FARMACOCINETICA GENERALA

EPURAREA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM

Figura1 Epurarea medicamentelor in organism

http://www.youtube.com/watch?v=2uehdqZzKEM&feature=related

Reprezinta etapa farmacocinetica in care structura chimica medicamentoasa este degradata si eliminata din organism.

Epurarea medicamentelor din organism se poate face prin doua procese care se deruleaza in cadrul a doua subetape farmacocinetice:

1) Biotransformarea (metabolizarea)2) Eliminarea (excretia),

si se exprima cantitativ prin clearance.

parametru farmacocinetic care exprima cantitativ procesul de epurare.

Tabel 1 Tipuri de clearance

Tip de clearance CaracteristiciClearance sistemic total(ClT)

Exprima toate procesele care intervin in epurarea unui medicament din organism,fiind suma clearance-urilor partiale de biotransformare ( ClH ) si eliminare(ClE ).ClT reflecta viteza epurarii, raportata la concentratia medicamentului in lichidelebiologice.

Clerance plasmatic(ClP )

Este definit ca volumul de plasma (ml sau l) din care medicamentul a fost epurat,in unitatea de timp (minut sau ora) si este exprimat in ml/minut sau l/ora. ClP = D/C D – doza in mg/ora; C – concentratia plasmatica in mg/lUtilitate farmacografica: permite determinarea dozei de mentinere a concentratieiin stare de echilibru (concentratia plasmatica in platou, “steady state”)

este concentratia plasmatica atinsa in starea de echilibru, laadministrarea de doze repetate, la intervale regulate de timp. In ”steady state”cantitatea de medicament epurata in unitatea de timp este egala cu cantitatea absorbita.

1

Clearance al unui organde epurare (Clorg.):

hepatic renal biliar

Indica eficienta cu care organul respectiv (ficat, rinichi, bila) epureaza plasma.Clorg. = Q x (CA – CV )/ CA unde Q – fluxul sangvin la nivelul organului (l/min)CA – concentratia medicamentului in arteriola aferenta a organului (mg/l)CV – concentratia medicamentului in venula eferenta organuluiCoeficientul de extractive al organului este:E= (CA – CV )/ CA

BIOTRANSFORMAREA (METABOLIZAREA) MEDICAMENTELOR

Reprezinta:

etapa farmacocinetica de transformare a structurii chimice a medicamentului cu obtinerea unor noi structuri chimice numite metaboliti.

activi /inactivi toxici/ netoxici (tabelul 3)

o reactie de detoxifiere specifica organismului.

Biotransformarea contribuie la epurare prin doua procese:

producerea de metaboliti inactiviproducerea de metaboliti mai hidrosolubili, care favorizeaza eliminarea din organism.

Substantele medicamentoase se pot elimina:

nemetabolizate → putine (substante anorganice hidrofile – saruri de litiu, substante gazoase si volatile – narcoticele)metabolizate partial sau total → majoritatea

Prin metabolizarea medicamentelor rezulta unul sau de obicei “n” metaboliti, in cantitati dependente de cantitatea medicamentului si activitatea sistemelor enzimatice implicate.

Biotransformarile sint in general in sensul aparitiei de metaboliti:

cu hidrosolubilitate mai mare decit medicamentul respectiv, fapt care creste viteza de eliminare pe cale renala prin urina si pe cale cutanata prin transpiratie;inactivi si netoxici, dar exista si situatii in care metabolitii obtinuti au toxicitate mai mare

Exemple1) sulfamidele antimicrobiene cu eliminare renala rapida (sulfatiazol), sub forma de metaboliti

acetilati, precipita in urina acida, producind cristalurie si iritatie la nivel renal; Atentie: la eliberarea sulfamidelor in farmacie pacientilor li se va recomanda un consum crescut de lichide.

2

2) paracetamolul este oxidat de catre S.O.M.H. la epoxizi (N-acetil benzoquinon imina), care realizeaza legaturi covalente cu macromoleculele tisulare si produc efecte toxice hepatice, la doze mari; Atentie: paracetamolul se elibereaza pentru maxim 5 zile ca medicatie OTC

Figura 2 Paracetamolul

Tabel 3 Tipuri de metaboliti

Medicamente active metabolizate la metaboliti activi, cu acelasi tip de actiune Fenacetina Diazepam CodeinaAcid acetilsalicilicPrednison

ParacetamolNordazepam, oxazepamMorfinaAcid salicilicPrednisolon

Medicamente active metabolizate la metaboliti activi, cu alt tip de actiuneFenilbutazona (antiinflamator)Adrenalina (simpatomimetic)

Fenil hidroxil fenazona (uricozuric)Adrenocrom (hemostatic)

Medicamente inactive metabolizate la metaboliti activiUlei de ricinParation Azatioprina (imunosupresor)

Acid ricinoleicParaoxonMercaptopurina

Prodroguri (inactive) metabolizate la medicamente active Cloramfenicol palmitatEritromicina propionatProcain penicilinaCefuroxim axetilHidrocortizon hemisuccinatL-Dopa

Cloramfenicol EritromicinaPenicilina GCefuroxim Hidrocortizon Dopamina

3

Tabel 2 Dozele de paracetamol in functie de virsta Virsta Doza pentru o data si 24 oreAdult 0,5g x3 ori pe zi, maxim 3 g/ziCopii 10 - 15 ani 0,375 g x 3 ori pe zi

7 -10 ani 0,250 g x 3 ori pe zi3 - 7 ani 0,250 g x 2 ori pe zi1 - 3 ani 0,125 g x 3 ori pe zi6 - 12 luni 0,06 g x 3 ori pe zi0 - 6 luni 0,04 g x 2 ori pe zi (intrarectal)

Locul biotransformarilor

Biotransformarea se poate desfasura in locuri diferite in organism:

1) la locul administrarii – in tubul digestiv, datorita acidului clorhidric, enzimelor, florei microbiene intestinale se pot produce biotransformari in sensul:

a) inactivarii – insulina, heparina, penicilina G, adrenalina (nu se administreaza per os)b) activarii – ulei de ricin→ acid ricinoleic, Fe3+ →Fe2+

2) in singe – unele medicamente pot fi biotransformate in singe (procaina sub influenta procainesterazei sufera reactie de hidroliza la acidul para-aminobenzoic si dietilaminoetanol

3) in plamini4) in ficat – ficatul reprezinta locul principal de metabolizare, el avind ca principala functie aceea

de detoxifiere (fig.3)

Figura 3 Functia de detoxifiere a ficatului

Pentru medicamentele administrate per os si metabolizate in ficat, biodisponibilitatea absoluta (F) per os este functie de coeficientul de extractie hepatica (EH), care defineste marimea efectului primului pasaj hepatic.

Masura farmacografica luata atunci cind EH este mare (EH > 0,25):

se creste doza de medicament sause alege o alta cale de administrare

Mecanismele biotransformarilor

Organismul utilizeaza caile, sistemele enzimatice si reactiile biochimice fiziologice, in masura in care gruparile chimice reactive ale medicamentelor sint commune cu cele ale substantelor fiziologice.

4

Figura 4 Ciclul metabolizarii enzimatice Figura 5 Metabolizarea enzimatica a zaharului

5

Exista doua stadii in biotransformarile medicamentelor:

a) Stadiul I pregateste moleculele pentru stadiul II consta in reactii de oxidare, reducere sau hidroliza catalizate de oxidaze, reductaze, esterase metabolitii rezultati pot fi farmacologic activi

b) Stadiul II consta in reactii de conjugare cu acid glucuronic, sulfat, glutamina, glicina, glutation, metil

activ sau acetat activ, catalizate de sintetaze (transferaze). metabolitii rezultati sint in general inactivi si mai polari, fiind usor excretati in urina si bila.

Figura 6 Biotransformarea medicamentelor

6

Dupa situarea in celula, enzimele implicate in biotransformare se clasifica astfel:

a) enzime nemicrozomale situate in citoplasma celulelor hepatice si in plasmab) enzime microzomale – situate in microzomii celulelor de la nivel hepatic, renal,

corticosuprarenalian

O importanta deosebita o reprezinta sistemele oxidazice microzomale hepatice (S.O.M.H.):

a) metabolizeaza numai medicamentele liposolubile, deoarece numai ele pot difuza prin bariera lipidica a microzomilorb) nu prezinta specificitate de substrat catalizind 7 tipuri de oxidari (hidroxilarea alifatica si aromatica, dezaminarea oxidativa, O-dealchilare, N-dealchilare, N-oxidare, S-oxidarea) si glucuronoconjugareac) sint active numai in prezenta de NAD (nicotinamid-adenindinucleitid) citoplasmaticd) utilizeaza oxigen molecular si citocrom P450 redus

citocromii P450 reprezinta o superfamilie a proteinelor continute de hem, care catalizeaza metabolismul multor compusi cu caracter lipofil (vitamine liposolubile, acizi grasi, steroizi, prostanglandine, tromboxani, medicamente, etc.). Enzimele citocromilor CYP sint grupate in familii si subfamilii

Mecanismul reactiilor oxidative microzomale este urmatorul:

1. NADPH +H+ +CYP =CYPredus +NADP+

2. CYPredus +O2 =complex cu oxigen activ

3. Complex cu oxigen activ +M= M-OH +CYP +H2O

M – medicament, CYP - citocrom P 450 , NADP - nicotinamidadenin dinucleotidfosfat

NAD si NADP sint coenzime nicotinamidice care fac parte din constitutia unor enzime implicate in reactii redox de hidrogenare-dehidrogenare.

Figura 7 Citocrom P450

7

Factorii care influenteaza biotransformarea

Structura chimica

Structuri chimice diferite (chiar cu nuclee diferite) pot fi metabolizate prin aceeasi reactie biochimica, daca au un radical chimic comun; in cadrul acestei nespecificitati pentru substrat, este posibila competitia pentru un sistem enzimatic.

Structuri chimice cu diferente structurale minore pot fi metabolizate prin reactii chimice diferite, generind metaboliti diferiti.

Exemplu: grupa aminelor simpatomimetice cu nucleu de beta-fenil etilamina ( adrenalina si efedrina)

MAO(monoamin- oxidaza)

adrenalina efedrina

COMT (catecol-orto-metil-transferaza)

Figura 8 Metabolizarea adrenalinei si efedrinei

Diferentele de metabolizare au consecinte asupra actiunii farmacologice: adrenalina se administreaza doar parenteral (nu per os) si are durata scurta de actiune, iar efedrina se poate aministra atit per os cit si parenteral si are durata mai mare de actiune.

Aceeasi structura chimica poate fi metabolizata prin mai multe reactii chimice, generind mai multi metaboliti, in functie de radicalii chimici biotransformati

Exemple diazepamul dealkilare oxidativa → nordazepam

3-hidroxilare hepatica urmata de glicuronoconjugare →oxazepam

paracetamolul se metabolizeaza prin N-dezacetilare, conjugare, oxidare de catre S.O.M.H.

8

Figura 9 Metabolizarea paracetamolului

Specia. Exista diferente de metabolizare, calitative si cantitative, intre specii.

Exemple:

absenta la om a atropinesterazei (enzima responsabila de metabolizarea atropinei), prezenta la iepuri, pentru care plantele care contin atropina (matraguna,ciumafaie) nu sint toxice

Figura 10 Inactivarea enzimatica a alcaloidului

S.O.M.H. sint mai putin active la om in comparatie cu animalele de laborator, in special soarecele

Consecinte:

diferente mari intre om si speciile de animale privind dozele si ritmul de administrare prudenta la extrapolarea parametrilor farmacocinetici, de la animalele de experienta la om, si

necesitatea cercetarilor de farmacocinetica clinica

9

Virsta. Procesul de biotransformare difera mult la virstele extreme comparativ cu adultul.

Tabel 4 Influenta virstei asupra biotransformarii

Fatul si nou-nascutul VirstniculActivitatea enzimelor hepatice este redusa la fat,nou-nascut (mai ales la prematuri).Maturarea enzimelor la fat se face catre termen sicontinua la nou-nascut in perioada neonatala.Sistemul enzimatic citocrom P450 atinge activitateade la adult dupa putine luni.Enzimele stadiului II se dezvolta mai lent; activitatea redusa a glucuronoconjugazelor este responsabila de hiperbilirubinemie, cu risc de encefalopatie si de toxicitatea crescuta, la nou-nascut, a medicamentelor biotransformate puternicprin glucuronoconjugare (opiacee, cloramfenicol).Fatul si nou-nascutul sint vulnerabili la efecteletoxice ale medicamentelor datorita urmatoarelorparticularitati:

sisteme enzimatice imature mecanisme active de excretie imature bariera hemato-encefalica slab dezvoltata

Consecinte: adaptarea farmacoterapiei si a

farmacografiei la nou- nascut

La virstnic functia de detoxifiere si clearance-ul hepaticsint diminuate fata de tinar si adult, datorita diminuarii:

metabolismului in hepatocit activitatii S.O.M.H volumului functional hepatic fluxului sangvin hepatic mecanismelor inductiei enzimatice

Exemple de medicamente cu clearance hepatic diminuat la virstnici: paracetamol, teofilina, dextrometorfan, etc.Consecinte:

reducerea dozelor medicamentelor biotransformate de S.O.M.H.

Starea fiziologica particulara. In starea de graviditate, este diminuata glucuronoconjugarea medicamentelor atit la nivel hepatic, cit si in celelalte tesuturi (renal, placenta), datorita cantitatii crescute de hormoni sexuali metabolizati prin glucuroconjugare.

Starea patologica

in hepatita cronica si ciroza este redusa cu 40-50% cantitatea de citocrom P450 hepatic si prin urmare si activitatea S.O.M.H obezitatea determina o incidenta sporita a afectiunilor hepatice si in consecinta si o deficienta a metabolizarilor la nivel hepatic insuficienta cardiaca congestiva poate diminua fluxul sangvin hepatic cu afectarea capacitatii de metabolizare a ficatului hepatita acuta cu enzime serice crescute nu este insotita de modificari ale metabolizarii medicamentelor.

10

Bioritmurile. Exista un bioritm circadian (zi/noapte) de metabolizare a medicamentelor, corelat cu bioritmul secretiei de corticosteroizi; astfel activitatea enzimatica este maxima dimineata in jurul orei 8.

Consecinta: intensitatea si durata efectului sint diferite intr-un nictemer.

Alimentatia. Dietele si hipovitaminozele pot influenta activitatea anumitor sisteme enzimatice si biotransformarile :

tiaminpirofosfatul (coenzima tiaminei=B1) este coenzima in reactii de transfer ale unei unitati de aldehida activa in reactii intilnite in metabolismul glucidic

coenzimele flavinice FAD si FMN (coenzimele riboflavinei =B2) sint implicate in reactii de oxido-reducere

Postul diminua biotransformarile, ca o consecinta a modificarii structurii reticului endoplasmatic.

Variabilitatea biologica interindividuala. Se manifesta puternic in activitatea sistemelor enzimatice si in consecinta in biotransformarea medicamentelor. Este de doua tipuri:

1) normala unimodala (tip Gauss) - unele dintre diferentele interindividuale in biotransformari se inscriu in curba unimodala in clopot a lui Gauss, curba care descrie variabilitatea normal biologica intr-o populatie; aceste diferente fac ca timpul de injumatatire sa varieze mult de la un individ la altul, pentru unele medicamente (warfarina: 15-70 ore, fenilbutazona: 36-96 ore)

2) anormala polimodala (enzimopatii) - unele dintre diferentele interindividuale in biotransformari se datoreaza unor deficiente genetice enzimatice (enzimopatii), responsabile de reactiile adverse de tip idiosincrazic.

insuficienta sau supraproductie enzimatica congenitala

polimorfism enzimatic aceste enzimopatii se

formarea de izoenzime, cu alterarea activitatii enzimatice manifesta in prezenta

anumitor medicamente prin:

a) Efecte adverse de tip idiosincrazic (efecte anormale calitativ, diferite de actiunile farmacodinamice ale medicamentelor respective)

b) Diferente cantitative anormal de mari, in viteza de metabolizare a unor medicamente

Exemple de enzimopatii cu manifestare anormala d.p.d.v. cantitativ:

Exista indivizi cu pseudocolinesteraza atipica si ca urmare cu deficit de biotransformare a curarizantului suxametoniu, manifestat prin accidentele de supradozare (paralizia muschilor respiratori si apnee prelungita), la dozele terapeutice

Exista indivizi “acetilatori rapizi” sau “acetilatori lenti”, datorita polimorfismului acetilazelor, pentru unele medicamente: hidrazida acidului izonicotinic (tuberculostatic), procainamida (antiaritmic)

11

Exista indivizi “oxidatori rapizi si oxidatori lenti”, datorita polimorfismului oxidazelor microzomale dependente de citocromul P450 pentru medicamente ca beta-adrenolitice, anticoagulante cumarinice, sulfonamide hipoglicemiante

Figura 11 Variabilitate interindividuala cantitativa

Consecinte farmacografice ale diferentelor interindividuale: in cazul medicamentelor cu variabilitate mare in procesul biotransformarii si in consecinta in timpul de injumatatire, sint necesare individualizarea stricta a posologiei si supravegherea efectelor prin monitorizarea concentratiilor plasmatice ale medicamentului.

Polimorfismul enzimatic. Variabilitatea biologica si farmacologica interindividuala are la baza mutatiile in structura ADN-ului uman care codifica proteine importante biologic si farmacologic, imprimind un “polimorfism genetic”. Formele alternative ale unei gene care reprezinta polimorfism sint denumite allele.

Figura 12 Mutatie genetica in structura ADN -ului

Farmacogenetica studiaza influennta factorilor genetici asupra cineticii, raspunsului terapeutic si toxicitatii medicamentului, corelind variatia allelica a genelor umane cu variabilitatea raspunsurilor medicamentului la nivel de pacient.

Polimorfismul genetic se manifesta clinic semnificativ, atunci cind afecteaza medicamente care au indice terapeutic mic, putind determina fie o crestere periculoasa a toxicitatii, fie o pierdere semnificativa a efectului terapeutic.

12

Asocierea medicamentelor. Influenteaza metabolizarea medicamentelor prin fenomenele de inductie enzimatica si inhibitie enzimatica.

Tabel 5 Inductia si inhibitia enzimatica

Inductia enzimatica Inhibitia enzimatica Se manifesta prin stimularea sintezei de enzime, ca o consecinta a cresterii cantitatii de substrat, reprezentat de medicament. Este o expresie a legii de adaptare a sistemelor enzimatice la cantitateade substrat. Caracteristici:

apare in ~ 1-3 zile are intensitate maxima la citeva zile pina la o saptamina de la

inceperea administrarii inductorului are durata variabila de la citeva zile pina la citeva luni dupa

intreruperea administrarii inductorului intenstitatea si durata inductiei enzimatice este dependenta de:

medicament, doza sit imp de administrare, individ, rasa, specie Dozele mari si durata lunga de administrare favorizeaza inductia enzimatica (barbituricele produc inductia enzimatica a citocromului P450

care dispare in 1-4 luni de la intreruperea tratamentului, dupa un tratament de lunga durata). Inductia enzimatica produsa de un medicament poate grabi metabolizarea:

medicamentului respectiv altor medicamente metabolizate de acelasi sistem enzimatic

(inductie enzimatica incrucisata). Consecintele inductiei enzimatice:

1) scaderea efectului terapeutic in timp 2) aparitia efectului advers numit toleranta

Se poate datora intoxicatiilor /medicamentelor. Caracteristici:

poate sa apara dupa mai multe zile de administrare durata, dupa intreruperea tratamentului, este in general mica (1-24 ore)

Semnificatia inhibitiei enzimatice este mare, cind intereseaza o enzima cu specificitate mica (citocrom P450). Consecintele inhibitiei enzimatice:

1) cresterea efectului terapeutic2) cresterea incidentei si gravitatii efectelor adverse

Inhibitia enzimatica produsa de un medicament afecteaza metabolizarea altormedicamente metabolizate de acelasi sistem enzimatic (inhibitie enzimaticaincrucisata) Masurile consecutive inhibitiei enzimatice incrucisate:

1) evitarea asocierilor sau2) reducerea dozelor medicamentului afectat

Exemple de inhibitori enzimatici:1) eritromicina, paracetamol, acid acetilsalicilic, cimetidina, warfarina,

beta-adrenolitice, contraceptive orale, furosemid2) alcool in ingestie acuta, grape-fruit (suc, fruct)

13

3) cresterea incidentei efectelor adverse, prin tendinta de crestere adozelor. Masura farmacoterapeutica: inlocuirea medicamentului care a provocat innstalarea inductiei enzimatice. Utilizarea terapeutica a inductiei enzimatice: la nou-nascutul cu icternuclear datorat insuficientei glucuroniltransferazei care metabolizeaza biluribina, s-a incercat administrarea de fenobarbital, care prin inductieenzimatica stimuleaza glucuroniltransferaza si astfel metabolizareabilirubinei. Exemple de inductori enzimatici:

1) fenobarbital, rifampicina, diazepam, carbamazepina, fenilbutazona, tolbutamid.

2) sunatoarea (hipericina), broccoli, varza de Bruxelles, carne gratar, alcoolul etilic in ingestie cronica, fumul de tutun

3) insecticide halogenate (DDT, LINDAN,ALDRIN)

14

D.p.d.v. clinic prezinta importanta inductia si inhibitia la nivelul citocromului P450; in tabelul urmator sint prezentate medicamente si nemedicamente substrat/inductor/inhibitor la nivelor izoenzimelor citocromului P450.

Tabel 5 Inductori si inhibitori enzimatici

Izoenzima Medicament substrat alizoenzimei

Inductor enzimatic Inhibitor enzimatic

CYP1A2 Paracetamol, diazepam, haloperidol, mirtazapina,olanzapina, ondasetron,propafenona, teofilina, propranolol,ziluton,verapamil, isotretinoin,clozapina,

Fenobarbital,nicotina,omeprazol,fum de tigara,broccoli, sunatoare

Cimetidina, diltiazem, fluvoxaminaciprofloxacina, eritromicina, norfloxacina,grape fruit (suc,fruct)

CYP3A4 Paracetamol,alcaloizi de ergot, alprazolam, amiodarona, amlodipina,astemizol, atorvastatin, chinidinacannabinoizi, carbamazepina, cocaina,codeina, cimetidina,ciclosporina, cortizol, contraceptiveorale, dexametazona, diazepam,diltiazem,dextrometorfan, enalapril, eritromicina, estrogeni orali, fentanil, felodipina, finasterid,hidrocortizon, indinavir,isotretinoin, itraconazol, lidocaina,ketoconazol, lansoprazol,lovastatina,miconazol, midazolam,nicardipina, nimodipina, prednisonnitrendipina , ondasetron, progesteron,propafenona, salmeterol,sertralina, sildenafil, simvastatina,teofilina, tretinoin, verapamil,vincristina, vinblastina, zileuton, warfarina

Carbamazepina,glucocorticoizi,sunatoarea

Chinidina, cimetidina, claritromicina,diltiazem, eritromicina, fluconazol, fluoxetina, itraconazol, ketoconazol,metronidazol, miconazol, omeprazol,paroxetina, ranitidina, zafirlukast,zileutongrape fruit (suc,fruct)

CYP2C9 Acid mefenaminc, carvedilol, diclofenac, ibuprofen, indometacin,losartan, mirtazapina, naproxen,piroxicam, sildenafil, warfarina,zileuton, zafirlukast

Carbamazepina,barbiturice

Amiodarona, cimetidina, diclofenac, fluconazol, fluvastatina, itraconazol,ketoconazol, ketoprofen,metronidazol, co-trimoxazol,zafirlukast

CYP2C19 Acid valproic, diazepam, lansoprazol, omeprazol, propranolol

Fluoxetina, omeprazol

CYP2D6 Bisoprolol, carvedilol, clozapina,codeina, dextrometorfan,fluoxetina, haloperidol,

Amiodarona, chinidina, cimetidina,flufenazina, fluoxetina, paroxetina,norfloxacina, propafenona, ranitidina,

15

hidrocortizon, labetalol, loratadina,metoprolol, mexiletina, mirtazapina,morfina, ondasetron, paroxetina, propafenona, risperidona, seleginina,sertralina, timolol, tramadol

sertralina, celecoxib

Figura 13 Inhibitia si inductia enzimatica la nivelul citocromului P450

16

ELIMINAREA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM

Este etapa farmacocinetica in care structurile active medicamentoase si metabolitii acestora sint indepartate din organism.

Caile de eliminare

Sint caile fiziologice utilizate de organism pentru eliminarea substantelor nocive sau inutile provenite din procesele metabolice.

Figura 14 Absorbtia nutrientilor si eliminarea deseurilor

Medicamentele se pot elimina simultan pe mai multe cai, dar exista o cale de eliminare predominant, electiva, pentru fiecare substanta.

Caile fiziologice de eliminare sint:

1. renala, de electie pentru substantele hidrosolubile adsorbite2. digestiva, de electie pentru substantele neabsorbabile, administrate pe cale orala3. respiratorie, de electie pentru substantele gazoase si volatile4. cutanata, pentru substante lipofile si volatile5. prin secretii, corespunzator mecanismelor specifice de secretie: lacrimi, salivara, secretia

biliara, secretia lactate.

Efecte la locul eliminarii

EFECTE

17

Absente Prezente

Utile terapeutica

Adverse

Substante

medicamentoase

Metaboliti

Tabel 6 Efecte la nivelul cai de eliminare

Substante medicamentoasenetransformate, active farmacodinamicla nivelul caii de eliminare si utilizate interapeutica pentru efectul la nivelul caii de eliminare

Rinichi Tub digestiv Glande bronsice AntibioticeChimioterapiceDiuretice

Purgative (MgSO4)AntihelminticeAntibioticeAntiacide

Expectorante

Substante medicamentoasenetransformate, cu efecte toxice la nivelul caii de eliminare

Rinichi Tub digestiv Glande bronsice Uleiuri etericeAminoglicozide

Antiacide (constipatie)Antibiotice (dismicrobism)

Ioduri (congestive)

Metaboliti activi la nivelul caii de Eliminare

Acidul ricinoleic purgativ

Metaboliti cu efect toxic pentru calea de eliminare

Sulfamidele acetilate, greu solubile la pH-ul acid al urinei, precipitasi produc cristalurie, cu iritatie

Viteza de eliminare

Viteza de eliminare, pentru majoritatea substantelor medicamentoase, este formulata printr-o ecuatie care exprima o cinetica de ordinul unu, dependent de gradientul de concentratie la nivelul caii de eliminare (V e = - Ke / 2,303 ).

Viteza de eliminare este influentata de numerosi factori:

calea de eliminare si absorbtie - o substanta gazoasa sau volatila, administrata pe cale pulmonara, se absoarbe rapid si se elimina rapid pe cale pulmonara; o substanta administrata per os, care se leaga de proteinele plasmatice in procent mare si difuzeaza in toate trei compartimentele hidrice, se va elimina lent (digitoxina se elimina in 2-3 saptamini);

concentratia sanguina structura chimica, greutatea moleculara, proprietatile fizico-chimice profilul farmacocinetic al medicamentului calea de eliminare (mecanism, viteza) momentul administrarii raportat la perioada de nictemer (perioada de 24 ore, in care evolueaza,

ciclic, ziua si noaptea.) - acidoza fiziologica din timpul somnului influenteaza ionizarea si difuziunea in tesuturi; ca urmare exista un ciclu diurn diferit al ratei eliminarii substantelor medicamentoase acide sau bazice (medicamentele acide- penicilinele- au viteza de eliminare mai scazuta in timpul somnului decit in starea de veghe, iar timpul de injumatatire este de trei ori mai mare noaptea decit ziua)

acidoza fiziologica determina micsorarea ionizarii si cresterea difuziunii in tesuturi si cu reabsorbtie tubulara la nivelul rinichilor mai intensa.

virsta - viteza de eliminare la nou-nascut este redusa, ca o consecinta a nedezvoltarii sistemelor enzimatice; la virstnici intervine insuficienta caii de eliminare

starea fiziologica si patologica - insuficienta caii de eliminare poate sa produca, datorita cumularii, efecte adverse locale si generale.

18

interactiunile la nivelul caii de eliminare:a) in cazul in care medicamentele asociate se elimina prin mecanisme active, intervine competitia - la

eliminarea renala a penicilinei in prezenta probenecidului intervine competitia, cu intirzierea eliminarii penicilinei, deoarece amindoua se elimina prin secretie tubulara activa;

b) modificarea pH-ului la locul de eliminare de catre un medicament poate influenta procesul de ionizare pentru un alt medicament si eliminarea (o perfuzie cu bicarbonat de sodiu poate grabi eliminarea unor medicamente acide, datorita alcalinizarii urinei, cu favorizarea disocierii si cu reducerea reabsorbtiei tubulare)

Semiviata de eliminare este un parametru farmacocinetic care reflecta timpul in care jumatate din cantitatea excretata printr-o cale de eliminare este eliminata efectiv din organism. Este dependenta de:

a) substanta medicamentoasab) mecanismul de eliminare implicatc) starea functiei de eliminare

ELIMINAREA PE CALE RENALA

Eliminarea are loc la nivelul rinichiului (la nivelul nefronilor).

Nefronul este unitatea morfofunctionala a rinichiului si are urmatoarele componente:

corpusculul Malpighi: - format din glomerulul Malpighi = membrana biologica poroasa foarte bine permeabila pentru substante hidrosolubile cu masa moleculara mare, situat in capsula Bowmann; are functia de filtrare glomerulara si de formare a urinii primare tubii renali (contort distal,contort proximal si ansa Henle) cu functii de secretie si reabsorbtie tubulara si formarea urinii finale.

p-ul urinei, fiziologic este de 6,3 cu variatii intre 4,5 si 7,5 in functie de alimentatie si de medicamente.

Mecanismele eliminarii renale sint:

filtrarea glomerulara, pasiva

secretia tubulara, pasiva si activa se desfasoara in sensul eliminarii (din singe in urina)

reabsorbtia tubulara, pasiva si activa - se desfasoara in sens invers (trecerea medicamentelor din urina primara, prin epiteliul tubular, catre interstitiu si singe) si intirzie eliminarea.

Cel mai rapid mecanism de eliminare renala este secretia tubulara.

Epiteliul tubular dispune de doua sisteme de transport activ si anume cu specificitate pentru acizii organici si bazele organice. Competitia pentru sistemele transportoare active este posibila intre:

medicamentele asociate medicamente si metabolitii endogeni eliminate prin secretie tubulara activa

19

Figura 15 Structura rinichiului si nefronului

Formele si substantele eliminate

Formele de eliminare: substante medicamentoase netransformate si metaboliti.

Substantele eliminate:

substante hidrosolubile se elimina prin filtrare glomerulara substantele lipofile se elimina prin secretie tubulara pasiva substantele cu structuri speciale se elimina prin secretie tubulara activa cu ajutorul sistemelor

membranare active, nespecifice, specializate pentru acizi si baze (aspirina, ibuprofen, acid mefenamic, diuretice, peniciline, metabolite glucurono- si sulfo- conjugati, chinina, derivati de amoniu cuaternar)

substantele nedisociate la pH-ul acid urinar se pot reabsorbi tubular (glucoza, vitaminele B, vitamina C), din urina primara, in coeficientul de partaj lidide-apa si au o eliminare lenta (sint in general acizii slabi)

La locul de eliminre pot sa apara interactiuni datorita:

modificarii pH-ului (grabirea eliminarii medicamentelor acide prin alcalinizarea urinii - in practica perfuzia cu bicarbonat de sodiu grabeste eliminarea fenobarbitalului in intoxicatii) asocierii medicamentelor eliminate prin acelasi mecanism activ ( uricozuricele se secreta tubular impiedicind reabsorbtia activa a acidului uric din urina primara si favorizind astfel eliminarea acestuia).

Factorii care influenteaza viteza de eliminare renala

Viteza de eliminare renala variaza de la minute, ore si zile la luni de zile in functie de mai multi factori :

20

Diureza (volumul de urina eliminat in unitatea de timp) variaza in functie de fluxul sangvin, starea de hidratare a organismului, starea functionala a rinichilor, virsta.

pH-ul urinei influenteaza gradul de ionizare si deci procesul de reabsorbtie tubulara; la pH-ul fiziologic acid al urinei substantele medicamentoase bazice disociaza si se reabsorb putin si substantele medicamentoase acide disociaza slab si se reabsorb bine.

Distribuirea in sectoarele hidrice -viteza de eliminare este invers proportionala cu numarul sectoarelor hidrice in care se distribuie substantele medicamentoase si cu Vd.

Mecanismul de eliminare - cel mai rapid mecanism de eliminare este secretia tubulara, iar mecanismul care intirzie foarte mult eliminarea este reabsorbtia tubulara.

O substanta medicamentoasa care se distribuie in trei spatii hidrice si se elimina nemetabolizata are timpul de injumatatire :

24h daca se elimina prin filtrare glomerulara urmata de reabsorbitie

4 h daca se elimina prin filtrare glomerulara

1 h daca se elimina prin secretie tubulara

O substanta medicamentoasa distribuita in doua spatii hidrice si eliminata prin secretie tubulara are T1/2 15 minute

Doxiciclina se administreaza o data la 24 h deoarece se reabsoarbe tubular 76% mecanism care ii imprima caracter retard.

Procentul de legare de proteinele plasmatice - substantele medicamentoase legate in procent mare de proteinele plasmatice se elimina greu.

Particularitatile farmacocinetice care imprima caracter retard sint:

legarea de proteinele plasmatice

fixarea in tesuturi

reabsorbtia tubulara

Virsta - etapa de eliminare este cea mai influentata de inaintarea in virsta.

Batrinii prezinta diminuarea globala a functiilor renale

filtrare glomerulara mai redusa

clearance-ul creatininei scazut,

21

caracteristice care impun modificarea farmacografiei la batrini in sensul reducerii dozelor /frecventei de adminstrare pentru substantele medicamentoase eliminate renal, nemetabolizate si cu indice terapeutic mic (aminoglicozide, litiu, cardiotonice).

Starile patologice

Insuficienta renala

are urmatoarele consecinte :a) cresterea toxicitatii generale a substantelor medicamentoase eliminate renalb) exacerbarea nefrotoxicitatii s.m. cu reactii adverse toxice la nivel renal (antibiotice aminoglicozide)

impune a) reducerea dozelor sau a frecventei de administrare pentru substantele medicamentoase cu eliminare

masiva renala in forma nemetabolizata tinind cont de clearance-ul creatinineib) evitarea substantelor medicamentoase nefrotoxice si a celor care determina retentie hidrosalina

Insuficienta cardiaca (reduce fluxul sangvin renal)

Deshidratarea (diminua diureza)

Viteza de eliminare renala este exprimata cantitativ prin cleanrace-ul renal. Clearance-ul renal este definit ca volumul de plasma in ml din care este eliminata o substanta, de catre rinichi in unitatea de timp in minute ;practic reprezinta volumul de plasma in ml epurat de catre rinichi in unitatea de timp

Creatinina

este o substanta azotata provenita din degradarea creatinei (constituent al tesutului muscular, cu rol in contractie)

are concentratia sangvina fiziologica 62-115 micromoli /litru (7-13 mg/l) se elimina prin urina, concentratia sa la acest nivel indicind gradul de insuficienta renala

‼120-140 ml/min - valori normale ale clearance-ul creatininei

‼10-20 ml/min - valoare critica de insuficienta renala

ELIMINAREA PE CALE RESPIRATORIE

Se elimina prin :

secretiile nazale ioduri secretia glandelor bronsice sarurile substantelor medicamentoase volatile si sublimabile

utilazate ca expectorante (saruri de amoniu, benzoat de sodiu, ioduri) epiteliul alveolar anestezicele gazoase si volatile

22

ELIMINAREA PE CALE CUTANATA

Substantele se elimina prin secretia glandelor sudoripare

o data cu celule cornoase ale pielii si cu fanerele

Exemple: substante volatile, uree, ioduri, arsen, metale grele

ELIMINAREA PRIN SECRETIA LACTATA

Este o cale nedorita de eliminare; laptele este mai acid decit plasma motiv pentru care la acest nivel se concentreaza mai ales medicamentele bazice atit lipofile cit si hidrofile, la doze mari putind sa apara consecinte farmacodinamice si farmacotoxicologice la sugar.

Exemple: alcool, cafeina, nicotina, codeina, papaverina, morfina, atropina, barbiturice, purgative antrachinonice, peniciline, tetraciclina.

Antibioticele aminoglicozidice se pot administra la mama, fara efecte asupra sugarului deoarece, desi se elimina in lapte nu se absorb din tubul digestiv al sugarului.

ELIMINAREA PE CALE DIGESTIVA

Mecanismele eliminarii sint:

1. eliminarea rectala substante insolubile administrate per os si neabsorbite prin mucoasa tubului digestiv (carbune, ulei

de parafina, sarurile bazice de bismut, salazopirina) substante medicamentoase solubile administrate per os, dar neabsorbite (sulfat de magneziu)

2. eliminarea prin secretia salivara ioduri, alcaloizi, teofilina in supravegherea farmacoterapiei pe criteriu farmacocinetic, in cazul substatelor medicamentoase

ce realizeaza in saliva concentratii asemanatoare cu cele din plasma, se dozeaza substantele medicamentoase in saliva in urmataorele situatii - recoltarea singelui din vena este dificila sau este nevoie sa se dozeze forma libera, nelegata de proteinele plasmatice3. eliminarea prin mucoasa gastrica - substantele medicamentoase bazice nedisociate la pH-ul

plasmei se elimina prin mucoasa gastrica prin difuziune simpla, avind posibilitatea sa participe la circuitul entero-gastric cu prelungirea duratei de actiune

4. eliminareaprin secretia biliara - eliminarea are loc la nivelul hepatocitului, prin mecanisme fiziologice active pentru acizi, baze, glucuronoconjugati si hidtrati de carbon (circuitul entero-hepatic).

23

Viteza de eliminare pe cale digestiva este influentata in mod particular de tranzitul intestinal si este crescuta de asocierea cu purgative.

24