FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR NEUROPÁTICODr. Ricardo ReisinMédico Neurólogo

Especialista en Electromiografía y Enfermedades NeuromuscularesServicio de Neurología, Hospital Británico

Mecanismos Periféricos de la transmisión de estímulos nociceptivos (17,30,42)

La transmisión fisiológica de los estímulos nociceptivos se produce a través de peque-ñas neuronas pseudounipolares del ganglio de la raíz dorsal (GRD). Los terminales libres de estas neuronas se distribuyen por la piel, los músculos, la duramadre, las articulacio-nes, las arterias y las vísceras. La mayoría de los nociceptores son polimodales y pueden transducir y transmitir estímulos mecánicos, mecánicos y térmicos (nociceptores mecano-térmicos) o térmicos y químicos.

Los axones de las neuronas nociceptivas pertenecen a dos tipos: 1. Fibras C amielínicas, con velocidad de

conducción de 2.5 m/s.2. Fibras A-delta con capa de mielina fina y

velocidad de conducción de 4-30 m/s. En condiciones fisiológicas el dolor es la

respuesta normal a un estímulo nocivo de gran intensidad que puede generar daño tisu-lar.

En cambio, en el dolor neuropático es un dolor patológico que persiste aún cuando no exista injuria o inflamación.

Los nociceptores se caracterizan por un umbral elevado a diferencia de aquellas neuro-nas sensitivas que perciben estímulos inocuos cuyos umbrales de estimulación son bajos.

La especificidad de los nociceptores se establece por la expresión en sus membra-nas de canales iónicos con umbrales elevados que están preparados para responder sólo a algunas de las características de los estímu-

los mecánicos, térmicos o químicos. Distintos nociceptores tendrán diferente combinación de estos canales y esto le da a cada fibra su especificidad.

Transducción de estímulos térmicos: los estímulos calóricos no dolorosos activan receptores amielínicos tipo C que responden hasta que la intensidad del estímulo supera 45ºC (umbral del dolor por calor) la sensación dolorosa por calor es dual inicialmente de característica punzante mediado por activa-ción de fibras A-delta y seguido por un dolor quemante tardío mediado por descargas sos-tenidas de fibras C.

Los diferentes canales plasmáticos que permiten la transducción del calor y del dolor por calor corresponden a la familia de potencial de receptor transitorio (TRPV) que actúan como termómetros celulares y serán descriptos en la sección siguiente.

Las fibras A-delta se activan ante enfria-miento no doloroso pero cuando el estímulo es doloroso responden fibras mielínicas y amielínicas (Figura 1).

Transducción de dolor punzante: Las fibras A-delta son las transductoras de estí-mulos dolorosos mediados por pinchazos mientras que las fibras C insensitivas al pin-chazo o presión suave transducen estímulos de presión tónica.

Transducción de estímulos químicos: Fibras mecano insensitivas predominante-mente del tipo C responden activamente a estímulos químicos mediante multiplicidad de canales de membrana.

1010

Membranas de los nociceptores y sus canales (3,4,15,18)

Para entender la compleja especificidad de los nociceptores es fundamental familia-rizarse con la multiplicidad de canales que tienen en sus membranas pues ellos le con-fieren al nociceptor la capacidad de recono-cer los estímulos en condiciones fisiológicas y sus modificaciones plásticas luego de la lesión del nervio generan la sensibilización del terminal.

a) Canales TRPV TRPV-1 forma parte de esta extensa

familia de canales altamente permeables al calcio. Es un canal polimodal que se activa por temperaturas a partir de los 45ºC (umbral del dolor por calor) pero también por ph reducido, por capsaicina, anandamida (AEA: endocanabinoide que facilita la apertura de este canal) y por lípidos producidos por acti-vación de lipo-oxigenasas.

Además, dos mediadores del dolor: el factor de crecimiento del nervio (NGF),

actuando sobre los receptores TrkA y la bra-diquinina (BK), activan a los canales TRPV-1 a través de segundos mensajeros como pro-teinas G, fosfolipasa C (PLC) y proteinkinasa C (PKC) (Figura 2).

b) Canales de Na+ voltaje dependiente (Nav)(6)

Se activan durante la despolarización de la membrana de su potencial de reposo de -60 mv provocando una brusca y breve des-polarización que descarga un potencial de acción.

Corresponden a 2 tipos: resistentes o sen-sibles a la tetradotoxina (TTX-R, TTX-S). Los TTX-S son de activación e inactivación rápida con recuperación lenta post inactivación. Los canales TTX-R tienen activación e inactiva-ción lenta y rápida recuperación luego de la inactivación, lo que les permite sostener descargas repetitivas como las que ocurren en la injuria nerviosa.

Las prostaglandinas (PGE2) inducen hiper-algesia mediante la fosforilación de los cana-

Figura 1.- Activación de los receptores al frío y al calor dependiendo de la intensidad y duración del estímulo

1111

les de Na+. Tras ser fosforilados los canales responden a menores niveles de despolariza-ción con un aumento de la corriente de Na+ que penetra en la célula. Este mecanismo es bloqueado por opioides actuando a través de receptores periféricos (Figura 2).

c) Canales de K+ A diferencia de los canales de Na+ que

despolarizan la membrana y descargan impulsos nerviosos nociceptivos, los canales de K+ provocan el efecto opuesto mediante la repolarización de la membrana. Además, controlan la rapidez con que neuronas hiper-polarizadas pueden retornar al potencial de membrana y ser nuevamente excitadas; esto los convierte en controladores de la frecuen-cia de descarga de los nociceptores. Son acti-vados por opioides, canabinoides y agonistas alfa 2 adrenérgicos que de esta manera redu-cen los impulsos nociceptivos (33,17).

d) Canales de Ca2+

Los canales de calcio voltaje dependiente

permiten la entrada de Ca 2+ ante estímulos que despolarizan la membrana, esto induce la liberación de sustancia P (SP), péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP) y glutamato del terminal presináptico. La entrada de calcio interviene en la modula-ción de la expresión génica de la neurona postsináptica.

Es en canales tipo N donde ejercen su mayor efecto los bloqueantes de canales de calcio como pregabalina o gabapentina alte-rando la subunidad alfa 2 delta.

e) Otros canalesExisten también en la membrana del noci-

ceptor canales sensibles a protones (ASIC), a glutamato, a ATP (P2X) y proteasas (PAR 2)(33,14,20).

Modulación adrenérgica periférica del dolor

El concepto de “dolor mantenido por el sistema nervioso simpático” se refiere al efecto pronociceptivo de la noradrenalina

Figura 2: Receptores y canales en la membrana de los nociceptores - Adaptado de Julius D, 2001 (15).

1212

actuando a través de receptores adrenérgi-cos periféricos en las fibras nociceptivas o en el ganglio dorsal. Luego de la injuria del nervio existe un aumento de la arborización de terminales adrenérgicos en el ganglio de la raíz dorsal y la estimulación de recepto-res adrenérgicos facilita la cronificación del dolor y la hiperalgesia mediante la facilita-ción de la descarga de marcapasos neurona-les en el GRD (44,24).

Sensibilización periférica y dolor neuropático (43,15)

Es una plasticidad funcional del nocicep-tor, inducida por estímulos que modifican las propiedades de sus canales durante la injuria del nervio y tisular. Los estímulos provienen de mediadores inflamatorios liberados por el tejido lesionado y por células como mastoci-tos y neutrófilos. Estos mediadores reducen el umbral de estimulación y generan que el nociceptor deje de ser exclusivamente un detector de estímulos nociceptivos y que pueda ser estimulado también por estímulos no dolorosos.

Estos mediadores inflamatorios incluyen el NGF, factor de crecimiento neuronal derivado de la glía (GDNF) factor de necrosis tumo-ral (TNF alfa), bradiquinina, serotonina, ATP (liberado también desde terminales autonó-micas), H+ y lípidos (Figura 3), que actúan a través de receptores que hemos descripto y que constituyen lo que se ha dado en llamar la “sopa inflamatoria”, que induce:

1. Activación de segundos mensajeros intracelulares con dos efectos principales: la fosforilación de los canales TRPV y los de Na+ modificando su umbral y su cinética y así faci-litando su activación y descarga (Figura 2).

2. Inflamación neurogénica mediante la liberación eferente de SP y de CGRP desde el terminal nociceptivo potenciando aún más la liberación de mediadores inflamatorios a través de receptores NK1.

La lesión periférica induce activación de células inmunes residentes en el nervio que a su vez atraen células inflamatorias hemá-ticas que activan mecanismos inflamatorios del dolor neuropático (21).

3. Cambios importantes en el ganglio de la raíz dorsal (GRD):

Una alteración de enorme importancia de las neuronas nociceptivas es que en condicio-nes fisiológicas ellas sólo descargan poten-ciales de acción en los segmentos distales de los nervios.

Como consecuencia del fenómeno de sen-sibilización la neurona nociceptiva empieza a generar descargas eléctricas en zonas ectó-picas habitualmente esto ocurre en el sector de la injuria nerviosa o en el GRD. Estas des-cargas ectópicas pueden incluso desenca-denarse sin estímulo como consecuencia de la aparición de marcapasos en la membrana del axón o de la neurona que los descargan a través del cambio de las propiedades de los canales de Na+ y K+.

4. Sensibilización de terminales sanos: Los cambios plásticos que acabamos de describir no sólo ocurren en terminales dañados sino que los componentes de la “sopa inflama-toria” y la producción de factores de creci-miento generan cambios plásticos en el soma y el axón periférico de nociceptores que no habían sido dañados.

Las vías espino-talámica y espino-reticulares (34)

Las fibras nociceptivas proyectan sus axones al asta dorsal de la médula espinal (Figura 4).

Las fibras A delta y C envían axones a la lámina I cuyas neuronas son en su gran mayoría exclusivamente nociceptivas de alto umbral y sus axones en gran medida cruzan la línea media y ascienden hasta el área parabraquial mesencefálica que, a su vez, proyecta a la amígdala y al hipotálamo

1313

(esta es la base fisiológica de los cambios emocionales y conductuales que se asocian al dolor).

Existen, además, otros fascículos espino- reticulares que conectan la aferencia noci-ceptiva con núcleos troncales que modulan la transmisión de impulsos nociceptivos.

La lámina II, sustancia gelatinosa de Rolando, está conformada por pequeñas neuro-nas que se conectan con neuronas de las capas I y V pero no proyectan fuera de la médula.

Las neuronas de la capa V son neuro-nas dinámicas de rango amplio (células que responden a un gran rango de estimulación tanto nociceptiva como inocua y que tienen umbrales más bajos que las neuronas de la capa I). Reciben aferencias de fibras A delta, C y A beta. Las neuronas de capa V cruzan la línea media y proyectan a través del tracto espinotalámico (STT) al tálamo y luego a la

corteza sensitiva mediando la discriminación de los impulsos dolorosos.

Trasmisión sináptica normal y patológica en la médula espinal (2,29,34)

Los terminales nociceptivos generan res-puestas excitatorias en las células del asta dorsal. Ante impulsos únicos que arriban al terminal presináptico se activan canales de Ca2+ tipo P/Q y se libera glutamato que activa primariamente sus receptores ionotrópicos AMPA y kainato.

El receptor de NMDA en condiciones fisio-lógicas no participa, pues su canal se encuen-tra bloqueado por magnesio extracelular y por estar predominantemente desfosforilado.

Cuando la descarga de los nociceptores aumenta ante estímulos dolorosos y se generan trenes de impulsos que arriban al terminal, se

Figura 3: Mecanismos de la inflamación neurogénica - Adaptado de Julius D, 2001(15).

1414

ESTIMULOS RECEPTOR

NGF TrkA

Bradiquinina BK2

Serotonina 5-HT3

ATP P2X3

H+ ASIC3/VR1

Lípidos PGE2/CB1/VR1

Calor TRPV

Factor NecrosisTumoral

TNF R

Interleuquina-1 IL-IBR

activan canales de Ca2+ tipo N y se liberan SP y CGRP junto con el glutamato. Esto tiene varias consecuencias: (Figura 5)

1. Genera despolarizaciones más durade-ras en la neurona espinal

2. La despolarización progresivamente libera el bloqueo mediado por el Mg 2+ permi-tiendo la activación de los receptores NMDA que a su vez aumentan la entrada de Ca2+.

La consecuencia funcional de estos cambios es un proceso de amplificación del impulso del aferente nociceptivo conocido como fenó-meno de Wind-up que provoca que estímulos presinápticos generen aumento progresivo de la descarga de potenciales de acción de la neurona post sináptica.

Mecanismos inhibitorios en el asta dorsal (40)

Junto con la potenciación de los estímu-los excitatorios hay cambios en los mecanis-mos inhibitorios locales medulares mediados por interneuronas que liberan GABA, glicina

y opioides. En condiciones fisiológicas estos neurotrasmisores generan inhibición de la afe-rencia nociceptiva (inhibición presináptica) y de la neurona del asta dorsal (inhibición post-sináptica).

El aumento de la descarga de los termi-nales nociceptivos genera inhibición de estas interneuronas favoreciendo el dolor neuropá-tico (17,29).

El fenómeno de Wind-up da paso a la sensi-bilización de la neurona medular proceso que requiere no sólo el aumento de la descarga del terminal presináptico sino además cambios de transcripción que generan modificaciones fenotípicas en la neurona postsináptica.

La sensibilización central no sólo genera respuestas persistentes en la neurona del asta dorsal aún si el estímulo nociceptivo desapa-rece sino que, además, se asocia a aumento del campo receptivo de estas neuronas.

Correlaciones clínicas (2)El dolor neuropático tiene dos característi-

Figura 4.- Aferencias y eferencias del asta dorsal medular - Adaptado de Benarroch, 2005(2).

1515

cas principales: es espontáneo y persistente en ausencia de la noxa que le dio origen. Puede ser desencadenado por estímulos no dolorosos (alodinia) o por estímulos dolorosos de baja intensidad (hiperalgesia). Frecuentemente se acompaña de sensaciones espontáneas no dolorosas (parestesias).

La hiperalgesia puede afectar el área de la lesión (hiperalgesia primaria) debida a la sen-sibilización de nociceptores de la zona inicial-mente dañada.

La hiperalgesia puede extenderse a la región que rodea al área inicialmente dañada (hiperalgesia secundaria) y ser desencade-nada por estímulos mecánicos. La hiperalgesia depende de la sensibilización de las neuronas centrales.

Mecanismos supraespinales de control del dolor (34, 44)

Las neuronas medulares proyectan a través de la vía espino reticular a la sustancia gris periacueductal que proyecta a Núcleos bul-bares (VRM) cuyas neuronas proyectan al asta dorsal modulando pre y post sinápticamente la transmisión de la información de dolor.

Las neuronas del VRM se dividen en célu-las facilitadoras del dolor (ON) y células que median respuestas inhibitorias (OFF). La des-carga de las células ON favorece la cronifica-ción del dolor.

Existen también vías descendentes nora-drenérgicas del tronco cerebral que contribu-yen a la inhibición supraespinal del dolor.

Figura 5.- Fenómeno wind-up y sensibilización de la neurona del asta dorsal de la médula - Adaptado de Benarroch, 2005 (2).

1616

Pregabalina: droga de primera línea para el tratamiento del dolor neuropático

La pregabalina ha demostrado beneficio en estudios controlados de pacientes con neuropatía diabética dolorosa (ND), neuralgia postherpética (NPH) y es la primera droga en tener aprobación de la FDA para ambas indica-ciones. Estudios recientes demuestran benefi-cio también en pacientes con dolor central.

Es una droga de primera elección para el tratamiento del dolor neuropático tal como lo consignan diferentes consensos de exper-tos en dolor, recientemente publicados, que han clasificado a los fármacos utilizados para el tratamiento del dolor neuropático en medicaciones de primera y segunda líneas en base a su eficacia en estudios controlados, los efectos adversos, las interacciones medi-camentosas, el efecto de estos fármacos sobre comorbilidades que pueden también responder al mismo fármaco (trastornos del sueño, ansiedad), costos de la medicación y el riesgo de adicción (1,5,9,22,37).

Mecanismo de acción de la Pregabalina

La pregabalina se une a la subunidad alfa 2-delta de los canales de calcio voltaje dependiente de los terminales presinápticos en el sistema nervioso central, con una afi-nidad mayor que la gabapentina, reduciendo de esta manera la entrada de calcio y la con-secuente liberación de glutamato, noradre-nalina, CGRP y substancia P a nivel medular. Este bloqueo ocurre cuando la neurona presi-náptica está sensibilizada pero no en condi-ciones fisiológicas. Este mecanismo de acción explicaría los efectos analgésicos, antiepi-lépticos y ansiolíticos de la droga (16,7).

Recientemente, se ha sugerido que tanto la gabapentina como la pregabalina facilita-rían las vías descendentes noradrenérgicas inhibidoras del dolor (35).

La pregabalina tiene una estructura quí-mica similar al GABA pero no tiene afinidad por receptores gabaérgicos A o B ni interfiere con el metabolismo, liberación o recaptación de este neurotrasmisor (16).

Farmacocinética Su absorción digestiva es rápida alcan-

zando concentraciones plasmáticas máximas en menos de 1 hora. Su biodisponibilidad es del 90% alcanzando niveles plasmáticos esta-bles a las 24-48 horas del inicio de su adminis-tración. La vida media es de 6.3 h. No tiene metabolismo hepático y no se une a proteínas plasmáticas, por esto no tiene interacciones medicamentosas importantes y rápidamente cruza la barrera hemato-encefálica. Su absor-ción no se afecta por la ingesta de alimentos y tiene una farmacocinética lineal con poca variabilidad interindividual. Se elimina casi totalmente inalterada por orina por lo que se requiere ajuste de dosis en pacientes con falla renal (13,37).

Dosaje y administración La posibilidad de administración en 2

tomas diarias y su farmacocinética lineal en el rango de dosis recomendadas, 150-600 mg/día, permite un uso más sencillo que el de la gabapentina, droga que comparte su meca-nismo de acción. Otra ventaja con respecto a la gabapentina es que el inicio del efecto analgésico de la pregabalina es más rápido

1717

a partir de 150 mg/día observándose benefi-cio desde el segundo día del tratamiento y el efecto máximo se observa a las 2 semanas de haber alcanzado las dosis de 300-600 mg/día (13,37).

Estudios recientes en Canadá y España muestran que la pregabalina es más costo-efectiva que la gabapentina en el tratamiento de pacientes con NPH y ND (26,36).

Se recomienda iniciar el tratamiento con dosis de 75 mg/día ó 150 mg/día (la dosis de 150 mg/día es la dosis mínima efectiva) con incrementos semanales de 75-150 mg/día hasta llegar a la dosis máxima de 600 mg/día.

En pacientes con insuficiencia renal se sugiere reducir la dosis por cada 50% de reducción del clearence de creatinina según tabla adjunta.

Estudios clínicos. Seguridad y tolerabilidad

Estudios multicéntricos aleatorizados, controlados con placebo, que resumiremos a continuación, han demostrado la eficacia de pregabalina en el tratamiento del dolor en pacientes con NPH y ND. La mejoría incluye una reducción del dolor medido por diferen-tes escalas, mejoría del trastorno del sueño y mejorías en algunos dominios de las escalas

de calidad de vida, en el estado de ánimo y en la percepción del paciente de cambio en comparación a su estado pre-tratamiento.

El número de pacientes que es necesario tratar para que se mejore la intensidad de su dolor ≥50% (NNT) ha sido en promedio 4.2 (22).

Dosis de 300-600 mg son las más efectivas y con ellas los efectos adversos más frecuen-tes son somnolencia, mareos, cefaleas, ines-tabilidad de la marcha y edema de miembros inferiores. La severidad de estos síntomas suele ser leve o moderada dependiendo de la dosis y desaparecen sin dejar secuela al reducir la medicación.

Adicionalmente en 2 estudios aleatorizados controlados con placebo la pregabalina mejoró escalas de dolor, sueño, ansiedad y calidad de vida en pacientes con dolor central debido a lesión medular (31) y en pacientes con dolor central de causa múltiple: lesión isquémica hemisférica, troncal o medular (41).

En estudios no controlados, recientemente publicados, la pregabalina también mejoró los síntomas de piernas inquietas en pacien-tes con y sin neuropatías (32), en pacientes con neuralgia del trigémino (23) y, además, demostró ser efectiva en pacientes con dolor neuropático de variada etiología refractarios a otros medicamentos (11).

Resumen de estudios clínicosa) Neuralgia postherpética

Para evaluar la eficacia y seguridad de la pregabalina en pacientes con neuralgia pos-therpética (NPH), Dworkin RH y colaborado-res (8), realizaron un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos parale-los controlado con placebo de 8 semanas de duración. El dolor postherpético debía tener ≥3 meses de evolución y una intensidad ≥40 mm en una escala visual analógica de 100 mm y ser ≥4 en una escala numérica de 11 puntos (4). Se incluyeron 173 pacientes,

Clearence

Creatinina

(ml/min)

Dosis máxima

de

Pregabalina

(mg/día)

≥60 600dos tomas

diarias

≥30 <60 300dos tomas

diarias

≥15 <30 150dos tomas

diarias

<15 75 dosis única

Hemodiálisis 100 dosis única

1818

aquellos aleatorizados a pregabalina reci-bieron 300 mg/día (clearence de creatinina 30-60 ml/minuto) ó 600 mg/día (clearence de creatinina >60 ml/minuto). La pregaba-lina fue administrada en 3 dosis diarias. Se excluyeron pacientes que habían sido refrac-tarios al tratamiento con gabapentina ≥1200 mg/día pero se permitió durante el estudio continuar con dosis estables de analgésicos no esteroides, opioides y antidepresivos.

La medida de eficacia primaria fue la reducción del promedio de los puntajes dia-rios de dolor de los últimos 7 días medida con la escala numérica de dolor de 11 puntos. Las medidas de eficacia secundarias incluyeron escalas adicionales de dolor, de interferencia del sueño, del estado de ánimo y de la cali-ficación de la impresión global de cambio de los pacientes y del médico.

Los pacientes medicados con pregabalina presentaron una reducción significativamente mayor del dolor que los pacientes tratados con placebo (3.60 vs. 5.29 p=0.0001) mejoría que comenzó al primer día completo de tra-tamiento. Se identificó también una mejoría significativa de los puntajes de dolor senso-rial, afectivo y total de la escala de dolor de McGill y en los dominios de dolor del SF-36.

La reducción de dolor de >50% se observó en el 50% de los pacientes con pregabalina vs. 20% de los pacientes con placebo (p<0.005). El NNT fue de 3.4.

Los puntajes de las escalas de sueño tam-bién mejoraron significativamente en los pacientes tratados con pregabalina compa-rados con placebo (p=0.001) al igual que la percepción global del estado de salud pero no otros dominios de la escala SF-36.

Es probable que por usar escalas de cali-dad de vida que no son específicas para la enfermedad en estudio y el breve tiempo de duración de los estudios clínicos el impacto en variación en calidad de vida sean bajos en estudios de dolor neuropático en general.

Considerando la dosis máxima estudiada de pregabalina y el rápido aumento de la dosis la droga tuvo una tolerabilidad aceptable comparada con el placebo; sin embargo, 32% de los pacientes que recibieron prega-balina vs. 5% de los pacientes que recibie-ron placebo abandonaron el estudio debido a efectos adversos. Los más comunes fueron somnolencia y mareos.

Sabatowski R y colaboradores (28), enro-laron 238 pacientes con NPH, en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Se comparó la efi-cacia y seguridad de pregabalina 150 mg/día vs. 300 mg/día vs. placebo durante 8 semanas.

El dolor postherpético debía tener ≥6 meses de evolución y una intensidad ≥4 en una escala numérica de 11 puntos. Se les permitió a los pacientes continuar con dosis estables de analgésicos no esteroides, opioi-des y antidepresivos.

La medida de eficacia primaria fue la reducción del promedio de los puntajes diarios de dolor de los últimos 7 días medi-dos con la escala numérica de dolor de 11 puntos. Las medidas de eficacia secundarias incluyeron escalas adicionales de dolor, de interferencia del sueño, del estado de ánimo y de la calificación de la impresión global de cambio de los pacientes y del médico.

La reducción de dolor de ≥50% se observó en el 28% de los pacientes con pregabalina 300 mg/día vs. 26% de los pacientes con pregabalina 150 mg vs. 10% de los pacientes con placebo (p<0.006). También se identi-ficaron mejorías en escalas de disturbio de sueño (3.1 vs. 2.8 vs. 4.2, respectivamente p <0.003). La mejoría global fue calificada como muy mejorada en 40% de los pacien-tes con la dosis más alta de pregabalina vs. 14% de los pacientes con placebo (p=0.002) pero no se observó una diferencia estadísti-camente significativa con la dosis menor.

1919

La encuesta de salud SF-36 mostró mejo-ría en el dominio de salud mental para ambas dosis de pregabalina y en los dominios de vitalidad y dolor corporal en el grupo de 300 mg/día. Los efectos adversos más frecuen-tes fueron: mareos, somnolencia, cefalea, edema periférico y boca seca.

En 2006, van Seventer, Feister y Young (39) evaluaron la eficacia y seguridad de la pregabalina administrada en dos tomas dia-rias en pacientes con NPH mediante un estu-dio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 13 semanas de duración, en 370 pacientes con NPH tratados con prega-balina (150, 300 ó 600 mg/día, divididas en 2 tomas) o placebo. La medida de eficacia pri-maria fue el promedio del puntaje de dolor en el punto final registrado en los diarios de dolor de los pacientes. Las medidas de efica-cia secundaria incluyeron escalas de la inter-ferencia del sueño y de la impresión Global de Cambio del Paciente.

La pregabalina demostró un alivio sig-nificativo del dolor proporcional a la dosis comparado con el placebo: 150 mg/día, p=0.0077; 300 mg/día, p=0.0016; 600 mg/día, p=0.0003. El inicio de la mejoría se observó en la primera semana. La interfe-rencia del sueño mejoró con todas las dosis comparado con placebo (p<0.001), comen-zando en la semana 1 (p<0.01). Los pacientes tratados con dosis de 150 (p=0.02) y 600 mg/día (p=0.003) presentaron una mejoría global significativamente superior al grupo placebo. La mayoría de los efectos adversos fueron leves o moderados. Entre los pacientes tra-tados con pregabalina el 13.5% abandonó el tratamiento debido a efectos adversos inclu-yendo mareos, somnolencia o ataxia.

b) Neuropatía diabética (ND)Para evaluar la eficacia y seguridad de la

pregabalina en pacientes con ND, Rosenstock y colaboradores (27), realizaron un estudio

multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos controlado con placebo de 8 semanas de duración. Los pacientes debían tener diabetes tipo 1 ó 2 y una neu-ropatía dolorosa de 1-5 años de evolución. El dolor debía tener una intensidad ≥40 mm en una escala visual analógica de 100 mm y ≥4 puntos en una escala numérica de 11 puntos Se incluyeron 146 pacientes, aleatorizados a pregabalina 300 mg/día (n=76) o placebo (n=70). La pregabalina fue administrada en 3 dosis diarias. Los pacientes solamente podían recibir acetaminofeno como tratamiento de rescate del dolor e inhibidores de la recap-tación de la serotonina como antidepresivos. La medida de eficacia primaria fue la reduc-ción del promedio de los puntajes diarios de dolor de los últimos 7 días medidos con la escala numérica de dolor de 11 puntos. Las medidas de eficacia secundarias incluyeron escalas adicionales de dolor, interferencia con el sueño, estado de ánimo, la encuesta de salud abreviada SF-36 y la calificación de la impresión global de cambio de los pacien-tes y del médico.

Los pacientes medicados con pregabalina presentaron una reducción significativamente mayor del dolor en la escala de 11 puntos (p <0.0001), y similares mejorías se observaron en la subescala del dolor corporal de la SF-36, (p<0.03) y en la escala de dolor de McGill (p=0.003).

50% de los pacientes tratados con prega-balina vs. 14.5% de los pacientes tratados con placebo mejoraron ≥50% el puntaje de la escala de dolor (p=0.001).

Los pacientes tratados con pregabalina mejoraron los valores de interferencia del sueño (p<0.001). La mejoría se observó desde la primera semana y se mantuvo durante todo el estudio.

La percepción global del estado de salud mostró mejoría significativa comparado con el grupo placebo (p=0.001) al igual que los

2020

componentes Ansiedad-Tensión y Alteración del Ánimo Total del Perfil de los Estados de Ánimo (POMS) (p<0.03). A pesar de iniciar el tratamiento a dosis máxima los efectos adversos más comunes fueron de intensidad leve o moderada e incluyeron mareos, som-nolencia y edema periférico.

Para evaluar la eficacia y seguridad de la pregabalina (75, 300, 600 mg/día) en pacien-tes con ND, Lesser y colaboradores (19) reali-zaron un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos controlado con placebo de 5 semanas de duración. Los pacientes debían tener diabetes tipo 1 ó 2 y una neuropatía dolorosa de 1-5 años de evo-lución. El dolor debía tener una intensidad > de 40 mm en una escala visual analógica de 100 mm y ≥4 puntos en una escala numérica de 11 puntos. Se incluyeron 338 pacientes, aquellos aleatorizados a pregabalina 600 mg/día aumentaron la dosis durante 1 semana. La pregabalina fue administrada en 3 dosis diarias. Los pacientes solamente podían reci-bir acetaminofeno como tratamiento de res-cate del dolor e inhibidores de la recaptación de la serotonina como antidepresivos. Exclu-yeron pacientes refractarios a gabapentina ≥1200 mg/día. La medida de eficacia prima-ria fue la reducción del promedio de los pun-tajes diarios de dolor de los últimos 7 días medidos con la escala numérica de dolor de 11 puntos. Las medidas de eficacia secunda-rias incluyeron escalas adicionales de dolor, interferencia con el sueño, estado de ánimo, la encuesta de salud abreviada SF-36 y la calificación de la impresión global de cambio de los pacientes y del médico.

La dosis de 75 mg no fue efectiva. Los pacientes medicados con pregabalina 300 y 600 mg/día presentaron una reducción sig-nificativamente mayor del dolor en la escala de 11 puntos (p<0.0001), esta mejoría se observó a la primera semana y se mantuvo durante el resto del estudio. Los pacientes

tratados con pregabalina 300 ó 600 mg/día mejoraron significativamente los valores de interferencia del sueño desde la primera semana y se mantuvo durante todo el estu-dio. Mejorías estadísticamente significativas se observaron en diferentes dominios de la SF-36, en la escala de dolor de McGill y en la impresión global de cambio.

El 46% de los pacientes tratados con pre-gabalina 300 mg/día y el 48% de los pacientes con pregabalina 600 mg/día vs. 18% de los pacientes tratados con placebo mejoraron ≥50% el puntaje de la escala de dolor. Con la dosis más alta de pregabalina se observó que 27% de los pacientes mejoraron ≥70% compa-rado con 16% en el grupo de 300 mg y de 6% en los tratados con placebo.

El estudio fue completado por 89% de los pacientes que recibieron pregabalina y 91% de los que recibieron placebo. 35 pacientes se retiraron debido a efectos adversos: 3% de los que recibieron pregabalina 75 ó 300 mg/día, 3% de los que recibieron placebo y 12% de los que recibieron pregabalina 600 mg/día. Mareos y somnolencia fueron los efectos adversos más frecuentes.

Para evaluar la eficacia y seguridad de la pregabalina (150, 600 mg/día) en pacientes con ND, Richter y colaboradores (25), reali-zaron un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos controlado con placebo de 6 semanas de duración. Los pacientes debían tener diabetes tipo 1 ó 2 y una neuropatía dolorosa de 1-5 años de evo-lución. El dolor debía tener una intensidad ≥40 mm en una escala visual analógica de 100 mm y ≥4 puntos en una escala numérica de 11 puntos. Se incluyeron 246 pacientes, aque-llos aleatorizados a pregabalina 150 y 600 mg/día aumentaron la dosis durante 2 sema-nas. La pregabalina fue administrada en 3 dosis diarias. Los pacientes solamente podían recibir acetaminofeno como tratamiento de rescate del dolor e inhibidores de la recap-

2121

tación de la serotonina como antidepresivos. La medida de eficacia primaria fue la reduc-ción del promedio de los puntajes diarios de dolor de los últimos 7 días medidos con la escala numérica de dolor de 11 puntos. Las medidas de eficacia secundarias incluyeron escalas adicionales de dolor, interferencia con el sueño, estado de ánimo, la encuesta de salud abreviada SF-36 y la calificación de la impresión global de cambio de los pacien-tes y del médico.

La dosis de 150 mg/día no fue efectiva. Los pacientes que recibieron 600 mg/día pre-sentaron una reducción significativamente mayor del dolor en la escala de 11 puntos (p<0.0002). Los pacientes tratados con pre-gabalina 600 mg/día mejoraron significativa-mente los valores de la escala de dolor de McGill, los de interferencia del sueño y en la impresión global de cambio evaluada por el paciente y por el médico (p<0.001, p=0.002 y p=0.002, respectivamente).

El 39% de los pacientes tratados con pre-gabalina 600 mg/día vs. 15% de los pacientes tratados con placebo mejoraron ≥50% el pun-taje de la escala de dolor (p=0,002).

Los efectos adversos más frecuentes en pacientes medicados con 600 mg/día de pregabalina fueron: mareos, somnolencia y cefaleas.

Para evaluar la eficacia y seguridad de la pregabalina en 2 administraciones diarias utilizando 150, 300, 600 mg/día o placebo en pacientes con ND, Tolle y colaboradores (38), realizaron un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos parale-los de 12 semanas de duración. Los pacientes debían tener diabetes tipo 1 ó 2 y una neu-ropatía dolorosa de >1 año de evolución. El dolor debía tener una intensidad >40 mm en una escala visual analógica de 100 mm y >4 puntos en una escala numérica de 11 puntos. Se incluyeron 395 pacientes. Los pacientes solamente podían recibir inhibidores de la

recaptación de la serotonina como antide-presivos. La medida de eficacia primaria fue la reducción del promedio de los puntajes diarios de dolor de los últimos 7 días medi-das con la escala numérica de dolor de 11 puntos. Las medidas de eficacia secunda-rias incluyeron escalas adicionales de dolor, interferencia con el sueño, estado de ánimo, la escala de calidad de vida EQ-5D y la cali-ficación de la impresión global de cambio de los pacientes y del médico.

La dosis de 150 y 300 mg/día no fue efec-tiva. Los pacientes que recibieron 600 mg/día presentaron una reducción significativa-mente mayor del dolor en la escala de 11 puntos (p<0.01). Esta diferencia se observó en la segunda semana y se mantuvo a lo largo de todo el estudio. Se observó una mejoría >50% de la intensidad del dolor en 46% de los pacientes medicados con la dosis más alta de pregabalina (vs. 30% de los pacien-tes con placebo, p=0.03). El NNT fue de 6.3. Los pacientes tratados con pregabalina 600 mg/día mejoraron significativamente los valores de interferencia del sueño y los de la impresión global de cambio evaluada por el paciente y por el médico (p<0.05, p=0.02, y p=0.009, respectivamente). Todas las dosis de pregabalina mejoraron significativamente la escala de calidad de vida EQ-5D.

Los efectos adversos más frecuentes en pacientes medicados con 600 mg/día de pre-gabalina fueron: mareos, edema y somnolen-cia.

c) Neuropatía Postherpética y Neuropa-tía Diabética

En un estudio multicéntrico, aleatori-zado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en 2005 por Freynhagen y colabo-radores, se enrolaron 89 pacientes con NPH y 249 con diabetes 1 ó 2 con neuropatía dolo-rosa (12). Se compararon la eficacia y segu-ridad de pregabalina vs. placebo durante 12

2222

semanas. Los pacientes recibieron placebo (n=65) o uno de los regímenes de pregaba-lina flexible con dosis crecientes de 150, 300, 450, 600 mg/día con incrementos semanales de la dosis en relación a tolerabilidad y res-puestas individuales (n=141) o un esquema fijo de 300 mg/día durante 1 semana seguido de 600 mg/día durante 11 semanas (n=132). El dolor postherpético debía tener ≥3 meses de evolución y el de la ND >6 meses y ambos tener una intensidad ≥4 puntos en una escala de 11 puntos y ≥40 mm en una escala visual analógica de 100 mm. Los pacientes debían suspender analgésicos no esteroides, opioi-des y antidepresivos y sólo se autorizaron inhibidores de la recaptación de serotonina para tratamiento de la depresión y paraceta-mol como analgésico de rescate.

La medida de eficacia primaria fue la reducción del promedio de los puntajes dia-rios de dolor de los últimos 7 días medida con la escala numérica de dolor de 11 puntos. Las medidas de eficacia secundarias incluyeron escalas adicionales de dolor, de interferencia del sueño, del estado de ánimo y de la cali-ficación de la impresión global de cambio de los pacientes y del médico.

Ambos regímenes de pregabalina, el varia-ble y el fijo mejoraron significativamente el puntaje en la escala de dolor comparado con el placebo (p<0.013, p<0.001, respecti-vamente). La mejoría fue estadísticamente significativa a partir de la primera semana del tratamiento y se mantuvo durante las 12 semanas del estudio.

La reducción de dolor de ≥50% se observó en el 48% de los pacientes con pregabalina a dosis flexible, 52% de los pacientes con pre-gabalina dosis fija vs. 24% de los pacientes con placebo (p<0.001 para ambos grupos de pregabalina). El NNT calculado para la dosis fija fue de 3.6 y para la dosis variable de 4.2. También se identificaron mejorías significa-tivas en escalas de disturbio de sueño para ambos grupos (p<0.001). La mejoría global percibida por el paciente fue estadística-mente mayor para los pacientes que recibie-ron pregabalina.

Los efectos adversos más frecuentes fueron: mareos, náuseas, y somnolencia. Se observaron menor número de efectos adver-sos y menor número de pacientes que discon-tinuaron su tratamiento debido a los mismos en el grupo con dosis flexible de pregaba-lina.

Referencias bibliográficas

1. Attal N, Cruccu G, Haanpa M. EFNS guidelines on pharma-cological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol 2006, 13:1153–1169.

2. Benarroch E. Dolor: Conceptos emergentes en fisiología y fisiopatología. Rev Neurol Argentina 2005; 30:70-82.

3. Chiechio S, Copani A, Gereau RW et al. Acetyl-L-Carnitine in Neuropathic Pain. CNS Drugs 2007; 21 Suppl 1; 31-38.

4. Corthight DN, Krause E, Broom D. TRP channels and pain. Biochimica et Biophysica Acta 2007; 1772:978-988.

5. Cruccu, G. Treatment of painful neuropathy. Curr Opin Neurol 2007; 20:531-535.

6. Cummins TR, Sheets PL, WaxmanS. The roles of sodium channels in nociception: implications for mechanisms of pain. Pain 2007; 131(2):243-257.

7. Dooley DJ, Taylor ChP, Donevan S. Ca 2+ channel a2d ligands: novel modulators of neurotransmission. TRENDS in Pharmacological Sciences 2007; 28:75-82.

8. Dworkin RH, Corbin AE, Young JP et al. Pregabalin for the treatment of postherpeic neuralgia. A randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2003; 60:1274-1283.

9. Dworkin RH, O’Connor AB, Backonja M et al. Pharma-cologic management of neuropathic pain: Evidence based recommendations. Pain 2007; 132(3):237-251.

10. Fitzgerald M. The Development of Nociceptive Circuits. Nature Rev 2005; 6:507-520.

11. Freynhagen R, Grond S, Schupfer, G. Efficacy and safety of pregabalin in treatment refractory patients with various neuropathic pain entities in clinical routine. Int J Clin Pract 2007; 61(12):1989–1996.

2323

12. Freynhagen R, Strojek K, Griesing T et al. Efficacy of pre-gabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, rando-mized, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible- and fixed-dose regimens. Pain 2005; 115:254-263.

13. Gonzalez-Escalada JR. Pregabalina en el tratamiento del dolor neuropático periférico. Rev Soc Esp del Dolor 2005; 12:169-180.

14. Gribkoff VK. The role of voltage gated calcium channels in pain and nociception. Seminars in Cell and Developmental Biology 2006; 17:555-564.

15. Julius D, Basbaum A. Molecular mechanisms of nociper-ception. Nature 2001; 413:203-210.

16. Kavoussi R. Pregabalin: From molecule to medicine. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16:128-133.

17. Kennedy J. Neuropathic pain: Molecular complexity under-lies continuing unmet medical need. J Med Chem 2007; 50:2547-2556.

18. Lee Y, Lee CH. Painful Channels in Sensory Neurons. Mol Cells 2006; 20:315-324.

19. Lesser H, Sharma U, LaMoreaux L. et al Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy. Neurology 2004; 63:2104-2110.

20. Marais E, Klugbauer N, Hofmann F. Calcium Channel alfa 2 delta Subunits –Structure and Gabapentin Binding. Mol Pharmacol 2001; 59:1243-1248.

21. Moalem G, Tracey DT. Immune and inflammatory mecha-nisms in neuropathic pain. Brain Res Rev 2006; 56:240-264.

22. Moulin DE, Clark AJ, GilronI et al. Pharmacological mana-gement of chronic neuropathic pain-consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society. Pain Res Manage 2007; 12:13-21.

23. Obermann1 M, Yoon1 MS, Sensen1 K. Efficacy of prega-balin in the treatment of trigeminal neuralgia. Cephalalgia 2008; 28(2):174-81.

24. Pertovaara A. Noradrenergic Pain Modulation. Progress in Neurobiology 2006; 80:53-83.

25. Richter RW, Portenoy R, Sharma U. et al. Relief of Painful Diabetic Peripheral Neuropathy With Pregabalin: A rando-mized, Placebo-Controlled trial. Pain 2005; 6:253–260.

26. Rodriguez M.J, Diaz S, Vera-Llonch M.et al. Cost–effec-tiveness analysis of pregabalin versus gabapentin in the management of neuropathic or post-herpetic neuralgia. Curr Med Res Opin 2007; 23:2585–2596.

27. Rosenstock J, Tuchman M, LaMoreaux L. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double blind, placebo-controlled trial. Pain 2004; 110:628-638.

28. Sabatowski R, Galvez R, Chery DA. Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia: Results of a randomised, pla-cebo-controlled clinical trial. Pain 2004; 109:26-35.

29. Salter MW. Signaling Pathways in pain neuroplasticity in the spinal Dorsal horn In Emerging strategies for the treat-

ment of Neuropathic pain, edited by Campbell JN, Basbaum A, Dray A et al IASP, Seattle, 2006.

30. Schwarz JP, Meyer RA. Nociceptors and pain: correlation of electrophysiology in animals to pain perception in humans in The neurological basis of pain. Papagallo M Mc Graw Hill 2005 Chapter 2: 21-29.

31. Siddall PJ, Cousins MJ, Otte A. Pregabalin in central neu-ropathic pain associated with spinal cord Injury: A placebo–controlled trial. Neurology 2006; 67(10):1792-1800.

32. Somer M, Bachmann CG, Liebetanz et al. Pregabalin in res-tless legs syndrome with and without neuropathic pain. Acta Neurol Scand 2007; 115:347-350.

33. Sutton KG, Martin DJ. Gabapentin Inhibits High-Threshold Calcium Channel Currents In Cultured rat Dorsal Root Gan-glion Neurones. Br J Pharmacol 2002: 257-265.

34. Suzuki R, Dickenson A. Spinal and supraspinal contribu-tions to central sensitization in peripheral neuropathy. Neu-rosignals 2005; 14:175-181.

35. Takeuchi Y, Takasu K, Ono H et al. Pregabalin, S-(þ)-3-iso-butylgaba, activates the descending noradrenergic system to alleviate neuropathic pain in the mouse partial sciatic nerve ligation model. Neuropharmacol 2007; 53: 842-853.

36. Tarride JE, Gordon A, Vera-Llonch M. Cost-Effectiveness of Pregabalin for the Managementof Neuropathic Pain Associated with Diabetic Peripheral Neuropathy and Pos-therpetic Neuralgia: A Canadian Perspective. Clin Therap 2006; 28:1922-1934.

37. Tassone DM, Boyce E, Guyer J. Pregabalin: A novel gama Aminobutyric Acid Analogue in the Treatment of Neuropha-tic Pain, Partial-Onset Seizures, and Anxiety Disorders. Clin Therap 2007; 1:26-48.

38. Tolle T, Freynhagen R, Versaval M et al. Pregabalin for relief of neuropathic pain associated with diabetic neuropathy: A randomized, double-blind study. Eur J Pain 2008; 12:203-213.

39. van Seventer R, Feister, HA, Young, JP. Efficacy and tolera-bility of twice-daily pregabalin for treating pain and related sleep interference in postherpetic neuralgia: A 13–week ran-domized trial. Curr Med Res Opin 2006; 22(2):375 -384.

40. Vanderah T. Pathophysiology of Pain. Med Clin N Am 2007; 91:1–12.

41. Vranken JH, Dijkgraaf MGW, Kruis MR et al. Pregabalin in patients with central neuropathic pain: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of a flexible-dose regimen. Pain 2007 Epub ahead of print 06. 033

42. Westlund K. Neurophysiology of noceception in The neu-rological basis of pain. Papagallo M. Mc Graw Hill, New York, 2005 Chapter 1: 3-19.

43. Wolf CJ, Ma Q. Nociceptors-Noxious Stimulus Detectors. Neuron 2007; 55:353-364.

44. Yosimura M, Furue H. Mechanisms for the anti-nociceptive actions of the descending noradrenergic and serotonergic systems in the descending noradrenergic and serotonergic systems in the spinal cord. J Pharmacol Sci 2006; 101:107-117.

2424