FARMACOCINETICA Y

FARMACODINAMICA

Forma farmacéutica

Dosis Desintegración de la forma farmacéuticaDisolución de la sustancia activa

Fármaco disponible para Absorción

Absorción Distribución Metabolismo Excreción

Interacción Fármaco Receptor en tejido efector

EFECTO

FASE FARMACEUTICA

FASE FARMACOCINETICA

FASE FARMACODINAMICA

DIFUSION A TRAVES DE MEMBRANAS

Fármaco ionizado

Fármaco No-ionizado

DIFUSION SIMPLE

TRAMPA IONICALEY DE

FICK

D = K x A x C△h

pH = pKa + log [A-] [HA]

pH = pKa + log [B] [BH+]

Cual es el grado de ionización de un fármaco ácido débil con un pKa de 6 en el estomago

y en la sangre????

TRAMPA IONICA

pH – pKa = log [A-] [HA]

pH - pKa= log [A-] [HA]

ESTOMAGO SANGRE

1 – 6 = log [A-] [HA]

-5 = log [A-] [HA]

10-5 = [A-] [HA]

[A-] = 1[HA] 10000

7 – 6 = log [A-] [HA]

1 = log [A-] [HA]

10 = [A-] [HA]

[A-] = 10[HA] 1

Un paciente ingresa a la unidad de medicina interna con unaICC descompensada. El paciente no ha consumido la digoxina Desde hace 3 semanas.

Como se calcula la dosis de carga de digoxina???

DISTRIBUCION

Vd = Dosis / Co

Depende de: •Flujo sanguíneo

•Propiedades fisicoquímicas del fármaco (pKa, Liposolubilidad, MW, unión a proteínas)

•Barreras especiales: BHE, Próstata, Placenta, Testículos

•Diractamente proporcional a la t1/2

FENESTRACIONES ENDOTELIALES

BARRERA HEMATOENCEFALICA

SangreEspacioextracelular L.C.R.

Endotelio Cel. epiteliales del plexo coroideo

BARRERA HEMATO-LCR

DISTRIBUCION

DISTRIBUCION

Para que sirve el Vd en la clínica???R/ Calculo de Dosis de Carga

Que implica un Vd grande?

Cuales son las consecuencias de un fármaco fuertemente unido a proteínas

Plasmáticas??

DC = Vd x Cp terapéutica

DOSIS DE CARGA (DC)

DigoxinaVd = 500 litros

Cp terapéutica = 1ng/ml

DC (digoxina) = 500L x 1ng/ml

DC (digoxina) = 0.5mg

ELIMINACION DE FARMACOS

METABOLISMO•Hígado•Riñón•Pulmones•Intestino

EXCRECION•Renal•Biliar•Otros (piel, leche, heces, lagrimas)

METABOLISMO

PRIMER PASO: OXIDACION REDUCCION HIDROLISIS

SEGUNDO PASO: CONJUGACION

PRIMER PASO SEGUNDO PASO

Droga A

Droga B

Droga C

Droga D

ELIMINACION

•Importante en interacciones medicamentosas •Ketoconazol + Astemizol•Alcohol

•Fármacogenética

•Alcohol •Isoniazida

•Terapéutica• Ketoconazol en CA de Próstata

•Inducción enzimática

•Tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática

IMPORTANCIA CLINICA DEL METABOLISMO DE FARMACOS

EXCRECION

•FILTRACION

•SECRECION

•REABSORCION

DEPURACION (CLEARANCE)

CL = Cu x V Cp

CL TOTAL = CL HEPATICA + CL RENAL

Porque la depuración es importante???R/ Calculo de dosis de mantenimiento

DM = CL x Css

DM = Dosis de MantenimientoCss = Concentración en estado estacionario

Que dosis de teofilina oral debe recibir un adulto, no fumadorpara mantener una concentración plasmática del fármaco de

10mcg/ml?? CL teofilina = 50ml/min

DM = CL x Css

DM = 50ml/min x 10 mcg/ml

DM = 500 mcg/min = 30 mg/hora

DM = 240 mgs de teofilina cada 8 horas

DEPURACION (CLEARANCE)

VIDA MEDIA

t1/2 = 0.693 Vd CL

Porque la t1/2 es importante???

•Duración de acción luego de una dosis única

•Tiempo requerido para llegar al estado estacionario o de “Meseta”

•Frecuencia de dosis

•Tiempo requerido para eliminar un fármaco del cuerpo

•Terapéutico

1

2

3

4

5

6

7

CO

NC

ENTR

AC

ION

(mg/

L)

TIEMPO (HORAS) 0 1 2 3 4 5 6 7

•Supraterapéutico

•Subterapéutico

RELACION ENTRE CONCENTRACION PLASMATICA Y EFECTO TERAPEUTICO

MargenTerapéutico

Cp max / Cp min

Cp max

Cp min

ESQUEMAS DE DOSIFICACION PARA MANTENEREL FARMACO DENTRO DEL RANGO

TERAPEUTICO

1) Administración a intervalos de tiempo fijos de dosis iguales del medicamento.

2) Administración de dosis inicial elevada (dosis de carga)

3) Infusión IV constante

MargenTerapéutico

1

1.5C

ON

CEN

TRA

CIO

N (m

g/L)

Vidas medias 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

DIGITALICOSDosis de carga

CINETICA DE PRIMER ORDEN Vs.

CINETICA DE ORDEN CERO

CO

NC

ENTR

AC

ION

(mg/

L)

1

2

3

4

5

6

7

TIEMPO (HORAS) 0 1 2 3 4 5 6 7

PRIMER ORDEN

t1/2 = t -1

1

2

3

4

5

6

7

CO

NC

ENTR

AC

ION

(mg/

L)

TIEMPO (HORAS)

ORDEN CERO

Eliminación = Masa / Tiempo

0 1 2 3 4 5 6 7

CINETICA DE PRIMER ORDEN Vs.

CINETICA DE ORDEN CERO

PRIMER ORDEN•La eliminación del fármaco es una PROPORCION por unidad de tiempo•Vd, CL, t1/2 son constantes•La mayoría de los fármacos•La eliminación no varia con la dosis•Concentraciones plasmáticas predecibles

ORDEN CERO•La eliminación del fármaco es en unidades de masa/tiempo•Vd, CL, t1/2 NO son constantes•Solo algunos fármacos•La eliminación cambia con la dosis •Concentraciones plasmáticas pocopredecibles

RECEPTORES45%

ENZIMAS28%

CANALES 5%

DNA 2%

RECEPTORES NUCLEARES 2%

HORMONAS Y F. DE CRECIMIENTO

11%

DESCONOCIDO 7%

FARMACODINAMICADIANAS ACTUALES DE FARMACOS

N = 500

FARMACODINAMICAPOTENCIA Y EFICACIA

EFECTO

DOSIS

A

B C

EC50

FARMACODINAMICACARACTERISTICAS DE LA INTERACCION FARMACO-RECEPTOR

AFINIDAD

ESPECIFICIDAD

SENSIBILIDAD

ACTIVIDAD INTRÍNSECA DE RECEPTORESuna proporción de receptores permanece activa sin necesidad del agonista endógeno

Ejemplo: receptores GABA-A

FARMACODINAMICATIPOS DE INTERACCION FARMACO-RECEPTOR

AAgonista total: 100% de respuesta (Ejemplo: flunitrazepam)

Agonista parcial: 1-99% de la respuesta (Ejemplo: Acebutolol)

Antagonista competitivo: desplaza al agonista endógeno. 0% del efecto.(Ejemplo: propranolol)

Antagonista no-competitivo: Inhibe irreversiblemente al receptor (Ejemplo: fenoxibenzamina)

Agonista inverso: Aumenta la proporción de receptores en estado inactivo(Ejemplo: flumazenil)

EFECTO

DOSIS DEL FARMACO A

A A + B A + B A + B

FARMACODINAMICAANTAGONISTA COMPETITIVO

Ejemplo:Propranolol

FARMACODINAMICAANTAGONISTA NO COMPETITIVO

EFECTO

DOSIS DEL FARMACO A

A A + B

A + BEjemplo:Fenoxibenzamina

FARMACODINAMICAAGONISTA PARCIAL

EFECTO

DOSIS

B

A

100%

40%

FARMACODINAMICADOWNREGULATION DE RECEPTORES

REACCIONES ADVERSAS

Tipo A: Predecibles, dosis dependiente •Toxicidad•Hipersusceptibilidad•Tolerancia•Taquifilaxia•Efectos secundarios •Efectos colaterales

Tipo B: No predecibles, dosis independiente•Idiosincrásicos (anemia aplasica, agranulocitosis)•Hipersensibilidad (tipos I – IV)

Otros: Teratogénesis, Mutagénesis, Cáncer, Farmacodependencia

TERATOGENESIS

Categoria Caracteristica EjemploA Estudios controlados Hierro, A. fólico no demuestran riesgo

B No evidencia de riesgo Acetaminofen en humanos Metoclopramida C El riesgo no puede ser Corticoides excluido CloroquinaD Evidencia de riesgo Tetraciclinas en humanos IECAs, Valproato X Contraindicado en el Antineoplasicos embarazo Misoprostol

CLASIFICACION DEINTERACCIONES

MEDICAMENTOSAS

1) Sitio donde se realiza• Externa• Interna

2) Consecuencia para el paciente• Beneficiosa• Adversa • Sin consecuencia

3) Cuantificación de la respuesta• Aditiva (1+1 = 2)• Antagonismo (1-1 = <1)• Sinergismo (1+1 = >2)• Potenciación (0+1 = >1)

4) Mecanismo involucrado• Farmacocinético• Farmacodinámico

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS FARMACOCINETICAS

1) Absorción• Tetraciclinas + leche• Anestésicos locales + epinefrina

2) Distribución• Warfarina + ibuprofeno

3) Metabolismo• Inducción metabólica• Competencia por el mismo sistema enzimático

4) Excreción• Probenecid + penicilina• Vitamina C + anfetaminas

Al mes de iniciado el tratamiento el paciente comienza a presentar osteomialgias y oliguria.consulta a urgencias donde toman CPK y creatinina = 4.5Suspenden el medicamento, inician tratamiento de IRA y trasladan a UCIdonde el paciente fallece.

Edad: 24 añosSexo masculinoPaciente obeso (peso 93kgs, IMC = 32) que consulta al medicopara reducción de peso. El paciente además presenta historia dedepresión en tratamiento con fluoxetina.AP (-)AF: Dislipidemia e IAM en la madre DM2: padre RxS: EstreñimientoEF: TA 110/70 FC 64 Sin hallazgos +

Colesterol total = 832 y glicemia = 97, formula lovastatina y clofibrato.

FARMACOLOGIA EN PACIENTES ESPECIALES

1) Ancianos

2) Niños

3) Embarazadas

4) Lactantes

5) Pacientes con enfermedad hepática o renal

6) Farmacogenetica

NIÑOS ADULTOS ANCIANOS

% Agua Corporal

Grasa corporal

Metabolismo hepático

Eliminaciónrenal