Farmacoterapia Da Dor - Daniel César - UNIME

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Farmacoterapia da dor Dor experiência subjetiva - Resposta a lesão tecidual (trauma, inflamação, câncer - Pode ser persistente a resolução da injúria - Lesão cerebral ou de algum nervo Componentes principais - Eferentes – estímulos nociceptivos - Aferentes – mecanismos centrais

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Farmacoterapia da dor

l  Dor experiência subjetiva -  Resposta a lesão tecidual (trauma, inflamação,

câncer -  Pode ser persistente a resolução da injúria -  Lesão cerebral ou de algum nervo

l  Componentes principais -  Eferentes – estímulos nociceptivos -  Aferentes – mecanismos centrais

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Fibras de transmissão nervosa

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Canais de sódio voltagem-dependente Canais de Na+, envolvidos na gênese da

hiperexcitabilidade Sensíveis e resistêntes a tetrodotoxina

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Tradução do estímulo agressivo (térmica, químico ou mecânico) em elétrico

Córtex cerebral, interpretação como dor Estímulo lesivo ao tecido, desencadeamento de

processo inflamatório. Degradação de Ác. Graxos, atuação sobre

cininogênios, formação de cininas Cininas, formam calicreina Calicreina, alfa-2-globulina, liberação de calidina,

conversão a bradicinina

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Reação inflamatória segue com: Cascata do ác. Araquidônico (redução do limiar de

excitabilidade) Substância P e neurocinina, (vasodilatação,

permeabilidade vascular) Prostaglandina, bradicinina, agem em receptores

reduzindo o tempo de pós-hiperpolarização, redução do limiar para disparo da fibra nervosa

Neurotrofinas, síntese e transporte anterógrado de peptideos, inibição da atividade GABA, e modificação em receptores vanilóides A-delta, transcrição para aumento da eficácia sináptica.

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Mecanismos Periféricos Sensibilização periférica

A dor espontânea nos aferentes primários pode produzir sensibilização periférica nos axônios lesados e nos adjacentes íntegros

innocuous stimulus

innocuous innocuous stimulus stimulus

pain sensation

pain pain sensation sensation

nociceptor nociceptor nociceptor

nociceptor nociceptor nociceptor NGF

NGF

NGF

NGF

Estímulo Não Nocivo

Hiperalgesia Mecânica e Térmica

Sensação Dolorosa

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Mecanismos Periféricos Fenômeno do Neuroma

l  Lesão do Nervo

-  Disparo espontâneo ao longo do axônio

Ausência do Estímulo

Sensação Dolorosa

Na+

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A excitabilidade dos neurônios do corno posterior é determinada pela somatória de estímulos excitatórios e inibitórios (locais e descendentes)

Neurônio do Corno Posterior

Vias Inibitórias Descendentes

Neurônio Inibitório Local

Sinapse Excitatória Sinapse Inibitória

RESPOSTA NORMAL

Estímulo Nocivo ou

Inócuo

Mecanismos Centrais Desibinição

Encéfalo

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A lesão nervosa diminui a entrada inibitória:

–  Estímulos aferentes induzem resposta mais intensa

–  Neurônios do Corno Posterior podem disparar espontaneamente

Sinapse Excitatória Sinapse Inibitória

RESPOSTA DOLOROSA

EXACERBADA

Estímulo Nocivo ou

Inócuo

Neurônio do Corno Posterior

Vias Inibitórias Descendentes

Neurônio Inibitório Local

Mecanismos Centrais Desibinição

Encéfalo

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Tratamento da dor

l  Análogos da Morfina l  AINES l  Para dor neuropática ADT's e bloqueadores de

canais de sódio (gabapentina e carbamazepina) l  Óxido nitroso, doses sub-anestésicas podem ser

auto-administradas, para o controle de dores agudas em procedimentos (parto e troca de curativos)

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Farmacodinâmica Anestésicos locais

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Histórico

Oficialmente a cocaína foi o primeiro anestésico local. Isolada em 1860, utilizada como energizante psiquíco, por Freud, foi testada como anestésico oftálmico em 1884. Substuida pela procaína em 1905 Lidocaína, 1943

COCAÍNA

PROCAÍNA

LIDOCAÍNA

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Química Região com anel aromático Cadeia lateral básica Ligação éster hidrolizada em PABA(alergênico) Amida, resistência metabólica pKa 8 – 9, determina a velocidade de ação e ação dependente de pH (inflamação) Lidocaína e mepivacaína (pKa 7,6-7,8): ação rápida Procaína, tetracaína e bupivacaína (pKa 8,1-8,9): ação lenta

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ÉSTERES E AMIDAS Ésteres Elevada toxicidade: não disponíveis em tubetes para uso em seringas de carpule (odontologia) Amidas: Mais estáveis, podem ser autoclavadas Menos hiperssenssibilidade Maior duração de ação, metabolismo hepático

COCAÍNA LIDOCAÍNA

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Estereoisomeria determina potencia e toxicidade, aminoácidos dos canais (levógeros) Bupivacaína racemica cardiotóxica (levobupivacaína) Solução ácida para bases ionizadas, consumo de tampões extracelulares, redução do bloqueio (taquifilaxia)

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Mecanismo

Ligação ao canal de sódio Inativação por impedimento do influxo de sódio Ação mais rápida sobre fibras menores Bloqueio de canais de Na+, voltagem dependentes Canais dependentes de ligante não conseguem produzir propagação de sinal

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Mecanismo Bloqueio fásico, depende de estimulação para abertura dos canais e entrada de anestésicos Ligação de moléculas a receptores inativados, estabilidade do bloqueio.

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Mecanismo Modificação da estrutura da membrana. A interrupção do impulso nervoso não é específica, provocando alteração em outros sentidos

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Classificação Injetáveis: De baixa potência e curta duração

•  Procaína De potência e duração intermediárias

•  Lidocaína, Prilocaína De alta potência e longa duração

•  Tetracaína, Bupivacaína, Ropivacaína, Dibucaína

Superficiais: Solúveis

•  Lidocaína, Tetracaína Insolúveis

•  Benzocaína

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Usos Suturas Pequenos tumores de pele Dissecções vasculares Analgesia pós operatória Regionalizada Menor impacto na fisiologia Pequena absorção sistemica

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Farmacocinética Áreas vascularizadas tem maior absorção sistemica. Doses maiores são linearmente mais absorvidas, independente de concentração e velocidade injeção Eliminação pulmonar limita concentração sistêmica, prejudicada por propanolol

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Aplicações

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Aplicações:

Prilocaína/felipressina (mais consumida) Anestesia pulpar de 60 min Utilizada tanto para procedimentos de 10min (preparo cavitário simples). Como para procedimentos mais demorados Mepivacaína 3% sem vasoconstritor Anestesia de 20min. Infiltrativa e 40 bloqueio Baixa vasodilatação Lidocaína sem vasoconstritor duração de ação 5 min.

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Aplicações Bupivacaína 0,5% e eprinefrina 1:200.000 3 horas de anestesia pulpar e 12 horas em tecidos moles. Certo grau pós-operatório Latência de 6 a 10 min. Alta potência e toxicidade Indicada para grande dor pós-operatória

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Precauções Crianças ou pacientes psiquiátricos Efeito duradouro pode possibilitar ferimentos automutilação (mepivacaína 3%) Pacientes cardíacos podem receber no máximo dois tubetes (adrenalina 1:100.000) mepivacaína causa pouca vasodilatação, prilocaína não altera pressão Pacientes com pressão acima de 180mmHg, devem ser tratados em hospitais

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Precauções � Gestante: lidocaína 2% mais adrenalina 1:100.000

(2 tubetes), evitar mepicavacaína lento metabolismo fetal e prilocaína (metemoglobinemia)

Diabéticos: adrenalina (catecolaminas hiperglicêmica), preferencia por prilocaina e felipressina. Idosos: amidas necessitam de extenso metabolismo hepático, articaína biotransformada por colinesterases plasmáticas, metabolitos inertes, menor toxicidade para rino-comprometidos

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Toxicidade SNC Rápida passagem BHE Efeitos dose-dependentes

•  Baixas doses, depressão •  Altas doses excitação e convulsão

Bloqueio de neurônios inibitórios, Baixa ligação a pp’s, pH e clearence aumentam toxicidade Epinefrina reduz risco

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Vasoconstritores Aminas simpatomiméticas Adrenalina, noradrenalina, levonordefrina e fenilifrina (lidocaína) Adrenalina, efeito rebote, atraso na cicatrização, e exacerbação de dor pós-operatória Felipressina Prilocaína (solução mais usada no Brasil) Não produz alterações cardíacas, Não garante hemostasia, atuação no leito venoso, não age sobre receptores alfa e beta adrenérgicos

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Toxicidade Cardiovasculares Doses maiores que as toxicas no SNC Lidocaína, hipotensão, bradicardia e hipóxia. Bupivacaína colapso cardiocirculatório por disritmias ventriculares, difíceis de serem revertidas com ressuscitação Tratamento: suporte ventilatório e cardiovascular, com intubação orotraqueal, se necessário, tiopental (50-100 mg), midazolam (2-5 mg) ou propofol (1 mg/ kg) em caso de convulsões lidocaína, com hipotensão e bradicardia. Na reversão pode ser usada efedrina (10-30 mg) ou atropina (0,01 mg/kg)

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Morfínicos l  Principais drogas utilizadas no tratamento da dor l  Quatro classes de ligandos endógenos l  Opióides: substância endógena ou sintética com

efeitos semelhantes a morfina e antagonizados por naloxona

l  Opiáceos: sintéticos não-peptídicos l  Três receptores principais (µ, κ, δ)

-  Ação central e periférica l  Droga protótipo: morfina

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l  Ação da subunidade alfa inibidora da formação de AMPc

l  Dímero beta gama, reduz influxo de cálcio e aumenta efluxo de potássio

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Receptores opióides l  Receptores delta: primeiros a serem clonados l  Relacionados a analgesia pré-sináptica e

depressão respiratória redução de neurotransmissores

l  Seus efeitos são relacionados ao receptor mi (sinergismo)

l  Principalmente encontrados no bulbo olfatório, tálamo, hipotálamo e tronco cerebral

l  Sem aplicação clínica

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Receptores kappa l  Envolvidos na diurese, nocicepção, e alimentação l  Provocam sedação sem alterações no ritmo

cardíaco l  Espiradolina e Enadolina agonistas kappa,

retirados dos ensaios clínicos por efeitos adversos -  diurese, sedação e disforia em doses mais baixas

do que as necessárias para os seus efeitos analgésicos.

l  Perspectivas: tratamento do alcolismo e eplepsia

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Receptores mi l  Receptores atualmente explorados na prática

clínica l  Depressão respiratória associada a receptores mi

localizados no centro respiratório por perda da sensibilidade ao CO2.

l  Náuseas e vômitos associados a ativação dos quimiorrecetores da zona de gatilho da medula

l  Constipação, redução da motilidade gastrintestinal, por inibição do plexo mioentérico

l  Uso periférico recente metilnaltrexona (náuseas e vômitos), alvimopan (constipação)

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Efeito periférico

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Ação dos opióides (central)

l  Analgesia: morfina com efeito na maioria das dores agudas e crônicas

l  Neuropatias oferecem limitações ao tratamento l  Reduz o componente afetivo da dor

-  Ação supra espinal (sistema límbico)

l  Nalorfina e pentazocina, antinociceptivos não tem ação psicológica sobre a dor

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l  Euforia: morfina causa sensação de contentamento e bem estar

l  Efeito analgésico por redução da ansiedade l  Morfina e heroína, via intravenosa “ímpeto súbito”

e “orgasmo abdominal” l  Efeito eufórico mais pronunciado em pacientes

angustiados l  Euforia receptores mi e disforia receptores kappa l  Opióides diferentes níveis diferentes de euforia

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l  Depressão respiratória: dependente de receptores mi

l  Insensibilidade ao aumento da pCO2 l  Efeito sobre a superfície anterior do bulbo do

centro respiratório (quimiossensibilidade máxima ao CO2)

l  A depressão respiratória não é acompanhada por depressão cardiovascular

l  Causa mais comum de óbito por intoxicação

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l  Depressão do reflexo da tosse -  Mecanismo não esclarecido -  Ação antitussígeno em detrimento da analgesia -  Codeína antitussígena em doses sub-analgésica

l  Náusea e vômito -  Zona quimiorreceptora do gatilho, região do bulbo

em que estímulos químicos provocam vômito -  Náusea devido a administração de morfina

normalmente desaparecem com repetição da dose

l  Constrição pupilar -  Estimulação do núcleo oculomotor por receptores

mi e kappa, diagnóstico de intoxicação

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Outros analgésicos l  AINES: inibição das ciclooxigenases l  Antidepressivos tricíclicos: Amitriptilina e imipramina (inibem

a recaptação de noradrenalina) eficazes na dor neuropática

l  Anti-epilépticos: -  Carbamazepina e fenitoína, inibem canais de sódio

controlados por voltagem -  Gabapentina, age sobe canais de cálcio do tipo L

l  Cetamina: -  Bloqueador de canais NMDA, aplicados intratecalmente,

evitam problemas neurológicos

l  Lidocaína: -  Intravenosa pode oferecer alívio prolongado a dor

neuropática