GINEGEPS GINECO Group on Early Phase Studies · IMAGING (perfusion CT-scanner, DCE-MRI, PET- CT...

J GINECO B You Mars 2016

GINEGEPS GINECO Group on Early Phase Studies

Dr Benoit You, MD PhD GINECO-GINEGEPS

Institut de Cancérologie des Hospices Civils de Lyon Centre d'Investigation de Thérapeutiques en Oncologie et

Hématologie de Lyon (CITOHL) EMR UCBL/HCL 3738


GINEGEPS team Alexandra Leary

(Institut Gustave Roussy, Paris)

Olivier Tredan

(Centre Léon Bérard, Lyon)

Thibault de la Motte Rouge

(CLCC, Rennes)

Pierre Etienne Heudel

(Centre Léon Bérard, Lyon)

Manuel Rodriguez

(Institut Curie, Paris)

Etienne Rouleau

(Institut Curie, paris)

Pierre Combe

(HEGP, Paris)

CELLULAR

/MOLECULAR

BIOLOGY

(signalling

pathways,

apoptosis,

sequencing,

biobanking,

oncogenetics,

immunology …)

Jean Sebastien Frenel

(Institut de la Loire, Nantes)

Philippe Follana

(Centre Lacassagne, Nice)

CIRULATING TUMOR

MARKERS

(CTCs, circulating

tumor nucleic acids)

Audrey Dugué

(Centre F Baclesse, Caen)

Supervision de D Pérol

(Centre Léon Bérard)

Julien Péron

(Institut de cancérologie

HCL)

STATISTICS

Benoit You

(Institut de cancérologie HCL,

Lyon)

PHARMACOLOGY

(PK, modeling)

Laure Fournier

(APHP, Paris)

Nicolas Aide

(Centre F Baclesse, Caen)

IMAGING

(perfusion CT-scanner,

DCE-MRI, PET- CT

scanner)

GINEGEPS

Pierre Alexandre Just

(Hopital Cochin, Paris)

Sabrina Croce

(Instuut Bergonie, Bordeaux)

PATHOLOGY

(tumor banking)

Elisabeth Chereau

(Institut Paoli Calmette, Marseille)

Claire Bonneau

(Institut Curie, Paris)

GYNECOLOGY

SURGERY


GINEGEPS objectives and tasks

Creation in 2013

Objective: to participate in translational research and

early phase trials within GINECO

To propose new

hypotheses and lead translational

research projects

To propose ancillary translational studies

in GINECO trials

To design early phase trials with

new designs or new concepts


GINEGEPS: strengths and weakness Strengths

Young motivated physicians or scientists

All subspecialities are incorporated:

• Oncologists and surgeons involved in

- Drug development

- Trials

- Biology

• Pathologists

• Radiologists

• Statisticians

From all parts of France

Support from GINECO

Any translational

or trial should be possible !


Early phase trials

- MONAVI: ABT 263 => ovaire platine résistant

- ENDOLA: ENDOxan métronomique +

OLAparib + metformine => endomètre

- VICTORIA: AZD2014 + anastrozole, =>

endomètre


Etude de phase II évaluant l’intérêt de l'ABT-263 (Navitoclax) en monothérapie dans le cancer de

l'ovaire réfractaire ou platine-résistant

Investigateur coordonnateur : Pr Florence JOLY

Etude translationnelle : Dr Stéphanie LHEUREUX => Pierre

Emmanuel BRACHET

Essai phase précoce 1: MONAVI


Objectif principal :

Déterminer l’activité de l’ABT-263 chez les patientes en rechute réfractaire ou résistant au platine

Principaux critères :

Cancer de haut grade de type séreux de l’ovaire, des trompes de

fallope ou du péritoine

Résistance au platine OU réfractaire (sauf en 1ère ligne)

Demande d’ajout de l’ANSM :

Patiente ayant reçu au moins 2 lignes de traitement antérieur, incluant le

traitement par sels de platine

Plusieurs lignes de chimiothérapies antérieures possibles

Patiente présentant une maladie progressive mesurable selon les critères

RECIST v1.1

Biopsie obligatoire au screening



ABT-263 (NAVITOCLAX)

Traitement oral – Prise en continu - Cycles de 21 jours

jusqu’à progression ou

toxicité. NAVITOCLAX

150 mg/j

D1 D7 D14

NAVITOCLAX 250 mg/j PO

Période d’induction pendant 7 à 14 j selon niveau de plaquettes

D1 D21 cycle 1 cycle 2

Augmentation de la dose si bonne tolérance hémato pendant induction (si taux de plaquettes ≥ 50 000/mm3 pendant induction)

NB: EI interêt : Thrombopénie



Etude de phase II multicentrique

Soutien PHRC 2011

+ prix MARIAPIA BRESSAN GINEGEPS translationnel

Nombre de patientes à inclure : 46

Durée des inclusions : 24 mois

Nombre de centres en France : 16

Etudes translationnelles : biologique (expression BIM ), Imagerie : TEP , PK



ETAT D’AVANCEMENT DE L’ETUDE

1ère patiente incluse en janvier 2016

6 patientes incluses jusque là



Cancers de l’endomètre avancés: 2 essais

CLIP2-INCA

ENDOLA avec Endoxan métronomique + Olaparib

+ Metformine (Dr B You)

VICTORIA avec anastrozole + AZD2014 (dual

mTORC1/mTORC2 inhibitor) (Dr PE Heudel)

Essai phase précoce 2 et 3: ENDOLA et VICTORIA


ENDOLA VICTORIA

Investigateur Principal Dr B. You Dr P.E. Heudel

Type d’essai Phase I/II Phase II randomisée

Pathologie Carcinome endométrial Carcinome endométrial

avec récepteurs hormonaux

positifs

Drogues ENDOxan métronomique

+ OLAparib

+ Metformine

Anastrozole

+/- AZD2014 (dual

mTorC1/mTorC2 inhibitor)

Objectif principal Phase 1 : Tolérance et dose

recommandée pour phase II

Expansion de cohorte :

Non-progression à 8

semaines

Interim safety analysis :

Tolérance

Efficacy analysis : efficacité

sur la non-progression à 8

semaines

Critères d’inclusion

discriminatifs

-Progression après 1 ligne

de chimiothérapie à base de

platine

- ECOG PS 0-2

- Pas de maladie à risque

d’acido-cetose sous

metformine : insuffisance

rénale < 60 ml/min, insuff

cardiaque…

- Récepteurs hormonaux

positifs

-Progression après max 1

ligne de chimiothérapie et

max 2 lignes

d’hormonothérapie

- Disponibilité de matériel

archivé (FFPE)

- Au moins 1 lésion

biopsiable

- ECOG PS 0-1

- Fasting plasma glucose ≤7

mmol/L (126 mg/dL)

- Pas de diabète de type 1

Escalade de dose Oui guidée par CRM Non

Nombre de patientes Phase 1 : Max 23 patientes

Expansion de cohorte : 6-13

patientes

Max 36 patientes

Max 76 patientes


ENDOLA VICTORIA

Investigateur Principal Dr B. You Dr P.E. Heudel

Type d’essai Phase I/II Phase II randomisée

Biopsie tumorale Non

(sauf si pas de matériel archivé

ou évaluable)

Oui, 2 biopsies :

baseline et à 8 semaines

Pharmacocinétique Non Oui à baseline, 2 heures et 6

heures à 2 reprises (2 jours

HDJ)

Etudes translationelles Non financées

GINEGEPS +++

* CRM => A Dugué (Caen)

*Marqueurs sériques : analyse

dynamiques répétées

- PBMCS : PI3KCA-AKT-

mTor et PAR1

=> B You (Lyon)

- CA125, IGF1 et insuline

=> B You (Lyon)

- ADN tumoral circulant

=> JS Frenel (Nantes)

*Marqueurs sériques : baseline

- DNA repair pathways

=> A Leary (IGR) ; M Rodriguez

et E Rouleau (Curie)

*Marqueurs tumoraux :

PI3KCA-AKT-mtor ; IGFR1, DNA

repair pathways

=> M Rodriguez et E Rouleau

(Curie)

Financées

*Marqueurs tumoraux :

PIK3CA-AKT-mTor, Ribosomes

PE Heudel , I Ray Coquard ,

JJ Diaz (CLB)

*Marqueurs circulants:

ADN tumoral circulant

JS Frenel (Nantes)


Où en est-on ?

ENDOLA:

Accords CPP et ANSM : OK

=> Activation des centres au printemps 2016

VICTORIA:

Accords CPP et ANSM : OK

=> Activation prévue printemps 2016



Translational studies: n= 7

- ATALANTE

- TransCHIVA

- Collaborations PHARMAMAR

- TAPAZ

- PAOLA

- CHRONO

- Chemoradiation in elderly patients


ATALANTE


• A RANDOMIZED PHASE III STUDY OF ATEZOLIZUMAB (MPDL3280A) VERSUS PLACEBO IN PATIENTS PLATINUM SENSITIVE RELAPSE OF EPITHELIAL OVARIAN, FALLOPIAN TUBE, OR PERITONEAL CANCER TREATED BY PLATINUM-BASED CHEMOTHERAPY AND BEVACIZUMAB

• Scientific coordinator : Prof. Eric Pujade-Lauraine MD, PhD Hôpital Hôtel-Dieu, Paris, France

• Principal Investigator : Prof. Jean-Emmanuel Kurtz MD, PhD Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, France

• 447 patients recruited in approximately 100 sites

• Indication Patients with epithelial ovarian cancer (including patients with primary peritoneal and / or fallopian tube adenocarcinoma) who have first or second platinum-sensitive relapse (platinum-free interval > 6 months)

Etudes translationnelles1: ATALANTE


Sollicitation en novembre

Participation active d’une dizaine de membres pour

propositions

Retour sur propositions en décembre 2015

Etudes translationnelles1: ATALANTE


Samples Sampling times Conservation Volume Methodology Budget

Tumor samples

Screening and first

progression : 3* to

6 cores

1 block FFPE*

NA

TMA for angiogenesis

& immune infiltrate

(TIL CD8+, CD95L+,

CD31+ , PD1, B7-H4,

PDL1, CD103, CD3,

CD8, CD4, FOXP3,

CD163, CD68,

NKp46, HLA class I,

CD107a,CD11b, TP53

…)

100 euros / patient

1 block FFPE IHC and multi-

parametric Immuno-

Fluorescence for

inhibitory and

activating receptors:

CTLA-4, CD137,

ICOS, Tim3, Lag3,

OX40

800 euros / patient

1 block FFPE Targeted NGS for

DNA repair : HR and

other repair genes,

p53

800 euros / patient

1 block FFPE* RNAseq or

transcriptome chip

array for gene

signature for

instability, TCGA,

SCNAs, hypoxia

800 euros/patient

1 frozen block* CGH or SNP array for

copy number and

evaluation of genome

instability,

500 euros/patient

1 frozen block Somatic neoepitopes Depending on the budget. > 1000 euros per

patient. TBD if sufficient money (need good

WES + bioinformatics so probably

>1000€/patient)


Blood samples at any time EDTA buffycoat

centrifuged

10 mL

Sanger sequencing or

MLPA/CGH array to

confirm germline origin of

somatic DNA repair genes

mutations

50€/patient

Screening, 3 weeks, 6

weeks and at

progression

EDTA pour ficoll

Frozen PBMCs

10 mL

Whole blood multi-

parametric flow cytometry

phenotype for peripheral

immune parameters

storage:

absolute number and the

state of activation (CD69,

CD25, ICOS, Ki67, CD95,

CD137, GITR, OX40 ..) or

exhaustion/inhibition

(PD1, Tim3, Lag3,

BTLA…) of different T cell

subsets (CD4+, CD8+,

Tγδ, Treg,

memory/effector, Th

subset, …), as well as B

cell subsets and innate

immune cells (monocyte,

DC subsets, and NK cells)

and their co-stimulatory/

regulatory molecules

expression (CD40, CD86,

CD80, PDL1, PDL2,

B7H3, B7H4, Vista,

HVEM, Gal3,..).

120 euros / timepoint

2 tubes STRECK 7 mL * 2

7 mL

NGS for Circulating tumor

DNA

+/- miRNA

630 euros for 2 timepoints

300 euros for 4 timepoints + 5000 euros for analysis

Samples Sampling times Conservation Volume Methodology Budget


CHIVA

J GINECO B You Mars 2016 022

Theme de RT Responsables Prélèvements Objectifs Etat des lieux et Budget

Biomarqueurs histologiques P Just, C Genestie.

Cochin/IGR

- FFPE Identification de nouveaux biomarqueurs

pronostiques

Motivés

72,000 euros

Pharmacogénétique Pr Jacques ROBERT

Institut Bergonié

- Tube de sang sous

EDTA conservé à –20°C

dans un tube en

plastique.

Corrélation entre l’existence de

polymorphisme et la réponse au traitement

Toujours intéressé mais technique non définie

9,400 euros

Pharmacocinétique M. Vidal ; APHP Paris

Pr Michel VIDAL

UMR 8638 CNRS -

- Plasma Etude de la variation de la concentration

plasmatique en Vargatef® au cours du temps

Toujours intéressés

Plasma OK.

Cout = 50000 euros

miRNA

ADN tumoral circulant

B You

Centre Hospitalier Lyon Sud

JS Frenel ICO

Plasma

Plasma

to assess the predictive value of circulating

tumor DNA kinetics

Motivés

69,000 euros

Très motivé

Transcriptome Equipe de Pr Gwenael Ferron

Jeremie Arash Rafii Tabrizi Cornell

Claudius Regaud -Toulouse

- Tumeur congelée

- sang

Evaluer la réponse au TRT par l’analyse de

l ’évolution du profil transcriptionnel de la

tumeur de la biopsie initiale à la chirurgie

d’intervalle

Toujours intéressés

Financement assuré

Tumor genomic profiling A Leary

Gustave Roussy/INSERM U981

- FFPE

- frozen on a subset for

CGH?

Evaluer la correlation entre alterations

genomiques tumorales (Mutations et

applications/pertes) et benefice du traitement

Evaluer l’evaluation du profile genomique

(Mutations et SCNAs) Pre/post tx

Motivés

NGS sur FFPE (70 genes) profondeur 500x pour

150 tumeurs pre et post traitement (300

echantillons) :

205,000 euros

[Optionnel si faisable : CGH sur 100 paires de

tumeurs congelées (pre/post)

110,000 euros]

Projets imagerie : PET SCAN

C. Blanc-Fournier

N. Elie ; F. Baclesse Caen

SCAN DYNAMIQUE

Dr Laure FOURNIER

HEGP

INSERM - U970 -

Toujours intéressés.

50 Petscanner prévus sur 68.

PHRC de Caen 230 000

Toujours intéressée mais doute sur les

réalisations pratiques

75 000 euros


Recensement des échantillons disponibles en cours

Contacts avec investigateurs

=> La répartition des échantillons est prévue en lien

avec le GINECO

Etudes translationnelles 2: CHIVA


PharmaMAR : TMA OVA 301 (O Tredan et A Leary)

Infiltrat Immunitaire (O Tredan CLB)

Impact de YONDELIS sur infiltrat immunitaire des échantillons tumoraux

Valeur pronostique de l’infiltrat immunitaire: CD8 ou lymphocytes T

régulateurs + macrophages. En cours

Génotypage Somatic Copy number Alterations by SNParray-Oncoscan (Affymetrix).

(A Leary CLB)

SCNAs profile : exhaustive panel of genes involved in DNA repair (not limited to HR)

and immune response by SNP array technology (Affymetrix – oncoscan®). This

technology offers the advantage of addressing both DNA repair and host immunity as

predictive biomarkers using a single technique. Bio informatics analysis will be

performed at Gustave Roussy, and results send to PharmaMar for statistical analysis.

120 samples of genomic DNA from patients affected by ovarian carcinoma.

Etudes translationnelles 3: OVA301


• 159 FFPE tumor samples (duplicates) from OVA-301, obtained at

diagnosis, in 2 TMAs.

Methodology: O Tredan => Immunology

2 blocs de TMA construits (correspondant à 82 et 77 tumeurs)

Immuno-histochimiepour les 159 échantillons tumoraux

-population lymphocytaire T : .

=>CD3 représente la population lymphocytaire T totale

=> CD8 représente la population lymphocytaire T8 .

=> FoxP3 représente la population lymphocytaire Treg

-population macrophagique: .

=> CD68 (PGM1) représente la population macrophagique totale .

=>CD163 représente la population macrophagique dite M2

+/-CSF1R, le récepteur modulant la production et la fonction des macrophages

Etudes translationnelles 3: OVA301


OS (Kaplan –Meier. Log-rank test). Categorical variable

Cu

mu

lati

ve

pro

bab

ilit

y

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Time (months)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

OS (RESISTANT T+PLD population. FOXP3).

(p-value=0.0116)

0 (N=9 C=0)>0 (N=6 C=2)Censored

FOXP3=0 FOXP3>0 p-value

N 9 6

Events 9 (100%) 4 (66.7%)

Censored 0 (0%) 2 (33.3%)

Median 9.1 95% CI (1.9-26.3) 37.0 95% CI (7.3-) 0.0116

OS at 12 months 44.4% 95% CI (12.0%-76.9%) 83.3% 95% CI (53.5%-100%) 0.0838

OS at 24 months 22.2% 95% CI (0%-49.4%) 66.7% 95% CI (28.9%-100%) 0.0609

Olivier Tredan

« Je souhaite particulièrement reprendre les données de longues survivantes dans le groupe platinorésistant : génomique tumorale ? »


TAPAZ-P3S (B You)

• Etude PK-PD-PG de pazopanib + paclitaxel

• En attente des patients et des prélèvements (12

patientes incluses)

PAOLA: propositions par A Leary

Revues avec I Ray Coquard et A Leary en novembre

2015

Biomarqueurs de la réparation de ADN au delà de RH;

Biomarqueurs du cycle cellulaire;

Biomarqueurs du stress hypoxique;

Profil immunitaire

+/- ADN circulant

Etudes translationnelles 4 et 5: TAPAZ et PAOLA


CHRONO (JS Frenel)

• Analyse des cinétiques de cfDNA

• Objectifs

Aim 1: The variation of the allele frequency of identified

mutations at baseline, at week 3 and week 6 will be

correlated with the probability of performing a complete

resection.

Aim 2: We will correlate the presence/absence of

mutations in blood at day 15 post surgery with

progression free survival.

Etudes translationnelles 6: CHRONO


Targeted NGS of plasma will be performed with the Ion Torrent PGM

platform using the Ampliseq technology available

A specific panel of 25 genes (15kb) will be developed using the

Ampliseq plateform targeting hotspot mutation of ovarian cancer.

A ddPCR approach will be used to evaluate the molecular residual

disease after surgery.

Etudes translationnelles 6: CHRONO


C-NOW study (Cervical Neoplasms in Older

Women) (M Rodriguez, with C falandry)

Role of chemoradiation treatment in elderly patients

with cervix and endometrial cancers

Etudes translationnelles 7: C-NOW


Au total

3 essais cliniques de phase précoce,

dont une phase I

Incluant des études translationnelles

fortes

7 études translationnelles


Prix Maria Pia Bressan 2016

=> 2 propositions faites des membres du

GINEGEPS


Avenir du GINEGEPS


Nouveau responsable pour 3 ans …

Alexandra Leary , IGR


Merci !


Avenir du GINEGEPS

Changement de responsable aux Journées du

GINECO

Basé sur un vote des membres


Translational Research pour PAOLA

Contexte:

Biomarqueurs prédictifs pour les iPARP:

• Les études à ce jour se focalisent sur les biomarqueurs de la

réparation d’ADN par recombinaison homologue (RH)

Biomarqueurs prédictifs pour les anti-angiogeniques:

• Biomarqueurs angiogéniques (VEGF..)? Peu convaincants

• Profile immunitaire? 2 études à ASCO et une à ESMO


Translational Research pour PAOLA

Contexte:

Biomarqueurs prédictifs pour les iPARP:

• Les études à ce jour se focalisent sur les biomarqueurs de la

réparation d’ADN par recombinaison homologue (RH)

Biomarqueurs prédictifs pour les anti-angiogeniques:

• Biomarqueurs angiogéniques (VEGF..)? Peu convaincants

• Profile immunitaire? 2 études à ASCO et une à ESMO

Etudes TR a priori anticipées par AZ pour PAOLA:

(Discussion May 2014)

Valeur prédictive du Génotype « RH déficient »: Déterminer si des mutations de gènes de la voie RH sont prédictives

Valeur prédictive du Phénotype « RH déficient »: Déterminer si un score de cicatrisation de l’ADN (LOH score) est prédictif d’un bénéfice des PARPi


BUT: Identifier des biomarqueurs prédictifs d’un bénéfice de l’addition d’Olaparib au Bevacizumab dans les CO (BRCA-M+ et sauvages)

GINEGEPS propositions de TR dans PAOLA

2 Thèmes non-redondants avec AZ:

- Biomarqueurs de réparation d’ADN au-delà de la voie RH

- Profile immunitaire

Echantillons et Techniques:

- Tumeurs archivées fixées (IHC, SNParray et

targeted NGS)

- Echantillons sanguins (ADN circulant)


Proposition 1: Déterminer la valeur prédictive

(corrélation avec PFS, OS) de biomarqueurs

impliqués dans la réparation d’ADN au-delà de la voie

RH

GINEGEPS propositions de RT dans PAOLA

Evaluer si des biomarqueurs-clés d’autres voies de réparation prédisent un bénéfice NER : ERCC1, ERCC1-XPF

BER : PARP1, PAR NHEJ : DNA-pK, TP53BP1 MMR : MLH1, MSH2 Autres : FANCD2…

Rationnel: - iPARP pourraient avoir une activité dans des tumeurs avec d’autres déficits de réparation de l’ADN, (dans la voie de NHEJ, par ex) - Des essais d’iPARP sont en cours dans des tumeurs ERCC1 deficientes (voie NER)


Prop 2: Déterminer la valeur prédictive de

biomarqueurs impliqués dans 1) le control du cycle

cellulaire ou 2) dans le ‘hypoxic-stress response’

GINEGEPS propositions de RT dans PAOLA

Evaluer si des altérations de gènes impliqués dans le control du cycle cellulaire (Chk1, ATM/ATR, Cyclin D1…) ou Dans la réponse à l’hypoxie (HIF1a, SHMT2…) prédisent un bénéfice du beva seul ou en association aux iPARP

Rationnel: 1) La capacité de controller le cycle cellulaire et de permettre des ‘pauses’ pour réparer l’ADN est souvent deregulée ds les CO de haut grade et pourrait prédire une sensibilité aux iPARP

2) L’hypoxie induite par le beva pourrait augmenter l’efficacité des iPARP, les tumeurs caractérisées par des déficits in ‘hypoxic-stress response’ pourrait être particulièrement sensibles aux iPARP


Prop 3: Déterminer la valeur prédictive de l’ADN

circulant

GINEGEPS proposition de RT dans PAOLA

Corréler la cinétique de l’ADN circulant à la PFS/SG, Evaluer le profil mutationel de l’ADN circulant et Déterminer si la rechute est associée à des mutations restoratrices de fonction chez les ptes BRCA mutées.

Rationnel: 1) La cinétique de l’ADN circulant (total) pourrait avoir une valeur pronostique et prédictive

2) L’ADN circulant permet accès au profil génomique de la tumeur ‘aujourd’hui’ plutôt qu’au diagnostique pré-chimio

3) Les mutations restauratrices de fonction BRCA sont décrites comme un mécanisme de résistance acquise aux iPARP


Prop 4: Déterminer la valeur prédictive du profil

immunitaire

GINEGEPS proposition de RT dans PAOLA

Valider la signature immune de ICON 7 dans PAOLA bras beva seul Evaluer la valeur prédictive de la signature pour l’addition de l’olaparib Déterminer si les TILs offre une information pronostique et prédictive avec beva +/- olaparib

Rationnel: 1) Les tumeurs ‘immune-high’ ont un bon pronostic et peu de bénéfice du bevacizumab (signature de Gourley ASCO 2014)

2) Les TILs (tumor infiltrating lymphocytes) prédisent un bon pronostic dans les cancers du sein

3) Les tumeurs ‘immune-low’ ou ‘proangiogéniques’ ont un mauvais pronostic, et pourraient particulièrement bénéficier de l’association beva + iPARP


Translational studies: TAPAZ

TAPAZ-P3S, a Pharmacogenetic-Pharmacokinetic Profiling Study of patients enrolled in TAPAZ trial

Primary objective:

To characterize the relationships between pharmacokinetic (PK) parameters of paclitaxel and pazopanib and SNP-based pharmacogenetic (PG) profiles of pazopanib metabolism enzymes.

Secondary objectives To identify interactions between paclitaxel and pazopanib

To search for links between PK-PG profiles and toxicity/efficacy outcomes

To identify patient PG profiles associated with high risks of drug-drug interactions (DDIs) leading to exacerbated toxicity or reduced efficacy

To define the rational basis of potential drug dose adjustment based on PG profiles of patients



• Pharmacocinétique

• Full PK of pazopanib: 20 patients

• Run-in period: pazopanib seul: Cycle 1 day 7: predose; 1 ; 2; 4; 6;

8; 12 and 24h ;

• Combination period: Cycle 1 day 22: predose; 1 ; 2; 4; 6; 8; 12

and 24h

• Limited sampling of pazopanib: remaining patients

• Cycle 1 day 22: predose; 2h; 6h (and +/- 24h if the patient is

hospitalized for any reason)

• Pharmacogénétique

Baseline: CYP3A4: *1B et *22 ; CYP3A5 : *3 et *6 ; CYP1A2 : *1F; ABCB1 :

1236, 2677 et 3435 ; SLCO1B1 : *5 et *15 + B3; UGT1A1 *28 et *6



Costs: Budget planned for PK of 20 full PK patients

and all limited PK patients and for PG of all patients

Pharmacokinetic assays: 12,900 euros

Pharmacogenetic assays: 10,000 euros

Data analysis: 15,000 euros

Logistic costs: 23,660 euros

Total: 61,560 euros


Prix maria Bressan

Appel d’offre lancé le 8 octobre 2014

« projet de recherche translationnelle en cancérologie gynécologique et tout particulièrement sur les cancers ovariens »

Date limite : 8 janvier

2 propositions déposées:

Marqueurs prédictifs de réponse au bevacizumab pour les tumeurs malignes des cordons sexuels et du stroma de l'ovaire dans le cadre de l’essai ALIENOR (Avastin and weekly pacLItaxel use in sEx cord-stromal ovariaN tumORs): Pierre Etienne Heudel

TAPAZ-P3S, a Pharmacogenetic-Pharmacokinetic Profiling Study of patients enrolled in TAPAZ trial: Benoit You


Points généraux

15 décembre 2014: réunion face to face Règles de fonctionnement: 3 réunions de visu par an

Equipe directrice renouvellée par périodes de 3 ans

Réflexion autour d’un essai de phase précoce sur lequel les membres grefferont des études de RT

Prochaine réunion GINEGEPS aux Journées du GINECO


Altered DNA damage repair

OLAPAR

IB METRONOMIC

CYCLOPHOSPHAM

IDE

Endometrial cancer cell

Anti-cancer

effets

Biomolecular alterations in

endometrials cancer cells

ENDOLA trial Tested

drugs

METFORMI

N


Objectives Principal objective

To assess the safety and recommended phase 2 trial dose (RP2D) of olaparib

combined to metronomic cyclophosphamide and metformin in patients with recurrent

advanced/metastatic endometrial carcinomas.

Secondary objectives

To assess the efficacy of olaparib combined to metronomic cyclophosphamide and

metformin in patients with advanced/metastatic endometrial carcinomas

To obtain data on the pharmacokinetic parameters of olaparib when combined to

metronomic cyclophosphamide and metformin, including data on the risk of

pharmacokinetic interactions

To obtain data on the respective pharmacodynamic effects of the 3 drugs on involved

signaling pathways (PI3K-AKT-mTor-S6K; PAR1 in PBMCs) and on CA-125, along

with potential pharmacodynamic interactions

To obtain data about impact of DNA damage repair alterations: homologous

recombination, Lynch syndrome on the combination effects


Prospective multicentric phase I/II open-label dose-escalation

study meant to assess the safety, the RP2D, potential PD and

PK interactions, as well as the efficacy of olaparib combined to

metronomic cyclophosphamide and metformin in patients with

recurrent advanced endometrial carcinomas.

During cycle 1 only, the 3 drugs will be gradually given in run-in

periods:

Olaparib alone from day1 to day 7 (week 1).

Olaparib + metronomic cyclophosphamide from day 8 to day 14 (week 2).

Olaparib + metronomic cyclophosphamide + metformin on day 15, and

onwards (week 3).

It will enable assessment of PK and PD

interactions induced by the 3 drugs in PBMCs (PI3KCA-AKT-mTor

and PARP-1).


Escalade de dose guidée par CRM

Dose levels Olaparib dose (mg qd PO) Cyclophosphamide (mg qd PO) metformin (mg qd

PO)*

-2 50 50 every other day 1500 (or 1000**)

-1 100 50 1500

1 (Starting dose) 150 50 1500

2 200 50 1500

3 300 50 1500


Inclusion criteria

Woman older than 18 years et younger than 81 year old

Patients with histologically and/or cytologically documented endometrial

carcinoma (type I or type II), recurrent after platinum-based chemotherapy.

Patients with Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status

≤ 2

There is no limitation to prior number of therapies

Patients who have measurable disease according to Response Evaluation

Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1

Patients with adequate bone marrow function

*Absolute granulocyte count ≥ 1.0 x 10 9 /L

*Platelet count ≥ 100 x 10 9 /L

Patients with adequate renal function :

* Calculated creatinine clearance >= 60 ml/min

Patients with adequate hepatic function

*Serum bilirubin < 1.25 x UNL and AST/ALT ≤ 2.5 X UNL (≤ 5 X UNL for patients

with liver metastases)

Patients who gave its written informed consent to participate to the study

Patients affiliated to a social insurance regime


Participating centers

To be determined with GINECO and INCA …

GINEGEPS GINECO Group on Early Phase Studies · IMAGING (perfusion CT-scanner, DCE-MRI, PET- CT...

Documents

Transcript of GINEGEPS GINECO Group on Early Phase Studies · IMAGING (perfusion CT-scanner, DCE-MRI, PET- CT...