Genetisk disposition til gynækologisk...
Transcript of Genetisk disposition til gynækologisk...
![Page 1: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/1.jpg)
Genetisk disposition til
gynækologisk cancer
Anne-Marie Gerdes Klinisk Genetisk Klinik
![Page 2: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/2.jpg)
Modelsystem for cancerudvikling Identifikation af høj-risiko grupper
Arvelig cancer
![Page 3: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/3.jpg)
Arvelige cancersyndromer
Autosomal dominant Mamma-ovariecancer syndrom (HBOC) Cowden’s syndrom Familiær colonpolypose (FAP) Gorlin’s syndrom Hereditær nonpolypøs colorektal cancer
(HNPCC, Lynch syndrom) Li Fraumeni syndrom Malignt melanoma syndrom Multipel endokrin neoplasi type 1,2 Neurofibromatose 1,2 Prostatacancer syndromer Retinoblastom von Hippel Lindau’s syndrom Diffus ventrikelcancer
Autosomal recessiv Ataxia telangiectasi Bloom’s syndrom Cockayne’s syndrom Fanconi’s anæmi Nijmegen breakage syndrom Severe combined immuno deficiency
(SCID) Werner’s syndrom Xeroderma pigmentosum MYH-polypose
Kønsbunden recessiv Wiscott Aldridge syndrom
![Page 4: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/4.jpg)
![Page 5: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/5.jpg)
Arvelig cancer - germline mutation Sporadisk cancer - somatisk mutation
Somatiske forældreceller
Kønsceller
Somatiske celler i afkom
Tumorcelle
Tumorcelle
![Page 6: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/6.jpg)
Genetisk udredning og rådgivning
Klinisk opfølgning Profylaktisk operation Medicinsk behandling
Genetisk testning
![Page 7: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/7.jpg)
Arvelige cancersyndromer
Tidlig debut Flere afficerede familiemedlemmer Bilateral cancer Cancer i flere organer
![Page 8: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/8.jpg)
Fordeling af ovariecancer
Arvelig ovariecancer ca. 10%
Sporadisk ovariecancer ca. 90%
![Page 9: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/9.jpg)
Fordeling af corpuscancer
Arvelig corpuscancer ca. 5%
Sporadisk corpuscancer ca. 95%
![Page 10: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/10.jpg)
Cancersyndromer med øget risiko for ovariecancer
Carcinom: HBOC (5-15%) Lynch syndrom (<5%) Site specific ovariecancer
Non-epiteliale tumorer: Cowden syndrom Li-Fraumeni syndrom Peutz-Jaegher syndrom Gorlin syndrom DICER1-syndrom
Malander 2008, Søgaard 2008
![Page 11: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/11.jpg)
Cancersyndromer med øget risiko for ovariecancer
Carcinom: HBOC: BRCA1/2,RAD51C/D Lynch syndrom: MLH1,MSH2,MSH6,PMS2 Site specific ovariecancer: INHBA?
Non-epiteliale tumorer: Cowden syndrom: PTEN Li-Fraumeni syndrom: TP53 Peutz-Jaegher syndrom: STK11 Gorlin syndrom: PTCH1 DICER1
![Page 12: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/12.jpg)
INHBA Tournier I et al Hum Mutat 2014;35,3:294-7
21 år kvinde serøst adenocarcinom ovariet Ingen FA, negativ BRCA1/2, TP53 Trio exomsekventering: 17.400 varianter pr. exom Filtrering → 295 varianter pr. individ Filtrering → 46 varianter i patienten De novo mutation: missense mutation c.1157A>G, p.Asn386Ser i INHBA INHBA koder for βA-subunit af inhibiner/activiner nøglefunktion ovarieudvikling In vitro: mutation ændrer ratio secerneret activin og inhibin
![Page 13: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/13.jpg)
INHBA Tournier I et al Hum Mutat 2014;35,3:294-7
43 ptt. early onset ovariecancer screenet for INHBA (<40 år, negativ BRCA1/2): Ingen mutationer 14 af disse ptt. screenet for INHBA α-subunit: c.179G>T, p.Arg60Leu hos en patient med serøst borderline papillært cystadenom 29 år Forældreprøver ikke muligt Mutationen ødelægger både inhibin A og B biosyntese INHA -/- mus mixed ovarietumorer 62 ptt early onset ovarie epitelial cancer <40 år INHBA c.839G>A, p.Gly280Glu Serøst papillær ovarie adenocarcinom 27 år Forældreprøver ikke muligt
![Page 14: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/14.jpg)
BRCA1/2 ~ histologi ovariecancer
Histologi BRCA1 (%) BRCA2 (%) Serøs Endometroid Primær peritoneal Malign granulosa Malign Brenner Clear celle Mucinøs Borderline Adenocarcinom NOS Unconfirmed
30 8 2.5 0.5 0.5 0.5 0 0 48 9
36 13 4 1 0 0 0 0 38 9
Evans 2008
![Page 15: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/15.jpg)
Danske BRCA1/2-mutationer
445 invasive epitheliale ovariecancere1 26 (5.8%) BRCA1/2-mutationer:
22 BRCA1 mutationer (4.9%) (84.6%) 4 BRCA2 mutationer (0.9%) (15.4%)
318 BRCA1/2 familier i DK (01.04.06)2
203 BRCA1 (63.8%) 115 BRCA2 (36.2%)
1 Søgaard et al. 2008 2 Gerdes et al. 2008
![Page 16: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/16.jpg)
Syndromer med øget risiko for corpuscancer
Endometriecancer: Lynch syndrom Cowden syndrom
Sarkom: Hereditær leiomyomatose med nyrecancer (HLRCC)
![Page 17: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/17.jpg)
Syndromer med øget risiko for corpuscancer
Endometriecancer: Lynch syndrom: MLH1,MSH2,MSH6,PMS2 Cowden syndrom: PTEN
Sarkom: Hereditær leiomyomatose med nyrecancer (HLRCC): FH
![Page 18: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/18.jpg)
Ovariecancer susceptibility gener
BRCA1, BRCA2
MSH2,MLH1,MSH6,RAD51,
PTEN, TP53,STK11,PTCH
????
![Page 19: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/19.jpg)
Corpuscancer susceptibility gener
MSH2, MLH1, MSH6, PTEN, FH
????
![Page 20: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/20.jpg)
DNA repair BRCA1
BRCA2 RAD51 Failed DNA repair BRCA1
BRCA2 RAD51
p53- p53+
Checkpoint activation
p53 p53
p21 p21 Cell cycle arrest Unregulated growth
DNA BRCA pathway repair
![Page 21: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/21.jpg)
DNA mismatch repair
MSH2
MSH2
MSH2
MLH1 PMS2
MSH6
![Page 22: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/22.jpg)
DNA mismatch repair
MSI: mikrosatellit instabilitet Markør for mismatch repair defekt (MMR) Kan påvises ved DNA-analyse eller IHC Mangel af MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 Mangel af MLH1 også sporadisk
![Page 23: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/23.jpg)
Genetisk testing
Hvis mutationen identificeres: • Diagnose • Behandling • Prædiktiv genetisk testing af raske slægtninge:
• -mutation: cancerrisiko som befolkningen • +mutation: høj cancerrisiko - follow up
Hvis mutationen ikke identificeres:
• stamtavlen basis for risikovurdering • follow up af alle nære slægtninge
![Page 24: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/24.jpg)
Livstidsrisici for cancer for BRCA1/2-mutationsbærere
BRCA1: Mammacancer: 80% Ovariecancer: 50% Salpinxcancer Bilateral mammacancer
BRCA2: Mammacancer: 60+% Ovariecancer: 25% Bilateral mammacancer Mandlig mammacancer Prostata, pancreas,
thyreoidea, larynx, gastrointestinal cancer
![Page 25: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/25.jpg)
Livstidsrisiko for ovariecancer for BRCA-mutationsbærere
05101520253035404550
40 50 60 70 80
BRCA1BRCA2
![Page 26: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/26.jpg)
Livtidsrisiko for mammacancer for BRCA-mutationsbærere
0
10
20
30
40
50
60
70
80
40 50 60 70 80
BRCA1BRCA2Sporadisk
![Page 27: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/27.jpg)
Risiko for ovariecancer i site specific mammacancer BRCA1/2 – negative familier
199 personer fra 165 site specific mammacancer BRCA1/2-negative familier i 2534 follow up år:
19 mammacancer (SIR 3.13, p<.001) 1 ovariecancer (SIR 1.52, p=.48)
Risiko for ovariecancer i ”rene” mammacancerfamilier uden BRCA1/2-mutationer er ikke forhøjet
Kauff ND et al. 2005
![Page 28: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/28.jpg)
Cancer livstidsrisiko – Lynch syndrom
Colorektal cancer 80-90% (M>F) Metakron CRC 40-50% efter 10-15 år Endometriecancer 60% (MSH6>MSH2>MLH1) Ovariecancer ca. 10%
![Page 29: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/29.jpg)
Cumulative Risks of Cancer by Age Lynch syndrome
Bonadona, V. et al. JAMA 2011;305:2304-2310
![Page 30: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/30.jpg)
Bonadona, V. et al. JAMA 2011;305:2304-2310
![Page 31: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/31.jpg)
Hvornår henvise til genetisk udredning?
• Ung alder ved diagnose • Mange i familien med samme cancer • Mange i familien med specifikke cancere
• HBOC • Lynch syndrom (Amsterdam kriterier)
• Alle ovariecancer? • Usædvanlig ophobning/kombination
![Page 32: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/32.jpg)
Klinisk undersøgelsesprogram
Afficerede slægtninge: - kirurgi - kemoterapi
Raske slægtninge: - screening/surveillance - risikoreducerende kirurgi - medicinsk behandling
Prænatal/præimplantationsdiagnostik (PGD)
![Page 33: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/33.jpg)
Klinisk follow up HBOC Mammae Ovarier
Mutationspositive: • årlig mammografi 30-70 år • screeningsmammografi 70+år • MR scan 25-70 år • evt. profylaktisk mastektomi
Højrisiko: • årlig mammografi 30-50 år • screeningsmammografi 50-70 år
Moderatrisiko: • årlig mammografi 40-50 år • screeningsmammografi 50-70 år
Højrisiko:
Årligt fra 30 år:
• vaginal UL
• CA125
Efter endt reproduktion:
• profylaktisk BSO
www.dbcg.dk
![Page 34: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/34.jpg)
Profylaktisk BSO ved BRCA-positive
• Restrisiko for peritoneal carcinomatose <5%
• Reduceret risiko for brystkræft med ca. 50%
• Hormontilskud indtil 45-50 år
• Alder?
![Page 35: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/35.jpg)
The Rationale for PARP-inhibitors
![Page 36: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/36.jpg)
Kontrolundersøgelser – Lynch syndrom
• Koloskopi hvert 2. år fra 25 år • Gynækologisk US hvert 2. år fra 35 år incl.
vaginal UL og biopsi KUN Lynch syndrom familier (MMR-defekt)
• Nyre UL i familier med urothelcelletumorer
![Page 37: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/37.jpg)
Lifetable analysis for “time to first LS cancer”
Hazard ratio = 0.62 (0.41, 0.96) p = 0.03
![Page 38: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/38.jpg)
Paradigmeskift i genetisk udredning
Stamtræsbaseret Targeteret sekventering:
enkelt gen/gener genpakker
Led i diagnostisk udredning
genpakker stamtræsudredning
![Page 39: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/39.jpg)
NGS teknologi
• Genomsekventering: Hele genomet analyseres
• Exomsekventering: Gener (exons) analyseres
• Targeteret sekventering: Genpakker
![Page 40: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/40.jpg)
Hvad finder vi ved NGS?
20-50.000 varianter pr. exom
filter 5.000 varianter potentielt sygdomsrelateret
filter 150-500 private genvarianter
Gilissen et al. Eur J Hum Genet 2012,20:490-7
![Page 41: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/41.jpg)
NGS anvendelse diagnostisk
15 mdr gl dreng vægttab og byld ved endetarmen obs Crohns sygdom 30 mdr gl 8 kg - Immundefekt? NGS for at facilitere diagnose 16.124 potentielt sygdomsasscierede genvarianter Filtrering: (raske forældre = må være recessiv sygdom 136 kandidater – en var i kendt gen på X-kromosomet): XIAP – lymfoproliferativ syndrom Aldrig før set med Crohn lign. symptomer Knoglemarvstransplanteres – og bliver rask!
Worthey EA et al. Genetics in Medicine 2011;13(3):255-262
![Page 42: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/42.jpg)
Information om gentest
• Sygdomsdisponerende genforandring
• Normalt resultat (gemmes)
• Genændring med ukendt effekt
• Ændringer i andre gener (tilfældighedfund)
![Page 43: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/43.jpg)
Er tilfældighedsfund godt eller skidt?
• Høj risiko for sygdom • Lav risiko for sygdom
• Kan sygdommen forebygges? • Kan sygdomme behandles? • Bedres overlevelsen ved tidlig diagnostik?
• Hvornår udvikles sygdommen?
• Kan man selv aktivt gøre noget for at mindske risiko for sygdommen?
• Bliver man dårligere stillet, hvis man ved, at man har øget risiko for sygdom?
![Page 44: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/44.jpg)
Adskiller genomiske data sig fra andre data?
Høj risiko for tilfældighedsfund
Information om hele familien
Behov for prætest rådgivning
Prædiktiv test for sent-debuterende sygdomme (børn)
Forpligtelse tilbagerapportering: alle – udvalgte data?
Forpligtelse til løbende opdatering?
Let identificerbare data (epj/skærmede data)
Biesecker LG et al. Nature Reviews Genetics 2012,13;818-824
![Page 45: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/45.jpg)
• Sikre højt specialiseret funktion med MDT • Klinisk Etisk Komite hospitaler • Policy paper og informeret samtykke (DSMG) • NGS skal IKKE kunne tilbydes uden præ- og posttest
genetisk rådgivning • Forskningsbaseret start sjældne, monogene tilstande • Løbende opdatering • Hvad gør vi med data? • Hvad med sundhedsloven? • Hvad med anonymiteten? • Private udbydere? • Forsikringsforhold?
![Page 46: Genetisk disposition til gynækologisk cancergynobsguideline.dk/wp/wp-content/uploads/2013/02/Arvelig... · DNA BRCA pathway repair . DNA mismatch repair MSH2 MSH2 ... Mammae Ovarier](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052607/5a75be977f8b9aea3e8cbd35/html5/thumbnails/46.jpg)