FarmacogeniaTotal_2014-2

DO USO EMPRICO DAS PLANTAS

MEDICINAIS AO DESENVOLVIMENTO DE

NOVAS SUBSTNCIAS QUMICAS

SINTTICAS:

Fases do desenvolvimento de novos frmacos

Nature Rev. Drug Discov. 3: 853, 2004

DESCOBERTA E DESENVOLVIMENTO DE FRMACOS

Driven by chemistry but increasingly guided by pharmacology and the clinical sciences, drug

research has contributed more to the progress of

medicine during the past century than any other

scientific factor.

Nat. Rev. Drug Discov. 10: 507-519, 2011

Nat. Rev. Drug Discov. 10: 507-519, 2011

Descoberta de novos frmacos (1999-2008):

distribuio de acordo com estratgia

1999 - 2013

Nature Rev. Drug Discov. 13: 577-587, 2014

FARMACOGENOLOGIA:

Estudo dos processos envolvidos na

gnese de novos medicamentos


Eficcia

Seletividade

Mecanismo

Metabolismo, Segurana

Qumica

sinttica

Pacientes:

Eficcia ?

Duplo cego

Multicntrico

Hit

Voluntrios:

seguro ?

Pacientes:

Funciona ?

Dose?

Produtos

biolgicos

Mercado Clnica In vivo In vitro

Fase 3

Fase 1

Fase 2

Fase 4

G

E

N

R

I

C

O

S

O 2 4 (IND) (NDA) 9 10,5 (FDA) 22

Screening: 5.000 Pre-clnico: 250 Ensaio clnico: 5 Aprovada: 1

Lead

compound

Composto

prottipo

O PROCESSO DE ESCOLHA DE SUBSTNCIAS ATIVAS

2: 369, 2003

N = Natural product.

ND = Derived from a natural product and is usually a semisynthetic

modification.

S = Totally synthetic drug

S* = Made by total synthesis, but the pharmacophore is/was from

a natural product.

NM = Natural product mimic J. Nat. Prod. 70: 461-477, 2007

PROPRIEDADES DOS FRMACOS: Quais propriedades fazem os frmacos serem

diferentes de outras substncias qumicas ?

REGRA DE 5, de LIPINSKI

- Massa molecular < 500 daltons

- Log Coeficiente de partio calculado < 5

- Nmero de grupamentos doadores de ligao hidrognio < 5

- Nmero de grupamentos aceitores de ligao hidrognio < 10

O eterno tringulo: eficcia, segurana e farmacocintica

How Drugs are Developed, Peter Warne, 3rd Edition, 2007

Eficcia

Seletividade

Mecanismo

Metabolismo, Segurana

Qumica

sinttica

Pacientes:

Eficcia ?

Duplo cego

Multicntrico

Hit

Voluntrios:

seguro ?

Pacientes:

Funciona ?

Dose?

Produtos

biolgicos

Mercado Clnica In vivo In vitro

Fase 3

Fase 1

Fase 2

Fase 4

G

E

N

R

I

C

O

S

O 2 6,5 (IND) (NDA) 13,5 15 (FDA) 24

Screening: 5.000 Pre-clnico: 250 Ensaio clnico: 5 Aprovada: 1

Lead

compound

Composto

prottipo

Farmacogenologia: Estudo dos processos envolvidos na

gnese de novos medicamentos

Pesquisa e desenvolvimento:

gastos relativos de cada etapa

10%

14,2%

4,5%

7,3%

29,1%

8,3%

4,1%

1,8%

9%

11,7%

RESOLUO - RDC N 136, DE 29 DE MAIO DE 2003 Dispe sobre o registro de medicamento novo.

GEPEC (Gerncia de Medicamentos Novos, Pesquisa e Ensaios Clnicos)

dossi de registro - 3 partes:

- anlise farmacotcnica (PK e PD)

- anlise de eficcia

- anlise de segurana

GAO-07-49 New Drug Develompent : www.gao.gov

Descoberta de novos frmacos:

Seleo de alvos

O que determine se um frmaco melhor ? - Me too: nova molcula avano teraputico

- Pesquisa inovadora

eficcia (ex: statinas)

eficincia (ex: amlodipina)

pesquisa especulativa

melhoramento inovador

- Blockbuster : vendas anuais > US$ 1 bilho

Alvos inovadores aprovados pelo

FDA

Year Drug Innovator target

1995 Losartan (Cozaar ) AT1

1996 Zafirlukast (Accolate ) Leukotriene receptor

1998 Celecoxib (Celebrex ) COX2

1998 Sildenafil (Viagra ) PDE5

2001 Imatinib (Gleevec ) BCR-ABL oncogene

2001 Bosentan (Tracleer ) Endothelin receptor

Somente 2-3 frmacos p/ alvos inovadores comercializados / ano

Nature Rev./Drug Discovery 2: 38-51, 2003

Medicamentos Blockbusters

FENMENO: - medicamentos com vendas acima de 1 bilho US$/ano

CAUSAS: - globalizao das vendas

- altos preos

- envelhecimento da populao

- tratamento crnico

Pharmaceutical Executive, 2002

Blockbusters

CONSEQNCIAS:

- Fragilizao da indstria farmacutica

- Poltica de fuso: necessidade de

repr pipelines de produtos

cortar custos

manter crescimento e lucratividade

Pharmaceutical Executive, 2002

FUSO DE EMPRESAS

Science 309: 722, 2005

A INDUSTRIA FARMACUTICA COMO BUSINESS

(ERA) muito performante em termos de lucratividade:

16,2%

- na frente do setor financeiro (11,6%)

- e das bebidas (10%)

Henry & Lexchin, 2002

Nature Drug Rev. 11:17, 2012

Atorvastatina

Clopidogrel

Fluticasona

-Salmeterol

Esomeprazol

Quetiapina

Etanercepte

Olanzapina


Rosuvastatin

Infliximab

Adalimumab

MERCADO FARMACUTICO MUNDIAL

US$ 712 bilhes (2007): 6,4%

%

4,2

6,7

13,1

4,2

12

http://pharmexec.findpharma.com/

Mercado farmacutico NACIONAL

(2005-2006)

Indstrias farmacuticas: 692

Faturamento: US$ 10,7 bilhes

Compras governamentais: 25%

Empresas nacionais: 40% do faturamento

Princpios ativos: somente 18% total produzido no Brasil

Acesso ao medicamento: somente 50 % populao

Preo dos medicamentos genricos: 35-50% mais baixos

Temporo, O Globo, 22/07/2007

Pesquisa e Desenvolvimento de frmacos:

algo esta dando errado....

Clin. Pharmacol.Ther. 87: 356-361, 2010

Pesquisa e Desenvolvimento de frmacos:

uma recuperao estaria ocorrendo ... mas com

mudana de perfil ???

Nature Medicine 19: 114, 2013

The enormous expense, time requirement and failure rate of clinical trials for agents designed to treat common medical problems have led to a shift in focus, for both the FDA and the drug industry, toward niche diseases

Indstria farmacutica: crise de rentabilidade

Competio entre indstrias

farmacuticas de pesquisa

Pesquisa e Desenvolvimento:

custo - benefcio

Desenvolvimento de novo

medicamento:

custo

CONTROVERSIA:

- 500 milhes US$ (DiMasi e cols., )

- 800 milhes US$ (Henry & Lexchin, 2002)

- 1,3 bilhes US$ (valor ajustado, 2011)

- 100 200 milhes US$ (Dukes, 2002)

Nature Rev. Drug Discov. 2: 151, 2003

Diagnstico do declnio da eficincia da R&D farmacutica

SER ?.outra opo pouco discutida:


Pesquisa translacional


2011: PIORES FALHAS


2011: OS MELHORES NEGOCIOS

(aquisies e licenciamentos)

Clin. Pharmacol. Ther. 87: 356, 2010

Fully integrated pharmaceutical network

TERAPIAS DO FUTURO ?

- Terapia gnica

- Terapia celular (clulas tronco)

GENTICA E MEDICINA

Doena com

componente

gentico

Mapear gen(s)

em regies

especficas dos

cromossomos

Identificar

o(s) gen(s)

Diagnstico

Compreender os

fundamentos

biolgicos da

doena

Preveno

Farmacogentica

Terapia gnica

Farmacoterapia

ciblada

JAMA 285: 540-544, 2000

TESTES GENTICOS COMUNS

FASEB Breakthroughs in Biosciences

...e no Brasil

O teste do pezinho :

- Hipotireodismo Congnito e Fenicetonria:

Todos os estados do Brasil esto nesta fase.

- A fase 2 diagnostica as 2 doenas acima e

mais Anemia Falciforme e outras

hemoglobinopatias: 15 estados esto nesta

fase.

- A fase 3 diagnostica as doenas da fase 2

mais Fibrose Cstica: Minas Gerais e os

estados do Sul esto nesta fase

TERAPIA GNICA

Primeiro sucesso (1990): criana com SCID (Severe

Combined Immuno Deficiency), incapaz de produzir Adenosina deaminase < defeito em um gen

Primeiro biofrmaco cido nuclico (2003): FORMIVIRSEN (Vitravene , ISIS): oligonucleotdeo antisense para inibir um virus ( cytomegalovirus retinitis)

Mais recente (2013): MIPOMERSEN (Kynamro , ISIS), oligonucleotdeo antisense para tratar "patients with homozygous familial hypercholesterolemia

Nature/ Drug Discovery 2: 833-837, 2003

ENGENHARIA GENTICA E PRODUO DE

BIOFRMACOS

Tcnicas

Produo de uma protena por:

- leveduras

- clulas humanas em cultura

- ovelhas transgnicas (leite)

Primeira: insulina humana (1982)

TIPS 18: 218, 1997

Biomolculas: novos frmacos

Nature Rev. Drug Disc 8: 959, 2009

BIOFRMACOS

DDT 10: 739, 2005

ENGENHARIA GENTICA E DESCOBERTA DE

FRMACOS

TIPS 18: 218, 1997

- Os 100 frmacos mais vendidos modulam 43 alvos moleculares (50% total)

- Para 34 destes 43 alvos foram criados camundongos K.O.

- Destes 34, 29 resultaram em informaes sobre funo de gen e utilidade

farmacutica e permitiram, na maioria dos casos, estabelecer uma

correlao entre fentipo e efeito teraputico do frmaco.

Tcnica Vantagens Desvantagens Pesquisa

KO Anulao da

expresso de 1 gen

Cara e laboriosa Funo de receptor

Transgnico Mais fcil Superexpresso

de 1 gen

Receptores ativos

constitutivamente

Knock-down

antisense

Mais barata

Qualquer espcie

Diminuio da

expresso

Tcnica Delivery

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