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Farmacodinamica III

Mariapia Vairetti

Dipartimento di Medicina Interna e TerapiaSezione di Farmacologia e Tossicologia Cellulare e

Molecolare

Aspetti quantitativi dell’interazione Farmaco-Recettore

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DoseDoseDEDE5050

Max Max effettoeffetto

EFFICACIA

POTENZA

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Log DoseLog Dose

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Relazione log dose-effetto

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In base all’attività intrinseca i farmaci sono classificati in:

AGONISTI: attività intrinseca = 1

ANTAGONISTI: attività intrinseca = 0

AGONISTI PARZIALI: attività intrinseca compresa tra 0 e 1

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Dose

Eff

etto

0.01 0.10 1.00 10.00 100.00 1000.000.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Agonista parziale B

Agonista pieno

Agonista parziale A

AGONISTI PIENI E PARZIALI

ANTAGONISTI

Antagonista competitivo

Antagonista non competitivo

Antagonista funzionale

Antagonista chimico

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Un antagonista competitivosposta la curva dose-rispostadell’agonista verso destra.

Aumentando la concentrazione di agonista si può generare lo stesso effetto massimo ottenuto in assenza dell’antagonista

Un antagonista competitivo riduce la potenza dell’agonista

Antagonisti competitivi

Antagonisti competitivi

Il naloxone e` una molecola di sintesi derivatadall`ossimorfone tramite la sostituzione del gruppo metilicosull`atomo di azoto con un gruppo allilico. Il naloxone e` un antagonista degli stupefacenti naturali e sintetici, intervenendo con un meccanismo di tipo competitivo a livello dei recettori su cui agiscono le sostanze morfino simili, non possiede cioe` proprieta` agonistiche o morfino simili

Naloxone non determina effetti psicotomimetici, depressione respiratoria o miosi. In soggetti che non abbiano assunto stupefacenti o prodotti antagonisti degli stessi, il naloxone non manifesta alcun effetto farmacologico. La necessita` di somministrare dosi ripetute del farmaco può dipendere dal tipo, dalla quantita` e dalla via di somministrazione dello stupefacente che si desidera antagonizzare.

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Antagonisti non competitivi

Gli antagonisti non competitivi possono agire con due meccanismi:

1) interagiscono in modo irreversibile con lo stesso sito dell’agonista o blocca in un punto la catena di eventi che determinano la risposta recettoriale.

2) si legano ad un sito del recettore diverso da quello occupato dall’agonista (meccanismo allosterico)

Antagonisti non competitivi

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Antagonisti non competitivi

Un antagonista non com-petitivo deprime l’effetto massimo ottenibile anche con dosi elevate dell’agonista senza modificarne la potenza.

AntagonistiAntagonisti competitivicompetitivi e none non--competitivicompetitivi

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Log DoseLog Dose

AgonistaAgonista

AgonistaAgonista + + antagonistaantagonistacompetitivocompetitivo

AgonistaAgonista + + antagonistaantagonistanonnon--competitivocompetitivo

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Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nell'encefalo. Un'eccessiva stimolazione glutamergica può però determinare un dannoneuronale che porta ad una condizione patologica di neurotossicità ( un accumulo di calcio all'interno del neurone) fenomeno che si osserva in numerosi processi neurodegenerativi.

In particolare il glutammato stimola i recettori postsinaptici inclusi quelli per l'N-Metil-D-Aspartato ( NMDA ), che è particolarmente implicato nei processi di memorizzazione, e quindi nella demenza.

La Memantina, antagonista non competitivo NMDA recettoriale possiede un’attività terapeutica nella Malattia di Alzheimer.

Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nell'encefalo. Un'eccessiva stimolazione glutamergica può però determinare un danno neuronale che porta ad una condizione patologica di neurotossicità ( un accumulo di calcio all'interno del neurone) fenomeno che si osserva in numerosi processi neurodegenerativi.

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Antagonismo Funzionale

L’agonista e l’antagonista occupano recettori diversi con effetti contrapposti sullo stesso organo. Es. Adrenalina-Istamina

Antagonismo chimico

La reazione chimica tra due farmaci che si combinano in soluzione.Es. agenti chelanti (dimercaprolo); anticorpi contro citochine o fattori di crescita; Eparina e solfato di protamina.

Antagonisti non competitivi

Un antagonista non com-petitivo deprime l’effetto massimo ottenibile anche con dosi elevate dell’agonista senza modificarne la potenza.

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Come mai una singola molecola può interagire con più tipi e/o sottotipi recettoriali appartenenti alla stessa classe farmacologia?

• Le molecole non hanno strutture rigide

• Possibilità di assumere diverse conformazioni (es.acetilcolina)

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L'azione dei Farmaci è SEMPRE mediata da recettori?

Le azioni di alcuni farmaci non sono mediate da recettori specifici, ma dipendono da interazioni chimico o fisiche non specifiche:

Concentrazioni utilizzate più alte.

Azioni dei Farmaci NON mediata da recettori

Certi farmaci interagiscono in maniera specifica con molecole di piccole dimensioni o ioni.

Es.: antiacido (bicarbonato) mannitolo analoghi di basi puriniche e pirimidiniche

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Che cosa si intende per farmaci strutturalmente specifici?Farmaci la cui azione dipende strettamente dalla loro struttura molecolare e non dalle proprietà biochimiche e/o biofisiche delle singole molecole

Che cosa si intende per farmaci strutturalmente NON specifici?Farmaci la cui azione dipende strettamente dalle proprietà biochimiche e/o biofisiche delle singole molecole e non dalla loro struttura molecolare

Che cosa si intende per tolleranza Farmacocinetica?

Si intende una riduzione progressiva della rispostafarmacologica per le stesse dosi di farmaco, che si instaura attraverso meccanismi di tipo metabolico.

Che cosa si intende per tolleranza Farmadinamica?Si intende una riduzione progressiva della rispostafarmacologica per le stesse dosi di farmaco, che si instaura attraverso meccanismi di farmacodinamica

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TolleranzaSi intende una riduzione progressiva della risposta farmacologicaper le stesse dosi di farmaco, che si instaura attraverso meccanismi di farmacodinamica

Tachifilassi: Si intende una riduzione dell'effetto del farmaco si sviluppa inpochi minuti (desensibilizzazione)

Meccanismi farmacodinamici:•Riduzione dell'affinità del farmaco per il recettore (alterazione del Recettore)•Disaccoppiamento del recettore dalle proteine G e deplezionedei mediatori •Internalizzazione o perdita di recettori (down regulation)

Quali sono le relazioni fra interazione Farmaco-Recettore e risposta?

a) Teoria dell'occupazione (teoria dei recettori di riserva e della soglia di occupazione)

b) Teoria dell'efficacia o attività intrinseca

c) Teoria della velocità

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Teoria dell'occupazione (Clark, 1933)

L'effetto di un Farmaco è direttamente proporzionale al grado di occupazione del recettore, quindi alla concentrazione del complesso Farmaco-Recettore.L'effetto massimo si ottiene quando tutti i recettori presenti sono occupati.Questo vale solo quando:a) l'interazione Farmaco-Recettore è una reazione reversibileb) è stato raggiunto l'equilibrioc) i recettori sono tutti omogeneid) l'interazione è stechiometricae) i recettori sono indipendenti l'uno dall'altro

L'ipotesi dell'occupazione spiega tutti i fenomenifarmacologici?

a) spesso la curva dose-risposta e la curva di interazione Farmaco-Recettore non coincidono

b) esistono farmaci che, pur occupando un determinato recettore, producono una risposta inferiore ad altri che occupano lo stesso recettore, oppure non producono nessuna risposta.

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Modificazioni alla teoria dell'occupazione:

Si può ottenere la risposta massima occupando soltanto una frazione di recettori: esistenza di “recettori di riserva”.

Un sistema a cascata amplifica il segnale

Certi Farmaci devono occupare una frazione dei recettori presenti prima che si verifichi un effetto: “soglia recettoriale”

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Teoria dell'efficacia o attività intrinseca

L'esistenza di antagonisti contraddice la teoria dell'occupazione del recettore.I farmaci sono dotati di due proprietà distinte:• l'affinità per il recettore, correlata al legame Farmaco-Recettore, si riflette nella posizione della curva dose-risposta;• l'efficacia o attività intrinseca, la capacità del F di dare inizio alla risposta biologica una volta che esso si sia legato con il recettore. L'attività intrinseca puòassumere valori tra 0 e 1 (agonita=1; antagonista=0; agonista parziale tra 1 e 0).

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Teoria della velocità (Paton, 1960)

L'effetto di un Farmaco è proporzionale alla velocità di formazione del complesso Farmaco-Recettore piuttosto che al grado di occupazione del recettore. Anche la velocità di dissociazione del complesso Farmaco-Recettore è importante in quanto un Farmaco che si dissoci rapidamente lascerebbe il Recettore libero e quindi disponibile per ulteriori processi.

Quali sono i metodi di studio dei recettori?

a) Studio delle curve concentrazione-risposta (in vitro) o dose-risposta (in vivo)

b) Studio dell'interazione diretta farmaco-recettore (studi dibinding)

c) Isolamento, purificazione o clonazione del recettore

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Quali sono i metodi di studio dei recettori?

a) Studio delle curve concentrazione-risposta (in vitro) o dose-risposta (in vivo)

b) Studio dell'interazione diretta farmaco-recettore (studi dibinding)

c) Isolamento, purificazione o clonazione del recettore

Studio delle curve concentrazione-risposta (in vitro) o dose-risposta (in vivo)

Es.: attività di un enzima

Vantaggi: immediata valutazione della rilevanza biologica del fenomeno (azione agonista ed antagonista)

Svantaggi: non si conoscono i rapporti tra Farmaco/Recettore e l’evento in esameinterferenza di assorbimento, distribuzione, metabolismo

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Studio dell'interazione diretta farmaco-recettore (studi dibinding)

Valutazione quantitativa dell’interazione fra ligando marcato ed una preparazione contenente il RecettoreLa misurazione diretta dei recettori, l’analisi delle loro proprietà di legame e dei meccanismi d’azione hanno consentito di comprendere le cause molecolari di molte patologie.

Vantaggi: possibilità di determinare le caratteristiche dell’interazione Farmaco/recettore (affinità, densità del recettore), localizzazione cellulare e subcellulare del Recettore; individuazioni di sottoclassi recettoriali.

Svantaggi: impossibilità di distinguere tra agonisti ed antagonisti

Isolamento, purificazione o clonazione del recettore

Vantaggi: Informazioni dettagliate sul PM, struttura primaria, composizione in subunità , determinazione della localizzazione;

Svantaggi: Tempi, costi, servono anche le altre tecniche

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Isolamento e caratterizzazione dei recettori

Negli anni ’70 individuazione dei recettori.

Ligando radioattivo si lega saldamente al recettore ed èpossibile estrarlo da tessuti e purificarlo (recettore dell’acetilcolina). Veleni con alta specificità di legame nei confronti dei recettori nicotinici dell’acetilcolina (α-bungarotossina).Cromatografia di affinità con ligando legato alla matrice della colonna, recettore viene adsorbito, recettore eluito con antagonista.

Recettori e Patologia

La comprensione delle funzioni dei recettori in termini molecolari ha rivelato che un certo numero di malattie ècollegato direttamente ad un malfunzionamento dei recettori.

I meccanismi coinvolti sono:• autoanticorpi diretti contro proteine recettoriali • mutazioni nei geni che codificano recettori e proteine implicati nella trasduzione del segnale.

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Autoanticorpi e recettori

Miastenia grave: è una malattia neuromuscolare caratterizzata da debolezza muscolare e affaticabilità. È una delle malattie autoimmunimeglio conosciute. La debolezza muscolare è causata da anticorpi circolanti che bloccano i recettori colinergici postsinaptici della giunzioneneuromuscolare, inibendo l'effetto stimolante del neurotrasmettitore acetilcolina. La miastenia è trattata con farmaci immunosoppressori e con farmaci anticolinesterasici.

Anticorpi attivatori in pazienti affetti da ipertensione severa (recettori α-adrenergici attivati), cardiomiopatia (recettori β-adrenergici attivati) e certe forme di epilessia e malattie neurodegenerative (recettori Glutammatergici)

Recettori e Patologia

Mutazioni ereditarie nei geni che codificano per recettori e proteine implicati nella trasduzione del segnale.

Es.: recettori accoppiati alle proteine G

• Recettori mutati per la vasopressina: resistenza all’ormone.

• Attivazione permanente dei meccanismi effettori anche in assenza di agonisti (recettori della tireotropina: continua ipersecrezione di ormone tiroideo)

• Mutazioni di geni codificanti i recettori di fattori di crescita e di altre proteine coinvolte nella trasduzione del segnale possono causare la trasformazione maligna delle cellule.

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The red areas represent the highest density of opioid receptors; yellowareas represent moderate density; while blue, purple and white represent low density.

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