DELLA GATTA, R. BERNI CANANI

PEDIATRIC NUTRITION & HEALTH AND FOOD SCIENCEAllergie alimentari: i falsi miti


comprendono: skin prick test; determinazione delle IgEsieriche totali e specifiche; determinazione delle IgEsieriche specifiche anti-epitopi antigenici; atopy patchtest e Test di Provocazione Orale (TPO) cherappresenta il “gold standard” per una diagnosi certadi AA1.

NON È NECESSARIO PRESCRIVERE L’ADRENALINAIN UN BAMBINO CON STORIA DI UN UNICOEPISODIO DI ANAFILASSI: FALSO!

L’adrenalina auto-iniettabile deve essere prescritta atutti i bambini con storia di uno o più episodi dianafilassi grave o lieve-moderata. L’EuropeanAcademy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI)definisce l’anafilassi come una grave reazione allergicasistemica o generalizzata, pericolosa per la vita4. Lareazione anafilattica si sviluppa in maniera graduale, ingenere entro un’ora dalla assunzione dell’alimento, conangioedema o reazione di tipo orticarioide.Successivamente vi è l’interessamento di altri organi,con insorgenza di sintomatologia respiratoria,ipotensione e shock4. Non è necessaria la presenzadella ipotensione e/o del broncospasmo per etichettarecome anafilassi una reazione allergica grave4.

L’INTRODUZIONE RITARDATA DI ALIMENTIPOTENZIALMENTE ALLERGIZZANTI NELLA DIETADEL BAMBINO PREVIENE LO SVILUPPO DI AA:FALSO!

Lo svezzamento può rappresentare un fattore chiaveper lo sviluppo di AA. In passato le linee guida per laprevenzione delle AA raccomandavanoun'introduzione ritardata di alcuni alimenti nelbambino a rischio (presenza di almeno un familiare diprimo grado affetto da patologia allergica).Attualmente viene raccomandato anche nel bambinoa rischio di iniziare il divezzamento non prima delcompimento del 4° mese e non più tardi delcompimento del 6° mese di vita fornendo senzalimitazioni i vari cibi adatti alla dieta del bambino.Diversi studi hanno dimostrato che l’introduzioneritardata dei cibi cosiddetti “allergizzanti” non solo nonha alcun effetto preventivo, ma anzi potrebbe favorirelo sviluppo di AA. Purtroppo è ancora comuneosservare diete di eliminazione (prive di uova, pesce,frumento, latte, soia, pomodoro e frutta a guscio) nellamadre durante la gravidanza e all’allattamento e poinel bambino nei primi anni di vita.

Figura 1Raccomandazioni delle Società Scientifiche per la scelta della formula per il trattamento dell'allergia alle proteine del lattevaccino (APLV).


LE FORMULE DESTINATE AL TRATTAMENTODELL’APLV SONO TUTTE UGUALI: FALSO!

Le formule attualmente disponibili in commercio sonodiverse e comprendono formule ipoallergeniche(idrolisati estensivi di caseina o di sieroproteine),proteine isolate della soia, proteine parzialmenteidrolisate del riso o aminoacidi liberi. La scelta dellaformula più adeguata deve tenere conto delmeccanismo alla base dell’APLV, dell’età, e dellaseverità della sintomatologia (Vedi Figura 1).Un errore frequente è quello di somministrare il lattedi altre specie di mammiferi (pecora, capra). Infatti lapercentuale di omologia di sequenza delle proteinedel latte delle varie specie risulta elevata comparandoil latte vaccino con quello di pecora e di capra. Il latted'asina è spesso tollerato dai pazienti affetti da APLV,ma va tenuta in considerazione la differentecomposizione proteica e lipidica e vanno messe inatto adeguate correzioni dietetiche.

IL BAMBINO ALLERGICO ALL’UOVO NON PUÒEFFETTUARE LA VACCINAZIONE PER MORBILLO-PAROTITE-ROSOLIA (MPR): FALSO!

Nel documento “Guida alle controindicazioni allevaccinazioni”, reperibile sul sito dell'Istituto Superioredella Sanità, non solo viene chiaramente esplicitatoche i bambini allergici all'uovo debbano esserevaccinati con MPR, ma anche che la vaccinazione nonrichiede procedure particolari nemmeno nei casi conpregressa anafilassi da ingestione di uovo, né deveessere preceduta da prick test per saggiare lasensibilità al vaccino. Stesse raccomandazioni siritrovano nel Red Book (documento ufficiale per lemalattie infettive dell'American Academy of Pediatrics)

e nei documenti di tutte le Società scientificheallergologiche e pediatriche.

LA DIETA DI ESCLUSIONE È L’UNICA TERAPIA PER LEAA: FALSO!

Esistono nuove prospettive terapeutiche allergene-specifiche (immunoterapia orale, sublinguale,epicutanea, sottocutanea, trattamento termico delcibo) e non allergene-specifiche (anticorpimonoclonali umanizzati, anti-IgE, anti-IL5) per iltrattamento delle AA. Nei bambini intorno ai 5 anni di età con allergia IgE-mediata persistente a latte vaccino, uovo o arachidepuò essere presa in considerazione l'immunoterapia5.L’immunoterapia orale (OIT) è attualmente l'approcciopiù utilizzato. Per aumentare sicurezza ed efficaciadel trattamento è possibile affiancare all’OIT la terapiabiologica con Omalizumab1, un anticorpomonoclonale murino umanizzato ricombinante che èin grado di legarsi alle IgE circolanti1.

BIBLIOGRAFIA1. Sicherer SH, Sampson HA. Food Allergy: a review and update

on epidemiology, pathogenesis, diagnosis, prevention, andmanagement. J Allergy Clin Immunol. 2018; 141:41-58.

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3. Berni Canani R, Pezzella V, Amoroso A, et al. Diagnosing andTreating Intolerance to Carbohydrates in Children. Nutrients.2016;8:1510.

4. Muraro A, Roberts G, Worm M, et al. Anaphylaxis: guidelinesfrom the European Academy of Allergy and ClinicalImmunology. Allergy 2014;69:1026–1045.

5. Pajno GB, Fernandez-Rivas M, Arasi S, et al. EAACI Guidelineson allergen immunotherapy: IgE-mediated food allergy. Allergy.2018;73:799 -815.

KEY POINTS► Una corretta diagnosi di AA è importante per poter impostare una adeguata dieta di esclusione che tenga

conto delle esigenze nutrizionali del paziente ed eviti reazioni allergiche potenzialmente fatali

► Le AA sono reazioni avverse ad alimenti scatenate da meccanismi immunologici e non sono daconfondere con le intolleranze ad alimenti che sono determinate da un meccanismo non immunologico.

► È importante saper identificare il bambino a rischio di reazione anafilattica ad alimenti per poterprescrivere il trattamento con adrenalina.

► È importante conoscere composizione ed indicazioni per l’utilizzo di formule per il trattamento dell’allergiaalle proteine del latte vaccino.

C. DI SCALA, G. DELLA GATTA, R. BERNI CANANI

Il tratto gastrointestinale rappresenta il luogo in cui lefunzioni deputate alla digestione ed assorbimento deinutrienti si affiancano ai meccanismi di difesa checoinvolgono varie strutture anatomiche e cellulari. Infatti,in condizioni fisiologiche, l’intestino contiene più celluleimmunitarie di quelle presenti nel resto del corpo equesto è dovuto al fatto che quest’organo è sottopostoa continue sollecitazioni da parte di antigeni microbicied alimentari. Sebbene l’epitelio di rivestimentointestinale rappresenti un valido ostacolo allapenetrazione massiva di antigeni luminali nella laminapropria, una certa quota di materiale antigenico puòoltrepassare la barriera epiteliale attraverso gli spazi trale giunzioni strette, tramite le cellule M, che fanno partedell’epitelio sovrastante le placche del Peyer (PP) ofollicoli linfatici solitari ed hanno la capacità di inglobaree trasferire gli antigeni nel tessuto linfoide sottostante omediante cellule dendritiche (DC), localizzate nellalamina propria, che estendono prolungamenti cellularidirettamente nel lume intestinale per catturare materialeantigenico1. La presenza di varie strutture recettoriali come adesempio mammalian pattern recognition receptors(PRR) sull’epitelio intestinale e su cellule presentantil’antigene (ad esempio cellule dendritiche) permette diriconoscere direttamente strutture altamente conservatedi batteri ed agenti patogeni commensali2. Tra i vari PRRsono da considerare i Toll-like receptors (TLR) e leproteine NOD. I TLR sono solitamente associati allemembrane cellulari e caratterizzati da un dominio diriconoscimento esterno con sequenze ricche in leucina(LRR) e da un dominio intracellulare interleukin-1receptor (IL-1R)-like signaling. Le molecole checontengono un dominio di oligomerizzazionenucleotidica, Nod1 e Nod2, sono presenti nel citoplasmacellulare. Queste proteine hanno un dominio C-terminalecontenente residui ripetuti di leucina e deputato alriconoscimento del ligando LRR, e un dominio effettoreN-terminale deputato al reclutamento di altre proteine


A CURA DI Salvatore Accomando

Immunologia mucosale dell’intestino in“health and disease”

La doppia faccia dell’immunità intestinaleThe double face of gut immunity

Carla Cardamone (foto),Laura Di IorioU.O.C di Gastroenterologia,Policlinico Tor Vergata

ABSTRACT

The gastrointestinal tract is the biggest immune interfacewith the environment. Exposure to a lot of dietary andmicrobial antigens requires complex and highly regulatedimmune responses by different mucosal cell types, whichresults in the induction and maintenance of intestinalhomeostasis. Alterations of this balance can lead tochronic inflammation in the gut.


Carla CardamoneU.O.C di Gastroenterologia, Policlinico Tor Veragata Viale Oxford 81, 00133 Roma, RMTel. + 39 06/20900969 Fax + 39 06/20900969E-mail: [email protected]

KEY WORDS

Gut Epithelial Barrier, T cell; Dendritic cell, TGFbeta,

doi: 10.19186/ggenp_2018.020

RECENT ADVANCE IN BASIC SCIENCE


con cui formano complessi di trasduzione delsegnale. Esistono numerose evidenze sul fatto che ilsegnale attraverso Nod o TLR, attivi vari fattori ditrascrizione regolando così l'espressione genica dimolecole pro-infiammatorie. Un altro meccanismo che favorisce il mantenimentodell'integrità epiteliale è il “mutualismo” tra la floracommensale e l'epitelio intestinale. Ad esempio, ilriconoscimento dei ligandi mediante TLR2 o TLR9 daparte delle cellule epiteliali aumenta la funzione dibarriera intestinale3.

INTERAZIONI DI COMMENSALI CON IL SISTEMAIMMUNITARIO

Gli individui sani possiedono un sistema immunitariocapace di prevenire un’esuberante rispostaimmunitaria agli alimenti e ai batteri intestinali. Unadifferenza importante tra il sistema immunitariosistemico e quello mucosale dell’intestino è laseparazione anatomica tra i siti induttoridell’immunità mucosale presenti nel tessuto linfoideorganizzato e quelli effettori situati nella laminapropria e nell'epitelio.Quando le cellule T e B sono attivate a livello delleplacche del Peyer, esprimono l'integrina α4β7 emigrano nel sangue4. L'homing specifico dell'intestinosi ottiene mediante l'espressione del ligando perα4β7, MADCAM-1, sulle cellule endotelialidell'intestino, che consente alle cellule di migrareattraverso i vasi sanguigni nella lamina propria. Lechemochine prodotte dal colon o dalle celluleepiteliali dell'intestino tenue perfezionano lalocalizzazione dei linfociti in questi tessuti.La lamina propria è ricca di plasmacellule produttricidi anticorpi IgA oltre che di un gran numero di celluleT CD4+, macrofagi, DC, mastociti ed eosinofili.L'epitelio dell'intestino contiene anche abbondantilinfociti intraepiteliali (IEL), composti principalmenteda cellule T CD8. L'esatta funzione dei linfocitiintraepiteliali non è nota, sebbene sia stato ipotizzatoun ruolo nella sorveglianza dell’evoluzioneneoplastica delle cellule epiteliali, nella protezionecontro i patogeni o nella promozione dei processi diguarigione.L’omeostasi tra il sistema immunitario e la floracommensale è delicata e ogni sua alterazione puòportare a processi d’infiammazione cronica. Inquesta situazione, la flora commensale sembra agirecome un agente patogeno surrogato. Esistononumerose evidenze che le alterazioni dei meccanismi

di tolleranza immunologica possano essere implicatenella patogenesi di diverse malattie, dalle allergie(mancata tolleranza verso alimenti) alle malattieautoimmuni (rottura della tolleranza verso antigeniself) e forse alla malattia di Crohn (perdita dellatolleranza nei confronti di componenti della floraintestinale saprofita). Nella malattia di Crohn si assiste a una rispostaesuberante da parte delle cellule T helper di tipo 1,che producono grandi quantità di interferone-γ emostrano una sovraespressione marcata del fattoredi trascrizione specifico delle cellule Th1, T-bet5. Imacrofagi della mucosa di tali pazienti produconoinoltre grandi quantità di citochine IL-12 e IL-18 cheinducono ed espandono la risposta Th1. L’ipotesi del coinvolgimento degli antigeni battericisembra essere supportata dal fatto che lastimolazione delle cellule T CD4 positive dei pazientiaffetti da malattia di Crohn con estratti della lorostessa flora commensale può indurre la produzionedi interferone.

RISPOSTA AGLI ANTIGENI ALIMENTARI

L'altra importante sfida antigenica che affliggel'intestino deriva dagli antigeni alimentari. Le primeprove sulla possibilità di indurre tolleranzaimmunologica nei riguardi di un determinato antigeneattraverso la sua somministrazione per via orale,provengono da una serie di esperimenti condotti inanimali. In topi immunizzati con un determinatoantigene, una seconda somministrazione parenteraledello stesso è in grado di indurre una reazioneanafilattica. Tale risposta può essere inibita se tra ledue somministrazioni parenterali l’antigene vieneassunto per via orale. Nei modelli animali, latolleranza orale sembra essere sostenuta dall’azionedi cellule T regolatorie. Queste cellule sono in gradodi controllare significativamente l'infiammazioneintestinale nei modelli murini di malattieinfiammatorie croniche intestinali e sembranomediare i loro effetti attraverso le citochine IL-10 e iltrasforming growth factor-β16.

CELIACHIA

La celiachia coinvolge quattro componenti principali:glutine; Cellule T; il locus del complesso maggiore diistocompatibilità HLA-DQ; e l'enzima endogeno, latransglutaminasi tissutale (tTG). I cloni di cellule Tglutine-specifici isolati ed espansi da biopsie

C. CARDAMONE, L. DI IORIO

RECENT ADVANCE IN BASIC SCIENCEImmunologia mucosale dell’intestino in “health and disease”


intestinali di pazienti celiaci rispondono ad unadigestione peptica del glutine caratteristica per lapresenza di HLA-DQ25. Le posizioni di ancoraggiopeptidico di HLA-DQ2 legano preferenzialmenteamminoacidi carichi negativamente. Sebbene ilglutine, ricco in prolina e glutammina, ha pochissimiaminoacidi con carica negativa, può interagire colsistema HLA-DQ in quanto la transglutaminasitissutale può deamidare la glutammina ad acidoglutammico, producendo i residui caricatinegativamente necessari per un legame efficace alDQ2 e per l'attivazione delle cellule T.

BIBLIOGRAFIA

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6. Molberg O, Solheim Flaete N, Jensen T et al. Intestinal T-cellresponses to high-molecular-weight glutenins in celiacdisease. Gastroenterology 2003 125(2):337-44

KEY POINTS► Il sistema immunitario dell'intestino ha la sfida di rispondere agli agenti patogeni pur rimanendo

relativamente insensibile agli antigeni alimentari e alla microflora commensale.

► Sia nel topo che nell'uomo, le mutazioni nei geni che controllano il riconoscimento dell’antigenedell’immunità innata, dell’immunità adattativa e la permeabilità epiteliale sono associate allo sviluppod’infiammazione intestinale.

► L’alterazione dell’omeostasi intestinale rappresenta un determinante critico nello sviluppodell'infiammazione intestinale e dell'allergia.

A CURA DI Fortunata Civitelli

Insufficienza intestinale e malattieinfiammatorie croniche intestinali: quale lezione dall'adulto?Inflammatory bowel disease and intestinal failure: which lesson from adulthood?


INTRODUZIONE

La Malattia di Crohn (MC) e la Colite Ulcerosa (CU)rappresentano le due forme più comuni di MalattiaInfiammatoria Cronica Intestinale (MICI). Nei paesiindustrializzati l’incidenza delle MICI è di 1/200-300 e,come emerge da una revisione sistematica pubblicata direcente su Lancet, l’incidenza e la prevalenza sono inrapido incremento diventando pertanto delle patologie diinteresse mondiale1. Attualmente in Italia si stima chesiano affette da CU o MC 200 - 250.000 persone; inEuropa i dati ufficiali ci dicono che ne soffrono in oltre duemilioni. Le MICI sono patologie complesse, determinateda una eccessiva risposta immunitaria agli antigenifisiologicamente presenti a livello intestinale.L’eziopatogenesi, ancora non completamente nota, vedecoinvolti diversi fattori come la suscettibilità genetica, ilmicrobioma intestinale e l’esposizione a fattoriambientali. L’interessamento prevalente di questepatologie in una fascia di età giovane-adulta, con unpicco di incidenza tra i 15-40 anni, impatta in manierasignificativa sulla qualità di vita del paziente e sui costisociali. Il decorso clinico delle MICI è quanto maivariabile; in circa la metà dei pazienti si ha un andamentoindolente con lunghi periodi di remissione, nel 20% lamalattia ha un decorso lieve mentre, in circa il 30% deipazienti l’andamento clinico è moderato-severo ocronicamente attivo, determinando un danno intestinaleprogressivo con comparsa di complicanze che richiedononel tempo interventi chirurgici e portano ad unaprogressiva disabilità. Si stima che circa il 50% deipazienti con MC ed il 20% dei pazienti con CU necessitanodi intervento chirurgico entro 10 anni dalla diagnosi2. LaCU è una patologia del grosso intestino, caratterizzata dauna infiammazione diffusa e superficiale della mucosacon possibile interessamento di tutto il colon (pancolite)o del colon sinistro (colite distale o proctite) coinvolgendoquasi sempre il retto. Le complicanze possono essereacute con sanguinamento grave e megacolon tossico;nelle forme cronicamente attive e di lunga durata, lasorveglianza endoscopica è fondamentale per il rischiodi displasia epiteliale e cancro. La MC può colpire tutto il

S. Mazzuoli (foto)N. Regano, F.W. GuglielmiUOC di Gastroenterologia e Nutrizione Artificiale; Ospedale “San Nicola Pellegrino” Trani, (BT), Italia

ABSTRACT

In Crohn’s Disease (CD) multiple intestinal resectionsresult in Short Bowel Syndrome (SBS)-Intestinal Failure(IF) and may require Total Parenteral Nutrition (TPN).Biological drugs are effective in clinical and endoscopicremission but the long term risk of SBS-IF remainuncertain. Here we reports nutritional aspects ofInflammatory Bowel Disease (IBD) and efficacy of TPN andteduglutide on clinical course of SBS.


Dott.ssa Silvia MazzuoliUOC di Gastroenterologia e Nutrizione Artificiale; Ospedale “San Nicola Pellegrino” 76125 Trani, (BT), ItaliaTelephone number: 0883/483209Fax number: 0883/483342E-mail: [email protected]

KEY WORDS

Da richiedere

doi: 10.19186/ggenp_2018.022

IBD HIGHLIGHTS

tratto gastrointestinale; in circa il 90% dei casi, lamalattia colpisce l’ultima parte dell’intestino tenue(ileo) ed il colon destro. L’interessamento segmentarioe transmurale delle lesioni ulcerative rappresenta ilmeccanismo patogenetico alla base dellecomplicanze stenosanti e fistolizzanti. Nel 20-40% deicasi la MC può manifestarsi con un interessamentoperianale caratterizzato da fistole, semplici ocomplesse, e da ascessi3. Negli ultimi anni, grazieall’avvento dei farmaci biologici, c’è stata unaevoluzione negli obiettivi terapeutici nelle MICI: dalsolo controllo dei soli sintomi alla guarigione dellamucosa intestinale4, che in numerosi studi è risultataassociata al mantenimento della remissione a lungotermine con una conseguente riduzione dellecomplicanze, delle ospedalizzazioni ed anche dellachirurgia. La terapia biologica ha oggi portato ad unastrategia di trattamento sempre più personalizzata.Questo approccio “tailored“ della terapia, ha l’obiettivodi identificare i pazienti con MICI con fattoriprognostici indicativi di un decorso clinico piùprogressivo per i quali l’utilizzo precoce dei biologiciconsentirebbe una maggiore possibilità di restitutioad integrum della mucosa. Tuttavia, nonostante leevidenze, ancora oggi l’utilizzo della terapia biologicaviene spesso riservato nelle fasi più avanzate dimalattia e questo probabilmente non ci ha ancoraconsentito di poter intervenire in maniera significativasulla storia naturale delle MICI.

LA MALNUTRIZIONE NELLE MICI

La malnutrizione è una condizione clinica presente sianella CU che nella MC con percentuali variabili cheraggiungono l’80% nei pazienti con MC ospedalizzati.La compromissione dello stato nutrizionalerappresenta un fattore prognostico negativo in quantoaumenta il rischio di complicanze, le ospedalizzazionie riduce l’efficacia dei trattamenti medici siaconvenzionali che biologici. In un recente lavoro, neipazienti con MC con riduzione dell’indice di massacorporea (<18.5) e della albumina (< 3 g/dL) si èosservata una minore risposta clinica al trattamentocon anti TNF ed una minore risposta endoscopica intermini di healing mucosale6. L’eziopatogenesi dellacompromissione dello stato nutrizionale nelle MICI èmultifattoriale ed è legata al malassorbimento, alridotto intake orale, all’aumento delle perditegastrointestinali, all’interazione farmaco-nutrienti. Laseverità della malnutrizione è influenzata dall’attività,durata ed estensione della malattia e dal livello dirisposta infiammatoria che ne influenza ilcatabolismo. È stata infatti osservata una

correlazione inversamente proporzionale tra l’indicedi massa corporea e l’attività clinica di malattiavalutata con l’indice di attività infiammatoria (Crohn’sDisease Activity Index- CDAI)7. Il possibilecoinvolgimento di tutto il tratto gastro-intestinale e lalocalizzazione preferenziale della MC nel tenue, sonoresponsabili delle maggiori implicazioni nutrizionalilegate anche alle ampie e ripetute resezionichirurgiche che spesso complicano il decorso dellamalattia. Inoltre, la severità delle lesioniendoscopiche, a livello ileale e del tenue prossimale,è responsabile nei pazienti con Crohn di un quadrovariabile di “deficit della funzione intestinale” conconseguente malassorbimento sia di macronutrientiche di micronutrienti8. In letteratura sono sempre piùnumerosi i lavori che confermano l’efficacia dellanutrizione enterale nel paziente adulto non solo sullostato nutrizionale, ma anche sulla rispostaterapeutica, dimostrando come l’associazione dellanutrizione enterale, sia con la terapiaimmunosoppressiva che con biologici, porti ad unsignificativo incremento della remissione a lungotermine, probabilmente legato ad una maggioreregolazione del rilascio delle citochine infiammatorie9-

10. Inoltre l’importanza della supplementazione oraleè documentata anche nei pazienti con MC inremissione clinica, nei quali puo’ essere comunquepresente un rischio di malnutrizione o una carenzaselettiva di micronutrienti. Un esempio rilevante èdato dalla carenza di vitamina D presente in questipazienti. È documentato che la vitamina D è coinvoltanella immunoregolazione ed è in grado di bloccarel’attività infiammatoria delle cellule dendritiche epotenziare la risposta delle citochine antiinfiammatorie11. Risulta quindi evidente che nellapratica clinica la valutazione dello stato nutrizionalee la correzione della malnutrizione debbano essereconsiderate in parallelo alla diagnosi ed alla terapiadelle MICI con l’obiettivo di garantire, in questi malati,un ulteriore azione terapeutica e miglioramento dellaqualità di vita.

INSUFFICIENZA INTESTINALE CRONICA BENIGNA ENUTRIZIONE PARENTERALE DOMICILIARE NELLAMALATTIA DI CROHN

L’Insufficienza Intestinale Cronica Benigna (IICB) èdefinita come la “riduzione della funzione intestinalesotto il minimo necessario per l’assorbimento deimacronutrienti, acqua ed elettroliti, tale da richiedernela supplementazione per via venosa per potergarantire e mantenere lo stato di salute e la crescita”12.E’ una patologia rara che in Italia, nel paziente adulto,


IBD HIGHLIGHTSInsufficienza intestinale e malattie infiammatorie croniche intestinali nell’adulto


ha una prevalenza di 9.5 casi per milione di abitanti esi manifesta come conseguenza di malattie congenitedell’apparato digerente o come esito di complicanzedi malattie croniche. L’intestino corto è la prima causadi IICB ed è presente nel 75% dei pazienti adulti intrattamento di Nutrizione Parenterale Domiciliare(NPD) in Europa. Accanto all’intestino corto siriconoscono altre cause di IICB quali le fistole ad altagittata, le alterazioni della motilità intestinale, ed idanni estesi della mucosa intestinale concompromissione dei processi di assorbimento. La MCè la prima patologia di base nei pazienti in NPD perIICB e rappresenta la causa più frequente nell’adultodi intestino corto post chirurgico dopo l'ischemiaintestinale12. La figura 1 documenta come anche nellanostra casistica, la MC rappresenta la patologia piùfrequente nei pazienti con IICB in NPD. L'età giovanealla diagnosi o al primo intervento, una storia familiaredi malattia, il fumo, il fenotipo di malattia, la mancatarisposta ai trattamenti medici e le complicanzechirurgiche e settiche addominali sono i fattori dirischio più importanti per le ripetute resezionichirurgiche in corso di MC. Il meccanismopatogenetico principale alla base della IICB nella MCè la riduzione della superficie assorbente del tenuedeterminata dalle multiple o estese resezioni fino adeterminare una condizione di intestino corto.Tuttavia nei pazienti con MC si osserva unacompromissione della superficie di assorbimentointestinale legata alla severità della malattia e allapresenza di complicanze steno-fistolizzanti chepossono rendere necessaria una NPD solo di brevedurata. Dai dati della letteratura si stima che il 50% deipazienti con MC andrà incontro ad almeno unaresezione chirurgica nei primi 10 anni di malattia;mentre dal 9 al 13% dei pazienti con MC richiede piùdi due interventi. L'introduzione del trattamento conbiologici a partire dal '98 ha ridotto il numero diresezioni intestinali come primo intervento, masembra non aver modificato le successive resezioni equesto rende ragione del perchè l’incidenza della SBSnei pazienti con MC non sia che cambiata nel corsodegli ultimi anni13. La sindrome da intestino corto ècaratterizzata da un quadro clinico che comprende ladiarrea osmotica, la malnutrizione proteico calorica, ilcalo ponderale, la disidratazione con alterazione deimicronutrienti e la possibilità di complicanzeneurologiche causate dalla carenza delle vitamine.La NPD realizzata con infusione di miscele nutrizionalipersonalizzate, rappresenta, in questi pazienti unaterapia “salvavita” sostitutiva della funzioneintestinale, mentre il trapianto intestinale è

attualmente indicato solo per i pazienti con gravicomplicanze, metaboliche o settiche, legate alla NPD.E’ fondamentale quindi, nell’ottica di ridurre il rischiodi complicanze, che il trattamento di nutrizionedomiciliare venga realizzato secondo criteri diappropriatezza e sicurezza con un attento follow-updel paziente da parte di personale sanitario dedicatoed in centri specialistici. Nella nostra esperienza neipazienti in NPD per IICB, di cui il 28% con diagnosi diMC e con durata media di trattamento di circa 830giorni, abbiamo osservato una bassa incidenza dicomplicanze settiche da catetere venoso centrale(0.46 /1000 gg di terapia) confermando come lagestione clinica affidata a personale medico edinfermieristico dedicato e con esperienza e l’adesionea protocolli scritti specifici, rappresenta una garanziadi trattamento sicuro ed efficace14.

LA TEDUGLUTINE UNA NUOVA TERAPIA MEDICA NEIPAZIENTI CON IICB IN TRATTAMENTO CRONICO DINPD

La probabilità di sviluppare una insufficienzaintestinale cronica dipende dalla lunghezzadell'intestino residuo transitabile, dall’anatomiadell'intestino residuo (digiunostomia, digiuno-colonanastomosi, digiuno-ileo anastomosi) e dalla suaintegrità, dalle condizioni cliniche del paziente, e dallacapacità di adattamento dell'intestino. L'adattamentodopo resezione è un processo spontaneo ecomplesso caratterizzato da modificazionimorfologiche della mucosa, modificazioni di tipoendocrino, meccanismi compensatori di iperfagia,incremento dei trasportatori di membrana implicatinella funzione assorbente e modificazioni dellacomposizione del microbiota. Queste modificazionistrutturali, sotto la spinta della crescita dellavascolarizzazione intestinale, determinanonell’intestino funzionante residuo, un aumento dellasua capacità di assorbire nutrienti per unità dilunghezza. Accanto a questo adattamento strutturalesi osserva anche un adattamento funzionaledeterminato dal rallentamento dello svuotamentogastrico e del transito intestinale. L'80 % del processomultifattoriale di adattamento intestinale si realizzaentro due anni dalla resezione ed è condizionatodall'anatomia dell'intestino residuo, dal mantenimentodi un apporto orale o enterale, dall'età del paziente,da eventuali comorbidità presenti e da agentifarmacologici. Nel corso degli anni diverse terapiefarmacologiche sono state utilizzate nella gestione deipazienti con IICB in NPD (antidiarroici, inibitori dellesecrezioni bilio-pancreatiche, inibitori di pompaprotonica, ormoni della crescita) nell’ottica di regolare

S. MAZZUOLI, N. REGANO, F.W. GUGLIELMI

la secrezione e la motilità intestinale e la sovracrescitabatterica. Di recente lo scenario terapeutico si èarricchito con l’approvazione della Teduglutide,analogo del GLP-2 prodotto con tecniche di DNAricombinante, per il trattamento di pazienti, adulti epediatrici, affetti da sindrome dell’intestino cortodipendenti dalla nutrizione parenterale. La GLP-2 è unormone secreto dalle cellule L dell’intestino ed è ingrado di incrementare il flusso di sangue intestinale eportale, di inibire la secrezione acida gastrica e ridurrela motilità gastrica ed intestinale. Inoltre è in grado distimolare la crescita mucosale aumentando itrasportatori di membrana e riducendo l'apoptosi deglienterociti. Negli studi preclinici è stata documentatal’efficacia della teduglutide nel promuovere lariparazione e la crescita delle cellule intestinaliattraverso l’aumento dell’altezza dei villi e dellaprofondità delle cripte. Attualmente in letteratura sonostati pubblicati tre trial randomizzati con teduglutideverso placebo, che hanno arruolato 110 pazienti; diquesti il 38% con diagnosi di MC. I risultatidimostrano, al termine dei 6 mesi di trattamento, una

riduzione del volume della infusione di NPDsettimanale nel 52-68% dei pazienti, con un 3.6% dipazienti svezzati dalla NPD. In un recente lavoro, in13 pazienti con MC in trattamento con NPD perintestino corto, la terapia con teduglutide, dopo 12mesi, ha reso possibile lo svezzamento dallaparenterale in 6 pazienti (46%) ed ha ridotto in 7pazienti (54%) i volumi settimanali di infusioneparenterale da 9000 a 3100 ml/settimana senzaevidenza di eventi avversi15. In linea con la letteratura,anche la nostra esperienza dimostra su tre pazienticon MC ed intestino corto postchirurgico, intrattamento cronico da 4 a 26 anni con NPD, l’efficaciaed il profilo di sicurezza della teduglutide. I nostri datihanno evidenziato, nei tre pazienti trattati, unariduzione di volumi settimanali di NPD del 31 e 48%rispettivamente a 3 e 12 mesi. Il peso corporeo ed iprincipali parametri nutrizionali sono rimasti stabili; ilmiglioramento della qualità di vita è risultato più altonei pazienti con una maggiore riduzione del volumedi NPD.


Figura 1Casistica Nutrizione Parenterale Domiciliare 1987-2017.

IBD HIGHLIGHTSInsufficienza intestinale e malattie infiammatorie croniche intestinali nell’adulto


► La malnutrizione è una complicanza rilevante che spesso complica il decorso delle malattie infiammatoriecroniche intestinali e richiede un intervento nutrizionale.

► La malattia di Crohn è la prima patologia di base nei pazienti in nutrizione parenterale per insufficienzaintestinale cronica benigna da intestino corto post chirurgico

► L'introduzione dei farmaci biologici non sembra aver modificato la percentuale di reinterventi nellamalattia di Crohn e questo rende ragione di una incidenza della sindrome da intestino corto che non ècambiata nel corso degli ultimi anni

► La NPD rappresenta la terapia salvavita nei pazienti con IICB e deve essere realizzata secondo criteri diappropriatezza e sicurezza nell’ottica di ridurre le complicanze

► Attualmente la Teduglutide, analogo del GLP-2, rappresenta una possibilità terapeutica nei pazienti conIICB dipendenti dalla nutrizione parenterale, in quanto è in grado di intervenire nei processi diadattamento della struttura e funzione intestinale riducendo l’utilizzo della NPD.

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S. MAZZUOLI, N. REGANO, F.W. GUGLIELMI

KEY POINTS

PREMESSA

I probiotici sono microrganismi vivi non patogeni che,assunti in quantità adeguate, hanno effetti benefici sullasalute dell’ospite1.Il razionale fisiopatologico dell’uso di probiotici nellapratica clinica è la modulazione della microfloraintestinale, che vive nell’ospite con una relazionesimbiotica determinando effetti intestinali e sistemici. Lealterazioni quanti-qualitative (disbiosi), infatti, sonostate descritte in patologie intestinali ed extraintestinali.Plausibilità biologica, tuttavia, non implicanecessariamente efficacia clinica e di fatto sono statidescritti più numerosi potenziali meccanismi di effettiche dimostrazioni vere e proprie di essi su base clinica.L’uso dei probiotici nella pratica clinica deve esserebasato sulle evidenze scientifiche con un approcciosimile a quello rigoroso dei trial su farmaci. I datiattualmente disponibili sono in alcuni casi eterogenei inaltri consistenti e ben riproducibili, macomplessivamente dimostrano che i probiotici non sonotutti uguali ed efficaci. Gli effetti clinici dei probiotici sonodeterminati da:1) Caratteristiche dell’intervento, ovvero del ceppo di

probiotico, della sua formulazione (cepposingolo/miscela), dose e durata della terapia.

2) Caratteristiche del paziente, della sua malattia, età,presenza di malattie intestinali/extraintestinalisottostanti.

3) Parametro di efficacia che si misura (prevenzione diun evento o trattamento dei sintomi) ed effetti attesia breve e lungo termine.

4) Monitoraggio degli effetti collaterali.5) Rapporto costo/efficacia.L’uso di probiotici è ormai largamente diffuso sia perpatologie intestinali che extraintestinali, soprattutto nelmondo pediatrico. Tuttavia le effettive indicazioni basatesu dati clinici robusti sono disponibili solo per alcuniceppi e non possono essere estese ad altri ceppi omiscele di probiotici non specificamente testati in studiclinici.


A CURA DI Monica Paci

ABSTRACTL’uso di probiotici è ormai largamente diffuso sia perpatologie intestinali che extraintestinali, soprattutto nelmondo pediatrico. Tuttavia le effettive indicazioni basate sudati clinici robusti sono disponibili solo per alcuni ceppi enon possono essere estese ad altre formulazioni nonspecificamente testate. Recentemente il Working Group onProbiotics and Prebiotics della Società Europea diGastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica –ESPGHAN ha pubblicato due autorevoli documenti cheraccomandano l’uso di alcuni ceppi probiotici per laprevenzione della diarrea di antibiotici (Lactobacillusrhamnosus GG o di Saccharomyces boulardii) e delleinfezioni nosocomiali in età pediatrica (Lactobacillusrhamnosus GG). Un uso guidato e giudizioso di selezionatiprobiotici (stewardship) supportati da evidenze scientifichesolide in età pediatrica e l’applicazione di strategie diimplementazione, possono avere un notevole impatto intermini di sanità pubblica se applicati su larga scala inpopolazioni di pazienti “a rischio”.

Indirizzo per la corrispondenzaProf. Alfredo GuarinoDipartimento di Scienze Mediche Traslazionali - SezionePediatriaUniversità degli Studi di NapoliVia Pansini 5, 80131, NapoliTel/Fax 0817464232e-mail: [email protected]

KEY WORDSProbiotici, diarrea da antibiotici, infezioni nosocomiali,implementazione

doi: 10.19186/ggenp_2018.023

NEWS IN PEDIATRICGASTROENTEROLOGY

PHARMACOLOGY

Implementazione dell’uso di probiotici perla prevenzione della diarrea da antibiotici

e le infezioni nosocomiali in età pediatricaImplementation of probiotics for prevention of antibiotic as-

sociated diarrhe and nosocomial infections in pediatrics

Alfredo Guarino1, Costantino DeGiacomo2, Claudio Romano3,Andrea Lo Vecchio1,Carlo Agostoni4

1Dipartimento di Scienze MedicheTraslazionali, Sezione di Pediatria.Università degli Studi di Napoli Federico II2SC di Pediatria, ASST Grande OspedaleMetropolitano Niguarda di Milano3UO di Gastroenterologia Pediatrica e FibrosiCistica, Università di Messina4Fondazione IRCCS Ca' GrandaOspedale Maggiore Policlinico Pediatria -Media Intensità di Cura, e Dipartimento diScienze Cliniche e di Comunità, Universitàdegli Studi di Milano


Le indicazioni all’uso di probiotici vengonofrequentemente aggiornate con i dati che vengonoottenuti e che forniscono la base per le linee guida.Uno schema delle attuali indicazioni all’uso diprobiotici sulla base delle evidenze è schematizzatoin Tabella 1.Recentemente il Working Group on Probiotics andPrebiotics della Società Europea di Gastroenterologia,Epatologia e Nutrizione Pediatrica (ESPGHAN) hapubblicato due autorevoli documenti cheraccomandano l’uso di alcuni ceppi Probiotici per laprevenzione della diarrea di antibiotici2 e delleinfezioni nosocomiali3 in età pediatrica. Entrambe leraccomandazioni aprono nuove prospettive perl’interpretazione di linee guida in quanto lasciano allavalutazione caso per caso da parte del medicol’opzione di usare probiotici, mentre indicano i ceppi

efficaci sulla base delle evidenze disponibili. L’utilizzo di questo intervento profilattico, supportatoda evidenze scientifiche solide e basate su studicontrollati in età pediatrica, può avere un notevoleimpatto in termini di sanità pubblica se applicato sularga scala in popolazioni di pazienti “a rischio”. Neicasi sopra riportati, i pazienti non sono generalmenteconsiderati a rischio in base alla presenza diparticolari condizioni cliniche, come piùcomunemente avviene con le immunodeficienzeprimitive o acquisite, ma sono, nella stragrandemaggioranza dei casi, bambini di età prescolare oscolare che, per una patologia acuta intercorrente,sono esposti a un fattore di rischio che richiede unciclo di terapia antibiotica orale, parenterale o unadegenza in ospedale. Tutte queste condizioniespongono a un rischio di diarrea acquisita sia

Tabella 1Indicazioni all’uso di probiotici in bambini basata su prove scientifiche.

Patologia Evidenze Effetti Ceppi

Gastroenterite Acuta Numerosi RCT, linee guida intutto il mondo, tutte conindicazioni simili

Riduzione della durata e dellaseverità del 30% (di 1 giorno inmedia)

LGG, S. boulardii

Diarrea da Antibiotici (einfezione da Clostridiumdifficile)

Numerosi RCT, molte lineeguida

Riduzione del rischio di diarrea del25-30%

LGG, S. boulardiiPer Cd S. boulardii

Infezioni Nosocomiali Numerosi RCT, alcune lineeguida

Riduzione delle infezionirespiratorie ed intestinali, riduzionedei costi

LGG

Infezioni RespiratorieRicorrenti

Numerosi RCT, metanalisi.Nessuna linea guida

Riduzione dell’incidenza edell’intensità in pazienti o setting arischio

LGG, Bifidobacteria

Nec/Mortalità nei Pretermine Numerosi RCT, linee guida inpreparazione

Significativa riduzione del rischio diNEC e di mortalità da tutte lecause

Alcuni ceppi

Disordini funzionaligastrointestinali-correlati aldolore addominale

Alcuni trial clinici Alcuni probiotici riducono intensitàdel dolore (specialmente in sindromedel colon irritabile)

LGG, VSL3

Mantenimento dellaremissione in colite ulcerativa

Alcuni trial clinici Evidenze limitate che i probioticiaggiunti alla terapia standardpossano apportare modesti benefici

VSL3, E.coli Nissle1917

M. Crohn Alcuni trial clinici I probiotici non hanno effetto nellaterapia né nel mantenimento

Vari

Stipsi Funzionale Alcuni trial clinici Fino a quando non sarannodisponibili ulteriori dati, l’uso deiprobiotici dovrebbe essereconsiderato sperimentale

Vari

A. GUARINO, C. DE GIACOMO, C.ROMANO, A. LO VECCHI, C. AGOSTONI

NEWS IN PEDIATRIC GASTROENTEROLOGY PHARMACOLOGYImplementazione dell’uso di probiotici per la prevenzione della diarrea da antibiotici e le infezioni nosocomiali in età pediatrica


direttamente correlata alla terapia antibiotica(antibiotic-associated diarrhea - AAD) sia secondariaa una eventuale infezione intestinale (diarreanosocomiale). Entrambe queste condizioni, perquanto transitorie, sono causa di ulteriore morbilità,complicazioni e ricovero o prolungamento delladegenza ospedaliera con relative ripercussioni inambito di giorni di lavoro persi, costi sanitari esoprattutto salute del bambino. Qui di seguito riportiamo più specificatamente leindicazioni dell'ESPGHAN sulla prevenzione delladiarrea da antibiotici e della diarrea nosocomiale.

Antibiotic-associated diarrhea (AAD): definita dallapresenza di diarrea con 3 o più evacuazioni di fecimolli/liquide nelle 24 ore o un cambiamento acuto edevidente del pattern fecale insorto in corso o anchedopo alcune settimane da un trattamento antibioticoe senza altre cause. Questo evento rappresenta unacomune complicanza delle terapie antibiotichefrequentemente prescritte per la cura delle infezioniacute delle alte e basse vie respiratorie o delle vieurinarie. La diarrea da antibiotici viene globalmenteriportata in circa 1 bambino su 3-5 trattato conantibiotici sia in setting ambulatoriale cheospedaliero4 ma è profondamente influenzata dafattori di rischio legati all’ospite o alla stessa terapia(Tabella 2).

Il rischio di AAD è più alto in caso di assunzione diaminopenicilline (con o senza clavulanato),cefalosporine, clindamicina e in generale di antibioticiattivi su batteri anaerobi5. Nonostante la AAD sipresenti solitamente con sintomatologiarelativamente modesta, in alcuni casi possonomanifestarsi eventi gravi come l’infezione daClostridium difficile che è causa di colitepseudomembranosa. Inoltre anche se spesso ladiarrea cessa con la sospensione della terapiaantibiotica, va detto che in molti casi sospendere laterapia prima del termine previsto rischia di causareripresa dell’infezione e altri rischi potenzialmentegravi. L’ESPGHAN6 raccomanda fortemente l’uso diLactobacillus rhamnosus GG o di Saccharomycesboulardii con un livello di evidenza moderato, esottolinea come il Saccharomyces possa avere unruolo preferenziale nella prevenzione della diarrea daClostridium difficile (Tabella 3). Nello studio metanalitico dei dati disponibili, l’LGG hamostrato una efficacia nel ridurre l’evento AAD dal23% al 9,6% in 5 RCTs, con un number needed to treat(NNT) di 8 e un rischio relativo (RR) di 0,48 (95% CI0,26–0,89). L’effetto clinico viene ottimizzato da dosipiù alte, pari a 1-2 10 Unità Formanti Colonie (CFU)al giorno. Le evidenze a supporto del Saccharomycesboulardii mostrano un’efficacia nel ridurre l’evento

Tabella 2Fattori di rischio per lo sviluppo di diarrea da antibiotici o infezioni nosocomiali.

Fattori di rischio di diarrea da antibiotici Fattori di rischio di infezione nosocomiale

Fattori legati all’ospite:

- Gravità della malattia- Età < 6 anni- Sesso femminile- Ospedalizzazione- Malattie intestinali/immunosoppressione- Precedenti episodi di AAD

Fattori legati all’ospite:

- Presenza di comorbidità- Età < 3 anni- Precedente uso di antibiotici- Durata del ricovero- Terapia con inibitori dell’acidità gastrica- Storia vaccinale

Fattori legati alla terapia con antibiotici:

- Antibiotici a largo spettro- Antibiotici ad elevata escrezione biliare- Terapia antibiotica di lunga durata- Cicli ripetitivi di antibiotici- Terapia con antibiotici in combinazione

Fattori di rischio legati all’ospedale:

- Implementazione di pratiche di prevenzione (lavaggiodelle mani)

- Overcrowding - Stagione invernale- Ricovero in terapia intensiva


Tabella 3Raccomandazioni per l’uso di probiotici per la prevenzione della diarrea da antibiotici e della diarrea nosocomiale.

Condizione Probiotico Dose / die RR NNTLivello di Raccomanda-

zione

Diarrea da antibiotici

LGG 1-2 x 1010 0,48 8 “Strong”

SB 250-500 mg 0,43 9 “Conditional”

Diarrea da Clostridium difficile SB 250-500 mg 0,25 “Conditional”

Diarrea Nosocomiale LGG 109 0,35 12 “Strong”

diarroico dal 20,9% all’ 8,8% in 6 RCTs, con NNT di 9e RR 0,43 (95% CI 0,30–0,60). Al momento non èstabilito un chiaro effetto dose-risposta ma la dosein età pediatrica dovrebbe restare nel range 250-500mg al giorno. Le indicazioni dell’ESPGHAN sono confermate da unarigorosa metanalisi effettuata su 23 trialsrandomizzati controllati di cui 4 effettuati con LGG(n=711) e 4 effettuati con Saccharomyces boulardii(n=1611). Gli autori suggeriscono di usare probioticiin particolare in bambini sotto i 2 anni trattati conamoxicillina/clavulanato o con antibiotici per viaparenterale7, confermando l’indicazionedell’ESPGHAN di decidere caso per caso. Poiché manifestazioni potenzialmente più gravi didiarrea da antibiotici sono state osservate in pazienticon malattie croniche sottostanti, come MalattieInfiammatorie Croniche Intestinali, pazientioncologici o con Fibrosi Cistica, le comorbidità vannovalutate come indicazione specifica alla prevenzione.Dati consistenti dimostrano che in bambini confibrosi cistica la composizione del microbiotaintestinale è profondamente alterata e che lasomministrazione di LGG ripristina la normaleecostruttura. Tale effetto è associato amiglioramento sul piano clinico8,9. In particolare èriportata un'efficacia consistente dell'LGG nelprevenire esacerbazioni respiratorie. Questo dato nonè confermato da un recente studio randomizzatocontrollato ma probabilmente a causa delle novità interapia e prevenzione recentemente introdotte nellagestione della fibrosi cistica10.

Infezioni nosocomiali: In base ai dati della WHO,l’incidenza delle infezioni nosocomiali nei bambini inpaesi industrializzati oscilla tra il 5 e l’11% in base adifferenze legate alle caratteristiche del reparto diricovero e alla stagionalità11. I fattori di rischio varianomolto anche in base a fattori di tipo socio-economicoe includono quelli legati all’ospite e quelli legatiall’ospedale o al setting (Tabella 2). Le infezionigastrointestinali sono globalmente le più comuni, conil Rotavirus identificato come principale agenteinfettivo12, ma anche le infezioni respiratorie hanno unpeso importante e si ritiene che abbiano un notevoleimpatto economico.

Allo scopo di ridurre l’incidenza di tali eventi, e diconseguenza la degenza in ospedale e le altreconseguenze delle comuni infezioni nosocomiali,l’ESPGHAN raccomanda l’uso del probiotico LGG alladose minima di 109 CFU al giorno durante la degenzaospedaliera (Tabella 1). Questo intervento può ridurre l’incidenza di diarreanosocomiale dal 13,9% al 5,2% con RR di 0,35 (95% CI0,19–0,65) e con un NNT di 12. Dati recenti mostranoun effetto di coda della protezione nei confronti delladiarrea che si prolunga per alcuni mesi dopo ladimissione, suggerendo un meccanismoimmunomediato13. È stato osservato anche un effetto protettivo neiconfronti di infezioni respiratorie. Tale effetto èriportato in ambiente ospedaliero ma anche inpopolazioni di bambini che iniziano a frequentarel’asilo. La somministrazione di probiotici (inparticolare di Lactobacillus GG) ha un effetto di



prevenzione delle comuni infezioni intestinali erespiratorie in bambini in setting a rischio comeappunto ospedali e asilo nido14

LE LINEE GUIDA E LA LORO IMPLEMENTAZIONE:VERSO UN USO GUIDATO (STEWARDSHIP)

La moderna pratica clinica prevede da parte delmedico la conoscenza e l’adesione alle linee guida.La pratica clinica relativa alla somministrazione diprobiotici per la prevenzione e la terapia di malattiein età pediatrica è stata oggetto di numerosiinterventi che includono studi e trial clinici, sostenutidal progetto “Human Microbiome”. La legislazioneche regolamenta l’uso di probiotici è eterogenea neivari paesi europei. Alcuni probiotici sono classificaticome farmaci, spesso per una registrazione lontananel tempo, mentre altri sono considerati comealimenti, o additivi alimentari o anche comedispositivi medicali. Le leggi variano nei diversi paesi,cosi come i prodotti disponibili. Le diverseclassificazioni e leggi comportano controlli diversi sulcontenuto delle preparazioni in commercio e moltistudi mostrano un elevato livello di eterogeneità nellepreparazioni disponibili. In ragione del successocommerciale, preparazioni di probiotici “generici”sono disponibili con nomi di fantasia che spessoconfondono i pazienti e gli stessi medici. Lepreparazioni di probiotici generici sono poco stabili enon controllate. L’ESPGHAN ha richiesto un controllopiù stretto delle preparazioni disponibili per l’usoclinico, sottolineando la necessità di disporre diprodotti attivi sulla salute affidabili proprio inconsiderazione della loro importanza in terapia eprevenzione15. Spesso la somministrazione diprobiotici avviene per autoprescrizione o perindicazioni da parte di “non medici”. Questi percorsirischiano di vanificare interventi trasparentiimportanti per la salute del bambino. È opinionecomune, per quanto profondamente sbagliata, che iprobiotici siano una terapia integrativa, dotata dilimitata efficacia. Un recente documento sulla terapiaintegrativa dell’American Academy of Pediatrics16, cheaggiorna lo storico documento sulla terapiacomplementare e alternativa del 200817 dà un rilievoaffatto nuovo alla terapia integrativa. Il documentodefinisce la medicina integrativa come l’insieme diinterventi convenzionali e complementari basati suevidenze, che possono essere usati come interventiprincipali o in associazione, in un’ottica di medicinapersonalizzata. Il documento distingue in modo nettola medicina integrativa dalla medicina alternativa, che

non si basa su evidenze. Il documento include iprobiotici nell’elenco delle terapie integrative.In sintesi, esistono prove robuste, basate su molti econsistenti trial clinici, dell’efficacia di alcuni ceppiprobiotici ben identificati, nella terapia dellagastroenterite acuta dell’infanzia, nella prevenzionedella diarrea da antibiotici, nella prevenzione delladiarrea nosocomiale. Si discute molto sull’efficaciadei probiotici nella prevenzione dell’enterocolitenecrotizzante in neonati pretermine. Molti studidimostrano un’efficacia dei probiotici misurata conparametro “morte”, indicando quindi che i probioticiefficaci in questi pazienti sarebbero un interventosalvavita. Appare tuttavia non chiara l’individuazionedi ceppi, schemi, dosi e condizioni di efficacia.Quest’ultima indicazione apre quindi problemidelicati in considerazione della potenziale efficaciasalvavita dell’intervento e delle responsabilità etichee legali relative all’omissione dell’intervento stesso inneonati pretermine che sviluppano Enterocolitenecrotizzante (o altre malattie per le quali puresistono prove di efficacia di probiotici) a esitoinfausto. Altre indicazioni sono meno chiare, maprogressivamente si accumulano dati sia incondizioni di rischio (ad esempio il rischio di infezioninosocomiali in pazienti in bambini all’asilo), sia inpresenza di comorbidità (ad esempio fibrosi cistica oin pazienti oncologici).Le linee guida preparate sulla base dell’evidenzeforniscono indicazioni più o meno dirette per l’uso diprobiotici.Le evidenze sono chiare e inequivocabili in supportoalla terapia con Lactobacillus rhamnosus GG o conSaccharomices boulardii nella gastroenterite acuta.Le linee guida Europee dell’ESPGHAN, quelle nordamericane18, quelle sudamericane19 e piùrecentemente quelle relative al continente asiatico20

individuano nei probiotici con prove di efficacia laterapia di scelta nella gastroenterite dell’infanzia. Irisultati dei trial clinici sono simili in tutto il mondononostante le diverse condizioni legate a popolazionidiverse, alimentazione, eziologia diversa. Propriol’universalità delle raccomandazioni ha portato ainserire i probiotici nelle linee guida universali per iltrattamento della gastroenterite acuta21.Le raccomandazioni sui probiotici sono dirette,chiare, inequivocabili: oltre alla reidratazione orale, lasomministrazione di LGG o Saccharomycesboulardiial deve avvenire al più presto in qualunquebambino con gastroenterite. Le indicazioni delle lineeguida sono chiare seppur soggette a interpretazioni



nella diarrea da antibiotici: in queste condizioni lasomministrazione di probiotici riduce il rischiodell’evento diarrea e ne attenua l’intensità. L’efficaciaè supportata da evidenze consistenti, ma non èpredittibile nel singolo caso. Gli esperti che hannoelaborato linee guida ritengono che la sceltadell’intervento venga lasciata al medico sulla base diconsiderazioni relative al singolo caso. I principalielementi di valutazione sono riassunti in tabella 2, mai singoli fattori di rischio non sono stati studiati inmodo sistematico e sono soggetti a ampie variazioni. In presenza di rischio aumentato, lasomministrazione di probiotici ha una probabilitàmaggiore di efficacia, anche se va considerato che ladiarrea è un rischio intrinseco della terapia antibioticae potrebbe essere ragionevolmente sostenibile unasistematica (routinaria) strategia preventiva conprobiotici, effettuata indipendentemente da fattori dirischio specifici in tutti i bambini che ricevonoantibiotici.L’efficacia della prevenzione stessa potrebbe avereconseguenze diverse in ragione dei rischi di diarreada antibiotici. In casi lievi può esserci una marginaleattenuazione del rischio di incidenza o dell’intensitàdella diarrea, ma in altri casi si potrebbe evitare lasospensione di terapie antibiotiche essenziali perinfezioni da opportunisti in bambini a rischio o in casidi terapia di lunga durata o anche si potrebberoprevenire casi gravi di colite pseudomembranosa o lanecessità di nutrizione parenterale resa necessariada diarrea grave e protratta in ospiti a rischio.Un approccio simile, con la valutazione caso per casodell’intervento preventivo, viene suggerito dalle lineeguida sull’uso di probiotici per la prevenzione didiarrea nosocomiale. Le raccomandazioni hannoun’impostazione parallela alle linee guida per iprobiotici nella prevenzione della diarrea daantibiotici e, anche in questo caso, la decisionerelativa all’uso di probiotici è lasciata al medico sullabase di considerazioni relative al singolo caso. Leconsiderazioni che indicano la scelta sono simili aquelle della diarrea da antibiotici come emerge dalconfronto mostrato in tabella 2.La logica suggerisce una particolare elevata efficaciapreventiva della somministrazione di probiotici inbambini che ricevano antibiotici in ospedale. I rischidelle due condizioni associate sarebberoesponenzialmente maggiori e – parallelamente –l’efficacia dei probiotici sarebbe aumentata.A fronte di queste considerazioni emerge

l’eterogeneità dell’applicazione di queste strategie.Alcuni studi mostrano che un’esigua minoranza dibambini riceve probiotici insieme ad antibiotici.Mancano del tutto studi che analizzino l’efficaciadell’applicazione dei criteri selettivi di prescrizione,cioè dell’efficacia dell’applicazione di una o più delleindicazioni sulla base delle quali viene suggeritol’intervento preventivo.Tali studi sono necessari per confermare il peso dellesingole indicazioni fornite da linee guida per adattarlealle singole situazioni. Si tratta di studi di validazionedi linee guida che completano i percorsi formali delsistema linee guida nell’ambito dei processi dimiglioramento della qualità delle cure. Questipercorsi sono oggi largamente applicati nei sistemidi sanità più avanzati e si stanno rapidamentediffondendo.L’idea di un “uso guidato o Stewardship” di terapie inmedicina è stata lanciata per la prima volta con gliantibiotici. L’uso guidato di antibiotici ha lo scopo diridurre l’uso non necessario di antibiotici per evitareil diffondersi di resistenza batteriche e limitare costiegli effetti collaterali degli antibiotici22. La somministrazione di probiotici rientra benenell’insieme di interventi proposti per limitare l’uso diantibiotici e ridurne gli effetti collaterali, inconsiderazione dei dati disponibili. L’idea di una stewardship estesa all’uso di probioticiè stata discussa da un pannello internazionale diesperti nel “Pediatric Day” del Meeting sui Probioticia Roma nel settembre 2017 e sono in corso iniziativeper l’implementazione di linee guida per l’uso diprobiotici efficaci in accordo con le linee guida.Va tuttavia considerato che le indicazioni che già oggisono disponibili danno una precisa responsabilità almedico. In ogni caso di somministrazione diantibiotici devono essere considerati i fattori dirischio e sulla base di questi va decisa la prescrizioneo la non prescrizione di probiotici nel singolo caso.Molti esperti ritengono che la condizione“ospedalizzazione” sia di per sé un fattore di rischioaumentato e che bambini che ricevono antibiotici inospedale dovrebbero avere sempre lacontemporanea somministrazione di probiotici diprovata efficacia. La SIGENP ha storicamente un ruolo centralenell’elaborazione e implementazione di linee guida epuò fornire il setting ideale per uno studio divalidazione che testi l’ipotesi di un’elevata efficaciadella somministrazione di probiotici efficaci in



KEY POINTS► L’uso di Lactobacillus rhamnosus GG o di Saccharomyces boulardii è raccomandato per la prevenzione

della diarrea da antibiotici

► L’uso del Lactobacillus rhamnosus GG alla dose minima di 109 CFU è raccomandato durante la degenzaospedaliera per prevenire infezioni nosocomiali in età pediatrica

► Strategie di implementazione per l’uso giudizioso dei probiotici, possono avere un notevole impatto intermini di sanità pubblica se applicati su larga scala in popolazioni di pazienti “a rischio”.

bambini che ricevano terapia antibiotica in corso diospedalizzazione.Il protocollo specifico è in preparazione e sono attesicontributi.

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A CURA DI Salvatore Oliva

Lo stato attuale dell’endoscopiapediatrica in Italia: una survey nazionaleThe current status of pediatric endoscopy in Italy: a national survey


INTRODUZIONE

L’endoscopia, sia diagnostica che interventistica, è unostrumento fondamentale per il gastroenterologo e per ilchirurgo nella diagnosi e nella gestione delle patologiegastrointestinali del bambino. I tempi e le indicazioni pereseguire un’indagine endoscopica nel bambino sonochiaramente definiti in letteratura e, per molti disturbigastrointestinali, sono anche disponibili linee guidainternazionali1. Recentemente, inoltre, sono stati fattimolti sforzi per definire, misurare e migliorare anche laqualità dell’endoscopia pediatrica2. Negli Stati Uniti sono disponibili e vengono applicate,linee guida che definiscono chiaramente il percorso diformazione per diventare endoscopisti pediatrici2.Purtroppo, tali linee guida non sono presenti e validesull’intero territorio europeo e, infatti, anche se alcunipaesi hanno sviluppato un proprio programmaformativo, la variabilità tra le varie nazioni rimane ancoramolto elevata.Attualmente, in Italia, non esistono né dei percorsiformativi né degli standard endoscopici ben definiti.Inoltre, le caratteristiche e il numero dei centri cheeffettuano endoscopia pediatrica in Italia non è noto. Lo scopo di questo studio è quello di valutare, medianteuna survey nazionale, lo stato attuale dell’endoscopiapediatrica in Italia e, in particolare di valutare il numeroe le caratteristiche dei centri che eseguono endoscopiapediatrica nel nostro paese.

METODI

La survey, promossa dall’Area Endoscopica della SocietàItaliana di Gastroenterologia, Epatologia e NutrizionePediatrica (SIGENP), è iniziata ad ottobre 2017 e si èconclusa a luglio 2018. A tale scopo, è stato creato utilizzando la piattaforma“Google Forms” un questionario web comprendente 28domande (sia a risposta multipla che domande aperte)che, successivamente, è stato distribuito via e-mail atutti i membri della SIGENP. Gli argomenti principali

ABSTRACT

The number and features of pediatric endoscopy centersin Italy is unknown. The aim of this study is to assess thecurrent status of pediatric endoscopy in Italy. A survey-based study was designed using a web-based multi-itemquestionnaire. Centers performing pediatric endoscopywere invited to participate via an invitation e-mail. Twenty-eight centers submitted complete responses. Data fromthe survey revealed a large variability between centers inItaly. More resources are needed to improve standard ofpediatric endoscopy in Italy.


Marco Deganello SaccomaniUOC di Pediatria ad Indirizzo Critico Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona,Ospedale della Donna e del BambinoPiazzale A. Stefani 1, 37126 Verona VRTel 0458123052E- mail: [email protected]

KEY WORDS

Endoscopy, survey, Italy

doi: 10.19186/ggenp_2018.025

ENDOSCOPY LEARNINGLIBRARY

Marco Deganello Saccomani1, (foto)Lorenzo Norsa2, Salvatore Oliva3

1UOC di Pediatria, Azienda OspedalieraUniversitaria Integrata di Verona,Ospedale della Donna e del Bambino,Verona2UOC di Pediatria, Gastroenterologia,Epatologia e Nutrizione, Ospedale PapaGiovanni XXIII, Bergamo3UOC di Gastroenterologia ed EpatologiaPediatrica, Dipartimento di Pediatria eNeuropsichiatria Infantile, PoliclinicoUmberto I, Roma

comprendevano: il numero di endoscopisti per centro(sia pediatrici che endoscopisti dell’adulto), il numerodi endoscopie eseguite in un anno e le principaliindicazioni, le tecniche di sedazione/anestesia edeventuali suggerimenti per migliorare la qualitàdell’endoscopia pediatrica in Italia. Alla chiusura della survey, tutti i questionari sonostati analizzati per eliminare eventuali rispostedoppie provenienti dalla stesso centro. L’analisi statistica è stata eseguita utilizzandoeasycalculation.com(http://easycalculation.com/statistics/statistics.php.I dati sono stati espressi come numero (percentuale)o mediana (range) quando appropriato.

RISULTATI

Ventotto centri, da 13 delle 20 regioni italiane, hannofornito riposte complete (Figura 1).In 20 (71,4%) centri le endoscopie vengono eseguiteda medici pediatri (in 17 da gastroenterologipediatrici e in 3 da chirurghi pediatrici), mentre in 8(28,6%) strutture da endoscopisti dell’adulto.Indipendentemente da chi esegue l’endoscopia, in 26(92,8%) dei 28 centri è presente un pediatra durantela procedura.

L’indicazione per l’esame endoscopico viene posta in25 (89,2%) centri da un gastroenterologo pediatra, in1 (3,5%) da un chirurgo pediatra e in 2 (7,1%) daentrambe le figure professionali.Il numero di endoscopie per centro per anno ha unamediana di 275 (20-2000). In particolare, la medianaper le gastroscopie è di 210 (20-1600), mentre è 75(0-700) per le colonscopie. Due centri non eseguonocolonscopie pediatriche. L’indicazione principale per una gastroscopia èrisultata essere la celiachia (78,6%), seguita dalreflusso gastroesofageo (14,2%), dalla disfagia (3,5%)e dalle varici esofagee (3,5%). La colonscopia, invece,viene principalmente eseguita per escludere unamalattia infiammatoria cronica intestinale (MICI)(60,7%) o per indagare la presenza di sangue nellefeci (35,7%) o di diarrea persistente (3,5%).In 18 (64,2%) dei 28 centri è anche possibile eseguireendoscopia del piccolo intestino. Nello specifico in12 di questi solo mediante video capsula mentre in 6centri sia con video capsula che con enteroscopia.Per quanto riguarda l’endoscopia interventistica,invece, la mediana è di 42 (0-450) procedure percentro per anno. Nel dettaglio le più frequenti sonorisultate essere: dilatazioni esofagee 7,5 (0-200) per


ENDOSCOPY LEARNING LIBRARYLo stato attuale dell’endoscopia pediatrica in Italia: una survey nazionale

Figura 1Distribuzione regionale dei 28 centri che hanno partecipato alla survey

centro/anno, polipectomie 10 (0-100) percentro/anno e posizionamento di gastrostomieendoscopiche percutanee (PEG) 10 (0-90) percentro/anno. Raramente viene eseguito iltrattamento di varici esofagee o l’utilizzo di ArgonPlasma coagulation (APC).La mediana del numero di operatori per centro, siaendoscopisti dell’adulto che pediatrici, è di 3 medici(1-10).In 19 (67,8%) centri, le urgenze/emergenzeendoscopiche vengono gestite 24 ore su 24, in 5(17,8%) solo se l’endoscopista è già in ospedale almomento dell’urgenza/emergenza, mentre in 4(14,2%) strutture le procedure urgenti non vengonoeseguite. Uno staff dedicato per l’endoscopia (infermieri eoperatori socio-sanitari) è impiegato in 19 (67,8%)centri, mentre 9 (32,1%) non dispongono di personalededicato. Riguardo il numero degli endoscopi disponibili perciascun team: 6 (21,4%) strutture hanno meno di 5endoscopi a disposizione, 10 (35,7%) hanno tra 5 e 7strumenti, 6 (21,4%) ne hanno tra 7 e 10 mentre 6(21,4%) ospedali possono contare su più di 10endoscopi. Tutti i centri eseguono le endoscopie pediatriche insedazione. Durante le procedure la sedazione ègarantita da un anestesista in 22 (78,6%) dei 28ospedali coinvolti, mentre dall’endoscopista stessoin 5 (17,8%) delle strutture. In un solo ospedale lasedazione viene eseguita da un medico in formazionespecialistica.Una sedazione da moderata a profonda vieneutilizzata per le procedure diagnostiche in 23 (82%)centri mentre un solo ospedale fornisce un’anestesiagenerale e 4 (14,35) una sedazione lieve. Viceversa,durante le procedure interventistiche tutti gli ospedaligarantiscono una sedazione profonda o un’anestesiagenerale.Le endoscopie pediatriche vengono eseguite in salaoperatoria in 13 (46,4%) centri. Sei (21,4%) ospedaliusano la sala endoscopica dell’adulto anche per ibambini, mentre 9 (32,1%) hanno una salaendoscopica pediatrica dedicata. Nel questionario, inoltre, è stato chiesto cosa, aparere del medico intervistato, potesse essere piùutile per migliorare l’endoscopia pediatrica nelproprio centro. Dieci (35,7%) endoscopisti hannorichiesto una sala endoscopica pediatrica, 6 (21,4%)necessitano di più endoscopisti pediatrici e 6 (21,4%)di più strumenti endoscopici. Due (7,1%) hanno

richiesto un anestesista dedicato mentre 1 (3,5%) piùsedute di endoscopia pediatrica al mese. Un centronon ha risposto. Al termine della survey, per migliorare la qualitàdell’endoscopia pediatrica in Italia, la maggior partedegli operatori ha suggerito la creazione di lineeguida e programmi di formazione specifici accantoalla certificazione dei centri endoscopici.

DISCUSSIONE

Il presente studio ha analizzato lo stato attualedell’endoscopia pediatrica in Italia. La variabilità trale varie regioni italiane è risultata essere moltoelevata, evidenziando la necessità di percorsi diformazione condivisi e di indicatori di qualità definiti. La survey, ha permesso di rilevare che, in quasi unterzo dei centri (28,6%), l’endoscopia pediatrica vieneeseguita da un endoscopista dell’adulto. D’altrocanto, però, l’indicazione all’esame endoscopico èposta nel 100% dei casi da un pediatra, che sia essogastroenterologo o chirurgo, e nel 92,8% dellestrutture è presente un pediatra che assiste allaprocedura. Gli endoscopisti dell’adulto sono moltopreparati dal punto di vista tecnico visto l’elevatonumero di procedure che eseguono in un anno ma ipazienti pediatrici hanno patologie particolari erichiedono un approccio specifico1. Per tale ragione,ove possibile, è preferibile che l’endoscopiapediatrica sia eseguita da un pediatra,gastroenterologo o chirurgo. Nei centri nei quali unendoscopista pediatrico non sia disponibile, l’esameendoscopico può essere eseguito in sicurezza ancheda un endoscopista dell’adulto a patto che siaaffiancato e supportato da un gastroenterologopediatra3. Un altro elemento importante rilevato dalla survey èstato l’elevata variabilità tra i vari centri in termini dinumero di procedure eseguite in un anno. Infatti, lamediana di endoscopie per centro per anno è stata di275 con un range, però, tra 20 e 2000. Analizzando idati in maggior dettaglio è emerso che 8 struttureeseguono 500 o più endoscopie per anno, 8 centri tra200 e 400 e 12 ospedali meno di 200 procedure peranno. Sei degli otto centri nei quali le endoscopievengono eseguite dagli endoscopisti dell’adultohanno meno di 200 procedure per anno. Questi dati,evidenziano che, probabilmente, i centri con unvolume minore di endoscopie pediatriche non hannoun servizio di endoscopia pediatrica dedicato equindi, in tali strutture, i gastroenterologi pediatricicooperano con gli endoscopisti dell’adulto.


M. DEGANELLO SACCOMANI, L. NORSA, S. OLIVA


ENDOSCOPY LEARNING LIBRARYLo stato attuale dell’endoscopia pediatrica in Italia: una survey nazionale

Come detto precedentemente, linee guida specificheper la formazione in endoscopia pediatrica sonopresenti esclusivamente negli Stati Uniti e, diconseguenza, negli altri paesi compete al singolomedico seguire e investire in uno specifico percorsoformativo per diventare un endoscopista pediatrico equesto, probabilmente, non è allettante néconveniente per i pediatri che lavorano nei centri conun minor carico di endoscopie2.La survey ha evidenziato, inoltre, una significativavariabilità in termini di numero di operatori disponibiliper centro che, infatti, variano tra 1 e 10. In questocaso, è interessante notare come non vi sia unacorrispondenza tra il numero di endoscopie eseguiteper anno e il numero di endoscopisti presenti nelcentro. Uno dei centri più grandi, infatti, con 1600endoscopie per anno, ha a disposizione un solooperatore, mentre unità con meno di 200 procedureper anno hanno 5, 6 o 7 medici a disposizione(spesso endoscopisti dell’adulto). Inoltre, non èpresente neanche una corrispondenza tra ledimensioni del centro e il numero di endoscopidisponibili, la presenza di un servizio di endoscopia24 ore su 24 o di staff dedicato. Tali dati riflettono,quindi, una grande variabilità anche in termini dirisorse e di organizzazione tra i vari ospedali.Per quanto riguarda le tecniche di sedazione, lasurvey ha evidenziato un approccio sostanzialmenteuniforme in tutto il paese. In accordo con quantosuggerito in letteratura, infatti, in tutti i centril’endoscopia nel bambino viene eseguita insedazione4. In particolare, per le procedurediagnostiche viene preferita nella maggior parte degliospedali (82%) una sedazione da moderata aprofonda, mentre, nel caso di endoscopieinterventistiche una sedazione profonda oun’anestesia generale viene garantita in tutti i centri.In quattro quinti delle strutture coinvolte nella surveyè un anestesista a provvedere alla sedazione, mentrein un quinto è un altro medico ad essere responsabiledella sedazione durante le procedure. Questoriscontro è verosimilmente riconducibile ad unacarenza di risorse ma, se effettuato con un’adeguatapreparazione, risulta essere comunque sicuro4.Un altro punto interessante emerso dal questionarioè stato il riscontro che la principale indicazione(78,6%) per l’esecuzione di una gastroscopia tra varicentri è la malattia celiaca. Nonostante, dunque, lelinee guida ESPGHAN del 2012 permettano, in alcunicasi, di effettuare la diagnosi di celiachia anche senzal’esecuzione di biopsie duodenali, dai risultati della

survey emerge che l’endoscopia rimane comunquenecessaria per molti pazienti5. Questo dato,probabilmente, è la conseguenza dell’elevata sogliadi attenzione mantenuta dai pediatri nella diagnosi diquesta patologia e della lunga storia di celiachia inItalia. Per queste ragioni, la celiachia è spessosospettata prima della comparsa dei sintomi equesto rende comunque necessaria l’esecuzione diuna gastroscopia per la conferma diagnostica.Le altre principali indicazioni per l’esecuzione di unagastroscopia sono risultate essere il reflussogastroesofageo (14,2%), la disfagia (3,5%) e le variciesofagee (3,5%).La colonscopia, invece, è risultata essere impiegataprincipalmente per confermare la diagnosi di MICI(60,7%) o per approfondire la presenza di sanguenelle feci (35,7%) o di diarrea (3,5%). La colonscopia,infatti, rappresenta il gold standard per la diagnosi diMICI che, peraltro, può manifestarsi anche conrettorragia e diarrea e, pertanto, risulta indicata sequesti sintomi persistono e non vengono identificatealtre possibili cause6.Per completare la diagnosi di MICI, in particolare peril morbo di Crohn, o per approfondire unsanguinamento gastrointestinale occulto è indicato,inoltre, uno studio del piccolo intestino6. La survey haevidenziato che, in Italia, l’endoscopia del piccolointestino è possibile in un terzo dei centri. La videocapsula è la metodica più diffusa ma, in 6 ospedali, èpossibile l’esecuzione anche di un’enteroscopia.Quest’ultima ha il vantaggio di permettere unavisualizzazione attiva di eventuali lesioni nonché dieseguire biopsie e interventi terapeutici, ma, d’altrocanto, è più invasiva e richiede competenze tecnichespecifiche e anestesia generale e, per questi motivi,viene generalmente scelta come secondo stepdiagnostico. Al termine del questionario, i partecipanti hannosottolineato quali risorse ritenessero maggiormenteutili per migliorare l’endoscopia pediatrica nel lorocentro. Un terzo degli operatori ha richiesto una salaendoscopica dedicata. È interessante notare che, ineffetti, anche in letteratura viene sottolineatal’importanza di una sala dedicata al fine diottimizzare le tempistiche e le risorse impiegate2.Accanto alla necessità di un’area specifica perl’endoscopia, il 21,4% degli endoscopisti ha richiestoanche un maggior numero di strumenti endoscopicidisponibili. Come è emerso dalla survey, al fine di migliorare laqualità dell’endoscopia sul territorio nazionale la

SIGENP dovrebbe concentrare gli sforzi per crearedelle linee guida e un percorso di formazionecondivisi a livello nazionale. Inoltre, in un secondomomento, la certificazione dei centri che rispondonoagli standard indicati sarà necessaria per favorire unapproccio il più possibile uniforme all’endoscopiapediatrica in tutte le regioni italiane.In conclusione, i dati del questionario hannoevidenziato che, in Italia, esiste un’elevata variabilitàtra i diversi centri distribuiti sul territorio nazionale.In un terzo degli ospedali l’endoscopia pediatricaviene effettuata da un endoscopista dell’adulto emolti centri non riescono a garantire un servizioendoscopico 24 su 24. Sono quindi necessarie piùrisorse per migliorare la qualità dell’endoscopiapediatrica in Italia oltre che linee guida nazionali epercorsi di formazione specifici per standardizzarel’approccio endoscopico nel bambino su tutto ilterritorio nazionale. Sarebbe auspicabile, inoltre, ottenere informazionisimili anche dagli altri paesi sia europei che extra-europei al fine di comprendere più nel dettaglio lasituazione attuale dell’endoscopia pediatrica estimolare la creazione di protocolli per uniformare lapratica clinica.

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M. DEGANELLO SACCOMANI, L. NORSA, S. OLIVA


KEY POINTS► Esiste una grande variabilità nell’approccio e nella gestione dell’endoscopia pediatrica in Italia.

► Soprattutto nei centri con un volume minore di endoscopie per anno il gastroenterologo pediatra collaboracon l’endoscopista dell’adulto.

► La principale indicazione per la gastroscopia sul territorio nazionale è la celiachia, mentre la diagnosi dimalattia infiammatoria cronica intestinale rappresenta il principale motivo per l’esecuzione di unacolonscopia.

► Linee guida condivise a livello nazionale e la definizione di un percorso formativo per diventareendoscopista pediatrico risultano essere le priorità per il miglioramento dell’endoscopia pediatrica alivello nazionale.

INTRODUZIONE

Gli zuccheri sono sostanze naturali contenute in frutta,verdura, alcuni cereali, latte umano, latte e prodotticaseari, ma possono anche essere addizionati aglialimenti in corso di lavorazione, preparazione o a tavola.Essi rendono dolce il sapore di cibi e bevande,migliorandone la loro appetibilità e capacità diconservazione, conferendone attributi funzionali qualiviscosità, consistenza, corpo e colore. La dolcezza èdefinita rispetto al saccarosio, che ha un valore didolcezza di 1,00 (o 100%). Il fruttosio è il più dolce condolcezza relativa: 1,17.Non costituiscono un componente necessario nella dietain quanto forniscono calorie senza apportare altrinutrienti essenziali e, sostituendosi agli alimenti ricchidi sostanze nutritive, si associano a diverse patologiemetaboliche ed ad un incremento del rischiocardiovascolare.Il consumo di zuccheri, in particolar modo di bevandecontenenti dolcificanti (SSB), nei bambini e negliadolescenti europei, supera le attuali raccomandazioni.Gli zuccheri liberi non rientrano nel normale fabbisognonutrizionale, sebbene i bambini abbiano una preferenzainnata per i sapori dolci, che può essere rafforzatadall’esposizione pre e post-natale.

TERMINOLOGIA, CLASSIFICAZIONE E DEFINIZIONE DEIDIVERSI TIPI DI ZUCCHERI E BEVANDE CONTENENTIZUCCHERO

La definizione aggiornata dell'OMS di "zuccheri liberi" è:"monosaccaridi e disaccaridi aggiunti a cibi e bevandedal produttore, da un cuoco o dal consumatore (ovverozuccheri aggiunti) e zuccheri naturalmente presenti inalimenti quali miele, sciroppi e succhi di frutta". L'Autorità Europea per la Sicurezza Alimentare (EFSA)parla di "zuccheri totali", includendo in questa definizionesia quelli naturalmente presenti in alimenti quali frutta,verdura, cereali, latte e prodotti caseari, sia gli zuccheriaggiunti. Questi ultimi sono rappresentati da saccarosio,


A CURA DI Maria Elisabetta Baldassarre

Consumo di zuccheri in eta pediatrica: le raccomandazioni dell’ESPGHAN

Sugar in infants, children and adolescent: a position paper of the ESPGHAN Committee on Nutrition

Flavia IndrioVanessa Nadia Dargenio (foto)Dipartimento di Pediatria SezioneGastroenterologia e NutrizioneUniversità di Bari Ospedale Pediatrico Giovanni XXIIIBari

ABSTRACT

The consumption of sugars among European children andadolescents exceeds current recommendations. Sugarcontaining beverages and free sugars increase the risk foroverweight/obesity, dental caries, type 2 diabetes mellitusand cardiovascular diseases and the Authorities shouldadopt policies aimed at reducing their intake. This Positionpaper provides recommendations and practical points onthe intake of free sugars in the paediatric population.


Flavia IndrioDipartimento di Scienze Biomediche ed Oncologia Umana,Sezione di Gastroenterologia e Nutrizione,Università degli studi “Aldo Moro”,Ospedale Pediatrico Giovanni XXIII, via Giovanni Amendola,207, 70126 BariE-mail: [email protected]

KEY WORDS

Dietary sugar; Pediatrics; Obesity and cardiovasculardisease prevention; Energy intake; Child nutrition

doi: 10.19186/ggenp_2018.019

GUIDELINES IN PEDIATRICGASTROENTEROLOGY, HEPATOLOGY

AND NUTRITION


fruttosio, glucosio ed idrolizzati di amido (sciroppo diglucosio, sciroppo ad alto contenuto di fruttosio,isoglucosio).Con il termine "zuccheri totali" ci si riferisce allacombinazione di zuccheri naturali e zuccheri liberi (dicui gli zuccheri aggiunti costituiscono unsottogruppo). Varie definizioni di “zucchero” sonoutilizzate in diversi contesti, ad esempio nellaclassificazione chimica (Tabella I), nelle attualiraccomandazioni dietetiche, in studi di ricerca,normative ed etichettatura degli alimenti.In Europa, non esiste un'etichettatura obbligatoria pergli zuccheri aggiunti o liberi e devono esseredichiarati solo gli "zuccheri totali". Le diciture “senzazuccheri aggiunti” e “zuccheri presenti in natura”all’interno degli alimenti pediatrici sono conformi al"Regolamento n. 1924 in merito alle indicazioninutrizionali e alla salute sui prodotti alimentari", manon con la definizione dell'OMS. Infatti sulle etichettepuò essere scritto "senza zuccheri aggiunti"nonostante contengano "zuccheri liberi", cherimangono "nascosti”: i consumatori potrebbero nonessere consapevoli di assumerli attraversodeterminati alimenti e bevande.Le “bevande zuccherate” che contengono additividolcificanti calorici, includono l'intera gamma di

bevande analcoliche, gassate, alla frutta, energetiche,vitaminiche, etc. I succhi di frutta non sono propriamente “bevandezuccherate” poichè, solitamente, hanno unacomposizione nutrizionale superiore: essecontengono potassio, vitamine A e C, talora vitaminaD e/o calcio, ma anche quantità simili di zuccheriliberi e calorie (23-71 kcal / 100mL), pertanto allostesso modo promuovono il sovrappeso nei bambini(Tabella II). I frullati, i prodotti lattiero-casearicompreso il latte condensato e/o zuccherato,comunemente consumati dai bambini, non sonoclassificati come SSB ma rappresentanoun'importante fonte di zuccheri liberi in forma liquida.Sulla base di evidenze provenienti da studiosservazionali sulla carie dentale in bambini edadulti, l’OMS raccomanda di limitare l'assunzione dizuccheri liberi a meno del 10% dell'apporto energeticototale e suggerisce che una riduzione inferiore al 5%apporterebbe ulteriori benefici nel diminuirneulteriormente il rischio (Tabella III). Una volta iniziatolo svezzamento il liquido consigliato per placare lasete è l’acqua. Per quanto riguarda bambini eadolescenti, le bevande raccomandate sono acqua,acqua minerale e tè senza zuccheri aggiunti.

Tabella IClassificazione chimica e fonti alimentari di zuccheri.

Zuccheri Componenti Fonti dietetiche

Monosaccaridi GlucosioSucchi vegetali, miele, frutta, bevandadi riso

Galattosio Latte e prodotti lattiero-caseari

Fruttosio

(si trova nel latte, legato al glucosioforma il lattosio) Frutta matura (frutti di bosco), miele (instato libero insieme al glucosio);spesso legato al glucosio per formaresaccarosio

Disaccaridi Saccarosio (glucosio + fruttosio)Zucchero di canna/barbabietola, miele,sciroppo di mais, latte di soia

Lattosio (glucosio + galattosio)Prodotti lattiero-caseari, latte umano elatte artificiale

Maltosio (glucosio + glucosio)

Maltosio o zucchero di malto derivatodall'idrolisi di amido (di: mais, frumento,tapioca, patate, sciroppo di mais/gluco-sio) o prodotte con caramellizzazione diglucosio; si trova nei semi germinanti(orzo), malto e bevanda di riso

F. INDRIO, V.N. DARGENIO


Tabella IIIValori energetici, contenuto di zuccheri liberi e cucchiaini di zucchero in alcune bevande contenenti zucchero (SSB e succhi di frutta).

Energia(kcal / 100 ml)

Zuccheri liberi(g / 100 ml)

Zuccheri liberi(g (cucchiaino) / 500 ml)

Bevande contenenti zucchero min max min max min max

SSBs

• acqua aromatizzata 4 18 1 4 5 (1) 22 (5)

• bevande sportive 26 32 4 6 20 (5) 32 (8)

• tè freddo 20 40 5 10 25 (6) 49 (12)

• Bevande energetiche 45 49 11 13 55 (14) 65 (16)

• addolcite, gassate 34 51 9 13 44 67

• Sciroppi/nettari di frutta 24 60 5 16 27 (7) 79 (20)

Succhi di frutta 23 71 5 17 24 (6) 87 (22)

Cucchiaino = cucchiaino da tè (1 cucchiaino = 4g di zucchero); Nettari/frullati di frutta = 25-50% parti di frutta; Succhi difrutta = 100% frutta

Tabella IIDefinizioni attualmente usate per gli zuccheri nelle raccomandazioni dietetiche.

Raccomandazioni dietetiche Zuccheri totali

WHO (5),SACN (7)

Zuccheri liberi (zuccheri estrinseci):

Zuccheri non contenuti nella strutturacellulare

a) Zuccheri (monosaccaridi e disacca-ridi) aggiunti a cibi e bevande dalproduttore, cuoco o consumatore

b) Zuccheri naturalmente presenti nelmiele, sciroppi, succhi di frutta econcentrati di succo di frutta

Zuccheri naturalmente presenti (zuccheri intrinseci):

Zuccheri naturalmente incorporati all'in-terno delle pareti cellulari delle piante (per esempio nella struttura cellularedegli alimenti; zuccheri in frutti interi overdure), lattosio egalattosio nel latte

EFSA (10) Zuccheri aggiunti

Saccarosio, fruttosio, glucosio, amidoidrolizzato(sciroppo di glucosio, sciroppo ricco difruttosio, isoglucosio) e altri preparati dizucchero isolati usati come tali o ag-giunti durante la preparazione e la pro-duzione del cibo.

Zuccheri naturalmente presenti in

alimenti come: frutta,verdure, cereali, lattosio neilatticini

US (11), (4) Zuccheri aggiunti

Zuccheri e sciroppi che vengono ag-giunti agli alimenti durante l’ elabora-zione e la preparazione.

Zuccheri naturali

Lattosio nel latte, fruttosio nella frutta

GUIDELINES IN PEDIATRIC GASTROENTEROLOGY, HEPATOLOGY AND NUTRITIONConsumo di zuccheri in eta pediatrica: le raccomandazioni dell’espghan


LE RACCOMANDAZIONI ESPGHAN

Nel 2017, la Società Europea di Gastroenterologia,Epatologia e Nutrizione (ESPGHAN) ha fornitoraccomandazioni e punti pratici in meritoall’assunzione di zuccheri liberi nella popolazionepediatrica, realizzati con una revisione sistematicadella letteratura fino al Febbraio 2016.

Patologie associate al consumo di zuccheri, dialimenti dolci e di bevande zuccherate e rischicorrelati

Il saccarosio è lo zucchero più cariogeno poiché puòformare glucani che consentono l’adesione battericaai denti e limitano la diffusione di acido e tamponinella placca. I risultati della maggior parte degli studirevisionati, dimostrano che l’incidenza della carie siriduce quando l’assunzione degli zuccheri liberi èinferiore al 10% dell’apporto.Perciò che riguarda la comparsa di Diabete Mellito ditipo 2 e le malattie cardiovascolari, il “ScientificAdvisory Committee on Nutrition” (SACN - GranBretagna) escludeva ci fossero prove sufficienti suglieffetti dell’ingestione di zuccheri nell’insorgenza ditali patologie; tuttavia, una serie di studi pubblicatidopo questa revisione ha suggerito una possibileassociazione.Una recente dichiarazione scientifica dell’“AmericanHeart Association” (AHA) ha rilevato l’incremento deifattori di rischio di malattia cardiovascolare associatia zuccheri aggiunti, tra cui obesità, livelli elevati dipressione sanguigna e acido urico, dislipidemia esteatosi epatica non alcolica (fattori di rischio). Il consumo di succo di frutta in quantità eccessive(240 ml di succo di mela) in lattanti e bambini puòcausare malassorbimento di zuccheri, determinandodiarrea cronica, flatulenza, gonfiore e doloreaddominale e rallentamento della crescita ed è statoanche associato ad un'assunzione inadeguata dicalcio, ferro e vitamina A.La forma (liquida o solida) dell'assunzione alimentareè correlata al bilancio energetico. Gli studi condottisugli adulti suggeriscono che i cibi interi sazino di piùdei cibi liquidi e che non è vero che chi ingerisceliquidi compensi le calorie consumate mangiandomeno cibo. L'assunzione di zuccheri liberi deve essere ridotta inetà pediatrica: un limite superiore desiderabile èrappresentato da <5% dell’apporto energetico totalenei bambini e negli adolescenti tra i 2 e 18 anni (da15 a 28 g nelle ragazze e da 16 a 37 g nei ragazzi, aseconda dell'età). Il consumo dovrebbe essere

ancora più basso nei bambini più piccoli.

Sostituire gli zuccheri nei prodotti o nella dieta?

Diversi studi hanno mostrato un potenziale effettobenefico sulla gestione a lungo termine del peso e deltessuto adiposo corporeo quando gli SSB vengonosostituiti con acqua, latte, tè, o bevande zuccherateartificialmente a basso contenuto calorico: ogni 1%di sostituzione di SSB con acqua è stato associatoad una riduzione di 6,6 kcal di apporto energeticogiornaliero.I dolcificanti non nutritivi (NNS) sono a bassocontenuto calorico o senza calorie e includonodolcificanti artificiali (aspartame, acesulfame-K,saccarina, sucralosio, neotame, advantame),edulcoranti ipocalorici (stevia, un edulcorantenaturale e a basso contenuto calorico) e dolcificantinon calorici.È stato suggerito che i dolcificanti artificiali possanoessere associati ad un aumentato rischio di malattiecroniche pari a quelle legate al consumo di zuccheriportando così ad eccessi alimentari, diminuzione delrilascio di ormoni e alterazione del microbiotaintestinale e della regolazione glicemica.Gli effetti a lungo termine del consumo di bevandezuccherate artificialmente sono sconosciuti, per cuisi consiglia di evitarli in età pediatrica e di ridurrel'assunzione di dolcificanti per combattere i fattori dirischio cardiometabolico. Di contro l'AmericanAcademy of Pediatrics e l'AHA hanno concluso, datala scarsità dei dati, che una raccomandazione afavore o contro l'uso di routine dei NNS nelle diete deibambini non può essere fatta in questo momento eche sono necessarie ulteriori ricerche. Inoltre, in unostudio su bambini con obesità e sindrome metabolicala sostituzione isocalorica di disaccaridi con amidomigliorerebbe i parametri metabolici compresa latolleranza al glucosio e l’iperinsulinemia.

IL COMMENTO

Attualmente il panorama alimentare è caratterizzatoda un'abbondante offerta di “zuccheri aggiunti” abuon mercato. Essi infatti contribuiscono, per circa il14%, all'apporto energetico giornaliero in bambini da2 a 9 anni in Europa e da 2 a 18 anni negli Stati Uniti.E’ interessante notare come le raccomandazioniesistenti si concentrino sugli zuccheri liberi o aggiuntipiuttosto che sugli zuccheri totali. Questo perchè èstato ampiamente dimostrato che gli zuccheri liberied aggiunti danno il maggior contributo all'aumentodi peso, alla carie dentaria ed agli altri effetti nocivi


GUIDELINES IN PEDIATRIC GASTROENTEROLOGY, HEPATOLOGY AND NUTRITIONCommento al position paper sull'uso degli zuccheri nel bambino dell’espghan


sulla salute. Gli “zuccheri presenti in natura", purcontribuendo “all’apporto totale di zucchero", sonomeno implicati nell’aumento del peso corporeo econtengono una vasta gamma di nutrienti, fibre,antiossidanti e sostanze benefiche in grado di ridurrel'infiammazione e migliorare la funzione endoteliale.E’ noto che l’uomo sia maggiormente predisposto apreferire cibi “calorici”, per cui cibi più sani comecarboidrati e verdure, che non sono né calorici nédolci, saranno inizialmente rifiutati dai bambini. Talecaratteristica, se vantaggiosa in passato, quando lerisorse alimentari erano scarse, contribuisce oggi, inambiente “obesogenico”, allo sviluppo di sovrappesoed obesità.L’esperienza dei sapori inizia in utero attraverso illiquido amniotico e continua con l'allattamento alseno. I neonati hanno un’innata preferenza per i gustidolci, preferiscono soluzioni zuccherine all'acqua,manifestano un naturale rifiuto per i sapori aspri eamari. La preferenza per il gusto dolce ha una fortecomponente genetica e diminuisce con l'età; èdeterminata dall'interazione di molti fattori cheriguardano il comportamento alimentare (sistema diricompensa), le scelte alimentari (sensi ed emozioni)e il gusto (effetti genetici e di programmazione).Laprogrammazione delle preferenze per determinatigusti è un processo complesso che coinvolge i

sistemi che regolano l'appetito a livello centrale erisente oltre che della predisposizione genetica, delladisponibilità di cibo e di influenze culturali e parentali.Le preferenze, durante lo svezzamento, possonoessere diverse tra i neonati allattati al seno e quellialimentati con latti in formula. I bambini nutriti conlatte artificiale sono esposti ad un gustoprevalentemente dolce. Anche il latte umano è dolce,ma espone il bambino a sapori ed aromi diversi aseconda dell'alimentazione della madre. I bambinisono tipicamente fobici nei confronti di nuovi cibi, inparticolare frutti acidi, verdure ed alimenti proteici,tuttavia, l'accettazione di nuovi alimenti può esseremigliorata con un’esposizione ad una maggior varietàdi aromi modificando così, in parte, l'innatapreferenza per il gusto dolce.La maggior parte degli studi osservazionali condottidimostra che un consumo di bevande zuccheratedurante l’infanzia ne influenza fortemente ilsuccessivo consumo nell’adolescenza.Gli zuccheri dovrebbero preferibilmente essereconsumati come parte di un pasto principale ed informa naturale (latte umano, latte, latticini nonzuccherati e frutta fresca) e non sotto forma di succhidi frutta, frullati e altri prodotti a base di lattezuccherato (Tabella IV). L'allattamento al seno puòessere associato ad una maggiore accettabilità di

Tabella IVPunti pratici su come evitare o limitare gli "zuccheri liberi”.

Evitare o limitare l'assunzionezuccheri liberi fino al 5% dell’apporto energetico

Consuma / sostituisci con

Cibi / bevande con zucchero liberoCibi / bevande in cui è naturalmente presentezucchero o senza zucchero

Latti formula zuccherati (per B; contengono FSL) Latte umano (per N)

Alimenti per lo svezzamento zuccherati (per N, B) Alimenti complementari non zuccherati (per N, B)

Latte al cioccolato/ frullati / bevande zuccherate),yogurt alla frutta (tutti contengono FSL)

Latte e latticini non zuccherati (con lattosio in quantitànaturalmente presente in latte / prodotti caseari):yogurt naturale, prodotti di latte fermenato, formaggio

Bevande contenenti zucchero (tutte contengono FSL):SSB, succhi di frutta, frullati di frutta

Frutta fresca (intera), acqua

Cereali zuccherati (contengono FS) Cereali ricchi di fibre e senza zuccheri

Prodotti di pasticceria, bonbon, dolci, biscotti, ciambelle,panini, conserve (tutti contengono FS)

Insalata di frutta, frutta secca, noci, yogurt confrutta fresca / noci

N = neonati; B = bambini < 1 anno; FSL = zucchero libero in forma liquida; FS = zucchero libero


nuovi cibi e aromi. Ridurre l'assunzione di SSBsostituendoli con acqua nei bambini e negliadolescenti è associato a una riduzione di carie,adiposità, malattie cardiovascolari e DM tipo 2.Le autorità nazionali dovrebbero adottare politichevolte a ridurre l'assunzione di zuccheri liberiattraverso l'istruzione, il miglioramentodell'etichettatura, la limitazione della pubblicità,l'introduzione di standard per la ristorazionescolastica e misure fiscali atte al raggiungimento ditale scopo.

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KEY POINTS► La definizione OMS di "zuccheri liberi" dovrebbe essere utilizzata in modo uniforme nelle raccomandazioni

dietetiche, negli studi, nei regolamenti e nell'etichettatura degli alimenti. In Europa, questo terminedovrebbe essere incluso nelle etichette della composizione alimentare, espresso in grammi e comepercentuale del consumo energetico giornaliero.

► I frullati e i prodotti lattiero-caseari zuccherati sono un’importante fonte di zuccheri liberi, pertanto il loroconsumo dovrebbe essere limitato.

► Gli zuccheri naturalmente presenti nei frutti intatti e il lattosio, naturalmente presente nel latte maternoo nella formula per lattanti così come nel latte animale, non sono considerati zuccheri liberi.

► L'assunzione di zuccheri liberi deve essere ridotta: <5% dell’apporto energetico nei bambini e negliadolescenti tra i 2 e 18 anni, ancora più basso nei bambini più piccoli.

► Le bevande e gli alimenti zuccherati (compresi prodotti a base di latte zuccherato) devono esseresostituiti da acqua o da bevande a base di latte non zuccherato.


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Giornale di Gastroenterologia Epatologia e Nutrizione Pediatrica · 2018-11-29 · Insufﬁcienza...

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