FREE LIGHT CHAINS KILLS TO HENRY BENCE JONES LAS CADENAS LIGERAS LIBRES SÉRICAS … ¿ ACABARÁN...
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FREE LIGHT CHAINS
KILLS TO
HENRY BENCE JONES
LAS CADENAS LIGERAS LIBRES SÉRICAS …
¿ ACABARÁN CON LA
PROTEINURIA BENCE JONES ?
PRODUCCIÓN MONOCLONAL
ESTRUCTURA DE LAS INMUNOGLOBULINAS
Kappa
Zona dereconocimiento
Superficie Expuesta
Superficie Oculta
carbohidrato
Cadenas ligeras
Cadenas Pesadas
de antígenosLambda
Kappa
(2/3)
Lambda
(1/3)
PRODUCCIÓN DE INMUNOGLOBULINAS
PATOLOGÍAS CON PRODUCCIÓN MONOCLONAL DE INMUNOGLOBULINAS
Otras
GMM
10%
MM
20%
GMS I
70%
50-70 años 1 % >70 años 3 %
Incidencia
5 años 6 %10 años 17 %20 años 30 %
Evolución
< 40 años 2 %40-50 años 15 % > 50 años 83 %
Distribución por edad
M.M. de Ig intactas (G, A, D, E)M.M. de Cadenas LigerasM.M. No SecretorM.M. Quiescente
AmiloidosisM. Waldenström (M) M. OsteoscleróticoPlasmocitomas, Linfomas, LLC, …
Secundarias a patologías infecciosas y autoinmunes, principalmente
DIAGNÓSTICO DE GMM
1.
Lesiones Osteolíticas
2.
% Células Plasmáticas en Médula Ósea
3.
Componente Monoclonal Sérico y/o Urinario (¿ MT ideal ?)
TÉNICAS DE VALORACIÓN DE COMPONENTES MONOCLONALES
NEFELOMETRÍA Cuantitativa
Suero y OrinaSuero y Orina
Orina
Ig. Intactas Totales () Libres ()
ELECTROFORESIS *
(Agarosa o CZE)
Cuantitativa (asociada a medición de PT)
Suero y Orina
Componente Monoclonal
INMUNO- * ELECTROFORESIS (Agarosa o CZE)
Cualitativa Suero y Orina
Componente Monoclonal
Suero y
Metodología Resultado
Parámetro
Muestra
COMPONENTE MONOCLONAL (Ej.): IgG – Kappa 2500 mg/dL
25 g/L
1. No todos los Componentes Monoclonales son detectables:
¿ Detección de Proteinuria de Bence-Jones ? *:
- Mieloma Múltiple de Cadenas Ligeras (Bence-Jones)
- Mieloma Múltiple No Secretor
- Amiloidosis
PROBLEMAS
SOLUCIÓN
PATOLOGÍAS MAL RESUELTAS
- Cribado ( en orina, totales o libres)
- Confirmación (IFE en orina)
- Cuantificación (EF en orina con Proteínas totales en orina)
2. No todos los CM son correctamente cuantificados:- Componentes pequeños y/o ocultos (tanto GMM, como MGUS)
- Confirmación (IFE en orina)
PROBLEMAS
SOLUCIÓN
DIFICULTADES CON LA PROTEINURIA DE BENCE-JONES
1. FALTA DE ESTANDARIZACIÓN DE RESULTADOS:
- ¿ Cómo interpretar y utilizar los resultados ?
- Correcta identificación IFEo
- Incorrecta cuantificación EFo ó Nefelometría
(Química Clínica 2003; 22:392-4) (totales o libres)
¿ Detección de Cadenas Ligeras Libres en Suero ?
2. PROBLEMAS TECNOLÓGICOS (Múltiples métodos):- COMPLEJO y CARO Tanto en material como en tiempo.
CADENAS LIGERAS LIBRES EN SUERO:FISIOLOGÍA
1. PRODUCCIÓN: En células plasmáticas sanas siempre se produce un exceso de cadenas ligeras respecto a las pesadas, en la formación de las inmunoglobulinas 500 mg/día.
2. ELIMINACIÓN: Es renal. Filtran por el glomérulo (pequeño tamaño) y se reabsorben en el túbulo proximal casi totalmente (sistema de reabsorción para proteínas pequeñas 10-30 g/día), por lo que solo se excretan en condiciones normales 5–10 mg/día.
>
CADENAS LIGERAS LIBRES EN SUERO:PATOLOGÍA
3. FALLO RENAL: Cuando la cantidad de proteínas es muy elevada o el túbulo proximal esta dañado, las cadenas ligeras libres se unen a la proteína Tamm-Horsfall en el asa de Henle para formar cilindros, los cuales causaran la nefropatía: La cantidad de cadenas ligeras libre en orina será superior.
Suero Orina
CADENAS LIGERAS LIBRES EN SUERO:TECNOLOGÍA
Zona dereconocimiento
Superficie Expuesta
Superficie Oculta
carbohidrato
Cadenas ligeras
Cadenas Pesadas
de antígenos
Diana del anticuerpo
Superficie Expuesta
ANTICUERPOS POLICLONALES ALTAMENTE ESPECÍFICOS:
DETERMINACIÓN CUANTITATIVA:
- Nefelométrica (Beckman, Dade…) ó Turbidimétrica (Roche, Olympus…) - Valoración en base al intervalo de referencia, al cociente y a un normograma informatizado.
(m
g/L
)
(mg/L)
0.1
1
10
100
1000
10000
100000
0.1 1 10 100 1000 10000 100000
Sensibilidad IFE
Sueros normales
MM CLMM CL Amiloidosis
MM No Secretor
Rango Normal
PATOLOGÍAS CON COMPONENTES MONOCLONALES NO DETECTADOS
Sensibilidad SPE
PATOLOGÍAS CON COMPONENTES MONOCLONALES NO DETECTADOS
AMILOIDOSIS y EDCL: Brit J Haematol 2003; 122: 78-84
Clin Chem 2005; 51: 878-81: Brit J Haematol 2004; 125: 681-700 (GPC Amiloidosis: 685 y 687)
110 casos de AL Ensayo Sensibilidad s libres ……………………………… 91 %
IFEs ……………………………………………………………………..…………. 69 %
IFEo ….………………………….… 83 % s libres + IFEo ……………. 91 %
IFEs + IFEo ………………….... 95 % s libres + IFEs + IFEo ó s libres + IFEs ………...... 99 %
MIELOMA MÚLTIPLE DE CADENAS LIGERAS: Clin Chem 2002; 48: 655-7 (mayor sensibilidad detección
precoz) Lancet 2003; 361: 489-91
MIELOMA MÚLTIPLE NO SECRETOR: Blood 2001; 97: 2900-2 (detecta 2/3 de los no diagnosticados)Clin Chem 2005; 51: 878-81:
Am J Clin Pathol 2003; 119: 274-78
OTRAS PATOLOGÍAS MONOCLONALES
SEGUIMIENTO DEL MIELOMA MÚLTIPLE DE IGs INTACTAS:
MIELOMA MÚLTIPLE QUIESCENTE (SMOULDERING)
J Clin Oncol 2002; 20: 1625-34 (Factor pronóstico de evolución)
Blood 2004; 104(11): 4880 (Factor pronóstico de evolución)
1. Su concentración se relaciona con el estado del mieloma Mejor correlación, que el CM de Ig intacta, con % CP en MO.
2. Su concentración se relaciona con la nefrotoxicidad y es útil para evaluar el tipo de diálisis a utilizar. 3. Pueden identificar enfermedad residual Mayor sensibilidad que EF o IF.4. Pueden identificar precozmente una recaída En recaídas rápidas, en cambio de tipo de MM desde Igs intactas a CLL solo (2-5%)...5. Pueden identificar precozmente una respuesta al tratamiento Menor t1/2.¿ ?
International Myeloma Working Group 1 / Foundation 2
Br J Haematol 2003; 121:749-757 1
Haematol J 2003; 4:3779-98 2
Clin Oncol 2005;23:3412-3420
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA MIELOMA MÚLTIPLE
Presencia de células plasmáticas clonales en MO y/o plasmocitoma documentado
+Presencia de CM en suero y/u orina
+
Lesiones líticas óseas y/o Ca > 11,5 mg/dL y/o Crea > 2 mg/dL y/o Hb < 10 g/dL
(en ausencia de CM, un cociente anormal de cadenas ligeras libres en suero, substituye y satisface este criterio)
CATEGORÍAS DE RESPUESTA (Tabla 5):
(International Myeloma Working Group) Leukemia 2006 (Septiembre); 20: 1467-73
CRITERIOS INTERNACIONALES UNIFORMIZADOS DE RESPUESTA AL MIELOMA MÚLTIPLE
Respuesta completa estricta Cociente s normal + ausencia de CP clonales en MORespuesta completa …Respuesta parcial muy buena …Respuesta parcial > 50% disminución entre la diferencia entre vs.
(si el CM no es “medible” Tabla 4:
CATEGORÍAS DE RECAIDA (Tabla 6): Recaída Clínica …Recaída desde Remisión Completa …Enfermedad progresiva > 10 mg/dL de disminución entre la diferencia
entre vs.(si el CM no es “medible”).
NECESIDADES PARA DESARROLLAR ESTOS CRITERIOS (Tabla 1): Incorporar ensayos de cadenas ligeras libres séricas.
CM sérico < 1000 mg/dL ó CM orina < 200 mg/24h)
GAMMAPATÍAS MONOCLONALES DE SIGNIFICADO INCIERTO (MGUS)
Blood 2005; 106: 812-817
N Engl J Med 2006; 355: 2765-70 “Práctica Clínica” (Revisión)
AMILOIDOSIS y
EDCL: Blood 2005; 106: 812-817
Cociente Cadenas Ligeras Libres Séricas 0.01 0.10 0.26 1.0 1.65 10 100
LambdaNormal
Kappa
0.5
1.0
5
10
50
500
Riesgo relativo de Progresión
1148 pacientes. Sueros congelados en el primer mes tras su diagnóstico (entre 1960-1994).
Po
rcen
taje
de
Pro
gre
sió
n
0
10
20
30
4
0
50
60
0 5 10 15 20 25 30
Cociente normal FLC (K/L 0.26-1.65)
Cociente anormal FLC (K/L <0.26 or > 1.65)
Años
GAMMAPATÍAS MONOCLONALES DE SIGNIFICADO INCIERTO (MGUS)
Blood 2005; 106: 812-817
0.26 > s > 1,65
Factores de riesgo para la evolución de MGUS a GMM: CM > 1500 mg/dL; No IgG; Edad
Modelo de estratificación de riesgo para MGUS:
1. RIESGO BAJO (40%) IgG; < 1500 mg/dL; 0.26 > s > 1,65
2. RIESGO BAJO-IMTERMEDIO 1 factor anómalo.
3. RIESGO ALTO-INTERMEDIO 2 factores anómalos.
4. RIESGO ALTO 3 factores anómalos
Edad
Monitorizar solo si síntomas
IgG < 1500 mg/dL s normal 1,0 s anormal 7,4No IgG ó >1500 mg/dL s normal 1,0 s anormal 2,2No IgG >1500 mg/dL s normal 1,0 s anormal 1,5
Riesgo Relativo
COSTE en Proteinuria de BENCE-JONES
Cadenas Ligeras Totales en orina 8 €
Proteinograma en orina 5 €
Inmunosustracción en orina 66 €
Cadenas Ligeras Libres en orina 50 €
Cadenas Ligeras Libres en suero 21 €
(Clin Chem 2006; 52:1743-8)
CONCLUSIONES
RECOMENDACIONES INTERNACIONALES (GPC):
1. DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO en patologías de CM NO DETECTABLE por EF o IF:
AMILOIDOSIS,ENFERMEDAD POR DEPÓSITO DE CADENAS
LIGERAS,MIELOMA MÚLTIPLE DE CADENAS LIGERAS,MIELOMA MÚLTIPLE NO SECRETOR.
2. SEGUIMIENTO en MM de CM “NO MEDIBLE”. *
LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN:
1. ESTADIAJE Y PRONÓSTICO DE MGUS.
2. PRONÓSTICO DE MM ASINTOMÁTICO.
3. SUBSTITUCIÓN DE LA PROTEINURIA DE BENCE-JONES.
4. MANEJO DEALGUNSO ASPECTOS DEL MM DE Igs INTACTAS.
CONTROL EXTERNO DE GAMMAPATÍAS MONOCLONALES
24 CONTROLES:
100 % IFE OK3 Aceptables / 7 Satisfactorios / 13 Excelentes
-3
-2
-1
0
1
2
3
01-2005 a 12-2006
DE
RUEGOS Y PREGUNTAS
CZE - PROTEINOGRAMA
SueroOrina
IgG
IgA
IgM
EFs
INMUNOSUSTRACCIÓN
Suero Orina
EFo
¿?
¿?
¿?
PROTEINURIA DE BENCE JONES
Kappa
Lambda
+ +
Cadenas Ligeras en
OrinaLibres Monoclonales