GENTAMICIN
-
Upload
erniyulihapsari -
Category
Documents
-
view
352 -
download
12
Transcript of GENTAMICIN
June 2002, Volume 22, Number 4, Pages 268-274
Table of contents Previous Article Next [PDF]
Original Article
Comparison of Once-Daily Versus Twice-Daily Gentamicin
Dosing Regimens in Infants 2500 g†
Ghanshyam Agarwal MD1, Alok Rastogi MD, MRCP2, Suma Pyati
MD3, Angela Wilks MD1 and Rosita S Pildes MD3
1Department of Pediatrics, Division of Neonatology, Cook County Children's Hospital,
Chicago, IL, USA
2Department of Pediatrics, University of Illinois, Chicago, IL, USA
3Department of Pediatrics, The Finch University of Health Sciences, The Chicago
Medical School, Chicago, IL, USA
Correspondence to: Alok Rastogi, MD, Division of Neonatology, Cook County
Hospital, 700 South Wood Street, Chicago, IL 60612, USA
†Presented, in part, at the annual meeting of the Society for Pediatric Research, Boston,
MA, May 2000.
Abstract
OBJECTIVE: There is no uniformity in the current
recommendations of dosing regimen of gentamicin for neonates. We
conducted a prospective, randomized, controlled trial to compare a
once-daily dosing regimen to the twice-daily dosing regimen for
neonates 2500 g during the first 7 days after birth.
STUDY DESIGN: Infants 2500 g admitted to the Neonatal
Intensive Care Unit and prescribed gentamicin for suspected
bacterial infection were randomized to receive either 4 mg/kg every
24 hours, study group (n=20), or a standard regimen of 2.5 mg/kg
every 12 hours, control group (n=21). Serum gentamicin
concentrations (SGCs) were followed and gentamicin
pharmacokinetics calculated on all infants.
RESULTS: Peak SGC 30 minutes after the first dose was 8.21.7
g/ml in the study group, compared to 6.41.5 g/ml in the
control group (p=0.001). Ninety-five percent of study group infants,
compared to 81% of the control group, had peak SGCs in
therapeutic range after the first dose. Peak SGC at 48 hours (steady
state) was 8.91.5 in the study group and 6.81.1 in the control
group (p=0.0001). On further analysis, a significantly higher
percentage of infants in the study group, compared to the control
group, had peak SGCs in higher therapeutic ranges of 6 to 12
g/ml as well as 8 to 12 g/ml. None of the study infants, compared
to six control infants, had trough SGCs 2 g/ml at steady
state. Thus, none of the study group infants, versus six of the control
group infants, needed a dosing adjustment at 48 hours (p=0.02,
Fisher's exact test).
CONCLUSION: We found that 4 mg/kg gentamicin given every 24
hours achieved significantly higher peak SGCs and safe trough
concentrations in all infants, compared to the twice-daily regimen of
2.5 mg/kg. We suggest that SGCs may not need to be followed in
term infants prescribed a short course of this once-daily regimen for
suspected early-onset sepsis if renal functions are normal. Journal of
Perinatology (2002) 22, 268274 DOI: 10.1038/sj/jp/7210704
INTRODUCTION
Gentamicin, along with ampicillin, is widely used in full-term neonates
as empirical therapy for presumed early-onset sepsis because the
combination is synergistic against common etiologic agents prevalent in
this age group.1,2 Similar to other aminoglycosides, gentamicin has a
narrow therapeutic index,3 and monitoring of serum concentrations is
essential to ensure optimum therapeutic concentrations and to avoid the
likelihood of nephrotoxicity and ototoxicity. Studies have suggested the
importance of achieving high therapeutic serum gentamicin
concentration (SGC) at the outset of therapy for improving the outcome
of patients with Gram-negative infections.4,5 Grasso et al.,6 in their in
vitro model, showed that a high peak gentamicin concentration is the
main determinant for antibacterial activity. Studies in adult patients have
demonstrated high-dose, extended-interval dosing of aminoglycosides to
be more efficacious and potentially less toxic compared to multiple
daily doses.7,8,9 However, data in neonates are sparse and neonatal
reference books continue to suggest varying dose schedules for full-term
infants.1,10,11
The aim of our study was to establish a uniform once-daily dose
regimen for gentamicin for full-term neonates and compare its
pharmacokinetics with that of traditional twice-daily dose regimen. For
this purpose, we chose to evaluate the new dose schedule of gentamicin,
i.e., 4 mg/kg given at 24-hour intervals, as recommended recently by
Neofax,12 a neonatal formulary book widely used for reference purposes.
We compared this schedule with the traditional dose schedule of
gentamicin, i.e., 2.5 mg/kg given at 12-hour intervals.11,13
METHODS
This study was designed as a prospective, randomized, controlled trial
and was conducted in the Neonatal Intensive Care Unit (NICU) of the
Cook County Children's Hospital, Chicago, IL, from March 1999 to
November 1999. The protocol was approved by the Institutional Review
Board of the Cook County Hospital. Written consent from parents was
required before enrollment of an infant in the study. The decision to
initiate gentamicin therapy was made by the treating attending
neonatologist. Inclusion criteria were: (1) birth weight 2500 g; (2)
age 7 days; (3) APGAR scores of 5 at 5 minutes; and (4)
suspected systemic or focal bacterial infection. Exclusion criteria were:
(1) history of perinatal asphyxia, shock, or cardiopulmonary arrest; (2)
seizures; (3) anomalies of the kidney or ear; (4) major congenital
anomalies incompatible with life; and (5) presence of neuromuscular
disorder.
Infants were randomly assigned to either study group or control group
by picking up a preassigned sealed envelope containing consecutive
infant numbers. For each number, a corresponding assignment, "study"
or "control," was randomly ordered as per a computer-generated list.
The study group infants were given gentamicin at 4 mg/kg per dose
every 24 hours12 and the control group infants were given gentamicin at
2.5 mg/kg per dose every 12hours.13 Neofax has recommended that
37 weeks13 and 38 weeks 12 be used to define full-term infants.
However, we used birth weight of 2500 g as a convenient and
duplicable characteristic for the term and near-term infants because a
majority of our mothers did not have accurate dates. Gentamicin was
infused over a 30-minute period with a metered syringe pump using a
microbore tubing. The tubing was flushed with routine flush solution
after completion of infusion. All infants were concomitantly treated with
ampicillin.
Data Collection
The following infant demographic profile was collected: gestational age
as determined by maternal history and confirmed by physical and
neurological exam based on Dubowitz gestational age assessment,14
birth weight, length, weight for gestational age, mode of delivery,
APGAR scores at 1 and 5 minutes, and postnatal age at the time of
initiation of therapy. Presence of patent ductus and concurrent use of
any nephrotoxic medications in the infant were also recorded. The
maternal demographic profile included: history of prolonged rupture of
membranes; chorioamnionitis; use of nephrotoxic medications, such as
aminoglycosides, diuretics, and indomethacin; and events, if any, that
may affect the fetal renal functions.
A complete blood count, blood culture, and urine latex antigen for group
B Streptococcus were done as a part of sepsis work up and were
recorded in the data sheet. Serial CBCs, urine culture, and CSF results
were also recorded, if requested by the treating physician, based on
clinical indications. Renal functions were monitored by measuring 24-
hour urine output on days 1, 2, and 3 of therapy. Serum electrolytes,
blood urea nitrogen, and serum creatinine were measured on days 2 and
3 of the study. Urine sodium and urine creatinine were measured on
days 2 and 3 of therapy.
SGCs
Blood for peak SGC was drawn 30 minutes after completion of the
gentamicin infusion and, for trough concentration, 30 minutes prior to
the start of gentamicin infusion. SGCs were measured after the first dose
and before and after the doses at 24 and 48 hours in the study group and
after the first dose and before and after the doses at 12, 24, and 48 hours
in the control group. To compare gentamicin pharmacokinetics, an
additional SGC was measured 11 hours after completion of the first
dose of gentamicin in the study group and was labeled as midpoint. This
SGC corresponded to the trough SGC in the control group taken before
the dose at 12 hours. Trough and peak SGCs drawn with the dose at 48
hours were considered to reflect steady state.
SGCs were measured by fluorescence polarization immunoassay
analyzer (Abbott, Axsym, Abbott Park, IL). Serum levels of <0.3
g/ml were reported as 0.3 g/ml. The coefficient of variation was
9.5% at a concentration of 1.15 g/ml and 7.9% at a concentration of
7.3 g/ml. Serum creatinine, urine sodium, and urine creatinine were
measured by Kinetic Alkaline Picrate methods using Olympus AV600.
Therapeutic SGCs
Peak SGC between 5 and 12 g/ml and trough SGC of <2 g/ml
were considered therapeutic.12,15,16 Dose adjustments were made during
the first 48 hours of study if peak SGC was <5 g/ml andinfant had
abnormal white blood cell count or positive blood culture or definite
evidences of sepsis. Dose adjustments were also made during this time
if gentamicin peak level was >12 g/ml and/or a trough level was
2 g/ml and there were signs of renal insufficiency as indicated
by high serum creatinine (>1.0 mg/dl), or an increase in the serum
creatinine value by >0.5 mg/dl or unexplained polyuria as defined by
urine output of >4 ml/kg per hour or oliguria as defined by urine output
of <1 ml/kg per hour.
Pharmacokinetics of Gentamicin
Individual pharmacokinetics measurements were done using one
compartment open linear model. The elimination rate constant (k) for
gentamicin was calculated by using the following formula:
k=(Cpmax/Cpmin)ln/time interval between two serum concentrations, where
Cpmax is peak SGC, Cpmin is trough SGC, and ln is natural log. The
biological half-life of gentamicin was calculated as 0.693/k. The volume
of distribution (Vd, l/kg) for gentamicin was calculated as Vd=dose per
kg/(Cpmax-Cpmin).
Hearing screen was done in all infants using the Natus ALGO infant
hearing screener. The result is displayed as Pass/Refer for individual
ear. The sensitivity of the result is 98% and specificity 96%. Hearing
screens were performed on all infants prior to discharge from the NICU.
Statistical Analysis
The trial was proposed as a pilot study. We planned to enroll 20 infants
in each arm of the study. Allowing for attrition and exclusion from the
study, we initially planned to enroll 10% more than the requisite
number. Statistical analysis was performed after enrollment of all
infants. All data were entered on an SPSS program. Statistical analysis
was performed using chi-square test and Fisher's exact test if necessary
for discrete variables, and two-way analysis of variance for continuous
variables. p<0.05 was considered significant.
RESULTS
Forty-four infants met the criteria and were enrolled in the study. Three
infants were excluded after enrollment: parents of two infants withdrew
consent, and a third infant was excluded because the initial blood
sample was lost. Thus, there were 41 infants: 20 in the study group and
21 in the control group. All infants were enrolled within the first 24
hours after birth. Table 1 lists the demographic profile of the two
groups. The groups were comparable in regard to birth weight,
gestational age, APGAR scores, postnatal age, and diagnosis of, or
severity of, neonatal illness. Two infants in each group required
inotropes for hypotension.
SGCs
As expected, the peak SGCs at all times were significantly higher in the
study group compared to the control group (Table 2). All but one infant
(4.78 g/ml) in the study group achieved therapeutic concentrations
(512 g/ml) immediately after the first dose compared to 17 infants
(81%) in the control group (Figure 1A). Subsequently, none of the
infants in the study group had subtherapeutic SGCs, whereas in the
control group, two infants at 24 hours and one infant at 48 hours still
had subtherapeutic SGCs (Figure 1C).
On further analysis, 93% of all peak SGCs in the study group was in a
higher therapeutic range of 6 to 12 g/ml11 compared to 57% in the
control group (p=0.0001) (Table 2). The difference was not significant
between the two groups after the first dose, but a significantly higher
percentage of infants in the study group compared to the control group
had peak SGCs between 6 and 12 g/ml after the doses at 24 and 48
hours. In addition, a significantly higher percentage of infants in the
study group compared to the control group had peak SGCs between 8
and 12 g/ml range at each time point studied (Figure 2).
None of the infants in either group had toxic peak SGCs of >12
g/ml at any time point (Figure 1, A and C). None of the infants in the
study group had a potentially toxic trough concentration of 2
g/ml before the 24-hour dose or before the dose at 48 hours. In contrast,
nine control infants at 24 hours (43%) (p=0.001) and six infants at 48
hours (29%) (p=0.02) had potentially toxic trough SGCs (Figure 1B).
Thus, six control infants (29%) compared to none of the study infants
required a change in dosing schedule after the dose at 48 hours (p=0.02).
One of these control infants also had subtherapeutic peak SGC at
48hours.
Two infants in the study group prior to the dose at 24 hours and one
infant prior to the dose at 48 hours had trough SGC of <0.5 g/ml
(Figure 1B), whereas none of the infants in the control group had such
extremely low trough SGCs at any time.
Infants <37 weeks of gestation had similar trough and peak SGCs as
their term counterparts, and excluding these infants did not change
results. However, our results should not be extrapolated for preterm
infants because we had only a small number of infants <37 weeks of
gestation (Table 1).
Gentamicin Pharmacokinetics
No differences were found between the two groups for gentamicin half-
life (5.821.7 and 5.461.4 hours for the study and the control groups,
respectively) or elimination rate constant (0.130.03 and 0.140.05
hours; study versus control).
Blood cultures in two control group infants grew group B
Streptococcus. None of the study group infants had positive blood
cultures. There were no differences in urine output, serum creatinine, or
creatinine clearance between the two groups (Table 3). All infants
passed a hearing screen test done prior to the discharge from hospital.
DISCUSSION
Our study demonstrates that once-daily dose of 4 mg/kg gentamicin
achieved significantly higher peak SGCs and safe trough SGCs in all
infants compared to the twice-daily regimen of 2.5 mg/kg. None of the
infants receiving once-daily dose required an adjustment in dosing
compared to nearly 30% of those receiving twice-daily dosing (p=0.02).
Since the original article by McCracken and Jones,17 several gentamicin
dosing regimens have been recommended in an attempt to achieve
optimal therapeutic serum concentrations. It has been shown that
clinical response to aminoglycosides, such as gentamicin, depends on
the peak serum concentrations and the peak-to-MIC ratio.4,18 The clinical
outcome was better and the mortality rate lower in adult patients with
pneumonia or sepsis caused by Gram-negative bacteria when peak
serum aminoglycoside concentrations exceeded 5 g/ml during the
first day of treatment.4,18 Themortality rate was only 2.4% when
gentamicin or tobramycin peak concentrations drawn 1 hour after a 30-
minute infusion exceeded 5 g/ml compared to 21% among patients
with peak SGC of <5 g/ml after the first dose.4 This observation
was supported by Noone et al.5 who reported an 88% cure rate if peak
SGCs were 5 g/ml in patients with bacteremia and 8
g/ml in patients with pneumonia compared to only 12% cure rate if peak
SGCs were below these ranges during first 72 hours of therapy. A
higher-dosage, extended-interval regimen of gentamicin in neonates
2500 g allows higher peak serum concentrations that are now
considered therapeutic and yet avoids cumulation of drug.
The need to achieve serum therapeutic concentrations immediately after
the first dose is not addressed by the currently available dosing
recommendations for neonates.10,11 To achieve high peak SGC in
neonates, several investigators have tried a loading dose of 5 mg/kg in
neonates.16,19 However, what subsequent doses should be used is not
clear. In our study, 95% of infants receiving gentamicin at 4 mg/kg at
24-hour intervals achieved therapeutic SGCs after the first dose
compared to 81% of the infants in the control group. None of the infants
in the study group had SGCs of <5 g/ml at 24 and 48hours,
whereas in the control group, two infants at 24 hours (9.5%) and one
infant at 48 hours (4%) still had SGCs of <5 g/ml.
The bactericidal activity of aminoglycosides, such as gentamicin, not
only depends on peak SGC but also on the ratio of peak SGC to MIC for
a given microbe. Moore et al.,18 in a post hoc analysis of four
randomized, double-blind, controlled trials of aminoglycosides for the
treatment of Gram-negative sepsis, demonstrated a graded
doseresponse effect between an increasing peak concentration-to-MIC
ratio and the clinical response. The response rate in their study was
approximately 90% when peak-to-MIC ratio was 8 to 12. None of our
infants suffered from Gram-negative sepsis, but we speculate that the
gentamicin dose of 4 mg/kg given at 24-hour intervals to infants
2500 g would be potentially more efficacious in infants with such
infections sensitive to gentamicin even at a MIC of 1 g/ml because
a significantly higher percentage of infants in the study group, compared
to the control group, had peak SGCs between 8 and 12 g/ml
(Figure 2).
Several studies in the last decade have examined SGCs in neonates;
however, some have used extremely small sample size20 and others are
not prospectively designed in a randomized manner.21,22,23,24 A recent
study by Thureen et al.21 used once-daily versus twice-daily dose in
neonates 34 weeks of gestation. The dosing regimen was similar to
our study. Infants were prospectively temporally allocated to receive
one of the two regimens in this cohort study. However, 50% of the
infants in their study receiving twice-daily dose were <37 weeks of
gestation, whereas only 26% of those receiving once-daily dose were
preterm, suggesting a bias toward administering twice-daily dose to
preterm infants. Similar to our findings, Thureen et al. showed that
traditional regimen of 2.5 mg/kg given at 12-hour intervals achieved
significantly lower peak SGCs compared to the group receiving 4 mg/kg
at 24-hour intervals. Lundergan et al., using a bolus gentamicin dose of
5 mg/kg followed by 4 mg/kg in term infants 2500 g, also showed
significantly higher peak SGCs compared to the historical controls who
were given 2.5 mg/kg at 12-hour intervals.23
A significantly higher percentage of infants in the control group
compared to the study group had potentially toxic trough SGCs. This
finding is particularly important in clinical management. Mean trough
concentrations were also significantly lower in the study group
compared to the control group. Recently, Hayani etal.20 studied
gentamicin pharmacokinetics in term infants. They randomized 11
infants to receive 5 mg/kg every 24 hours and 16 infants to receive 2.5
mg/kg every 12 hours. Infants were given gentamicin either
intramuscularly or intravenously. The authors found similar trough
concentrations between the two groups. However, the difference in
trough concentrations might have been missed in their study because of
the small sample size and further dichotomizing the groups for the route
of administration. Our study confirms the findings of Thureen et al.21
and Lundergan et al.,23 who also found significantly lower trough
concentrations and a lower incidence of potentially toxic trough
concentrations in infants receiving once-daily dose of gentamicin
compared to those receiving twice-daily dose.
Using the currently available guidelines for therapeutic range, we found
that approximately a third of the infants in the control group, compared
to none in the study group, required a modification in the gentamicin
dosing (p=0.02). This finding is similar to findings of Lundergan et al.23
who reported a comparative cohort study recently. Approximately 45%
of term infants who received twice-daily dose of 2.5 mg/kg gentamicin
required a change in dosing regimen in their study compared to none of
the infants who received 5 mg/kg as initial bolus followed by 4 mg/kg at
24-hour intervals. These findings might obviate the need to follow
SGCs in term infants who are given a 2- or 3-day course of gentamicin
to rule out sepsis. We recommend that SGCs should still be followed in
term infants who receive gentamicin for a longer duration or those who
have a predisposition to abnormal renal functions, e.g., infants with
perinatal asphyxia or low APGAR scores.
The significance of the low trough SGCs (<0.5 g/ml) found in a
small percentage of the study infants is not clear at this time. Young and
Mangum12 have recently recommended a trough level of 0.5 to 1.0
g/ml as therapeutic, but there is no support in the literature for this
recommendation. Aminoglycosides, such as gentamicin, induce
postantibiotic effect and continue to inhibit growth of Gram-negative
organisms for up to 7 hours after the exposure to minimal inhibitory
concentrations of aminoglycosides.25 The length of postantibiotic effect
appears to be dose-dependent. The long postantibiotic effect of
aminoglycosides after exposure to high serum drug concentrations
suggests that regimens recommending higher doses of gentamicin given
at longer intervals will potentially be more efficacious in neonates with
Gram-negative infections.
We conclude that 4 mg/kg gentamicin given at 24-hour intervals to
neonates 2500 g at birth in the immediate neonatal period achieves
early therapeutic peak serum concentration and safe trough
concentrations in all infants compared with the conventional twice-daily
regimen of 2.5 mg/kg given at 12-hour intervals. Whether this once-
daily regimen of 4 mg/kg in term infants will improve clinical outcome
in proven Gram-negative infections requires further studies with an
extremely large sample size as only a very small percentage of infants
have such infections. However, extrapolating data from adults and
animal studies, this regimen may be most appropriate. Additionally, it
will reduce hospital expenses by cutting the cost of material, labor, and
processing.
Acknowledgements
We are indebted to DF Kimball, PhD, and his staff from Department of Pathology for
performing gentamicin concentrations, and the nursing and medical staff of the NICU,
Cook County Hospital, for their assistance in data collection.
References
1 Hickey SM, McCracken G Jr. Postnatal bacterial infections. 6th ed. In: Fanaroff
AA, Martin RJ, editors Neonatal Perinatal Medicine. Diseases of the Fetus and Infant
St. Louis, MO, USA: Mosby, 1997, p 713-31.
2 American Academy of Pediatrics. In: Pickering LK, editor Red Book: Report of the
Committee on Infectious Diseases 25th ed Elk Grove Village, IL, USA: American
Academy of Pediatrics, 2000, p 241-2.
3 Papp CM, Nahata MC. Clinical pharmacokinetics of antibacterial drugs in
neonates. Clin Pharmacokinet 1990; 19: 280-318. MEDLINE
4 Moore RD, Smith CR, Lietman PS. The association of aminoglycoside plasma
levels with mortality in patients with Gram-negative bacteremia. J Infect Dis 1984;
149: 443-8. MEDLINE
5 Noone P, Pattison JR, Davies DG. The effective use of gentamicin in life
threatening sepsis. Postgrad Med J 1974; 50: 9-16. MEDLINE
6 Grasso S, Meinardi RD, De Carneri I, Tamassai V. New in vitro model to study
the effect of antibiotic concentration and rate of elimination on antibacterial activity.
Antibact Agents Chemother 1978; 13: 570-6.
7 Prins JM, Buller HR, Kuiiper EJ, Tange RA, Speelman P. Once versus thrice
daily gentamicin in patients with serious infections. Lancet 1993; 341: 335-9.
MEDLINE
8 Rozdzinski E, Kern WV, Reichle A et al. Once-daily versus thrice-daily dosing of
netilmicin in combination of -lactam antibiotics as empirical therapy for febrile
neutropenic patients. J Antimicrob Chemother 1993; 31: 585-98. MEDLINE
9 Barza M, Ioannidis JPA, Cappelleri JC, Lau J. Single or multiple daily doses of
aminoglycosides: a meta-analysis. Br Med J 1996; 312: 338-45.
10 Taketomo CK, Hodding JH, Kraus DM. Pediatric Dosage Handbook 6th ed
Hudson, OH: Lexi-Comp, 1999, p 421-4.
11 Sieberry GK, Iannone R. The Harriet Lane Handbook, John Hopkins Hospital
15th ed St. Louis, MO, USA: Mosby, 2000, p 728.
12 Young TE, Mangum OB. Neofax, A Manual of Drugs used in Neonatal care 11th
ed Raleigh, NC, USA: Acron Publishing, 1998.
13 Young TE, Mangum OB. Neofax, A Manual of Drugs Used in Neonatal care 8th
ed Columbus, OH, USA: Ross Products Division, Abbott Laboratories, 1995.
14 Dubowitz LM, Dubowitz V, Goldberg C. Clinical assessment of gestational age
in the newborn infants. J Pediatr 1970; 77: 1-10. MEDLINE
15 Semchuk WM, Shevchuk YM, Sankaran K, Wallace SM. Prospective,
randomized, controlled evaluation of a gentamicin loading dose in neonates. Biol
Neonat 1995; 67: 13-20.
16 Gal P, Ransom JL, Weaver RL. Gentamicin in neonates: the need for loading
doses. Am J Perinatol 1990; 7: 254-7. MEDLINE
17 McCracken GH Jr, Jones LG. Gentamicin in the neonatal period. Am J Dis Child
1970; 120: 524-33. MEDLINE
18 Moore JD, Lietman PS, Smith CR. Clinical response to aminoglycoside therapy:
importance of the ratio of peak concentration to minimal inhibitory concentration. J
Infect Dis 1987; 155: 93-9. MEDLINE
19 Dahl LB, Melby K, Guttenberg TJ, Storvold G. Serum levels of ampicillin and
gentamicin in neonates of varying gestational age. Eur J Pediatr 1986; 145: 218-21.
MEDLINE
20 Hayani KC, Hatzopoulos FK, Frank AL et al. Pharmacokinetics of once-daily
dosing of gentamicin in neonates. J Pediatr 1997; 131: 76-80. MEDLINE
21 Thureen PJ, Reiter PD, Gresores A, Stolpman NM, Kawato K, Hall DM. Once-
versus twice-daily gentamicin dosing in neonates 34 weeks' gestation: cost-
effectiveness analyses. Pediatrics 1999; 103: 594-8. MEDLINE
22 Skopnik H, Heimann G. Once daily aminoglycoside dosing in full term neonates.
Pediatr Infect Dis J 1995; 14: 71-2. MEDLINE
23 Lundergan FS, Glasscock GF, Kim EH, Cohen RS. Once daily gentamicin
dosing in newborn infants. Pediatrics 1999; 103: 1228-34. MEDLINE
24 Murphy JE, Austin ML, Frye RF. Evaluation of gentamicin pharmacokinetics
and dosing protocols in 195 neonates. Am J Health-Syst Pharm 1998; 55: 2280-8.
MEDLINE
25 Vogelman B, Gudmundsson S, Turnidge J, Leggett J, Craig WA. In vivo
postantibiotic effect in a thigh infection in neutropenic mice. J Infect Dis 1988; 157:
287-98. MEDLINE
Figures
Figure 1A Scattergraph of serum gentamicin concentrations by the study groups. A,
Peak SGCs after the first dose. B, Trough SGCs before the dose at 48 hours from the
start of therapy. C, Peak SGCs after the dose at 48 hours. Peak SGCs were drawn 30
minutes after the completion of gentamicin infusion, and trough SGCs up to 30
minutes prior to the next dose. A line is drawn at 5 g/ml in subsets (A) and (C)
and at 2 g/ml in subset (B) to separate subtherapeutic/toxic SGCs. In each
column, same infant's SGCs are plotted in each of the three panels.
Figure 1C Scattergraph of serum gentamicin concentrations by the study groups. A,
Peak SGCs after the first dose. B, Trough SGCs before the dose at 48 hours from the
start of therapy. C, Peak SGCs after the dose at 48 hours. Peak SGCs were drawn 30
minutes after the completion of gentamicin infusion, and trough SGCs up to 30
minutes prior to the next dose. A line is drawn at 5 g/ml in subsets (A) and (C)
and at 2 g/ml in subset (B) to separate subtherapeutic/toxic SGCs. In each
column, same infant's SGCs are plotted in each of the three panels.
Figure 1B Scattergraph of serum gentamicin concentrations by the study groups. A,
Peak SGCs after the first dose. B, Trough SGCs before the dose at 48 hours from the
start of therapy. C, Peak SGCs after the dose at 48 hours. Peak SGCs were drawn 30
minutes after the completion of gentamicin infusion, and trough SGCs up to 30
minutes prior to the next dose. A line is drawn at 5 g/ml in subsets (A) and (C)
and at 2 g/ml in subset (B) to separate subtherapeutic/toxic SGCs. In each
column, same infant's SGCs are plotted in each of the three panels.
Figure 2 Percentage of peak SGCs that was in the high therapeutic range (812
g/ml) during the first 48 hours of therapy. Study versus Control: **p<0.01;
***p<0.001.
Tables
Table 1 Demographic Profile
Table 2 SGCs
Table 3 Renal Functions
June 2002, Volume 22, Number 4, Pages 268-274
Table of contents Previous Article Next [PDF]
Perbandingan Rejimen Gentamisin Sekali-Harian-harian Versus Twice Dosis pada Bayi 2500 g †
Ghanshyam MD1 Agarwal, Alok Rastogi MD, MRCP2, Suma Pyati MD3, Angela Wilks MD1 dan Pildes S Rosita MD3
1Department of Pediatrics, Divisi Neonatologi, Cook County Children's Hospital, Chicago, IL, USA
2Department of Pediatrics, University of Illinois, Chicago IL, USA
3Department of Pediatrics, Universitas Finch Ilmu Kesehatan, Sekolah Kedokteran Chicago, IL Chicago, USA
Korespondensi ke: Alok Rastogi, MD, Divisi Neonatologi, Cook County Hospital, 700 Jalan Kayu Selatan, Chicago, IL 60612, USA
† Disajikan, di bagian, pada pertemuan tahunan Society for Pediatric Research, Boston, MA, Mei 2000.
Abstrak
TUJUAN: Tidak ada keseragaman dalam rekomendasi saat rejimen dosis gentamisin untuk neonatus. Kami melakukan, prospektif acak, uji coba terkontrol untuk membandingkan rejimen
dosis sekali sehari dengan rejimen dosis dua kali sehari untuk neonatus 2500 g selama 7 hari pertama setelah lahir.
STUDI DESAIN: 2500 g Bayi dirawat di Neonatal Intensive Care Unit dan gentamisin diresepkan untuk infeksi bakteri yang diduga diacak untuk menerima baik 4 mg / kg setiap 24
jam, kelompok studi (n = 20), atau rejimen standar 2,5 mg / kg setiap 12 jam, kelompok kontrol (n = 21). konsentrasi gentamisin Serum (SGCs) yang diikuti dan farmakokinetik gentamisin
dihitung pada semua bayi.
HASIL: Puncak SGC 30 menit setelah dosis pertama adalah 8,2 ± 1,7 mug / ml pada kelompok studi, dibandingkan dengan 6,4 ± 1,5 mug / ml pada kelompok kontrol (p = 0,001). Sembilan
puluh lima persen bayi kelompok studi, dibandingkan dengan 81% dari kelompok kontrol, telah SGCs puncak dalam rentang terapeutik setelah dosis pertama. Puncak SGC pada 48 jam (steady state) adalah 8,9 ± 1,5 pada kelompok studi dan 6,8 ± 1,1 pada kelompok kontrol (p = 0,0001). Pada analisis lebih lanjut, persentase signifikan lebih tinggi pada bayi dalam kelompok studi,
dibandingkan dengan kelompok kontrol, telah SGCs puncak dalam rentang terapeutik yang lebih tinggi 6 sampai 12 mug / ml serta 8 sampai 12mug/ml. Tidak satupun dari studi bayi,
dibandingkan dengan enam bayi dalam kelompok kontrol, telah melalui SGCs 2 mug / ml pada
steady state. Dengan demikian, tidak ada bayi kelompok studi, versus enam dari kelompok kontrol bayi, diperlukan penyesuaian dosis pada 48 jam (p = 0,02, Fisher exact test).
KESIMPULAN: Kami menemukan bahwa 4 mg / kg gentamisin diberikan setiap 24 jam dicapai SGCs puncak secara signifikan lebih tinggi dan konsentrasi melalui aman di semua bayi,
dibandingkan dengan rejimen dua kali sehari 2,5 mg / kg. Kami menyarankan bahwa SGCs tidak mungkin perlu diikuti dalam jangka bayi ditentukan kursus singkat ini rejimen sekali sehari
untuk sepsis awal-awal dicurigai jika fungsi ginjal normal. Jurnal Perinatologi (2002) 22, 268-274 DOI: 10.1038/sj/jp/7210704
PENDAHULUAN
Gentamisin, bersama dengan ampisilin, banyak digunakan pada neonatus penuh panjang sebagai terapi empiris untuk sepsis awal-awal diduga karena kombinasi yang sinergis terhadap agen
etiologi umum terjadi di ini, usia group.1 2 Serupa dengan aminoglikosida lainnya, gentamicin memiliki sempit indeks terapeutik, 3 dan pemantauan konsentrasi serum penting untuk
memastikan konsentrasi terapi optimal dan untuk menghindari kemungkinan nefrotoksisitas dan ototoxicity. Penelitian telah menyarankan pentingnya mencapai serum gentamisin konsentrasi
tinggi terapeutik (SGC) pada awal terapi untuk meningkatkan hasil pada pasien dengan infections.4 Gram-negatif, 5 Grasso et al., 6 di mereka model in vitro, menunjukkan bahwa
puncak konsentrasi gentamisin tinggi adalah penentu utama untuk aktivitas antibakteri. Studi pada pasien dewasa telah menunjukkan dosis tinggi, dosis diperpanjang-interval aminoglikosida untuk lebih manjur dan berpotensi kurang toksik dibandingkan dengan doses.7 beberapa harian,
8,9 Namun, data pada neonatus adalah buku referensi jarang dan neonatal terus menyarankan berbagai jadwal dosis untuk infants.1 penuh panjang, 10,11
Tujuan dari studi kami adalah untuk membangun seragam rejimen dosis sekali sehari untuk gentamisin untuk neonatus penuh panjang dan membandingkan farmakokinetik dengan yang dari
rejimen dosis tradisional dua kali sehari. Untuk tujuan ini, kami memilih untuk mengevaluasi jadwal dosis baru gentamisin, yaitu, 4 mg / kg diberikan dengan interval 24-jam, seperti yang direkomendasikan terakhir dengan Neofax, 12 buku formularium neonatal banyak digunakan
untuk tujuan referensi. Kami dibandingkan jadwal ini dengan jadwal dosis tradisional gentamisin, yaitu 2,5 mg / kg diberikan pada intervals.11 12-jam, 13
METODE
Penelitian ini dirancang sebagai percobaan, prospektif acak, terkontrol dan dilakukan di Neonatal Intensive Care Unit (NICU) Rumah Sakit, Chicago, IL Cook County Anak-anak, sejak Maret
1999 sampai November 1999. protokol ini disetujui oleh Institutional Review Board dari Cook County Hospital. persetujuan tertulis dari orang tua itu diperlukan sebelum pendaftaran dari bayi dalam studi. Keputusan untuk memulai terapi gentamisin dibuat oleh neonatologist menghadiri mengobati. Kriteria inklusi adalah: (1) berat badan lahir 2500 g; (2) umur £ 7 hari; (3) Apgar skor 5 pada 5 menit, dan (4) dicurigai infeksi bakteri sistemik atau fokus. Kriteria eksklusi
adalah: (1) sejarah asfiksia perinatal, shock, atau penangkapan kardiopulmoner; (2) kejang, (3) anomali dari ginjal atau telinga; (4) anomali kongenital utama tidak sesuai dengan kehidupan,
dan (5) adanya neuromuskuler gangguan.
Bayi secara acak ditunjuk untuk kelompok studi atau kelompok kontrol dengan mengambil amplop tertutup berisi angka bayi preassigned berturut-turut. Untuk setiap nomor, tugas yang
sesuai "belajar", atau "kontrol," secara acak diperintahkan per daftar komputer. Kelompok Studi bayi diberikan gentamisin pada 4 mg / kg per dosis setiap 24 hours12 dan bayi kelompok kontrol
diberi gentamisin sebesar 2,5 mg / kg per dosis setiap Neofax 12hours.13 telah merekomendasikan bahwa 37 weeks13 dan 38 minggu 12 dapat digunakan untuk mendefinisikan penuh panjang bayi. Namun, kami menggunakan berat lahir 2500 g sebagai karakteristik nyaman
dan duplicable untuk bayi panjang dan jangka pendek karena sebagian besar ibu kami tidak memiliki tanggal yang akurat. Gentamisin adalah diinfuskan selama jangka waktu 30 menit
dengan jarum meteran pompa menggunakan pipa microbore. tubing itu memerah dengan larutan flush rutin setelah selesai infus. Semua bayi bersamaan diobati dengan ampisilin.
Pengumpulan Data
Bayi berikut profil demografis dikumpulkan: usia kehamilan yang ditentukan oleh sejarah ibu dan dikonfirmasi dengan pemeriksaan fisik dan neurologis berdasarkan penilaian usia kehamilan Dubowitz, 14 berat lahir, panjang, berat untuk usia kehamilan, cara persalinan, skor Apgar pada
1 dan 5 menit, dan usia postnatal pada saat memulai terapi. Kehadiran ductus paten dan digunakan oleh beberapa orang dari setiap obat nefrotoksik pada bayi juga direkam. Profil
demografis ibu meliputi: riwayat ketuban pecah berkepanjangan; chorioamnionitis, penggunaan obat nefrotoksik seperti aminoglikosida, diuretik, dan indometasin, dan acara, jika ada, yang
dapat mempengaruhi fungsi ginjal janin.
Hitung darah lengkap, kultur darah, dan urin antigen lateks untuk kelompok B Streptococcus dilakukan sebagai bagian dari pekerjaan sepsis dan dicatat dalam lembar data. CBCs Serial, kultur urin, dan hasil CSF juga dicatat, jika diminta oleh dokter yang merawat, berdasarkan
indikasi klinis. fungsi ginjal dipantau dengan mengukur keluaran urin 24 jam pada hari 1, 2, dan 3 terapi. Serum elektrolit, nitrogen urea darah, dan kreatinin serum diukur pada hari ke 2 dan 3
dari penelitian. Urine sodium dan kreatinin urin diukur pada hari ke 2 dan 3 terapi.
SGCs
Darah untuk puncak SGC diambil 30 menit setelah penyelesaian infus gentamisin dan, untuk konsentrasi melalui, 30 menit sebelum dimulainya infus gentamisin. SGCs diukur setelah dosis
pertama dan sebelum dan setelah dosis pada jam-jam 24 dan 48 dalam kelompok studi dan setelah dosis pertama dan sebelum dan setelah dosis pada 12, 24, dan 48 jam pada kelompok kontrol. Untuk membandingkan farmakokinetik gentamisin, sebuah SGC tambahan diukur 11
jam setelah selesai dosis pertama gentamisin pada kelompok studi dan dicap sebagai titik tengah. SGC ini berhubungan dengan SGC melalui pada kelompok kontrol yang diambil sebelum dosis
pada 12 jam. Melalui dan SGCs puncak digambar dengan dosis 48 jam dianggap untuk mencerminkan kondisi mapan.
SGCs diukur dengan immunoassay analyzer fluoresensi polarisasi (Abbott, Axsym, Abbott Park, IL). tingkat Serum dari 0.3mug/ml <dilaporkan sebagai 0,3 mug / ml. Koefisien variasi adalah
9,5% pada konsentrasi 1,15 mug / ml dan 7,9% pada konsentrasi 7,3 mug / ml. Serum kreatinin,
natrium urin, dan kreatinin urin diukur dengan Kinetic Picrate metode Alkali menggunakan AV600 Olympus.
Terapi SGCs
Puncak SGC antara 5 dan 12 mug / ml dan SGC palung <2 mug / ml dianggap therapeutic.12, 15,16 Dosis dilakukan penyesuaian selama 48 jam pertama studi jika puncak SGC adalah <5 mug / ml andinfant telah abnormal jumlah sel darah putih atau kultur darah positif atau bukti yang pasti sepsis. Dosis penyesuaian juga dilakukan selama waktu ini jika gentamisin tingkat puncak adalah> 12 mug / ml dan / atau tingkat palung adalah 2 mug / ml dan ada tanda-tanda
insufisiensi ginjal seperti yang ditunjukkan oleh kreatinin serum yang tinggi (> 1,0 mg / dl), atau peningkatan nilai serum kreatinin oleh> 0,5 mg / dl poliuria atau dijelaskan seperti yang
didefinisikan oleh output urin> 4 ml / kg per jam atau oliguria seperti yang didefinisikan oleh output urin <1 ml / kg per jam.
Farmakokinetik Gentamisin
Individu farmakokinetik pengukuran dilakukan dengan menggunakan satu model kompartemen linear terbuka. Tetapan laju eliminasi (k) untuk gentamisin dihitung dengan menggunakan rumus berikut: k = (Cpmax / Cpmin) ln / interval waktu antara dua konsentrasi serum, dimana Cpmax adalah puncak SGC, Cpmin adalah melalui SGC, dan ln adalah natural log. Setengah kehidupan biologis gentamisin dihitung sebagai 0,693 / k. Volume distribusi (Vd, l / kg) untuk gentamisin
dihitung sebagai dosis = Vd per kg / (Cpmax-Cpmin).
Mendengar layar dilakukan pada semua bayi menggunakan algoritma Natus pendengaran bayi screener. Hasilnya adalah ditampilkan sebagai Pass / Lihat untuk telinga individu. Sensitivitas
hasilnya adalah 98% dan spesifisitas 96%. Mendengar layar dilakukan pada semua bayi sebelum pulang dari NICU.
Analisis Statistik
Sidang ini diajukan sebagai studi percontohan. Kami merencanakan untuk mendaftarkan 20 bayi di setiap kelompok penelitian. Memungkinkan untuk putus sekolah dan dikeluarkan dari
penelitian, kami awalnya direncanakan untuk mendaftar 10% lebih dari jumlah yang diperlukan. Analisis statistik dilakukan setelah pendaftaran dari semua bayi. Semua data yang dimasukkan
pada program SPSS. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan uji chi-kuadrat dan Fisher exact test jika perlu untuk variabel diskrit, dan analisis dua arah varians untuk variabel kontinu. p
<0,05 dianggap signifikan.
HASIL
Empat puluh empat bayi memenuhi kriteria dan terdaftar dalam penelitian. Tiga bayi dikeluarkan setelah pendaftaran: orangtua dari dua bayi menarik persetujuan, dan bayi ketiga dikeluarkan
karena sampel darah awal hilang. Dengan demikian, ada 41 bayi: 20 pada kelompok studi dan 21 pada kelompok kontrol. Semua bayi yang terdaftar dalam 24 jam pertama setelah lahir. Tabel 1
daftar profil demografis dari dua kelompok. Kelompok-kelompok sebanding dalam hal berat
badan lahir, usia kehamilan, skor Apgar, usia postnatal, dan diagnosis, atau keparahan, penyakit neonatal. Dua bayi dalam setiap kelompok yang diperlukan inotropes untuk hipotensi.
SGCs
Seperti yang diharapkan, SGCs puncak sepanjang waktu secara signifikan lebih tinggi pada kelompok studi dibandingkan dengan kelompok kontrol (Tabel 2). Semua kecuali satu bayi (4,78 mug / ml) pada kelompok studi mencapai konsentrasi terapi (5-12 mug / ml) segera setelah dosis pertama dibandingkan dengan 17 bayi (81%) pada kelompok kontrol (Gambar 1A). Selanjutnya,
tidak ada bayi dalam kelompok studi telah SGCs subterapeutik, sedangkan pada kelompok kontrol, dua bayi di 24 jam dan satu bayi pada 48 jam masih memiliki SGCs subterapeutik
(Gambar 1C).
Pada analisis lebih lanjut, 93% dari semua SGCs puncak pada kelompok studi dalam berbagai terapi yang lebih tinggi 6 sampai 12 mug/ml11 dibandingkan dengan 57% pada kelompok
kontrol (p = 0,0001) (Tabel 2). Perbedaan itu tidak signifikan antara kedua kelompok setelah dosis pertama, namun persentase lebih tinggi secara bermakna bayi di kelompok studi
dibandingkan dengan kelompok kontrol mempunyai SGCs puncak antara 6 dan 12 mug / ml setelah dosis pada 24 dan 48 jam. Selain itu, persentase signifikan lebih tinggi dari bayi dalam
kelompok studi dibandingkan dengan kelompok kontrol mempunyai SGCs puncak antara 8 dan 12 mug / ml berkisar pada setiap titik waktu yang diteliti (Gambar 2).
Tak satu pun dari bayi dalam kelompok bisa memiliki SGCs puncak beracun dari> 12 mug / ml pada suatu titik waktu (Gambar 1, A dan C). Tak satu pun dari bayi dalam kelompok penelitian memiliki konsentrasi melalui berpotensi toksik dari 2 cangkir / ml sebelum dosis 24-jam atau sebelum dosis pada 48 jam. Sebaliknya, bayi kontrol sembilan pada 24 jam (43%) (p = 0,001) dan enam bayi pada 48 jam (29%) (p = 0,02) telah SGCs melalui berpotensi beracun (Gambar
1B). Dengan demikian, bayi kontrol enam (29%) dibandingkan dengan tidak ada bayi diperlukan studi perubahan dalam jadwal dosis setelah dosis pada 48 jam (p = 0,02). Salah satu bayi kontrol
juga memiliki SGC puncak subterapeutik di 48hours.
Dua bayi dalam kelompok studi sebelum dosis 24 jam dan satu bayi sebelum dosis pada 48 jam telah melalui SGC dari <0,5 mug / ml (Gambar 1B), sedangkan tidak ada bayi dalam kelompok
kontrol sudah seperti sangat rendah SGCs melalui setiap saat.
Bayi <37 minggu kehamilan telah melalui serupa dan SGCs puncak sebagai istilah rekan-rekan mereka, dan tidak termasuk bayi-bayi ini tidak mengubah hasil. Namun, hasil kita tidak boleh diekstrapolasikan untuk bayi prematur karena kami hanya memiliki sejumlah kecil bayi <37
minggu kehamilan (Tabel 1).
Gentamisin Farmakokinetik
Tidak ada perbedaan yang ditemukan antara dua kelompok untuk gentamisin-setengah hidup (5,82 ± 1,7 dan 5,46 ± 1,4 jam untuk studi dan kelompok kontrol, masing-masing) atau tingkat
penghapusan konstan (0,13 ± 0,03 dan 0,14 ± 0,05 jam; studi versus kontrol) .
budaya Darah dalam dua kelompok kontrol bayi tumbuh kelompok B Streptococcus. Tak satu pun dari penelitian bayi kelompok memiliki kultur darah positif. Tidak ada perbedaan dalam output urin, kreatinin serum, atau bersihan kreatinin antara kedua kelompok (Tabel 3). Semua
bayi melewati tes pendengaran layar dilakukan sebelum pulang dari rumah sakit.
DISKUSI
Studi kami menunjukkan bahwa dosis sekali sehari 4 mg / kg gentamisin dicapai SGCs puncak secara signifikan lebih tinggi dan aman di SGCs melalui semua bayi dibandingkan dengan
rejimen dua kali sehari 2,5 mg / kg. Tak satu pun dari bayi yang menerima dosis sekali sehari diperlukan penyesuaian dalam takaran dibandingkan dengan hampir 30% dari mereka yang menerima dosis dua kali sehari (p = 0,02). Karena artikel asli oleh McCracken dan Jones, 17
gentamisin beberapa regimen dosis telah direkomendasikan dalam upaya untuk mencapai konsentrasi optimal serum terapeutik. Telah ditunjukkan bahwa respons klinis terhadap
aminoglikosida, seperti gentamisin, tergantung pada konsentrasi serum puncak dan puncak-ke-, MIC ratio.4 18 Hasil klinis lebih baik dan angka kematian lebih rendah pada pasien dewasa
dengan pneumonia atau sepsis yang disebabkan oleh bakteri Gram-negatif ketika konsentrasi serum puncak aminoglikosida melebihi 5 mug / ml pada hari pertama treatment.4, 18 tingkat Themortality hanya 2,4% jika gentamisin atau tobramycin konsentrasi puncak diambil 1 jam
setelah infus 30 menit melebihi 5 mug / ml dibandingkan dengan 21% di antara pasien dengan SGC puncak <5 mug / ml setelah dose.4 pertama Observasi ini didukung oleh Tidak ada et al.5 yang melaporkan tingkat kesembuhan 88% jika SGCs puncak adalah 5 mug / ml pada pasien
dengan bakteremia dan 8 mug / ml pada pasien dengan pneumonia dibandingkan dengan hanya 12 angka kesembuhan% jika SGCs puncak berada di bawah kisaran tersebut selama 72 jam
pertama terapi. Sebuah dosis yang lebih tinggi, rejimen diperpanjang-interval gentamisin pada neonatus 2500 g memungkinkan konsentrasi serum yang lebih tinggi puncak yang kini dianggap
terapi dan belum menghindari penumpukan obat.
Kebutuhan untuk mencapai konsentrasi terapi serum segera setelah dosis pertama tidak ditangani oleh takaran rekomendasi saat ini tersedia untuk neonates.10, 11 Untuk mencapai puncak SGC tinggi pada neonatus, beberapa peneliti telah mencoba pemuatan dosis 5 mg / kg pada neonatus.
16,19 Namun, apa dosis berikutnya harus digunakan tidak jelas. Dalam penelitian kami, 95% bayi menerima gentamisin pada 4 mg / kg dengan selang waktu 24-jam SGCs terapeutik dicapai setelah dosis pertama dibandingkan dengan 81% bayi pada kelompok kontrol. Tak satu pun dari
bayi dalam kelompok studi telah SGCs <5 mug / ml pada 24 dan 48hours, sedangkan pada kelompok kontrol, dua bayi di 24 jam (9,5%) dan satu bayi pada 48 jam (4%) masih memiliki
SGCs dari <5mug/ml.
Aktivitas bakterisida dari aminoglikosida, seperti gentamisin, tidak hanya tergantung pada SGC puncak tetapi juga pada rasio SGC puncak ke MIC untuk mikroba tertentu. Moore et al, 18
dalam analisis post hoc dari empat acak, double-blind, uji coba terkontrol aminoglikosida untuk pengobatan sepsis Gram-negatif., Menunjukkan efek dosis-respons dinilai antara rasio
konsentrasi-untuk-MIC meningkat dan puncak respon klinis. Tingkat respon dalam penelitian mereka adalah sekitar 90% ketika puncak ke rasio-MIC adalah 8 sampai 12. Tak satu pun dari
bayi kita menderita sepsis Gram-negatif, tapi kita berspekulasi bahwa dosis gentamisin 4 mg / kg diberikan dengan interval 24-jam untuk bayi 2500 g akan berpotensi lebih mujarab pada bayi
dengan infeksi seperti sensitif terhadap gentamisin bahkan pada MIC 1 mug / ml karena persentase yang lebih tinggi secara bermakna bayi di kelompok studi, dibandingkan dengan
kelompok kontrol, telah SGCs puncak antara 8 dan 12 mug / ml (Gambar 2).
Beberapa penelitian dalam dekade terakhir telah diperiksa SGCs pada neonatus, namun beberapa telah menggunakan sampel yang sangat kecil size20 dan yang lain tidak prospektif dirancang dengan manner.21 acak, 22,23,24 Sebuah studi terbaru oleh Thureen et al.21 digunakan sekali sehari dua kali sehari versus dosis pada neonatus 34 minggu kehamilan. Regimen dosis serupa dengan penelitian kami. Bayi yang prospektif temporal dialokasikan untuk menerima salah satu dari dua rejimen dalam studi kohort. Namun, 50% bayi dalam studi mereka menerima dosis dua
kali sehari adalah <37 minggu kehamilan, sementara hanya 26% dari mereka yang menerima dosis sekali sehari adalah prematur, menunjukkan bias terhadap administrasi dosis dua kali
sehari untuk bayi prematur. Serupa dengan temuan kami, Thureen et al. menunjukkan bahwa rejimen tradisional 2,5 mg / kg diberikan dengan interval 12-jam puncak dicapai SGCs signifikan lebih rendah dibandingkan dengan kelompok yang menerima 4 mg / kg dengan selang waktu 24-jam. Lundergan dkk, menggunakan dosis gentamisin bolus 5 mg. / Kg diikuti dengan 4 mg / kg
dalam jangka bayi 2500 g, juga menunjukkan SGCs puncak secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol historis yang diberi 2,5 mg / kg dengan selang waktu 12-jam .23
Persentase yang signifikan lebih tinggi pada bayi pada kelompok kontrol dibandingkan dengan kelompok studi telah SGCs melalui berpotensi racun. Temuan ini sangat penting dalam
pengelolaan klinis. Konsentrasi melalui Mean juga secara signifikan lebih rendah pada kelompok studi dibandingkan dengan kelompok kontrol. Baru-baru ini, Hayani etal.20 belajar
farmakokinetik gentamisin pada bayi panjang. Mereka secara acak 11 bayi menerima 5 mg / kg setiap 24 jam dan 16 bayi untuk menerima 2,5 mg / kg setiap 12 jam. Bayi diberikan gentamisin baik secara intramuskular atau intravena. Para penulis menemukan konsentrasi melalui serupa di antara kedua kelompok. Namun demikian, perbedaan dalam konsentrasi melalui mungkin telah terjawab dalam studi mereka karena ukuran sampel yang kecil dan selanjutnya dichotomizing kelompok untuk rute administrasi. Penelitian kami menegaskan temuan Thureen et al.21 dan
Lundergan et al., 23 yang juga ditemukan melalui konsentrasi jauh lebih rendah dan lebih rendah insiden melalui konsentrasi yang berbahaya pada bayi yang menerima dosis sekali sehari
gentamisin dibandingkan dengan mereka yang menerima dua kali sehari dosis.
Menggunakan pedoman saat ini tersedia untuk berbagai terapeutik, kami menemukan bahwa sekitar sepertiga dari bayi pada kelompok kontrol, dibandingkan dengan tidak ada dalam
kelompok studi, membutuhkan modifikasi di gentamisin dengan dosis (p = 0,02). Temuan ini mirip dengan temuan Lundergan et al.23 yang melaporkan penelitian kohort komparatif baru-
baru ini. Sekitar 45% bayi panjang yang menerima dosis dua kali sehari 2,5 mg / kg gentamisin membutuhkan perubahan rejimen dosis dalam studi mereka dibandingkan dengan tidak ada bayi yang menerima 5 mg / kg bolus awal diikuti dengan 4 mg / kg pada 24 -jam interval. Temuan ini
mungkin meniadakan kebutuhan untuk mengikuti jangka SGCs pada bayi yang diberi 2 - atau kursus 3-hari gentamisin untuk menyingkirkan sepsis. Kami menyarankan SGCs masih harus
diikuti dalam jangka bayi yang menerima gentamisin untuk durasi yang lebih lama atau mereka yang memiliki kecenderungan untuk fungsi ginjal normal, misalnya, bayi dengan asfiksia
perinatal atau skor Apgar rendah.
Arti penting dari SGCs melalui rendah (<0,5 mug / ml) ditemukan dalam persentase kecil dari bayi belajar yang tidak jelas saat ini. Young dan Mangum12 baru-baru ini merekomendasikan tingkat palung 0,5-1,0 mug / ml sebagai terapi, tetapi tidak ada dukungan dalam literatur untuk
rekomendasi ini. Aminoglikosida seperti gentamisin, menimbulkan efek postantibiotic dan terus menghambat pertumbuhan organisme Gram-negatif hingga 7 jam setelah terpapar untuk
konsentrasi penghambatan minimal aminoglycosides.25 Panjang efek postantibiotic tampaknya tergantung dosis. Pengaruh postantibiotic panjang aminoglikosida setelah terpapar obat
konsentrasi serum yang tinggi menunjukkan bahwa rejimen merekomendasikan dosis tinggi Gentamisin diberikan pada interval yang lebih panjang akan berpotensi menjadi lebih mujarab
pada neonatus dengan infeksi Gram-negatif.
Kami menyimpulkan bahwa 4 mg / kg gentamisin diberikan dengan interval 24-jam untuk neonatus 2500 g pada kelahiran pada periode neonatal dini segera mencapai puncak konsentrasi serum terapeutik dan konsentrasi melalui aman di semua bayi dibandingkan dengan rejimen dua kali sehari konvensional 2,5 mg / kg diberikan dengan interval 12-jam. Apakah ini rejimen sekali
sehari 4 mg / kg pada bayi panjang akan memperbaiki hasil klinis pada infeksi Gram-negatif yang telah terbukti memerlukan penelitian lebih lanjut dengan ukuran sampel yang sangat besar
karena hanya persentase yang sangat kecil dari bayi mengalami infeksi tersebut. Namun, ekstrapolasi data dari orang dewasa dan studi hewan, rejimen ini mungkin paling sesuai. Selain
itu, akan mengurangi biaya rumah sakit dengan memotong biaya material, tenaga kerja, dan pengolahan.
Ucapan Terima Kasih
Kami berhutang budi kepada DF Kimball, PhD, dan staf dari Departemen Patologi untuk melakukan konsentrasi gentamisin, dan staf keperawatan dan medis dari NICU, Cook County
Hospital, atas bantuan mereka dalam pengumpulan data.