“FARMACIINNOVATIVI,BIOTECNOLOGICIETERAPIESTAMINALI:FARMACOLOGIA,FARMACOTERAPIAENORMATIVE”

Roma, 14 aprile 2015

Nanotecnologie dei dispositivi medici impiantabili

Michele Losole

In questo celebre e profetico discorsonel 1959 al Caltech, intitolato «There isplenty of room at the Bottom» («C’è unsacco di spazio giù in fondo»), RichardFeynman (Nobel ’65, Fisica) di fattodiede inizio alla ricerca mondiale nelcampo della Nanoscienza.

Nel suo incisivo discorso, teorizzò lapossibilità futura di operare sullamateria a livello atomico, lanciando unavera sfida ai giovani scienziati. Courtesy of The Archives, California Institute of Technology

“... A livello atomico, abbiamo nuovi tipi di forze, di possibilità e nuovi tipi di effetti.... I principi della fisica, a mio modo di vedere, non escludono la possibilità dimanipolare la materia atomo per atomo. Non è un tentativo di violare delle leggi;ma è qualcosa che, in linea di principio, può essere fatto; ma in pratica non è statoancora fatto perché siamo troppo grandi. In definitiva, siamo in grado di fare lasintesi chimica...”.

globulo rosso 100 nmpiccola proteina 10 nmpiccola molecola 1 nmlegame chimico 0.1 nm

La Nanoscienza riguarda quindi le metodologie di studio dioggetti di dimensioni comprese fra 1 e 100 nm, che vannodagli atomi, alle molecole fino alle cosiddette macromolecole

Il prefisso «nano» indica “un miliardesimo” di una determinataquantità matematico‐fisica

1 nano‐metro →1 miliardesimo di metro (10‐9 m)

Si occupano dello studio dei fenomeni e dellamanipolazione di materiali su scala nanometrica(cioè su scala atomica, molecolare omacromolecolare, compresa fra 1 e 100 nm),condizioni nelle quali le proprietà chimiche e fisichedella materia differiscono sensibilmente da quelleosservate su scala macroscopica.

In questo paesino calabrese Mauro Ferrari, Presidente delMethodist Research Institute di Houston – scienziato di famainternazionale e noto nel nostro Paese per essere stato indicatocome presidente del Comitato ministeriale sul metodo Stamina– e sua moglie Paola, pur vivendo da parecchi anni negli Statesun po’ per caso, prendono casa qui e dal 2008 invitano alcuniamici per discutere di scienza in un contesto informale…

• Il comportamento della materia a livellonanometrico non può essere previsto inbase alle nostre conoscenze a livellomacroscopico.

• Non si tratta solamente di una riduzione didimensioni, ma c’è l’insorgere di fenomeniintrinseci alle nanodimensioni.

Il fatto che il comportamento dei singoli atomi edei loro aggregati (molecole) sia regolato da leggidiverse da quelle del mondo macroscopico,spesso controintuitive, è noto a fisici e chimicidall’inizio del XX secolo e ha portato allameccanica quantistica

Fino a qualche tempo fa, le proprietà quantistiche della materiahanno avuto un’influenza trascurabile dal punto di vistatecnologico, dal momento che il comportamento di tutti idispositivi restava ancorato alla fisica classica.

Negli ultimi tempi, grazie alla possibilità di assemblare e disporrein modo specifico molecole e/o atomi, è stato possibile costruiredispositivi macroscopici contenenti parti di dimensionenanometriche, in grado di sfruttare le proprietà quantistichedella materia

Sono tutte le metodologie che si occupano dellaprogettazione, caratterizzazione, produzione eapplicazione di materiali, dispositivi e sistemi, checontengono parti di dimensioni nanometriche.

Col termine “Nanotecnologie” si intende la capacitàdi osservare, misurare e manipolare la materia suscala atomica e molecolare.

L’obiettivo è ottenere materiali eprodotti con speciali caratteristichechimico‐fisiche.

• Gli stati e le combinazioni della materia vivente sonolimitati: in alcuni casi non può la materia, ad esempio,sopportare le alte temperature.

• Grazie alle tecnologie moderne, invece, si possonocreare condizioni artificiali nelle quali la materia rivelaproprietà sorprendenti.

• Quando le dimensioni delle particelle di un qualsiasimateriale si avvicinano al nanometro, esso assumeproprietà completamente NUOVE, che sono influenzateprofondamente dalle dimensioni delle nanoparticellestesse, che possono essere anche combinate .

• Altre, come il selenuro dicadmio (CdSe), diventanofluorescenti, emettendoluce di colore differente aseconda delle dimensionidelle nanoparticelle

Ad esempio, nel NANOCOSMO:• Osservando il comportamento di metalli, essipossono diventare semiconduttori o isolanti

• Ci sono alcune sostanze che convertono la luce incorrente elettrica

I gechi possono muoversi su qualunque superficie:questo perché i loro polpastrelli sono ricoperti dadiversi milioni di setole di dimensioni nanometrichein grado di instaurare con gli atomi della superficie,interazioni di Van der Waals

Tale legame, una forza debolissima, moltiplicato permiliardi di punti di aderenza, sostiene il peso del geco.D’altra parte, il legame viene meno facilmente, nellostesso modo con cui si stacca un nastro adesivo.

Il Loto mantiene pulite le sue foglie grazie al cosiddetto effettoloto. Questo fenomeno è dovuto alla superficie rugosa (suscala nanometrica) delle foglie che fa rapidamente scivolare vial’acqua, ma anche la sporcizia.

L’effetto loto, studiato approfonditamente all’università di Bonnè già stato utilizzato in una gamma di prodotti, come le pittureper esterni su cui l’acqua scivola via portando con sé lo sporco,e per la realizzazione di particolari tessuti impermeabili.

Tale fenomeno non dipende datrasformazioni chimiche checoinvolgono il metallo, ma dalfatto che nell’impasto vetrososono presenti particelle di oro, didimensioni nanometriche, ingrado di assorbire la radiazioneluminosa.

Nel Medio Evo, i maestri vetrai realizzavano le vetrate coloratedelle cattedrali gotiche senza utilizzare sali colorati di metalli ditransizione, ma disperdendo nel vetro piccole quantità d’oro.

È un’applicazione nanotecnologica ante‐litteram!

• Sostituiscono precedenti tecnologie sia attraversoprodotti e processi radicalmente nuovi, siarendendo altamente efficienti processi già noti.

• Favoriscono le interazioni e collaborazioniinterdisciplinari tra settori tradizionalmenteseparati, portando a lavorare assieme esperti ecreando opportunità per nuove idee.

Per operare con le nanotecnologie si utilizzano due tipidi approcci:

• TOP‐DOWN (dall'alto verso il basso): Il processoprocede da macro a nano, riducendoprogressivamente le dimensioni sino alraggiungimento di nanostrutture.

• BOTTOM‐UP (dal basso verso l'alto): Si sintetizzanonanostrutture a partire da singoli atomi, ottenutitramite auto‐assemblaggio molecolare.

L’uso delle nanotecnologiecostituisce un’opportunitàdi miniaturizzare i dispositivioltre i limiti attuali, a costipiù limitati rispetto alletecnologie oggi utilizzate

Oggi, i microchip vengono prodotti utilizzando unapproccio “top‐down”, basato sulla fotolitografia

Nel processo fotolitografico, la superficie levigata di unsemiconduttore, un wafer di silicio, viene ricoperta da uno stratoprotettivo fotosensibile sul quale viene proiettata l'immagine diun circuito, rimpicciolita grazie ad un sistema di lenti.

Lo sviluppo di questo rivestimentoprotettivo evidenzia le zone espostedel wafer, che acquisiscono inseguito le proprietà elettricherichieste mediante processi qualil’incisione, l’impianto ionico e ladeposizione.

L’utilizzo del processo fotolitografico ha finora permesso didimezzare le dimensioni dei microchip ogni 18 mesi circa (aparità di capacità), cioè di quadruplicarne la capacità a paritàdi dimensioni, secondo quanto previsto dalla “1a legge diMoore” (1965).

Le tecniche di fotolitografia fino ad oggi utilizzate ciconsentono di costruire microchip contenenti più di100 milioni di transistors, aventi dimensionidell’ordine dei 100 nm.

Scendere al di sotto di tale soglia implicadue tipi di problemi:

• difficoltà ad ottenere struttureaccurate e riproducibili

• necessità di utilizzare radiazioni dipiccola lunghezza d’onda ed elevataenergia (fasci di elettroni o Raggi X)

Tali difficoltà possono essere risolteutilizzando un secondo approccionanotecnologico, di tipo “bottom‐up”: esso prevede la costruzione didispositivi elettronici di dimensioninanometriche, ottenuti assemblandoe disponendo in modo specificomolecole (o atomi) dotate diproprietà opportune ed in grado diauto‐organizzarsi su opportunisupporti (Computers molecolari?)

L’auto‐assemblaggio chimico permette di disporre in modoordinato e ripetitivo molecole su un supporto, realizzandostrutture funzionali con un livello dimensionale superiore.

Le strutture così ottenute (monostrati), sono:• facili da preparare e veloci da fabbricare, a

partire da soluzioni delle molecole daassemblare

• ordinate a livello molecolare e robuste• termodinamicamente stabili, si formano

spontaneamente e tendono a limitare i difetti

L’auto‐assemblaggio chimico permette di controllare lastruttura e le proprietà del sistema ordinato risultante,semplicemente giocando sulla struttura delle unitàmolecolari di partenza, che possono essere, ad esempio,molecole organiche relativamente semplici o macromolecolebiologiche (come proteine, enzimi o acidi nucleici)

Au

S (Cys)

La microscopia a scansione di sonda (SPM, Scanning ProbeMicroscopy) è un ramo dellamicroscopia che forma le immaginidi superficie usando una sonda fisica che esegue la scansionedel campione. Un'immagine della superficie è ottenutameccanicamente spostando la sonda in un raster di scansione(raster scan) del campione, riga per riga e registrandol'interazione sonda‐superficie in funzione della posizione.

La SPM è stata istituita nel 1981, quando due ingegneri dellaIBM, Heinrich Roher e Gerd Binnig, realizzarono il primoprototipo di STM‐Scanning Tunnelling Microscope (microscopioad effetto tunnel). Nel 1986 ottennero il Premio Nobel.

Molti microscopi a scansione di sonda sono in grado diraffigurare molte interazioni simultaneamente. La maniera diutilizzare queste interazioni per ottenere un'immagine ègeneralmente chiamatamodo.

L'STM utilizza una sonda metallica che scorre sul campionesenza mai toccarlo. Tra l'atomo della punta e gli atomi dellasuperficie si instaura una differenza di potenziale che fasollevare la punta stessa. Il sistema registra la variazione edelabora un profilo digitale della struttura atomica

L'STM può essere impostato in modalità manipolazione:variando l'intensità di corrente è possibile catturare un atomo espostarlo in altro sito.

Nel 1989, negli stessi laboratori IBMin cui nacque l'STM, si realizza ilcelebre “Logo IBM”, depositando 35atomi di xeno su di un chip nichel.

Nel 1993, un esperimento porta allanascita del primo “Quantum Corral”,letteralmente “recinto quantico”: sitratta di una serie di 48 atomi di ferro(Fe) depositati in modo circolare suuna superficie di rame (Cu).

Per la prima volta si ebbe una conferma “visiva” dellafondatezza della meccanica quantistica: la superficie di ramemostrava, infatti, delle onde concentriche dovute alla presenzadegli elettroni del metallo.

• Principe della Chimica‐Organica, il Carbonio è un elementodalle enormi potenzialità.

• In natura si presenta in diverse forme allotropiche: Diamante,Grafite e Fullerene.

Nel 1991, Sumio Iijima, ricercatore giapponese dellaNEC, isola e studia i primi nanotubi di carbonio.

Di diversa morfologia, i nanotubi di carbonio presentanonotevoli caratteristiche: leggerezza, resistenza alla trazione,elevata conducibilità elettrica, possibilità di fungere da vettoriper altre nanoparticelle.

• Nella corsa mondiale alle nanotecnologie sistanno facendo enormi passi avanti.

• L'Europa ha concretizzato investimenti in moltiprogrammi di nanoscienza che hanno preso il viatra la metà e la fine degli anni ’90.

• Ha così sviluppato una solida base di conoscenzee adesso deve fare in modo che l’industria e lesocietà europee possano coglierne i frutti,sviluppando prodotti e processi innovativi.

Le nanotecnologie hanno già un ruolo significativo nella nostra vita

Le nanoparticelle e i materiali nanostrutturati sono utilizzati in molti oggetti e prodotti di uso comune 

Nanotubi di carbonio sono utilizzati per rinforzare la testa delle mazze da golf, mentre nanoparticelle di materiale 

ceramico aumentano la resistenza alla torsione del manico

Nanoparticelle di biossido di silicio sono aggiunte alle fibre di carbonio, per rinforzare il telaio delle racchette da tennis

Le palle da tennis “double core” contengono uno strato di nanoparticelle di argilla mescolate con gomma che crea un 

labirinto che rallenta l’uscita dell’aria tenendole gonfie più a lungo

Nanoparticelle di sostanzeorganiche sono utilizzate perprodurre tessuti traspiranti, maperfettamente impermeabili edautopulenti

Uno strato di nanoparticelledi biossido di titanio catalizzala fotodegradazione dellemolecole di sporco da partedella luce solare, e formauno strato superficialeidrorepellente, permettendoil lavaggio dello sporco daparte dell’acqua piovana

Nanoparticelle sono spessocontenute in cosmetici, shampooe in creme per il corpo

Nanoparticelle di ossido di zincosono contenute in alcune cremeche proteggono efficacemente dairaggi solari, ma sono invisibili

Nanoparticelle di argentovengono utilizzate comeantibatterici in tessuti onelle testine degli spazzolini

La nanomedicina è definita come il settore in cui lananotecnologia è applicata alla medicina persviluppare sistemi diagnostici e trattamentiterapeutici innovativi per migliorare la prevenzione,cura e diagnosi di malattie incurabili.

Data l’apertura di nuove prospettive per la ricercamedica, la nanomedicina può essere sicuramenteconsiderata come uno dei settori emergenti di piùgrande impatto sociale dei prossimi decenni.Infatti, si può dire che l’introduzione dellenanotecnologie in bio‐medicina ha già avuto unsostanziale impatto in tre ambiti fondamentali:quello terapeutico, quello diagnostico e nellamedicina rigenerativa.

Storicamente l’inizio della nanomedicina può esserecollocato con l’approvazione clinica del liposomacaricato con farmaci chemioterapici, come nuovoagente anti‐tumorale più efficace e con effetticollaterali più mitigati. Da quel momento, un grandesforzo prima della comunità scientifica degliscienziati dei materiali e poi di quella biomedica, èstato volto allo sviluppo tecnologico di nuovi nano‐sistemi ibridi, più avanzati, multifunzionali, costitutidall’associazione di più materiali.

Tali sistemi nano‐strutturati e talvoltamulticomponenti, chiamati Teranostici (terapeutici ediagnostici), hanno trovato largo utilizzo in bio‐medicina, per esempio come sistemi per il rilasciocontrollato di farmaci o come agenti di contrastoperformanti o come matrici biocompatibili per lacrescita cellulare in medicina rigenerativa.

Schema di una nanoparticella multifunzionale chepermette il trasporto mirato di farmaci alle celluletumorali e che può essere tracciata in vivo grazie allafunzionalizzazione con marker specifici (tratta da F.Baldelli Bombelli et al., The Lancet Oncology, 2014)

Si chiamano quantum dots e sono nanocristalli capaci direagire ai processi biologici. Individuabili con una «lucespeciale» o con una risonanza magnetica sono in grado di"tracciare" l'efficacia di un farmaco contro le cellule tumorali.Con tempi e costi ridotti per la sperimentazione dei cosiddettinuovi «anti cancro».

Morbido, flessibile e dotato di proprietà meccanichequasi identiche a quelle della dura madre checirconda cervello e midollo spinale. Il nuovodispositivo si può integrare perfettamente con ilsistema nervoso centrale, senza produrre lesioni ofenomeni di rigetto.

In un test su rattiparalizzati, ha consentitodi ripristinare le capacitàmotorie con effetticollaterali molto minoririspetto ai trattamentitradizionali

Costruiti con componenti a base di magnesio, ossido dimagnesio, seta e nanomembrane di silicio, sono biocompatibilie si dissolvono in acqua e liquidi organici in pochi giorni osettimane, a seconda dello spessore. Potrannoessere impiantati nel corpo per monitorare l’attività di tessutiod organi, rilasciare farmaci o applicare una terapia termicamirata

Beckman Institute, University of Illinois and Tufts University

A Dicembre 2014 ungruppo di ricercatoriguidati da Yael Hanein dellaScuola di IngegneriaElettrica dell’Università diTel Aviv (Israele) ha fatto, inquesta direzione, unenorme passo in avanti.

Gli studiosi hanno infatti realizzato un nuovo nano‐dispositivosenza fili in grado di attivare i neuroni in risposta alla luce.

Rispetto alle tecnologie sperimentate in passato questo nuovodispositivo è più efficiente e più flessibile ed è in grado distimolare in modo più efficace i neuroni

È il risultato ottenuto (2014) graziealle nanotecnologie, che promettedi mandare in soffitta le batterieper i pacemaker e gli altridispositivi impiantabili. Minuscolinastri sono in grado di generareelettricità convertendo in energia imovimenti di cuore, polmoni ediaframma.

Gruppo di lavoro dell’Università dell’Illinois

Il sistema realizzato è biocompatibile ed è composto da nano‐nastri di titanato zirconato di piombo posti su una sottilepellicola di plastica. Nei test il dispositivo ha mostrato di riuscirea generare fino a 8 volt, sufficienti per far funzionare unpacemaker cardiaco

Computers contenenti microchip di dimensionenanometrica:

• ottenuti con un approccio “bottom up” (computermolecolari)

• in grado di sfruttare i fenomeni quantistici(computer quantistici)

• di tipo ibrido, in grado di abbinare parti di naturainorganica (Si) con altre di origine organica(nanotubi di carbonio) o biologica (proteine o acidinucleici)

Un artista‐ingegnere sudafricano ha dato vita a sculture cheper dimensioni sono paragonabili a capelli umani…

Le nanotecnologie permettono di produrre materiali,dispositivi e sistemi con proprietà e funzionalitàmolto migliorate o totalmente nuove, rispetto a quelliattualmente in uso.

Inoltre consentono di miniaturizzare i dispositivi oltrei limiti attuali, a costi più limitati rispetto alletecnologie classicamente utilizzate.

Esiste da parte di molti il timore che le nanoparticellepossano avere anche effetti indesiderati sull’uomo el’ambiente alla stregua di altre polveri ultrasottili,come le particelle presenti nei gas di scarico deiveicoli…I rischi tuttavia sembrano controllabili in quanto lenanoparticelle individuate in natura sonoestremamente «appiccicose»: si aggregano moltofacilmente in grumi di maggiori dimensioni di cui ilcorpo si può liberare senza difficoltà.

Dal discorso di Feynman nel 1959 ad Oggi, sonostati fatti enormi progressi nello studio e nellosviluppo delle nanotecnologie.

Le potenzialità a riguardo sono infinite, maoccorre sensibilizzare la ricerca e la legislazioneaffinché un utile strumento tecnologico non sitrasformi solo in una inutile minaccia perl'ambiente.

Bibliografia ed approfondimenti• ASSOBIOMEDICA, Produzione, ricerca e innovazione nel settore dei dispositivi medici in Italia‐

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