Farmacovigilanza nell’anziano fragile

Gianluca TrifiròUniversità di Messina

Erasmus University Medical Center, Rotterdam (Olanda)

Reazioni avverse da farmaci: un’epidemia nell’anziano!

Adverse drug events among outpatients that lead to emergency department visits are an important cause of morbidity in the United States, particularly among individuals aged 65 years or older; Budnitz et al. JAMA. 2006;296:1858-1866

Il 5-10% dei ricoveri ospedalieri tra gli anziani sono legati ad ADR; Mjorndal T. et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2002;11:65-72.

I tassi di ospedalizzazione da ADR tra gli anziani, in particolare per reazioni avverse da farmaci cronici (i.e. cardiovascolari, antidiabetici) sono in costante aumento negli ultimi dieci anni. Burgess C.L. et al. Med J Aust. 2005 21;182:267-70.

ADR sono 4°-6° principale causa di mortalità; Lazarou J. et al. JAMA. 1998;279:1200-5.

Outline

Perché l’anziano ha un rischio maggiore di reazioni avverse da farmaci?

Perché valutare la sicurezza post-marketing?

Cosa possiamo fare per ridurre i rischi in pratica clinica?…e non solo

Perché l’anziano ha un rischio maggiore di Reazioni Avverse da Farmaci?

- Fragilità- Politerapie- Cascata prescrizioni

• La fragilità è un’espressione clinica che implica preoccupazione per la vulnerabilità dell’anziano;

• Si sviluppa come conseguenza del declino età-dipendente di molti sistemi fisiologici che riduce i meccanismi omeostatici come risposta anche ad eventi stressanti minori;

• Il 25-50% degli over 85 presentano una condizione di fragilità, con sostanziale aumento del rischio di cadute, delirio, disabilità, assistenza a lungo termine e decesso.

Clegg A., Frailty in elderly people, Lancet 2013; 381: 752–62.

“Fragilità”

Clegg A., Frailty in elderly people, Lancet 2013; 381: 752–62.

Fragilità e farmaci (1)

Nell’anziano progressivi cambiamenti età-correlati di farmacocinetica e farmacodinamica che alterano in modo significativo l'effetto del trattamento farmacologico.

Ad uno stesso dosaggio di farmaci assunti da anziani e giovani non corrisponde una stessa concentrazione di farmaco.

Ad una stessa concentrazione di farmaco al sito d'azione possono corrispondere differenze significative nella risposta ai diversi farmaci negli anziani rispetto ai giovani.

Trifirò G., Spina E. Age-related Changes in Pharmacodynamics: Focus on Drugs Acting on Central Nervous and Cardiovascular Systems. Current Drug Metabolism, 2011 Sep;12(7):611-20.

Corsonello A. et al. Age-Related Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Changes and Related Risk of Adverse Drug Reactions. Curr Med Chem. 2010;17(6):571-84. 

Fragilità e farmaci (2)

Fragilità e farmaci (3)

Trifirò G., Spina E. Age-related Changes in Pharmacodynamics: Focus on Drugs Acting on Central Nervous and Cardiovascular Systems. Current Drug Metabolism, 2011 Sep;12(7):611-20.

Politerapie (1)

Anziani=63% DDD totali

Rapporto OsMed 2011 L’età avanza…La medicalizzazione aumenta…

Aumenta anche la politerapia….

Politerapie (2)

G. Onder et al., submitted

Quality indicator All age groups

N=12,301,537 (%)

65-74 yrs

N=6,154,421 (%)

75-84 yrs

N=4,474,887 (%)

≥85 yrs

N=1,672,229 (%)

Polypharmacy

5-9 drugs

≥10 drugs

6,024,383 (49.0)

1,389,591 (11.3)

2,681,639 (43.6)

529,506 (8.6)

2,462,378 (55.0)

629,043 (14.1)

880,366 (52.6)

231,042 (13.8)

Denham MJ. British Medical Bullettin 1990; 46: 53–62Cresswell KM et al. British Medical Bulletin 2007; 83: 259-74

Aumento del rischio di ADR all’aumentare del numero di farmaci assunti!

Siamo sicuri che un farmaco è sempre necessario?

Rochon, P. A et al. BMJ 1997;315:1096-1099

La cascata delle prescrizioni

1. Iniziare un trattamento con un nuovo farmaco a bassi dosaggi e adattare la dose per ridurre il rischio di ADR;

2. Considerare la possibilità che nuovi sintomi possano essere causati da ADR, in particolare, ma non esclusivamente, se si è iniziato recentemente un nuovo trattamento farmacologico o è stato modificato il dosaggio;

3. Fornire ai pazienti informazioni su possibili ADR e cosa fare quando si verificano reazioni avverse;

4. La decisione di prescrivere un secondo farmaco per contrastare una ADR da un primo farmaco deve avvenire solo dopo un attento esame, e quando i vantaggi di continuare la terapia con il primo farmaco superano i rischi di ADR dal secondo medicinale.

The prescribing cascadeKalis LM et al , Aust Prescr 2011; 34:162–6

Prevenire la cascata delle prescrizioni

Perché valutare la sicurezza in postmarketing?

- RCT insoddisfacenti

- Disponibilità di banche dati

- Monitoraggio appropriatezza prescrittiva

Why RCTs are not an adequate tool for ADR detection? Selection of study population

N. patients required to have 95% probability to detect 1, 2, 3 cases of adverse drug reaction

Expected incidence of ADRs

N. of patients to observe

1 2 3 1 in 100 300 480 650 1 in 200 600 960 1,300 1 in 1000 3,000 4,800 6,500 1 in 2000 6,000 9,600 13,000 1 in 10000 30,000 48,000 65,000

Why RCTs are not an adequate tool for ADR detection?: Limited sample size

“Ciò che non si può misurare non si può valutare e ciò che

non si può valutare non si può gestire”

Il valore delle banche dati

Le banche dati di medicina generale (MG)

Increasing number of GP use software to collect clinical information during routine daily practice

Information provided by GP has several advantages: - size of population- longitudinal and updated clinical data- elderly patients are rarely included in RCTs

Lawrenson et al. J Public Health Med 1999; 21: 299-304.

Within National Health System, GPs provide the following health care services to the population: • Drug prescriptions• Request for diagnostic tests• Request for hospitalization and specialist visits

150 MMG;

circa 200.000 assistiti (≈ 25%);

Follow-up dal 2002;

Prescrizioni con indicazioni d’uso;

Ospedalizzazioni;

Farmaceutica territoriale e distr. diretta

Diagnostica ambulatoriale

SvaMA

Arianna DB - Azienda Sanitaria Locale Caserta

<=2.4%2.5%-2.9%3.0%-3.9%>=4.0%

4.7%4.7%

3.4%3.4%2.7%2.7%

3.4%3.4%

1.9%1.9%2.6%2.6%

2.7%2.7%

10.4%10.4%

2.4%2.4%

3.2%3.2%

4.6%4.6%

3.8%3.8%3.0%3.0%

4.4%4.4% 2.9%2.9%

3.7%3.7%

2.3%2.3%

5.8%5.8%900 MMG circa che coprono il 3.4% dell’intera popolazione adulta

• 2 milioni di pazienti (22M PY)• 26 milioni di diagnosi• 260 milioni di accertamenti diagnostici• 180 milioni di prescrizioni• più di dieci anni di FU

Health Search - CSD LPD: Il network dei MMG

A cosa possono servire le banche dati?a)Monitorare appropriatezza prescrittivab)Identificare score predittivi di risposta a terapia

Looking into the future«Multiple database for safety study»

EU-ADR: www.eu-adr-project.com

Farmaci potenzialmente inappropriati (PIM): rischi superano benefici per la salute, se confrontati con terapie alternative; prevenibile causa di conseguenze cliniche negative negli anziani.

La prevalenza di prescrizioni inappropriate con effetti clinici negativi aumenta con l'età.

I pazienti anziani che assumono PIM hanno una maggiore probabilità di sviluppare ADR, nonostante molti eventi avversi da farmaci non siano attribuibili a PIM.

Dormann H. et al., Adverse Drug Events in Older Patients Admitted as an Emergency. Dtsch Arztebl Int. 2013 Mar;110(13):213-9.

Monitoraggio appropriatezza prescrittiva (1) «Rischio inaccettabile se uso inappropriato»

Persone anziane in studio: 34.362; Follow-up medio: 5,2 anni; anni di studio: 2005-2012

Quale è la situazione in Italia? Percentuale di pazienti >65 anni con almeno 1 prescrizione inappropriata per sesso e fascia d’età nell’ASP di Caserta

Use of contraindicated nephrotoxic drugs in elderly patients with CKD in Caserta

Others: Zoledronate, Lithium, Antineoplastic agents, Colistin, Gold preparations, Thiazides;

1/3 NSAID users

exposed for ≥3 months

G. Onder et al., submitted

Indicatori GWG - dati OsMed 2011 (11,6 milioni anziani)

Curva di sopravvivenza aggiustata per età e sesso per diversi gradi di MPI

Pilotto A. et al. The Multidimensional Prognostic Index (MPI), Based on a Comprehensive Geriatric Assessment, Predicts Short- and Long-Term Mortality in Hospitalized Older Patients with Dementia. J Alzheimers Dis. 2009;18(1):191-9.

Il ruolo degli score prognotici negli anziani

Pilotto A. et al. Development and Validation of a Multidimensional Prognostic Index for Mortality Based on a Standardized Multidimensional Assessment Schedule (MPI-SVaMA) in Community-Dwelling Older Subjects. J Am Med Dir Assoc. 2013 Apr;14(4):287-92.

Multidimensional Prognostic Index for Mortality Based on a Standardized Multidimensional Assessment Schedule (MPI-SVaMA)

Next step..…applicare l’MPI su banche dati per identificare gli anziani col miglior

profilo beneficio-rischio per differenti farmaci!

Cosa possiamo fare per ridurre i

rischi in pratica clinica?....e non solo

- Educazione

- Informazione

- Prevenzione

In Australia: “Quality Use of Medicines Framework”

Valutare l'evidenza di efficacia dei farmaci negli anziani

Scegliere il miglior trattamento disponibile (iniziare con terapie non farmacologiche)

Scegliere lo schema posologico più appropriato

Monitorare il paziente con attenzione

Rivalutare periodicamente le terapie prescritte

Determinare il rischio ADR in soggetti più anziani

Discutere in merito ai potenziali rischi con il paziente

Identificare prontamente ADR

Hilmer S. N. et al. Clinical pharmacology in the geriatric Patient. Fundam Clin Pharmacol. 2007 Jun;21(3):217-30.

Aumentare la consapevolezza sulle ADR

- Insegnamento pre-laurea «patologia iatrogena»

- Segnalazione ADR

- Tool informatici

“Un medico che non riconosce una ADR è un ulteriore fattore di rischio per il paziente!!!” Mauro Venegoni

Rischio clinico: prevenzione e appropriatezza Tool informatici per la MG (1)

Tool informatici per la MG (2)

Tool informatici per la MG (3)

Conclusioni

Le reazioni avverse da farmaci rappresentano un problema aperto negli anziani;

Necessario aumentare prevenzione, educazione, ed informazione;

Conciliare sostenibilità ed appropriatezza delle cure;

Banche dati sono validi strumenti per ottimizzare l’uso delle teraia farmacologiche negli anziani

Grazie dell’attenzione!