アジピン酸ジ(2-エチルヘキシルの有害性評価 -...

アジピン酸ジ(２-エチルヘキシル)

アジピン酸ジ(2-エチルヘキシル)の有害性評価

[Di (2-ethylhexyl) adipate, CAS No. 103-23-1] 名称：アジピン酸ジ(2-エチルヘキシル)

別名：アジピン酸ビス(2-エチルヘキシル)、ビス(2-エチルヘキシル)アジパ

ート、DEHA

分子式： C22H42O4

分子量： 370.57

構造式：

C2H5

CH2CH2-COCH2CH(CH2)3CH3

O C2H5

CH2CH2-COCH2CH(CH2)3CH3

O

外観：無色又は非常に薄い琥珀色の液体 1)

融点： -67.8℃ 1)

沸点： 214℃（666 Pa）1)

比重： =25d 0.922 41)

蒸気圧： 1.0×10-4 Pa（20℃）1)

分配係数： Log Pow =6.11（計算値）2)

分解性：報告なし

生分解性：易分解 (BOD=67-74％, 28 日間) 3) 溶解性：水：0.78 mg/L（22℃）1)

有機溶媒：多くの溶媒に易溶、ただしグリセリン、グリコールには

難溶 1)

製造量等：平成 13 年度 1,000～10,000 t4)

用途：塩化ビニル樹脂の可塑剤（レザー、フィルム、シート、ホース、靴、

工業用手袋）、合成ゴム用の軟化剤（ホース、シール剤）、合成潤滑剤

（基油、添加剤）として用いられている 5)。

適用法令：化学物質排出把握管理促進法、海洋汚染防止法

1) HSDB, 2001; 2) PHYSPROP, 2000; 3) 通商産業公報, 1990; 4) 経済産業省, 2003；5) 日本化学工業協会, 2001

1


１. 有害性調査結果

1) ヒトの健康に関する情報

アジピン酸ジ (2-エチルヘキシル) (DEHA) の摂取によるヒトの健康影響に関する報

告はない。

2) 内分泌系及び生殖系への影響

(1) レセプター結合に関する in vitro 試験結果 (付表-1)

ヒトのエストロゲン受容体に対する結合試験で、DEHA は 10-4 M の濃度までエストロ

ゲン受容体への結合性はみられていない (CERI, 2002)。酵母ツーハイブリットアッセイ

においても、DEHA は 1 mM の濃度までエストロゲン受容体との結合は認められていな

い (Nishihara et.al., 2000)。さらに、ヒトエストロゲン受容体発現遺伝子及びエストロゲ

ン受容体応答配列を組み込んだ HeLa 細胞を用いたレポーター遺伝子アッセイにおいて

も、DEHA は 10-11–10-5 M の濃度範囲で遺伝子の転写活性化が認められていない (CERI,

2002)。

ヒトアンドロゲン受容体に対する結合試験で、DEHA は 10-4 M の濃度までアンドロゲ

ン受容体への結合性はみられていない (CERI, 2003)。ヒトアンドロゲン受容体のレポー

ター遺伝子アッセイの一過性発現系においても、DEHA は 10-11-10-5 M の濃度範囲で遺

伝子の転写活性化は認められていない (CERI, 2003)。さらに、ヒトアンドロゲン受容体

のレポーター遺伝子アッセイの安定形質転換株でのアゴニスト検出系及びアンタゴニ

スト検出系のいずれにおいても、DEHA は遺伝子の転写活性化は認められていない

(CERI, 2003)。

(2) ほ乳動物の内分泌系及び生殖系に及ぼす影響 (付表-2)

エストロゲン作用あるいは抗エストロゲン作用を検出するスクリーニング手法であ

る子宮増殖アッセイ (OECD ガイドライン案に準拠) において、エストロゲン作用を検

出するため、雌の幼若 SD ラット (20 日齢) に DEHA 0、40、200、1,000 mg/kg/day を 3

日間皮下投与した実験で、いずれの群でも子宮重量に影響は認められていない。さらに

抗エストロゲン作用を検出するため、雌の幼若 SD ラット (20 日齢) に DEHA 0、40、

200、1,000 mg/kg/day を 17α-エチニルエストラジオール 0.6μg/kg/day と同時に 3 日間

皮下投与した実験で、いずれの群においても子宮重量に影響は認められていない (CERI,

2002)。

アンドロゲン作用あるいは抗アンドロゲン作用を検出するスクリーニング手法であ

るハーシュバーガーアッセイ (OECD ガイドライン案に準拠) において、アンドロゲン

作用を検出するため、雄の去勢 SD ラット (8 週齢) に DEHA 0、50、200、1,000 mg/kg/day

を 10 日間経口投与した実験で、雄性副生殖器官重量に変化は認められていない。さら

に抗アンドロゲン作用を検出するため、雄の去勢 SD ラット (8 週齢) に DEHA 0、50、

2


200、1,000 mg/kg/day を 10 日間経口投与し、同時にプロピオン酸テストステロン 0.2 ｍ

g/kg/day を 10 日間皮下投与した実験で、雄性副生殖器官重量に変化は認められていない

(CERI, 2002)。

内分泌かく乱作用を含む毒性影響を検討するため、雌雄の SD ラット (8 週齢) にDEHA 0、40、200、1,000 mg/kg/day を 28–33 日間反復経口投与した実験で、1,000 mg/kg/day 群の雌で性周期の異常(5/10)、卵巣の矮小化(1/10)、閉鎖卵胞の増加(4/10)が認められたが、血清ホルモンに変化は認められなかった。また、血清中のホルモ

ン、臓器重量、病理組織学的検査結果から甲状腺に対する影響は雌雄ともに認められ

なかった (CERI, 2003)。雄の ICR マウス (8-10 週齢) に DEHA 0、0.5、1.0、5.0、10.0 mL/kg (0、460、920、4,600、

9,200 mg/kg 相当) を単回腹腔内投与した後に無処置の雌と交配させた実験では、9,200

mg/kg 群で妊娠率の低下がみられ、また、用量に依存した早期死胚の増加がみられてい

る (Singh et al., 1975)。

雌の SD ラット (週齢不明) に DEHA 0、1、5、10 mL/kg (0、920、4,600、9,200 mg/kg

相当) を妊娠 5、10、15 日に単回腹腔内投与した実験では、920 mg/kg/day 群で影響がみ

られなかったが、4,600 mg/kg/day 以上の群で胎仔体重が減少し、9,200 mg/kg/day 群で外

表奇形 (詳細不明) がみられている (Singh et al., 1973)。

雌の Wistar ラットに妊娠 7 日から哺育 17 日まで DEHA 0、200、400、800 mg/kg/day

を強制経口投与した試験で、F0世代では、800 mg/kg/dayで妊娠期間の延長、400 mg/kg/day

以上で出生後死亡仔数の増加がみられ、F1 世代では、800 mg/kg/day で体重の増加抑制、

肝臓重量増加 (生後 21 日) がみられた。なお、F1 世代の雄について、生後 21 日及び性

成熟時の精巣中テストステロン、性成熟時の精子数及び運動性に影響はみられなかった

(Dalgaard et al., 2003)。

雌の SD ラット (14 週齢) に妊娠 1 日-22 日まで DEHA 0、300、1,800、12,000 ppm (0、

28、170、1,080 mg/kg/day 相当) を混餌投与した実験では、170 mg/kg/day 以上の群で胎

仔の尿管奇形、骨格異常、1,080 mg/kg/day 群でさらに母動物の体重減少、摂餌量減少、

胎仔の尿管拡張がみられ、著者は無毒性量 (NOAEL) を 28 mg/kg/day と推定している

(Hodge, 1991)。

雌雄の Alpk:ApfSD ラット (21 日齢) に DEHA 0、300、1,800、12,000 ppm (0、23、1,200、

2,400 mg/kg/day 相当) を交配前 10 週間、妊娠期間、分娩後 36 日まで混餌投与した 1 世

代生殖毒性試験において、2,400 mg/kg/day 群の出生仔で体重増加抑制が認められ、著者

は繁殖毒性における無毒性量 (NOAEL) を 1,200 mg/kg/day と推定している (German

Chemical Society, 1996; Tinston, 1988)。

DEHA の代謝物である 2-エチルヘキサノール (2EH) を雌雄の F344 ラット (42-43 日

齢) に 0、25、125、250、500 mg/kg/day の用量で 13 週間または 0、50、150、500 mg/kg/day

の用量で 24 ヶ月間強制経口投与した実験では、両投与期間とも最高用量の雄で精巣相

3


対重量の増加を認めている。また雌雄の B6C3F1 マウス (49-61 日齢) でも同様の実験が

行われているが、精巣での変化はみられていない (Astill et al., 1996a, 1996b)。

3) 一般毒性に関する情報

(1) 急性毒性 (表-1) (IARC, 1982; IARC, 2000; German Chemical Society, 1996; US.NTP, 1982)

マウス、ラット、ウサギ及びモルモットにおける各投与経路での LD50 値を表-1 に記

載する。

表-1 急性毒性試験結果マウスラットウサギモルモット

経口 LD50 15,000 – 25,000 mg/kg*

7,392 – 50,000 mg/kg*

－ 12,900 mg/kg

吸入 LC50 －－－－

経皮 LD50 －－

8,410－15,100 mg/kg

－

静脈内 LD50 － 900 mg/kg 540 mg/kg －

腹腔内 LD50 >5,000 mg/kg >46,000 mg/kg >38,000 mg/kg －

*：報告により幅がある。

(2) 反復投与毒性 (付表-3)

雌雄の B6C3F1 マウス (6 週齢) に DEHA 0、3,100 (雄のみ)、6,300、12,500、25,000、

50,000、100,000 (雌のみ) ppm (0、465、945、1,875、3,750、7,500、15,000 mg/kg/day 相

当) を 14 日間混餌投与した試験で、雌の 100,000 ppm 群で全例死亡と摂餌量の減少、雄

の 50,000 ppm と雌の 25,000 ppm 以上の群で体重の減少がみられている。また、雌雄の

B6C3F1 マウス (6 週齢) に DEHA 0、1,600、3,100、6,300、12,500、25,000 ppm (0、240、

465、945、1,875、3,750 mg/kg/day 相当) を 13 週間混餌投与した試験では、雄の 3,100 ppm

以上、雌の 6,300 ppm 群及び 25,000 ppm 群で体重増加抑制がみられている（US.NTP,

1982）。

雌雄の F344 ラット (5 週齢) に DEHA 0、3,100 (雄のみ)、6,300、12,500、25,000、50,000、

100,000 (雌のみ) ppm (0、155、315、625、1,250、2,500、5,000 mg/kg/day 相当) を 14 日

間混餌投与した試験では、雌の 100,000 ppm 群で 1 例死亡と体重減少、雄の 50,000 ppm

群と雌の 25,000 ppm 以上の群で体重増加抑制、雌雄の 50,000 ppm 以上の群で摂餌量の

減少がみられている (US.NTP, 1982)。また、雌雄の F344 ラット (5 週齢) に DEHA 0、

1,600、3,100、6,300、12,500、25,000ppm (0、80、155、315、625、1,250 mg/kg/day 相当)

を 13 週間混餌投与した実験では、12,500 ppm 以上の群で体重増加の抑制がみられてい

る (US.NTP, 1982)。

4


雄の F344 ラット (週齢不明) に 0, 20,000 ppm を 3 週間混餌投与した実験で、投与群

で肝臓重量増加、低脂血症、肝臓のペルオキシソームの増加がみられている (Moody &

Reddy, 1978; Reddy, 1981)。

雌雄の SD ラット (8 週齢) に DEHA 0、40、200、1,000 mg/kg/day を 28-33 日間反復

経口投与した実験で、200 mg/kg/day 群の雄で腎臓の相対重量増加、1,000 mg/kg/day 群

の雌雄で生殖器周囲の被毛の汚れ、肝臓及び腎臓の相対重量増加、雄では自発運動低下、

肝臓及び腎臓の絶対重量増加、腎臓の表面点状模様明瞭化、腎臓の好酸性小体増加及び

硝子滴増加、雌では卵巣の矮小化及び閉鎖卵胞の増加がみられている (CERI, 2003)。

DEHA の代謝物である 2-エチルヘキサノール (2EH) を雌雄の B6C3F1 マウス (49-61

日齢)、または雌雄の F344 ラット (42-43 日齢) に 0、25、125、250、500 mg/kg/day の用

量で 13 週間強制経口投与した実験では、いずれの動物種においても 500 mg/kg/day 群で

影響がみられ、マウスで胃の重量増加、前胃の粘膜肥厚、ラットで体重増加抑制、肝臓、

腎臓、胃、精巣の相対重量増加、前胃粘膜の肥厚、肝臓の小葉周辺性脂肪浸潤、ペルオ

キシソーム増加 (パルミトイル CoA 酸化酵素の増加) がみられている (Astill et al.,

1996a)。

4) 変異原性・遺伝毒性及び発がん性に関する情報

(1) 変異原性・遺伝毒性 (表-2)

in vitro 試験では、復帰突然変異試験において、ネズミチフス菌あるいは大腸菌に対す

る DEHA の変異原性は代謝活性化系の有無に関わらず陰性と報告されている (CMA,

2000a; Dirven et al., 1991; Kubo et al., 2002; Simmon et al., 1977)。また、DEHA 及び DEHA

の代謝物である 2EH を SD ラットに 2,000 mg/kg/day の用量で 15 日間強制経口投与し、

得られた尿について Ames 試験を実施した結果、いずれも代謝活性化の有無にかかわら

ず陰性であることが示されている (DiVincenzo et al., 1985)。ネズミチフス菌

TA1535/pSK1002 を用いた umu テスト (Degirmenci et al., 2000) 及びラット肝初代培養細

胞の DNA 修復試験 (German Chemical Society, 1996; LBI, 1982b) で陰性と報告されてい

る。また、マウスリンパ腫細胞を用いる突然変異試験においても、代謝活性化系の有無

に関わらず陰性と報告されている (German Chemical Society, 1996; LBI, 1982a; McGregor

et al., 1988)。さらに、BALB 3T3 細胞を用いる形質転換試験においても、代謝活性化系

の有無に関わらず陰性と報告されている (HSDB, 1998; LBI, 1982c; Microbiological

Associates, 1984)。

in vivo 試験では、B6C3F1 マウスを用いた骨髄細胞での小核試験において、単回及び 2

回連続投与で雌雄とも陰性と報告されている (German Chemical Society, 1996; LBI,

1982d)。また、ショウジョウバエを用いる伴性劣性致死変異試験においても陰性と報告

されている (Woodruff et al.,1985)。しかし、雄の ICR マウスに DEHA を腹腔内投与した

5


優性致死試験では、9,200 mg/kg で精子形成の減数分裂の前後で影響がみられ、妊娠率

低下及び早期死亡胚の増加がみられている (Singh et al.,1975)。また、F344 ラットに

25,000 ppm を 2 週間混餌投与した場合、肝 DNA における 8-ヒドロキシデオキシグアノ

シン (8-OH-dG) レベルの有意な増加が認められている (HSDB, 1998; Takagi et al., 1990)。

表-2 変異原性・遺伝毒性試験結果

試験方法使用細胞種・動物種結果* 文献

ネズミチフス菌 TA98、TA100、TA1535、TA1537、TA1538 大腸菌 WP2uvr- 5,000 µg/plate、(S9 +/-)

－ Simmon et al., 1977

ネズミチフス菌 TA97、TA98、TA100、TA102 0.5 - 1,000 µg/plate 、(S9 +/-) －

Driven et al., 1991

ネズミチフス菌 TA1535、TA1537、TA1538、TA98、TA100 138–138,000 µg/plate、(S9 +/-) －

CMA, 2000a

復帰突然変異試験

ネズミチフス菌 TA98、TA100 0.01, 1 mM S9(+/-) －

Kubo et al., 2002

umu テストネズミチフス菌 TA1535/pSK1002 S9(+/-) －

Degirmenci et al., 2000

DNA 修復試験ラット肝初代培養細胞 UDS(不定期 DNA 合成試験) 924 µg/mL

－

German Chemical Society,

1996

LBI, 1982b

マウスリンパ腫 L5178Y 細胞、 (S9 -): 57.8 - 924 µg/mL (S9 +): 14.4 - 231 µg/mL －


1996

LBI, 1982a

突然変異試験

マウスリンパ腫 L5178Y 細胞、(S9 +/-)、312.5 - 5,000 µg/mL

－


1996

McGregor et al., 1988

BALB 3T3 細胞(S9 +) 48 時間暴露 0.07、0.7、7、28、42 µL/mL

－

HSDB, 1998

LBI, 1982c

in vitro

形質転換試験

BALB 3T3 細胞(S9 -) 20 - 24 時間暴露 0.03、0.01、0.1、0.3 µL/mL

－

HSDB, 1998

Microbiolo

gical Associates,

1984

6



小核試験(単回及び 2 回連続投

与) B6C3F1 マウス、骨髄細胞(雄、雌)、5,000 mg/kg/day

－


1996

LBI, 1982d伴性劣性致死変異試験ショウジョウバエ

混餌 20,000 ppm 注射 5,000 ppm

－ Woodruff et

al., 1985

優性致死試験 (0、460、920、4,600、9,200 mg/kg腹腔内投与)

雄の ICR マウス 9,200 mg/kg で精子形成の減数分裂前後の段

階での影響がみられ、妊娠率低下及び早期

死亡胚の増加

＋

Singh et al., 1975

in vivo

反復投与試験 (25,000 ppmを 2週間混餌投与)

F344 ラット肝 DNA における 8-ヒドロキシデオキシグ

アノシン(8-OH-dG)レベルの有意な増加＋

HSDB, 1998

Takagi et al., 1990

*－：陰性＋：陽性

＜尿を用いた試験結果＞


in vitro 復帰突然変異試験ネズミチフス菌 TA98、TA100、TA1535、TA1537、TA1538 S9 (+/-) DEHA または 2EH を SD ラットに 2,000 mg/kg/dayの用量で 15日間強制経口投与し、

得られた尿について試験を実施

－

DiVincenzo et al., 1985

*－：陰性＋：陽性

(2) 発がん性 (表-3、付表-4)

雌雄のB6C3F1マウス (6週齢) にDEHA 0、12,000、25,000 ppm (0、1,800、3,750 mg/kg/day

相当)を103週間混餌投与した発がん性試験では、雌の12,000 ppm以上の群で肝細胞癌

(0：12,000：25,000=1/50：14/50：12/49)、雄の25,000 ppm群で肝細胞腺腫 (0：12,000：

25,000=6/50：8/49：15/49) の発生率が対照群に比較し有意に増加している｡しかし、5週

齢の雌雄F344ラットにDEHA 0、12,000、25,000 ppm (0、600、1,250 mg/kg/day相当) を103

週間混餌投与した実験では、腫瘍の発生率の増加はみられていない (US.NTP, 1982)。

DEHA のプロモーター作用を検討する目的で、複製 DNA 合成試験 (Replicative DNA

Synthesis test：RDS test) が B6C3F1 マウスと F344 ラットで行われている。DEHA を雌の

B6C3F1 マウス (7 週齢) に 0、0.15、0.3、0.6、1.2、2.5% (0、343、808、1,495、3,075、

5,330 mg/kg/day 相当)、雌の F344 ラット (9 週齢) に 0、0.15、0.3、0.6、1.2、2.5、5% (0、

144、282、577、1,135、2,095、3,140 mg/kg/day 相当) を 1、4 または 13 週間混餌投与し

た実験で、5-bromo-deoxyuridine (BrdU) 標識肝細胞数の増加がマウス、ラットのいずれ

でも観察されている。BrdU 標識細胞の増加は、マウスでは 1、4 及び 13 週間のいずれ

7


の投与後にも観察されたが、ラットでは 1 週間投与後でのみ認められている (Lake et al.,

1997)。雄の 344 ラット (週齢記載なし) に DEHA 3.78 mmol/kg を単回強制経口投与し

た実験では、肝臓の DNA 合成が 2 倍に促進される用量は DEHA で 0.7 mmol/kg であり、

ダイオキシンは雌の SD ラットで 2×10-6 mmol/kg と報告されている (Busser & Lutz,

1987)。

DEHA の代謝物である 2EH (2-エチルヘキサノール) を雌雄の B6C3F1 マウス (7 週齢)

に 0、50、200、750 mg/kg/day を 18 ヵ月間、あるいは、雌雄の F344 ラット (6 週齢) に

0、50、150、500 mg/kg/day を 24 ヵ月間、週 5 回強制経口投与した試験では、雌マウス

の 750 mg/kg 投与群で肝細胞癌のわずかな増加がみられたが、これは生物学的変動の範

囲内と解釈されている。ラットでは腫瘍の発生率の増加はみられていない (Astill et al.,

1996b)。発がん性試験ではマウスにおいてのみ肝細胞腫瘍の発生率の増加が認められている。

しかし、げっ歯類でみられるペルオキシソームの増生が霊長類ではみられないこと、関

連するヒトの疫学データが無いことから、国際がん研究機関 (IARC：International Agency

for Research on Cancer) では DEHA をグループ 3 (ヒトに対する発がん性については分類

できない物質) に分類している(IARC, 2001)。

表-3 国際機関等での発がん性評価機関分類分類基準出典

US.EPA (1993) ｸﾞﾙｰﾌﾟ C ヒト発がん性があるかもしれない物質。 IRIS, 2002 EU －発がん性について評価されていない。 ECB, 2000 US.NTP －発がん性について評価されていない。 US.NTP, 2000

IARC(2000) ｸﾞﾙｰﾌﾟ 3 ヒトに対する発がん性については分類

できない物質。 IARC, 2001

ACGIH －発がん性について評価されていない。 ACGIH, 2001 日本産業衛生学会－発がん性について評価されていない。日本産業衛生学会, 2001

5) 免疫系への影響

現時点で、DEHA の免疫系への影響に関する報告はない。

6) 生体内運命

雄のマウス、ラット及び妊娠雌マウスにDEHAを静脈内投与及び強制経口投与した場

合の組織分布が、DEHAのカルボニル基あるいは2-エチルヘキシル基の14C標識体を用い

た全身オートラジオグラフィーによって検討された。いずれの標識体でも投与24時間以

内に高濃度の放射活性が体脂肪、肝臓、腎臓、腸内容物で認められている。さらにカル

ボニル基標識体では、副腎皮質、黄体、骨髄、前胃粘膜、唾液腺、ハーダー腺に、また

エチルヘキシル基標識体ではマウスの気管支に放射活性が認められている。妊娠雌マウ

8


スの胎仔では、カルボニル基標識体の放射活性は投与後24時間以内に胎仔の肝臓、腸、

骨髄に、エチルヘキシル基標識体では、わずかではあるが胎仔の膀胱、肝臓、腸内容物

や羊水で放射活性が認められたと報告されている (Bergman & Albaus,1987)。

マウス、ラット、サルを用いた実験から推定されるDEHAの代謝経路を図1に示す。

DEHAは先ず、モノ(2-エチルヘキシル)アジピン酸 (MEHA) 及び2-エチルヘキサノール

(2EH) へ加水分解され、MEAHはさらにアジピン酸と2EHに加水分解された後、尿中に

排泄される。2EHはグルクロン酸抱合されるか、2-エチルヘキサン酸 (EHA) へと酸化さ

れた後にグルクロン酸抱合され、尿中に排泄される。また、EHAはω酸化により2-エチ

ル-1,6-ヘキサン二酸 (diEHA) に、あるいは、ω-1-酸化により2-エチル-5-ヒドロキシヘ

キサン酸 (5-OH-EHA) や2-エチル-5-ケト-ヘキサン酸 (keto-EHA) に変化した後にグル

クロン抱合され、尿中に排泄される。投与量のほとんどが48時間以内に尿中代謝物及び

呼気中二酸化炭素として排泄され、糞中への排泄は少ないと報告されている (German

Chemical Society,1996)｡

ヒトでの代謝については重水素標識のDEHAを男性ボランティアに経口投与した試験

で、投与量の約8.6%がEHA抱合体として尿中排泄されたとの報告がある (Loftus et.al.,

1993 ;1994)。

DEHAは肝ペルオキシソームの増生を生じ、血中脂質の低下作用を有する。DEHA及

びその代謝物によるペルオキシソーム増生作用を肝臓の初代培養細胞を用いてin vitro

で検討した結果、DEHAそのものではペルオキシソーム増生作用がみられず、EHAでは

MEHAや2EHよりも高いペルオキシソーム増生作用がみられたことから、EHAがペルオ

キシソーム増生作用の直接的な原因物質であるとされている。また、種差に関して、

Swissマウスの肝細胞では、Wistarラットの肝細胞に比べ、DEHA代謝物によるペルオキ

シソーム増生作用がより強くみられ、モルモット及びマーモセットの肝細胞ではペルオ

キシソーム増生作用はみられなかったと報告されている (Cornu et al.,1992)。一方、in

vivoにおけるDEHAのペルオキシソーム増生作用は、B6C3F1マウスよりもF344ラットで

高かったと報告されている (Keith et al.,1992)。

DEHAと同様なペルオキシソーム増生物質であり、げっ歯類の肝臓に対して発がん性

を示すフタル酸ジ(2-エチルへキシル) の投与により、げっ歯類の肝ペルオキシソームの

β酸化活性はカタラーゼ活性に比べて亢進することが報告されており、過酸化物を介し

た酸化的ストレスがこれらペルオキシソーム増生物質の肝発がんにおける内因性イニ

シエーターとして作用する可能性が示唆されている。なお、DEHAはフタル酸ジ(2-エチ

ルへキシル)に比較してペルオキシソーム増生作用は弱いと報告されている (Reddy

et.al.,1986)。

9


O

O

CH2CH2CH2CH2

CH2CH3

O

O

CH2CH3

O

O

CH2CH2CH2CH2

CH2CH3

OH

CH2CH3

CH2CH2CH2CH2HOOC COOHOH

CH2CH3

COOH

COOH

CH2CH3

COOH

CH2CH3

HOOCCOOH

CH2CH3

OH

COOH

CH2CH3

O

(1)

(2)(3)

(4)(3)

(5)

(7)(6)

(8)

グルクロン酸抱合

グルクロン酸抱合

(1) アジピン酸ジ 2-エチルヘキシル (DEHA)

(2) アジピン酸モノ 2-エチルヘキシル (MEHA)

(3) 2-エチルヘキサノール (2EH)

(4) アジピン酸

(5) 2-エチルヘキサン酸 (EHA)

(6) 2-エチル-1,6-ヘキサン二酸 (diEHA)

(7) 2-エチル-5-ヒドロキシヘキサン酸 (5-OH-EHA)

(8) 2-エチル-5-ケト-ヘキサン酸 (keto-EHA)

図1 アジピン酸ジ(2-エチルヘキシル)の代謝経路 (German Chemical Society,1996)

10


２. 現時点での有害性評価

ヒトの内分泌系、生殖器系への影響に関する報告はない。

本物質の内分泌系への影響を調べるための in vitro 実験において、エストロゲン受容

体及びアンドロゲン受容体に対する結合性はみられず、酵母ツーハイブリッドアッセイ

においてもエストロゲン様活性はみられていない。さらに、レポーター遺伝子アッセイ

においても、エストロゲン受容体やアンドロゲン受容体を介した遺伝子転写活性はみら

れていない。内分泌系への影響を調べる in vivo スクリーニング試験の子宮増殖アッセイ

及びハーシュバーガーアッセイにおいても、エストロゲン作用、アンドロゲン作用はみ

られていない。さらに、本物質の内分泌かく乱作用を含む毒性影響を検討するために、

雌雄のラットを用いた改良 28 日間反復経口投与試験が行なわれ、1,000 mg/kg/day 群の

雌で性周期の異常、卵巣の矮小化、閉鎖卵胞の増加が認められたが、血清ホルモンに変

化は認められず、甲状腺に対する影響もみられていない。従って、本物質はこれらのホ

ルモン受容体を介する内分泌かく乱作用を有する可能性は低いと考えられる。

本物質の生殖器系への影響に関しては、生殖・発生毒性に関する実験がいくつかな

されており、妊娠ラットに DEHA を腹腔内投与した場合、920 mg/kg/day では影響

がみられなかったが、4,600 mg/kg/day では胎仔体重の減少等が報告されている。ま

た、雄のマウスに DEHA を単回腹腔内投与した後に雌と交配させた試験では、9,200 mg/kg で妊娠率の低下がみられている。一方、妊娠ラットに DEHA を混餌投与した

実験において、1,080 mg/kg/day では母動物に体重減少、胎仔に尿管奇形、骨格異常

等がみられており、170 mg/kg/day でも胎仔の尿管奇形がみられている。なお、本物質の有害性に関連する情報として、動物実験では、げっ歯類の反復投与毒

性試験で、肝ペルオキシソームの増生、血中脂質の低下がみられている。変異原性・遺

伝毒性では、in vitro 試験は全て陰性であるが、in vivo 試験は陰性、陽性双方の結果報

告がある。複製 DNA 合成試験ではマウスで肝細胞増殖の亢進が認められているが、ラ

ットでは認められていない。発がん性試験ではマウスにおいてのみ肝細胞腫瘍の発生率

の増加が認められている。しかし、げっ歯類でみられるペルオキシソームの増生が霊長

類ではみられないこと、関連するヒトの疫学データが無いことから、IARC は DEHA を

グループ 3 (ヒトに対する発がん性については分類できない物質) に分類している。

３. リスク評価等今後必要な対応

本物質については、内分泌かく乱作用を有する可能性は低いと考えられる。本物質の

初期リスク評価は現在進められており、現時点で、新たな調査に着手する必要性は低い

と考えられる。

なお、環境省では平成 14 年度第 1 回内分泌攪乱化学物質問題検討会において、「げっ

歯類を用いた１世代試験」及び「試験管内 (in vitro) 試験結果等を取りまとめて、哺乳

類を用いた人健康への内分泌撹乱作用に関する試験結果としては既報告で影響が報告

11


されている最高用量 (600 mg/kg/day) においてのみ一般毒性が認められたが、低用量

(15,000μg/kg/day 以下；文献情報等により得られた人推定曝露量を考慮した比較的低用

量) での明らかな内分泌かく乱作用は認められなかったとしている。

12


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データベースの検索を 2003 年 2 月に実施した。新たなデータを入手した際には文献を更新した。 1)

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付表-1 レセプター結合に関する in vitro 試験結果項目試験方法及び条件結果結論文献

ERに対する結

合試験方法：ヒトERに対する結合試験 (組換えERαリガンドドメイン)

IC50値：>10-4 M (E2：1.1×10-9 M)

ER結合性を示さ

ない CERI, 2002

ARに対する結

合試験方法：ヒト ARに対する結合試験 (組換えヒトARリガンドドメイン)

RBA：－ AR結合性を示さ

ない CERI, 2003

酵母ツーハイ

ブリッドアッ

セイ

細胞：Gal4 DNA結合ドメイン／ラッ

トERリガンド結合ドメイン遺伝子、

Gal4活性化ドメイン／コアクチベー

タTIF2遺伝子及びβ-ガラクトシター

ゼレポーター遺伝子を導入した酵母

REC10: >10-３M (E2: 3×10-10M)

ERを介する転写

活性化を示さな

い

Nishihara et al., 2000

細胞：ヒトER発現遺伝子及びER応答

配列を導入したHeLa細胞暴露濃度：10-11-10-5 M

10-11 -10-5 Mの範囲で陰性

(E2：PC50: <10－11M) ERを介する転写

活性化を示さな

い

CERI, 2002

一過性発現系 (アゴニスト活性) 細胞：ヒトAR発現遺伝子及びAR応答

配列を導入したCV-1細胞暴露濃度：10-11 -10-5 M

10-11 - 10-5 Mの範囲で陰性 ARを介する転写活

性化を示さない

CERI, 2003

組換え培養細

胞を用いたレ

ポーター遺伝

子アッセイ

安定形質転換株 (アゴニスト活性､アンタゴニスト活

性) 細胞：ヒトAR発現遺伝子及びAR応答

配列を導入したCHO-K1細胞暴露濃度： 10-11 -10-6 M (DEHA) 5×10-10 M (DHT)

アゴニスト作用： 10-11 -10-６Mの範囲で陰性アンタゴニスト作用： 10-11 -10-６Mの範囲で5×10-10 M のDHTのアゴニ

スト作用を抑制しない

ARを介する転写活

性化を示さない CERI, 2003

ER：エストロゲン受容体； E2：17β-エストラジオール； REC10: 10-7 Ｍ E2 による活性値の 10％に相

当する濃度; AR: アンドロゲン受容体; DHT: ジヒドロテストステロン

付表-2 ほ乳動物の内分泌系及び生殖系に関する試験結果動物種投与方法投与期間投与量結果文献

0 、 40 、 200 、 1,000 mg/kg/day

子宮重量に影響なしラット

（SD、雌） 20 日齢 6 匹/群

皮下 (子宮増殖

アッセイ)

3日間投与後、

24時間後に子

宮を摘出し、

重量を測定 0 、 40 、 200 、 1,000 mg/kg/day +17α-エチニルエスト

ラジオール 0.6 µg/kg/day 皮下投与

子宮重量に影響なし

CERI, 2002

0、50、200、1,000 mg/kg/day

副生殖器官の重量に影響なしラット (SD、雄)

6週齢で去

勢 7週齢

強制経口 (ハーシュ

バーガー

アッセイ)

10 日間投与

後、約24時間

後に解剖

0、50、200、1,000 mg/kg/day ＋プロピオン酸テス

トステロン 0.4 mg/kg/day皮下投与

副生殖器官の重量に影響なし

CERI, 2002

17


動物種投与方法投与期間投与量結果文献ラット

(SD、雌雄) 8週齢 10匹/性/群

強制経口 (改良28日間反復投

与毒性試

験)

28-33日間 0、40、200、1,000 mg/kg/day

1,000 mg/kg/day群の雌で性周期の異常

(5/10)、卵巣の矮小化(1/10)、閉鎖卵胞

の増加(4/10)。ただし、血清ホルモン

の変化なし血清ホルモン、臓器重量、病理組織学

的検査結果から甲状腺に対する影響

は雌雄ともになし測定ホルモン： 3,3’,5-トリヨードチロニン（T3）、チロ

キシン（T4）、甲状腺刺激ホルモン

（TSH）、黄体形成ホルモン（LH）、

卵胞刺激ホルモン（FSH）、テストス

テロン(Testosterone)、エストラジオ

ール(Estradiol)

CERI, 2003

マウス (ICR、雄) 8-10週齢

10匹/群

腹腔内雄に 1回投与

後、無処置雌

と8週間交配

0、0.5 、1.0、5.0、10.0 mL/kg (0、460、920、4,600、9,200 mg/kg相当)

9,200 mg/kgで妊娠率の低下用量に依存した早期死胚の増加

Singh et al,1975

ラット (SD、雌) 週齢不明

5匹/群

腹腔内妊娠5、10、15日に単回投与

0、1.0、5.0、10.0 mL/kg(0、920、4,600、9,200mg/kg相当)

4,600 mg/kg以上で胎仔体重減少 9,200 mg/kgで外表奇形(詳細不明)

Singh et al., 1973

ラット (Wistar、雌)

20匹/群

強制経口妊娠7-哺育17日

0、200、400、800 mg/kg/day

400 mg/kg/day以上で出生後死亡仔数

の増加 800 mg/kg/dayで妊娠期間の延長、仔動

物の体重増加抑制、肝臓重量増加 (生後21日) 雄仔動物の生後21日及び性成熟時の

精巣中テストステロン、性成熟時の精

子数及び運動性に影響なし

Dalgaard et al., 2003

ラット (Alpk:ApfS

D、雌) 14週齢 24匹/群

混餌妊娠1-22日 22日帝王切開

0、300、1,800、12,000 ppm (0、28、170、1,080 mg/kg/day相当)

170 mg/kg/dayで胎仔の尿管奇形、骨格

異常 1,080 mg/kg/dayで母動物の摂餌量、体

重の低下、胎仔の尿管奇形、尿管拡張、

骨格異常無毒性量(NOAEL)=28 mg/kg/day

Hodge, 1991

ラット (Alpk:ApfSD、雌雄) 21日齢

雄:15匹/群雌:30匹/群

混餌 1世代生殖毒

性試験交配前

10週間、妊娠

期間、分娩後

36日

0、300、1,800、12,000 ppm (0、23、1,200、2,400 mg/kg/day相当)

2,400 mg/kg/dayで肝重量の増加、母動

物の体重低下、新生仔の体重増加抑制無毒性量(NOAEL)=1,200 mg/kg/day

German Chemical

Society, 1996

Tinston, 1988

＜代謝物である 2-エチルヘキサノール (2EH) での試験結果＞動物種投与方法投与期間投与量結果文献

49-61 日齢 13 週間

0、25、125、250、500 mg/kg/day

精巣相対重量に変化なし Astill, et al., 1996a

マウス (B6C3F1、雌雄)

強制経口

49 日齢 18 ヵ月間

0、50、200、750 mg/kg/day

精巣相対重量に変化なし Astill, et al., 1996b

18


42-43 日齢 13 週間

0、25、125、250、500 mg/kg/day

500 mg/kg/day で精巣相対重量の増加

Astill, et al., 1996a

ラット (F344、雌

雄)

強制経口

42 日齢 24 ヵ月間

0、50、150、500 mg/kg/day

500 mg/kg/day で精巣相対重量の増加 Astill, et al., 1996b

19


付表-3 反復投与毒性試験結果動物種投与方法投与期間投与量結果文献マウス

(B6C3F1、雌雄)

週齢不明 5匹/群

混餌 14日間 0、3,100(雄のみ)、6,300、12,500、25,000、50,000、100,000(雌のみ) ppm (0、465、945、1,875、3,750、7,500、15,000 mg/kg/day相当)1)

雄:50,000 ppmで体重減

少雌:25,000 ppm以上で体

重減少、100,000 ppmで全例死亡、摂餌量

減少

US.NTP, 1982

マウス (B6C3F1、

雌雄) 週齢不明 10匹/群

混餌 13週間 0、1,600、3,100、6,300、12,500、25,000 ppm (0、240、465、945、1,875、3,750 mg/kg/day相当) 1)

雄:3,100 ppm以上で体重

増加抑制雌:6,300 ppm及び25,000

ppmで体重増加抑制

US.NTP, 1982

ラット (F344、雌雄)


混餌 14日間 0、3,100(雄のみ)、6,300、12,500、25,000、50,000、100,000(雌のみ) ppm (0、155、315、625、1,250、2,500、5,000 mg/kg/day相当) 2)

雄:50,000 ppmで体重増

加抑制、摂餌量減少雌:25,000 ppm以上で体

重増加抑制、50,000 ppm以上で摂餌量減

少、100,000 ppmで1例死亡、体重減少

US.NTP, 1982

ラット

(F344、雌雄)


混餌 13週間 0、1,600、3,100、6,300、12,500、25,000 ppm (0、80、155、315、625、1,250 mg/kg/day相当) 2)

12,500 ppm以上で体重

増加抑制 US.NTP,

1982

ラット

(F344、雄) 週齢不明

8匹/群

混餌 3週間 20,000 ppm 肝重量の増加、低脂血

症、肝ペルオキシソーム

増生

Moody & Reddy, 1978Reddy, 1981

ラット (SD、雌雄)

8週齢 10匹/性/群

強制経口 (改良28日間反

復投与毒性試

験)

28-33日間 0、40、200、1,000 mg/kg/day 200 mg/kg/dayの雄で腎

臓の相対重量増加 1,000 mg/kg/dayの雌雄

で生殖器周囲の被毛の

汚れ、肝臓及び腎臓の相

対重量増加、雄で自発運

動低下、肝臓及び腎臓の

絶対重量増加、腎臓の表

面点状模様明瞭化、腎臓

の好酸性小体増加、硝子

滴増加、雌で卵巣の矮小

化、閉鎖卵胞の増加

CERI, 2003

1) 摂餌量を150 g/kg/dayとして換算、2) 摂餌量を50 g/kg/dayとして換算/ German Chemical Society, 1996

＜代謝物である 2-エチルヘキサノール (2EH) での試験結果＞動物種投与方法投与期間投与量結果文献マウス

(B6C3F1、雌雄)

49-61日齢 10匹/群

強制経口 13週間 0、25、125、250、500 mg/kg/day 500 mg/kg/dayで胃の相

対重量増加、前胃の粘

膜肥厚

Astill et al., 1996a

ラット

(F344、雌雄)

強制経口 13週間 0、25、125、250、500 mg/kg/day 500 mg/kg/dayで体重増

加抑制、肝臓、腎臓、胃、

精巣の相対重量増加、前

Astill et al., 1996a

20


動物種投与方法投与期間投与量結果文献 42-43日齢

10匹/群胃粘膜の肥厚、肝臓の小

葉周辺性脂肪浸潤、ペル

オキシソーム増生(パル

ミトイルCoA酸化酵素

の増加)

21


22

付表-4 発がん性試験結果

＜DEHA の発がん性試験＞動物種投与方法投与期間投与量結果文献マウス

（B6C3F1、

雌雄） 6週齢

50匹/群

混餌 103週間 0、12,000、25,000 ppm (0、1,800、3,750 mg/kg/day相当) 1)

雌: 12,000 ppm以上で肝細胞癌雄: 25,000 ppmで肝細胞腺腫

US.NTP, 1982

ラット（F344、雌雄） 5週齢

50匹/群

混餌 103週間 0、12,000、25,000 ppm (0、600、1,250 mg/kg/day相当) 2)

腫瘍の発生率増加なし US.NTP, 1982

1) 摂餌量を150 g/kg/dayとして換算、2) 摂餌量を50 g/kg/dayとして換算/ German Chemical Society, 1996

＜DEHA の発がん性スクリーニング試験（複製 DNA 合成試験；RDS test）＞動物種投与方法投与期間投与量指標結果文献マウス

（B6C3F1、

雌） 7週齢

5-8匹/群

混餌 1週間、 4週間、 13週間

BrdUはDEHA最終投与１週

間前に浸透圧

ポンプを埋設

し、ﾗﾍﾞﾘﾝｸﾞ

した。

0、0.15、0.3、0.6、1.2、2.5% (0、343、808、1,495、3,075、5,330 mg/kg/day相当)

BrdUﾗﾍﾞﾘﾝｸﾞｲﾝﾃﾞｯ

ｸｽ（DNA合成）

いずれの投与期間にお

いても、DEHA 1.2, 2.5%でBrdUﾗﾍﾞﾘﾝｸﾞｲﾝﾃﾞｯｸｽ

の高値が認められた。

Lake et al., 1997

ラット（F344、雌）

9週齢 5-8匹/群

混餌 1週間、 4週間、 13週間 BrdUはDEHA最終投与１週

間前に浸透圧

ポンプを埋設

し、ﾗﾍﾞﾘﾝｸﾞ

した。

0、0.15、0.3、0.6、1.2、2.5、5% (0、144、282、577、1,135、2,095、3,140 mg/kg/day相当)

BrdUﾗﾍﾞﾘﾝｸﾞｲﾝﾃﾞｯ

ｸｽ（DNA合成） DEHA 2.5, 5%の1週間投

与時にのみBrdUﾗﾍﾞﾘﾝｸﾞ

ｲﾝﾃﾞｯｸｽの高値が認めら

れた。4週間及び13週間

ではBrdUﾗﾍﾞﾘﾝｸﾞｲﾝﾃﾞｯｸ

ｽは変化なし。

Lake et al., 1997

ラット（F344、雄）

4匹/群

強制経口単回投与 3.78mmol/kg BrdUﾗﾍﾞﾘﾝｸﾞｲﾝﾃﾞｯ

ｸｽ（DNA合成） BrdUﾗﾍﾞﾘﾝｸﾞｲﾝﾃﾞｯｸｽの

高値が認められた。 Busser &

Lutz, 1987

＜代謝物である 2EH の発がん性試験＞

動物種投与方法投与期間投与量結果文献マウス

（B6C3F1

雌雄） 7週齢

50匹/群

強制経口 18ヵ月間 (78週間)

0、50、200、750 mg/kg/day 750 mg/kg/dayで死亡率増加、前

胃部の過形成肝細胞癌の増加異常なし

Astill et al., 1996b

ラット（F344、雌雄） 6週齢

50匹/群

強制経口 2年間 (104週間)

0、50、150、500 mg/kg/day 腫瘍の発生率増加なし Astill et al., 1996b

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アジピン酸ジ(2-エチルヘキシル の有害性評価 -...

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