GENÉTICA2014

PARTE II: HERENCIATeórica 7: CÁNCER

GENÉTICA

DEL CÁNCER

Individuo unicelularLa célula:

•Crece

•Multiplica

•Compite con vecinas

Individuo pluricelularLa célula:

•Crece

•Se diferencia

•Se multiplica favoreciendo la supervivencia del organismo

Control social

COOPERACIÓN

CÁNCER.....

ES UNA PROLIFERACIÓN DESCONTROLADA DE CÉLULAS

Normales

Tumorales

Comienza con una célula “egoísta”, que:

•NO coopera

•NO respeta controles sociales

•compite con las vecinas

Esto es UNA molécula de ADN-osea un cromosoma- desenrollada.

Una célula normal se divide cuando es NECESARIO

Las células proliferan a través de un sistema: CICLO CELULAR

APOPTOSIS

APOPTOSIS

APOPTOSIS

KINASAS

FOSFATASAS

PO4

APOPTOSIS

M

S

G1G2

CÓMO PROGRESA EL CICLO?

CDKciclina

Kinasa dependiente de

ciclina

Reconoce proteina target

En distintas fases, intervienen distintas CICLINAS-CDkinasas

EJEMPLO: Rb INTERVIENE EN EL PASO DE G1 A S.

/E

EQUILIBRIOPROLIFERACIÓN Y APOPTOSIS

MOTOR InhibidoresControles negativos

Aceleradores

Controles positivos GENES

TUMORSUPRESORESPROTO-ONCOGENES

Supresores vs. Protooncogenes

Inhibidores

Controles negativos codificados por: GENES TUMORSUPRESORES

CHECKPOINTS

P53

La “vedette” de los tumores: p53, actúa como factor de transcripción arrestando en G1 o G2 si hay DNA dañado

“el guardián del genoma”

1 2 4 6

Interacción entre p53 y Rb

Si no hay arreglo APOPTOSIS

Tumores con ambos alelos p53 mutados resisten radioterapia porque no van a APOPTOSIS

EQUILIBRIOPROLIFERACION Y APOPTOSIS

InhibidoresControles negativos

Aceleradores

Controles positivos

Aceleradores

Controles positivos codificados por PROTO-

ONCOGENES

SEÑALES QUE LLEGAN DE AFUERA

RECEPTORES DE MEMBRANA A LAS SEÑALES EXTERNAS

EJEMPLO DEL RECEPTOR RET, RELACIONADO CON MEN 2A

UNA VEZ RECIBIDA LA SEÑAL, SE TRANSDUCE ADENTRO MEDIANTE PROTEINAS G

EJEMPLO DEL CAMINO COMPLETO

ONCOGENES = MUTACIONES DOMINANTESGENES TUMORSUPRESORES =MUTACIONES RECESIVAS

P53

Rb

GENES MMR, MUTACIONES RECESIVAS CON PATRÓN DE HERENCIA DOMINANTE

PARA RESUMIR...

Ret, MEN 2A

BRCA1,2 cancer de

mama

Apc, FAP

MMR, HNPCC

Myc, Linfoma de Burkitt

MODELO “MULTI-HIT” o “MULTI-STEP” :

hagamos unas cuentas......

• supongamos que el índice de mutaciones = cte.

•Sabemos que a > edad, > incidencia del cáncer

hace falta más de una mutación para formar tumor

MODELO “MULTI-HIT” o “MULTI-STEP” : propone que hacen falta alrededor de 5 alteraciones para desarrollar un tumor.

Cuentas...

• Frecuencia Mut: 1 en 109 por división celular

• En ambos alelos: 1 en 1018

• Mitosis por vida: 1016

Para que 1 célula reciba las mutaciones necesarias:

NO DA LA VIDA!!!

¿?VENTAJA SELECTIVA PARA CÉLULAS TUMORALES

1. > VELOCIDAD

3. > INMORTALIDAD

Clon celular de 10 9 células

4. METÁSTASIS

2. > Inestabilidad genómica“la justa y necesaria” NO ES ADAPTATIVA,

PERO EVITA APOPTOSIS

OBJETIVOS TERAPÉUTICOS:

ONCOGENES DOMINANTES: inhibir la expresión de los “descontrolados”

•atacar la expresión excesiva del receptor Her2 en tumor de mama con anticuerpos monoclonales Herceptin= Trastuzumab,

•Anticuerpos monoclonales contra factores de

crecimiento o receptores. (EGFR) Cetuximab en

cancer de colon.

•Suramin, inhibidor de la interacción de factores de crecimiento y receptor;

en cáncer renal y de próstata

• Quercetin,

genistein, lavendustin A,

erbstatin, and herbimicyn A, inhibidores de

proteínas tirosin-kinasas

http://www.nci.nih.gov/clinicaltrials/

GENES Tumor Supresores: recesivos

SON MÁS DIFÍCILES

re-introducir versiones sanas

DESAFÍOS:1. Orientar tratamiento a c. tumorales solamente

2. Atacar a TODAS las c. tumorales

• Las células oncológicas son robustas y su plasticidad les permite reemplazar un pathway

por otro, adaptándose a la presión del tratamiento.

• Hoy los cientificos proponen estudiar blancos no-redundantes, comunes a la mayoría de los

canceres.

Growth signalling

MYC AS A FUNCTIONALLY

NON-REDUNDANT NODE IN GROWTH

SIGNALING

“The challenge for the new century is to accelerate the pace of clinical investigation to translate new insights ino cancer prevention,

detection and therapy. This will require clinicians who understand cellular and molecular biology as well as laboratory investigators who

will perform clinically relevant experiments.”

(“El desafío del nuevo siglo es acelerar la marcha de la investigación clínica para traducir los nuevos descubrimientos a la prevención, la detección, y la terapia del cáncer. Esto requerirá

médicos que entiendan biología celular y molecular e investigadores que diseñen experimentos clínicamente

relevantes” )

Dr.Bast, RC.; Dr Kufe, D W.; Dr. Pollock, RE.; Dr. Weichselbaum, RR.; Dr. Holland, JF.; Dr. Frei, E,

Editors of “Cancer Medicine”, 2000Pertenecientes a: University of Texas MD Anderson Cancer Center Houston, Texas,

Harvard Medical School Boston, Massachusetts, University of Chicago Hospital, Mount Sinai School of Medicine New York, New York, American Cancer Society

Atlanta, Georgia.