Enric Esmatjes

Unitat de Diabetis HCP

Fàrmacs antidiabètics i protecció renal

2014 Annual Data Report: Epidemiology of Kidney Disease in the United States. National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD, 2014.

Prevalent ESRD Cases, by Primary Cause of ESRD, 1980-2012

Anatomía y Fisiología renal normal

Clave Flujo sanguíneo Flujo del filtrado

Arteriola Aferente

La vasoconstriction disminuye el FG

Arteriola Eferente

La vasoconstriction aumenta el FG

Cápsula de Bowman

Túbulo contorneado proximal

hiperglucemia

VLEC hipertrofia

AP y Qa FG filtración protéica

expansión mesangial albuminúria

glomeruloesclerosis

hiperfiltración compensadora de los

glomerulos supervivientes

insuficiencia renal Hostetter TH, Brenner BM AJM 1982

hormonas vasoreguladoras

-80

-60-40

-200

2040

6080

100

GFR PGE2 ARPb

%

*

* * p <0.05

n: 7 IDDM Esmatjes E et al. Diabetes Care 1987;10:428-31

n.s.

Effects of normoglycemia induced by artificial pancreas

100

120

140

160

180

200

GFR

ml/m

in/1

.73m

2

400

460

520

580

640

700

760

RPFm

l/min

/1.7

3m2

b a b a

p<0.025

before (b) and after (a) LAS administration

p<0.001

Inhibition of Renal Prostaglandin Synthesis

7 IDDM /4 controls ( ) Esmatjes E et al. JCEM;1985;60:1231-6

hiperglucemia

VLEC hipertrofia

AP y Qa FG filtración protéica

expansión mesangial albuminúria

glomeruloesclerosis

hiperfiltración compensadora de los

glomerulos supervivientes

insuficiencia renal

sistemas vasoconstrictores

renales

PGs vasodilatadoras

Esmatjes E et al. Diabetes Care;1987;10:428-31

Esmatjes E et al. JCEM;1985;60:1231-6

hiperglucemia

VLEC hipertrofia

AP y Qa FG filtración protéica

expansión mesangial albuminúria

glomeruloesclerosis

hiperfiltración compensadora de los

glomerulos supervivientes

insuficiencia renal

sistemas vasoconstrictores

renales

PGs vasodilatadoras

Esmatjes E et al. Diabetes Care 1987;10:428-31

Esmatjes E et al. JCEM;1985;60:1231-6

vasodilatación vasoconstricción

prostaglandinas óxido nitrico kalicreina....

angiotensina sistema nervioso simpático

endotelina....

Role of Angiotensin II in the Pathogenesis of Renal Disease

Ang II

Efferent constriction

Prostaglandin Nitric oxide

Afferent dilation

Glomerular hypertension

Proteinuria

Focal segmental glomerulosclerosis

Hypertension

TGF-β

↑ Extracellular matrix Interstitial fibrosis

PROGRESSION OF NEPHROPATHY

RENAAL IDNT

IRMA 2 Ravid et al. Trevisan et al Ogawa et al.

ESRD Normoalbuminuria Micro Macro 20 - 200 > 200 UAE µg/min <20

DETAIL

BENEDICT ADVANCE Ravid et al.

Captoril Study Viberti et al. Parving et al Mathiensen et al

EUCLID Mauer et al. DIRECT

DM2

DM1

Gorriz JL et al. J. Clin. Med. 2015

NEPHROPROTECTION and HYPOGLYCEMIC AGENTS

* linagliptina, seguro, efecto neutro sobre nefropatia

*

FG normal

FG aumentado

TCP: Túbulo ContorneadoProximal GL: Glomérulo MD: Macula densa

NORMAL DIABETES

Adaptado de Cherney D et al. Circulation 2014;129:587

Feedback tubuloglomerular

Hemodinamica Renal Inhibicion de SGLT2

SGLT2

SGLT2

Arteriola aferente

Arteriola eferente

Asa deHenle

Hemodinamica Renal

FG

Glucosa

Inhibición de SGLT2

SGLT2

TCP

TCP: Túbulo ContorneadoProximal GL: Glomérulo MD: Macula densa

Inhibicion de SGLT2

Cherney D et al. Circulation 2014

Reducción FG: 33 ml/min/1.73 m2

Diabetes tipo 1 no complicada:

Pacientes diabéticos tipo 1 con hiperfiltración. Promedio de FG registrado al inicio y después de 8 semanas con 25 mg de empagliflozina/24 h.

Hiperfiltración glomerular Empaglifozina

*p<0.0001

inicial empaglifozina

n: 27

NO

La reducción de la hiperfiltración fue mediada por efectos en el flujo sanguíneo y la resistencia vascular

• La reducción del flujo sanguíneo renal (FSR) y el aumento de la resistencia vascular renal (RVR) tras el tratamiento con empagliflozina son consistentes con vasoconstricción de la arteriola aferente

*

*

Flujo sanguíneo renal Resistencia vascular renal

• * p<0.01 • Pacientes con DM tipo 1 diabetes e hiperfiltración al inicio. FSR y RVR registrados en

condiciones de euglucemia Cherney D et al. Circulation 2014

Presión intraglomerular Empaglifozina

DMT1-N, pacientes diabéticos tipo 1 con normofiltración renal DMT1-H, pacientes diabéticos tipo 1 con hiperfiltración renal

Presión intraglomerular registrada antes y después de 8 semanas de tratamiento con Empagliflozina

*

~6−8 mmHg Hipertensión intraglomerular

*p<0.0001

inicial empaglifozina

Skrtic M et al. Diabetologia 2014;57:2599 n: 40

Study

nº

Drug

Weeeks Change in albumin excretion rate

Drug Comp. Difference

Barnert et al. (2014)

375 Empagliflozin 25 mg vs

placebo

52 -155 29 -184

Cefalu et al. (2013)

1450 Canagliflozin 100/300 mg vs glimeperide

52 -0.1/-0.9 0.7 -0.8/-1.5

Kohan et al. (2014)

252 Dapagliflozin 5/10 mg vs

placebo

104 78.0/-11.7 69.7 8.3/-81.4

Yale et al. (2014)

269 Canagliflozin 100/300 mg vs placebo

52 -117/-96 15.4 -132/-111

Heersping et al. (2016)

356 Dapagliflozin10 mg vs

placebo

12 -33 -14 -19

SGLT2 and Microalbuminuria

June 2016

EMPA-REG OUTCOME®

• Randomised, double-blind, placebo-controlled CV outcomes trial • Objective

To examine the long-term effects of empagliflozin versus placebo, in addition to standard of care, on CV morbidity and mortality in patients with type 2 diabetes and high risk of CV events

20

Key inclusion and exclusion criteria

• Key inclusion criteria – Adults with type 2 diabetes – BMI ≤45 kg/m2 – HbA1c 7–10%* – Established cardiovascular disease

• Prior myocardial infarction, coronary artery disease, stroke, unstable angina or occlusive peripheral arterial disease

• Key exclusion criteria

– eGFR <30 mL/min/1.73m2 (MDRD)

22

BMI, body mass index; eGFR, estimated glomerular filtration rate; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease *No glucose-lowering therapy for ≥12 weeks prior to randomisation or no change in dose for ≥12 weeks prior

to randomisation or, in the case of insulin, unchanged by >10% compared to the dose at randomisation

EMPA-REG RENAL OUTCOME®

23

• doblar los valores de la cretinina sérica • iniciar tratamiento renal substitutivo • muerte de causa renal

Outcome renal compuesto (análisis post hoc)

Incidencia o deterioro de la nefropatía

Composite of doubling of serum creatinine, initiation of renal replacement therapy or death due to renal disease

All patients

New onset or worsening nephropathy

eGFR (CKD-EPI formula) over 192 weeks

2323

2322

2322

2267

2264

2269

2205

2235

2216

2121

2162

2156

2064

2114

2111

1927

2012

2006

1981

2064

2067

1763

1839

1871

1479

1540

1563

1262

1314

1340

1123

1180

1207

977

1024

1063

731

785

838

448

513

524

12 0 4

2295

2290

2288

Empagliflozin 10 mg

Empagliflozin 25 mg

Placebo

28 52 94 108 80 122 66 136 150 164 178 192

7020 6996 6931 6864 6765 6696 6651 6068 5114 4443 3961 3488 2707 1703 7020

No. in follow-up for adverse/outcome events

No. analyzed

Total

Inhibición de SRAA y SGLT2

• Adaptado de: Cherney D et al. Circulation 2014

Acciones:

Inhibición de SGLT2

Vasomodulación aferente

Implicaciones clínicas:

• Presión intraglomerular reducida • Reducción de la albuminuria • Nefroprotección sugerida

Inhibición de SGLT2 y Bloqueo de SRAA

Vasomodulación aferente y Vasodilatación eferente

• Potencial para la normalización de la presión intraglomerular

• Reducción aditiva de la presión intraglomerular (?)

• Potencial para nefroprotección a largo plazo (?)

Bloqueo de SRAA

Vasodilatación eferente

• Presión intraglomerular reducida • Reducción de la albuminuria • Nefroprotección demostrada en

múltiples ensayos

Resum • La diabetis comporta una hipertensió intraglomerular (HIG), especialment al inici de la malaltia • La HIG es corresponsable de l’aparició de la nefropa- tia diabètica • Els inhibidors de SGLT2 redueixen la HIG • Els SLGT2 podrien tindre un efecte nefroprotector, especialment al inici de la malaltia • Conceptualment és interessant el possible efecte additiu de inhibir el SRA i els SGLT2

Ajustament de dosi de fàrmacs antidiabètics

Recomanat Experiencia limitada

Pautes d’Harmonització Farmacoterapèutica PHF-APC 2016

Ajustament de dosi de fàrmacs antidiabètics

Recomanat Experiencia limitada

Pautes d’Harmonització Farmacoterapèutica PHF-APC 2016

Gracies per la seva atenció