Familial disorder of sex determination in seven individuals from three related sibships

7
ORIGINAL PAPER Nadim Jarrah á Hatem El-Shanti á Ahmad Khier á Fatima Nouri Obeidat Azmi Haddidi á Kamel Ajlouni Familial disorder of sex determination in seven individuals from three related sibships Received: 15 May 2000 / Accepted: 5 July 2000 Abstract In humans, the sex of an individual is determined by the Y-chromosome-related SRY gene, which causes the dierentiation of the undierentiated gonads into testicular tissue. True hermaphrodites without a Y chromosome and XX males represent a sex determination error in which testicular tissue develops despite the absence of the SRY gene. Familial forms of XX true hermaphrodites and XX males exist in the literature, which also contains the two forms co-existing in the same family. In this report, we present a large family with seven aected individuals with phenotypes ranging from XX male to XX true hermaphrodite with predominance of female characteristics. We suggest that XX maleness and XX true hermaphroditism represent a continuum of the same disorder. We speculate on the mode of inheritance of this disorder in this particular family. Key words XX Male á XX True hermaphrodite á Sex dierentiation á Sex determination á Ovotestis Introduction In humans, the sex of an individual is primarily deter- mined by a Y chromosome-testis-determining factor, now known as the SRY gene [31]. If absent, the fetal gonadal tissue develops into ovaries, while if present, it promotes the development of the undierentiated gonads into testes [6, 14]. Several disorders of sex deter- mination and dierentiation involve the development of testicular tissue in an individual lacking the SRY gene such as XX true hermaphrodites and XX males. A true hermaphrodite is de®ned as an individual in whom both testicular and ovarian tissue are present, which necessitates that the ®nal diagnosis be based on histological examination of the gonads [4]. Although many gonadal patterns have been observed, the majority of patients present an ovary on one side of the abdomen and a testis or ovotestis on the other side [37]. The grade of gonadal descent seems to depend on the amount of testicular tissue present within the gonad [16, 34, 37]. Ambiguous genitalia are present at birth in 90% of reported cases [5]. The most common chromosomal complement is 46,XX followed by 46,XX/46,XY mosa- Eur J Pediatr 2000) 159: 912±918 Ó Springer-Verlag 2000 N. Jarrah á K. Ajlouni National Centre for Diabetes, Endocrinology and Genetics, Amman, Jordan H. El-Shanti &) National Centre for Diabetes, Endocrinology and Genetics, PO Box 13165, Amman 11942, Jordan e-mail: [email protected] Fax: +962-6-5353376 H. El-Shanti Department of Paediatrics, School of Medicine, Jordan University of Science and Technology, Irbid, Jordan A. Khier Al-Bashir Hospital, Ministry of Health, Amman, Jordan F. N. Obeidat Department of Pathology, Jordan University Hospital, Amman, Jordan A. Haddidi Department of Radiology, Jordan University Hospital, Amman, Jordan

Transcript of Familial disorder of sex determination in seven individuals from three related sibships

�������� ����

����� ������ � ��� � ������ � ����� ����� � ����� ����� ���������� ������ � ���� �� ����

�������� ����� �� �� � ���� ����� ��� ����������� ��� � �� � ��������

��� �� �� ��� ���� �������� � ���� ����

������ �� ����� ! �� " #$ �� ���� ����� � ��%���� &� �� '(��%#�# #�(%����)�' *�! +���� ��� �� ��,%������#� #$ �� ����,%������ *#��� ���# � ������%�� �- .%� �%����%#��� +���#�� � ' ��%#�# #� ��� // ��� %�% �� � "��%������#� %%#% �� +���� � ������% �� � � �#� � ��� �� �& �� #$ �� )�'*�- 0������� $#%� #$ // �%� �%����%#��� ��� // ��� "� � �� �� ���%���%!+���� �� # �#����� �� �+# $#%� �#("� ���* �� �� �� $�����- �� ��� %�#%�! +�% �� � ��%* $����� +��� � �,��� ���� ����� +��� ���#��� %��*��* $%#� //��� �# // �%� �%����%#��� +��� �%�#������ #$ $��� ���%���%� ��� - 1 �** ����� // ���� ��� // �%� �%����%#���� � %�% �� � �#������� #$ �� ���� #%�%- 1 ������ #� �� �#� #$ ���%����� #$ ��� �� #%�% �� ��� ��%������%$�����-

��� ����� // ��� � // .%� �%����%#��� � )" ��,%������#� �)" ��%������#� � � #� ��

�� ���� ���

�� ����� ! �� " #$ �� ���� ����� � �%���%��� ��%(���� &� � ' ��%#�# #�(� �� (��%�����* $���#%!�#+ 2�#+� � �� )�' *� 34�5- �$ �& ��! �� $���*#����� �� � � �#� ���# # �%� ! +��� �$ �% ��! ���%#�#� �� � �#���� #$ �� ����,%������*#��� ���# � � 36! �75- ) %�� �� #%�% #$ " ��%(������#� ��� ��,%������#� �� #� �� � �#���� #$� ������% �� � �� �� ���� ����� ���2��* �� )�' *� ��� � // �%� �%����%#��� ��� // ��� -

� �%� �%����%#��� � �8�� � �� ���� ����� ��+�#� &#�� � ������% ��� # �%��� �� � �% �% ��!+���� �� ���� ���� �� 8��� ���*�# � & &� � #��� �#�#*���� "�������#� #$ �� *#��� 375- ����#�*����� *#����� ����%� �� &� #& % �! �� ��9#%���#$ ������ �% �� �� # �%� #� #� �� #$ �� �&�#����� � � �� #% # #� �� #� �� #��% �� 34:5- .� *%��#$ *#����� � ��� � �# ���� #� �� ��#��� #$� ������% �� � �% �� +����� �� *#��� 3�6! 47! 4:5-��&�*�#� *������� �% �% �� �� &�%�� �� ;�< #$%�#%�� �� 3�5- .� �# � �#��#� ��%#�# #����#������ � 76!// $#��#+� &� 76!//�76!/' �# �(

�% � �����% =����> ��;� ;��?;�@ � )�%��*%(A%��* ����

�- ��%%�� � B- �9�#�������#��� C��% $#% D��&� ! ��#�%��#�#*� ��� ����� !�����! �#%���

E- �()����� =�>����#��� C��% $#% D��&� ! ��#�%��#�#*� ��� ����� !�� F#" �4�6�! ����� ��;7�! �#%���(����� ����G9� �-��-9#0�"� H;6�(6(�4�44:6

E- �()�����D��%���� #$ ������%�� ! )��##� #$ ������!�#%��� I�� % ��� #$ )���� ��� .���#�#*�! �%&��! �#%���

�- B��%��(F� ��% E# �����! ���� �%� #$ E����! �����! �#%���

0- �- �&����D��%���� #$ ����#�#*�! �#%��� I�� % ��� E# �����!�����! �#%���

�- E������D��%���� #$ ����#�#*�! �#%��� I�� % ��� E# �����!�����! �#%���

��� � 3�! ��5- .�% � � �#� ��%�&� %� 2 #$ ����*�����+��� *%����� ��� ���#�% &��* �� �# � $%J��� ����� *%���#�� &��* �� �# � �#��#� �� �#�#*����8����* 3�45- �� �� #��% ����! // ��� �% ���� ��(��� +��� �#%��� ��� ���#��� &�� +���#�� # �%����� �! ����%��� ���� �%� ��� #% �� ���� '��%#�# #� 3@5- �� � �*��8���� �%����* #$ �� ���� ����� � �%�� �#���� ' ��%#�# #� ���%��� #%�# ���� � �� &� ����� 3�! :! ��! �;5- E#+ %!��% �% %�#%� #$ )�' �*��� // ��� +�# "��&��$��� �� ������ ���#� 3�:! �;! �;! 4@5-

.� ���%���% �#����� %�� %�#%� #$ $������� �� #$ �%� �%����%#��� 3�! ��! ��! �@! ��! 4�5! $��������� #$ // ��� 3�! ;! ��! �4! �7! �6! 4�! 4;5 ��� �� �+#�#�����#� �#("� ���* �� �� �� $����� 34! ��! �:! �;!��! �:?�;! 4�! 44! 4@5- 1�� % �#�����% ���� +%�#� �� $����� �� �� �� � ���*#%�! �# � �&9�� +%�*��� $#% �� �% �� #$ ' ��%#�# #� ���%��� ����# � #$ ��� ��� *����� ��&�*����- 1 �% �% �� � ���� ����� +��� � ���%�� #$ �� #%�% %��*��*$%#� // ��� �# �%� �%����%#��� +��� �%�#������#$ $��� ���#���! $%#� ��% %���� �& ��� &(�#�*��* �# �� ��&%� $����� $%#� �#%���- 1 ������#� �� ���%����� ����%� �� ��� $�����-

��� �� �

C� � =�A-��>

.�� ������ � ��%%���� 46 ��% #�� ��� � �� #� +�# &%#�*���� $����� �# #�% ������#�- E +� 8����� ���*�# � +��� �%��%����%#���� � � ��% �*# +�� � ������ +#%2(�� +� ��(�%��2�! �������� �� �# ��(��% �� �#%� #$ ��$%������- E � �(#�� ��� ��&%�� �� �� �* #$ �� ��% &�� +� �#%� +��� �����$����� ���% ��� �#%��� ��&%��� ��� &#�� ���% �� �%�&���#�- E���%+�� &����%�� #%����#�"� $#% &����%�� ��� ���� � � ���� �* #$ �; ��% - � ��% ���%! � ��%�� � �#���* *����#(�� ��� +���� &��� ����%���� �%#*% � # % �� �"� $+��% - E ��%%�� �� $��� 8% � �#� �� �� �� �* #$ �� ��% ! ���%�#%� ! ��� ���! %*���% "��� ���%�#�% =�?7 ��� �+2>-E#+ %! �� �#��� �,%� $%#� �%���%� ��$%������ ��� ���%(+�� %�� �� ��*��� �%#���% $#% ���� ��%�# - .� +#%2(�� �#+� �� +�$ �# �� �#%��� %�%#����� �&����� &�� � ����K# �%��� ����� L���- �� ���� ���! � ��� � ��*� %�� 0)E� � =77 �I��! %$%�� %��*� �?�� �I��> ��� �#+ � �# �%#�-.+# � ������% &�#� � $%#� �� �$� ��! �#� 7 ��% ���%�! �#+� ��%# � � ������% ��&�� ��� +% %�#%�� �# &�#� � ��� +��� � )%�#��(���(#��� �����%- E� 2�%�#��� +�

76!//- D�%��* �� %��� +#%2(��! � �� �� ���%� #��� �#+� � ���� ��%�� �%����%- E� %��� 2�%�#��� �#+� �� ���% �#� % ��� ��� �� )�' +� �� # �*��� - .� % ��� #$ ���#%�#��� �%#8� �% �#+� �� .�&� �- E � ��%%���� �#%�=��6 ��>! +��� �#%��� ��� ��%���$%�� =�7 ��>! ��� +��� ������ �J�- E �� �+# ���� #$� � ���� ���� +% #%�*������&%#�*�� �#+� �# �� �%#��� ��� �#%��� ���� �K ��� �%����%+���#�� ���# ����� =0�*- �>- )#������! � ��%%� � ��� ���! �� &� &%#�*�� �� � � ��� ��� �%$#%� $������� ��� $�����#� ��� � �#����* � 9#& ��� �%# ����* �� ���#� $#% �� $�����- E � ������*�� ��� ������ ��� �$�% "�� � �#�� ����*! � ��(�%+�� %�# �� #$ �� *#����� �� �! ��%� ��� �� &%� � �� ���� ��%�� %�� ��* ���%#*� %�������- .� %�*�� *#��� �#+� &#�� � ������% ��� # �%��� �%����% #� ���%# �#��! +����� �$� *#��� �#��� �#� & "����� ���%# �#������� &��� #$"�� � ��%# � ���� $#��#+� �� �+# �% �#� &�#� � -

C� � =�A �6>

C� � � ��%%���� 44 ��% #�� ��� +� ������ � ��% �*#�%#��� �� �� ��� � �� �- E � �#�� ��� ��&%�� �� ���* #$ �7 ��% +��� �#%��� ��&%��� ��� &#�� ��� $����� ���%�� �%�&���#�- E ��%%�� �� $��� 8% � �#� �� �� �� �* #$ ����% ! ��� %�#%� ! ��� ���! %*���% "��� ���%�#�% =4?7 ��� �+2>- E#+ %! �� �#��� �,%� $%#� �%���%� ��$%������ ������%+�� %�� �� ��*��� �%#���% ! ��� �#+��* �#%���%�%#����� �&����� #$ �� +�$- �� #$ �� ���� #$� � � +� &�#� �� &� 8� ��� � ��%���#� ��� �#+� #��� �%��(�#�*��� �%����� - E� 2�%�#��� +� 76!//- D�%��* �� %��� +#%2(��!�� %��� 2�%�#��� �#+� �� �� �% �#� % ��� ��� �� )�'+� �*��� - �� �� ��� �%�� %���� ���%� #��� ��� �#� ���� �������%��� ���� �%� ��� - .� % ��� #$ �� �#%�#��� �%#8� �% �#+� �� .�&� �- E � ��%%���� #$ �#%��� ��*�� =�64 ��>! +����#%��� ��� ��%���$%�� =�: ��>! ��� +��� � +��(���%#*�� ���� ��� �J�- E �� �+# ���� #$� � ���� = #��� ��- 4?7 ��>��� �#%��� ���� �K ��� �%����% +���#�� ���# ����� - E �# �#� �� ��� �� � % � �#�� *����#�� ���- )#������! � � $�����#���* � � ���- E +� *� � �� ���*�# � #$ 76!// ���-

C� 4 =�A-��>

.�� ������ � ��%%���� �� ��% #�� ��� +� ������ 9� � %(����� �$�% �� ��* %$� � �� +#%2(�� $#% #����- E � �(#�� ��� ��&%�� �� �� �* #$ �7 ��% +��� �#%��� ��&%��� ���&#�� ��� $����� ���% �� �%�&���#�- ����#�*� � � �#� "����� ��(�� ! � �� ��%&�� +��� �# ��� 9�������#� ��� �� " ��%��%�%$%�� � $���- E � �*�*� �# & ��%%�� �# �� 8% � �#� ��-E� 2�%�#��� � 76!// ��� �� )�' � �*��� - .� % ��� #$ ���#%�#��� �%#8� �% �#+� �� .�&� �- �� �� ���%� #��� ��� �#����� ��� ����%��� ���� �%� ��� ! &�� #� �� �%�� %���� ��(�%� #��� � �� +� � ���� �#��� & � ���� ��%� - E � ��%(%���� #$ �#%��� ��*�� =�6� ��> +��� �#%��� ��� ��%���$%��

��� � � .� �#%�#��� �%#8� #$ �,��� ���� �����

������ ������ ��*�#%�#� =�I��>

0#����� ���������*�#%�#� =�I��>

. �# �%#�=�*���>

� �%���#�=��#���>

�%#������=�*���>

�:(E��%#"�(�%#* �%#�=��#���>

D����%#(�����%# �%#�=��#���>

�$%�� %��* �?�� �?�� �-@@?; M��� �-�?�@-� �-�?��C� � =�A-��> 64-�4 :�-�@ �-@ :-�C� � =�A-�6> �:-�4 76-6� 4-@� ���-6 @-6C� 4 =�A-��> ��-�� ��-;� 4-@4 ��;-� ��-�C� 7 =�A-��> �-�6 �64 ��-; �-4C� � =�A-�6> �-�@ 7�: 4-7 �-�C� 6 =A-�> �-47 �-@� �-�: ��-7 �-6 �-��C� : =�A-��> �:-7� :-4 �-�6 ��� ��-4 4-; 4-@

;�4

=�6 ��> ��� +��� � +��(���%#*�� � ��� ��� �J�- E �� �+# ���� #$� � ���� = #��� ��- �?4 ��> ��� �#%��� ���� �K ��� �%����% +���#�� ���# ����� - E �# �#� �� ��� �� � %� �#�� *����#�� ���- )#������! � � $�����#���* � � ���-D� �# ��� #$ �� �&# 8����* ! ��� �� ���%������ #$ ���%�� %���� ���%� #��� 8����* ! � +� *� � �� ���*�# � #$76!// ���-

C� 7 =�A-��>

C� 7 � ��%%���� �� ��% #��- E +� &#%� +��� %�#*�� ���&�*�#� *�������! &�� +� � ��� �# & � ��� +��� ���#( ����� ��� &����%�� ��� ���� � � ��� +� &%#�*�� �� � ���- E +� 8����� ���*�# � +��� �%� �%����%#���� � � ��% �*# +�� � ������ +#%2 �� +� ���%��2�! �������� &� ���� #$�� �&���* �� �- E � �#�� #� ��� �#���%� "������%���% �� �� �* #$ �� ��% ! +��� ����� $����� ��� &#�� ���%-E#+ %! �� �� �* #$ �6 ��% � ��%�� � �#���* *����#(�� ��� ��� ������ �#����� ������%�� =0�*- �>- E �� ��%&�� +���#�� 9�������#� ��� �� " ��%��% �%$%�� � $���! ��(��#�*� � � �#� "����� ���� - D�%��* �� %��� +#%2(��! �� 2�%�#��� +� 76!// ��� �� )�' +� �*��� - .� % ��� #$ ���#%�#��� �%#8� �% �#+� �� .�&� �- E � ��%%���� #$ �#%�����*�� =�6@ ��> +��� �#%��� ��� ��%���$%�� =�7 ��> ��� +���*�%�� ��� ��� �J�- E �� � �#%��� ���� �K ��� �%����%+��� ��#( �%#��� ���# ����� - )#������! � ��%%� � ��� ������ +� &%#�*�� �� � � ���- �$�% �#�� ����*! � ����� �#�������� �� ��� *��% ��� ���%+�� %�# �� #$ �� *#������� �! ��%� ��� �� &%� � �� � ��� ��%�� %�� ��* ���%#*�%�������- F#�� *#��� �#+� &#�� � ������% ��� # �%��� �%����% #� ���%# �#�� =# #� � >-

C� � =�A-�6>

.�� ������ � ��%%���� �@ ��% #��- E +� &#%� +��� %�#*�� ���&�*�#� *�������! &�� +� � ��� �# & � ��� +��� ���# ��(��� ��� &����%�� ��� ���� � � ��� +� &%#�*�� �� � ���-E +� 8����� ���*�# � +��� �%� �%����%#���� � � ��% �*#+�� � ������ +#%2 �� +� ���%��2�! �������� &� ���� #$ �� �&���* �� �- E � �#�� #� ��� �#���%� "��� ���%��(�%� ��� �� �� �* #$ �7 ��% ! +��� ����� $����� ��� &#�� ���%-E#+ %! �� �� �* #$ �� ��% � ��%�� � �#���* *����#�� ���+��� 8��� +��(� �#�� &%� � ��� ������ �#����� ������%��- E�� ��%&�� +���#�� 9�������#� ��� �� " ��%��% �%$%�� � $���! ����#�*� � � �#� "����� ���� - D�%��* �� %��� +#%2(

��! �� 2�%�#��� +� 76!// ��� �� )�' +� �*��� - .� % ��� #$ �� �#%�#��� �%#8� �% �#+� �� .�&� �- E � ��%%���� #$�#%��� ��*�� =��; ��> +��� ���%#������ =�� ��> ��� +��� � *�(%�� ��� ��� �J�- E �� � ���� ��� ! +���� � �#%��� �� �%����%! &�� +��� ��#( �%#��� ���# ����� - )#������! � ��%%� ���� ��� ��� +� &%#�*�� �� � � ���- �$�% �#�� ����*! ������ �# �������� �� ��� *��% ��� ���%+�� %�# �� #$ ��*#����� �� �! ��%� ��� �� &%� � �� � ��� ��%�� %�� ��*���%#*� %�������- F#�� *#��� �#+� &#�� � ������% ���# �%��� �%����% #����%# �#�� =# #� � > +��� � � �$%� ����� �������� #� #� �� =0�*- �>-

C� 6 =A-�>

C� 6 � ��%%���� 7 ��% #��- E +� &#%� +��� %�#*�� � ��(&�*�#� *�������! �� �� $#%� #$ � ���� ��� ! ��#( �%#��� ���(# ����� ��� &�8� �%#���- .� %�*�� *#��� +� $�� �� �� �%#���&�� �� �$� +� � ��� ��� ����- E ���%+�� �%*���� "(��#%���#� +�� �� %�*�� *#��� +� &�#� �� ��� $#��� �# & ��# #� �� ! ����#�*� � � �$%� +� �% �� ��� �������- .��$� � �$%� ��� �������� +% �#� ������� �# �� �$� *#(���! +���� +� &�#� �� ��� $#��� �# �#����� #��� � ������% �� �-.�% +� �# #& �#� ��%�� �%����% &�� ��% +� � �% ����%����� ��� � &���� �*��� +��� �� �%��%#( �*���� 8 ����- .�8 ���� +� �� # � #� �� �# �#��- .� 2�%�#��� +� 76!// ����� )�' +� �*��� - .� % ��� #$ �� �#%�#��� �%#8� �% �#+� �� .�&� �- .� �+# *#��� +% 8"� �� �� �� �%#������ � %�*�� ��*����� �%��� +� %���%�- .� 8��� *��% � �*�(��� � ��� � %J� �� &� �� ��%�� -

C� : =�A-��>

.�� ���� ����� � ��%%���� �; ��% #��- E +� &#%� +��� %�(#*�� � ��&�*�#� *�������! &�� +� � ��� �# & � ��� +������# ����� ��� &����%�� ��� ���� � � ��� +� &%#�*�� ��� ���- .� �&9�� +� 8����� ���*�# � +��� �%� �%����%#�(��� � � ��% �*# +�� � ������ +#%2(�� +� ���%��2�! �����(��� &� ���� #$ �� �#� �� - �� �� �* #$ �� ��% � ��%��� �#���* *����#�� ��� +��� 8��� +��(� �#�� &%� � =0�*- �>��� ������ �#����� ������%�� ��� $��� ��� �J�- E� "�%���*������� �#+� �� ���%*� ����#%� ! $� � ��&��! �%���� ���#( ����� ��� $��� �� �%�&���#� #$ �� ��&�� ���%- E �� ��%&�� +���#�� 9�������#� ��� �� " ��%��% �%$%�� � $���!����#�*� � � �#� "����� ���� - D�%��* �� %��� +#%2(��! ��� �� ���%� #��� �#+� � ��%� ��� � �% �"- E� 2�%�#��� +� 76!// ��� �� )�' +� �*��� - .� % ��� #$ �� �#%�#����%#8� �% �#+� �� .�&� �- E � ��%%���� #$ �#%��� ��*��=�:� ��> +��� �#%��� ��� ��%���$%�� =�7 ��>- )#������! ���%%� � ��� ��� ��� +� &%#�*�� �� � � ���- �$�% �#��( ����*! � ����� �# �������� �� ��� *��% ��� ���%+��%�# �� #$ �� *#����� �� �! ��%� ��� �� &%� � �� � ��� ��%�� %�� ��* ���%#*� %�������- F#�� *#��� �#+� &#��

�� ! � .� ���*% #$ �� $�����- F �� �� �,��� ������ ! ��$#��#+��* ���� ����� +% "����� &� �� ����#% ��� ��� &� ������ �� �� � &� ��%#�# #��� ����� � ��� )�' ���� ����� � ����-�! �A-�! �A-�! �A-;! �A-��! �A-��! �A-�4! �A-�:! �A-�@! �A-�;! �A-��!�A-�:! �A-�@! �A-�;! A-�! A-�! A-:

;�7

� ������% ��� # �%��� �%����% #� ���%# �#�� =# #� � >! ����� # �%��� �� � �#+� $#����� �� ��,%�� ����%���#� ��* ��� � �#%�� �����-

�� ���� ��� � ����

.� $����� ��� ��� #$ �� � ����&� ��&% +% � �%����� �� ���������� % �� �%# ��� &� �� ����#��� C��% $#% D��&� ! �(�#�%��#�#*� ��� ����� ! �����! �#%���- .� "���� ���*% �#+��* �� %����#� ��� #$ �� ��% �& ��� � �#+� �� 0�*- �- ��������� ��� � �#%�#��� �%#8� �#� �� �� ��&#%��#%� #$ ������#��� C��% $#% D��&� ! ��#�%��#�#*� ��� ����� !�����! �#%���! +���� ������� �E! 0)E! �%#������! # �%���#�!� �# �%#�! ��� DE�- 0#�% ���� ����� ��� �:(���%#"��%#(* �%#� �� �%� �# "���� �#�*����� ��%��� ���%��� ��-

C��#*���� ����

C�%#�# #��� ����� � +� �%$#%�� �+�� � ��* �����%� ���(��J� $%#� �%���%�� &�##� �����#��� $%#� ��� ���� ����� ����#�� �� �� �*�� #$ 0�*- �- 0#% ��� ���� �����! �� ���(��� +% ����� �-

�#�����% ����

��#��� D�� +� "�%���� $%#� �%���%�� &�##� &� �����%������J� $%#� ��� ���� ����� ����#�� �� �� �*�� #$ 0�*- �-0#% )�' *� �����8����#�! �+# �%��% /� �� =���.C�C�C.(C.CC..�.....��C4�> ��� /� �� =��CC��..�.CC.�(C��C...�.C4�>! +���� �����$� � 67@ &� $%�*���! +% � � ��� �����%� �C� %����#�- .� �������* ���%���% � � �� ���C� ���� +� 6� �C- � � �# ��� �#��%#�! �#(�����8����#� #$�� ��%2% D/)�6@7 =C� %���! ��@?�7@ &�! /J�@> +� �%($#%��- �$�% �����8����#�! �� �����8� �%#���� +% ���%#(��#% � �� � �< �*�%# *� ����� +��� ������� &%#���! � ���� � &� IA ��*�� ��� ��#�#*%���� #� � �#��%#�� 8��- .+#�#%��� ��%���� ��� ��� �+# �#%��� ��%���� $��� +%� � � �#��%#� -

���� �

��� ���� ����� ����#�� �� �� �*�� #$ 0�*- � � "�����! #��% ���� �� �,��� ���� ����� ! ��� ���%#�# #��� ����� � ��� )�' ���� ���� �#%%( �#��� �# ���% ���������� � �*�� "- .� � ����&�% ��� #$ �� �#%�#��� � � �% ����%� � ��.�&� �- � ����%� #$ �� �������� $���% � �#+� ��.�&� �-

����������

.�% �% � �,��� ���� ����� �� ��� "����$����� �#���* $%#� ��% �& ��� ��� $%#� �+# *�(%���#� - .� %��* #$ " ��%������#� �&�#%������ ���� �,��� ��&% #$ ��� $����� � %���% +��! $%#�+��� � �# & // ��� =�� � ��� 4> �# �%��%����%#��� +��� �%�#������ #$ $��� ���%���%(� ��� =�� :>- .�� �%��&����� �� �� "�% �#� #$ �� �� �� #%�% � J��� ���� �� ���% �#%�#��� �%#8� ! ������� $#% �� � �# �%#� � � =.�&� �>- .� �+#���� ����� +�# �% � ���� �# & // ��� =�� ���� 4> ��� �#� �� � *#����� &�#� �! &�� �� � ���(��#� +� ��� &� � #� ���% �������� ���#���! �� �����%� #���! ���% �� �%�&���#� ��� �#%�#��� �%#8� - �� #� #$ �� $����� �� �� ���%���%! +��� &#�� //��� ��� // �%� �%����%#��� ! �� // ��� ����#� �� � *#����� &�#� � 3�:! 445- �� ������#�! ���& #��� "��� �#� #$ �%� �%����%#���� � ����#� &� �%����� "��� �$�% �� "�������#� #$ ��� *#������� �- F� � #� #�% #& % ���#� ��� ��# $%#� ��&(�� �� %� ! + &�� ���� // ��� ��� // �%��%����%#��� ! �� �� � �� �� $������� �� ! �% ����($ ����#� #$ �� �� ����#*���� �%#� ! %�% ����*� ���%�� #$ � ������% �� � � �#����- �% �#� ��!��% ��%���� // ��� +% %�#%�� �# �� ����%��� ���� �%� ��� ��� �%�#� �*% #$ *#(����� �� *� � ! � ��� �� �& �� #$ ' %���� (J��� 3465- .� ��% ���� ����� �%# ��� � ���2&�+� )�' �*��� // ��� ��� )�' �*��� //�%� �%����%#��� 3465- .� �,��� ���� ����� �� #�%$����� "����$� �� �% �� #$ ��� �#�������- .� �%��&����� �� �� "��� #$ � �� � �#���� ��� &������� #� #��% $���#% ! +���% *���� #% � �(%#������! #% � �#% �%#&�&�� � %���#� �%#� -

.� �#� #$ ���%����� #$ ��� �� #%�% �� ��� $������ �#� �%��*��$#%+�%� &�� �� ����% �# & �#�#*���-D ��� �� �% �� #$ � ������ ���&% #$ �#� ��(*������ �##� �� �� �#+� ���*%! �� $����� � ��*�����&%� $#% *�%���#� ��� ���� ����� ���-� ��� ���-4��� ���-� ��� ���-6 �% $%#� �� �� "���� $�������� �% ��� %���� &�� $�%��% ���� �#�� �#� �� -.� ����% #$ �� ���*%! �� %����#� &�+� ����% �& ��� +��� �,��� ���� ����� ! �� ���,�����%�� ! �� �% �� #$ ������� �,��� ���� ����� ��

��� � " )����%� #$ �� �������� ��� ����#�#*���� 8����* ! ��%#�# #��� ����� � ��� )�' ���� #$ �� �,��� ���� �����

������ �* �����*�# � =��% >

�����#�� ��� E��# ����� C%���(#%����� �

� #� �� C�%#�# #������ �

)�' ����

C� : =�A-��> �: �% �� �% �� F����%�� �% �� 76!// �*��� C� � =�A-��> 47 �% �� �# F����%�� �% �� 76!// �*��� C� � =�A-�6> 4� �& �� �# �# �#� � ����&� 76!// �*��� C� 4 =�A-��> �� �& �� �# �# �#� � ����&� 76!// �*��� C� 7 =�A-��> �@ �% �� �% �� F����%�� �% �� 76!// �*��� C� � =�A-�6> �6 �% �� �% �� F����%�� �% �� 76!// �*��� C� 6 =A-�> 4 �#� �������&� �% �� I�����%�� �% �� 76!// �*���

;��

#� �& ���! ��� �#��� �#+�%� ���# #��� %� � ��(�%����� +��� " ��������#�- �� � �# & � ��� ���� �����#��� � ���%��� #��� �� �#�#K�*#� 76!//���� ����� ! +��� �#�#K�*#� 76!/' ���� ����� �%�%#���� &� �� �% �� #$ �� ' ��%#�# #�! ��� �%��� �#�(���%���- .+# #& % ���#� �%�*��� �����# #��� %� � ���#�� � - 0�% �! ���� ����� ���-��� ��%%�� �+�� ��� �� ��� #, �%��* $%#� #���%%��*! �# �� ��%���� +�$! �% �#������ �#%���-

.� #��% ��%%��* $%#� � %���� +�$ �%#���� #��,��� ���� ����� #�� #$ ��%- )�#��! �� �& ��� A-��# A-6 �� #� �,��� ��&% #�� #$ �"! +��� �#%������ �#� ��*���#� ��%�� - �� #& % ���#� �# �#��#�$#%� �# �� ���# #��� %� � ���#�� � ! +���� � ���� � #�� #$ �4 ���� ����� �% �,��� �� #� �& ���!+��� �� "���� �#��� & #��� ��@�� #$ �� ��&% !�� �# �� " ��������#� ��� ��� �� %���� ��(�%��� #$ �� ���#���- E#+ %! ��� ��� & "������

�� ! " � .� �#%��� ���� �K ��� �%����% #$ �� � =�A-��>- � .�"�%��� *������� #$ �� 7 =�A-��> �#����* �+# ��& ! � ���% �%�� ���� ��� ��#��% �#�������* � &�##�� �%�� ���� � $+ ��� �%�#%�# �� 8% � ����- � .� *%# �����% #$ �� ��%� ! $���#���� ��& ��� �� # #� � ��� � � �$%� $%#� �� � =�A-�6>- � .� &%� � #$ �� : =�A-��>! +���� �% +�� � �#��

;�6

&� ����� #% &� �� $���% ���-� &��* �#�#K�*#� �#�(���%��� ��� �� ���%����� � �������� � ��#�#��(���� �� ��� �& ���- ���# #��� �#������ ���%����� #$�� �� #%�% +��� " ��������#� � ����2��! � ���-� ��� �#��� �,��� #, �%��* $%#� #� ��%%��*- �� #! ���% �� #$ �� �,��� ����� �� �� �� � *�%���#� �# �#� �*% +��� ��� ����%�- .� �%#&�&����� #$ /(���2����%����� � ����2�� � �� ��% �& ��� �% %������%#�*� �� $���% =��� ����*>- E#+ %! ��% � ��%�#� �# �&����� ���� �� ��% �#��% #$ �� ��% �& ��� �% ��%%�% #$ �� �� #%�% ��� �� �% �� #$ ��' ��%#�# #� �%#��� �*��� � �� ����$ ����#� #$ ���� #%�% �� ���#*���� ��� - �� � ���%����� #$ �� ��#(���# #��� *� ���%���#�! �����* /(������ �(��#�! &�� �� # +��� " ��������#�! ��*�� & � ���� �&��#� #$ ���%����� �� ��� $�����- �� �#��� �%# �� ��"�������#� $#% �� "� � ���&% #$ �,��� ���� ��(��� �� �� �& ��� �� +���� � #�� #$ ���4 �& �% �,���-

� ���#�� � �� #� ��* � %*����#%� �� ��� $#% "��%������#� �� &� �** �� &$#%! �� +���� ��)�' *� � ��� �# %�% "�% �#� #$ � *� �%��N 3�;5- .� +��� ��� "�% �#� #$ ��� *� � � �*��� %*����#% #$ ��� " ��%������#� ��� � $�����#��� ��+��� ��� $��� - � �#�#K�*#� ������#� �� ��� ��(�#������� *� �� �� // ���� ����� +��� ���#+ $#% "(�% �#� #$ ��� ���%���%� ��� +��� � ��%#K�*#� ������#� �#��� ���� & $�����#��� �� ���% ��* ������%���%� ��� - ��% %�#%�� $����� �%�*��� ��� ���#�� � ! �� �� �� �** �� �#� #$ ���%����� � �#%%��! &� �%# ����* � ��%*% $����� �K ���� ��� ��%�����* �� �� �#���� �#� -

.� #& % ���#� ���� ��� �,��� ���� ����� ��� �������� �# 2� �� ��� *��% �#��� & �%#&�&�� &"������ &� �� �����%�� &��2*%#��� #$ ��� $�����- ��*�%��! �� �#%������ �����%! &��* ��%� #$ �� +��%�%�&�� �����%! � �#������ &� �� ��� ��%���� �%$(%�� $#% �� ��* &#� � J��� ����- .�� �#��� "������� ��%�� O ��#�� #$ %�%��* �� �����%� +��� ��&�*�(#� *������� � &#� - 0#% �� ����� +�# +� �����8� ��� �#��* �* =�� �>! �� ��%�� ��# �# %�% ��� � �&#�- E#+ %! ��� �,��� ��&% #$ ��� $�����! +����� "����#� #$ �� �#��* �! ��� $��� � "������%$%%� ��%��% +��� �# �#�# "������ %�#%��-

��#��� �� ����� .� ����#% +� � �# ����2 �� $����� ��&% $#% ���% ��%��������#� �� ��� ����- .� ����#% "�% ���%*%������ �# �%#$- ��%� 0��#� ! �� ����� �� ��%! ��%� ! 0%���!$#% �� ���$�� �#���� ��� $%���$�� �� �� �#�- .�� ���� � ���#%�� �� ��%� &� $��� $%#� �� E�*�% C#����� $#% )������� .���#�#*�! �����! �#%���- .� ����#% �% *%��$�� $#% �� ���#%� $%#� �� I�� % ��� #$ �#%���! ����� ��� �#%���I�� % ��� #$ )���� ��� .���#�#*�! �%&��! �#%���- E- �()������ � %������ #$ �� PPC���% ���%����#��� � ���%�� =F��� �� ���> � �OQ ��� � � �� �Q *�#� �O��(�(0%���OO +���� � ����*�+��� $�%��% ���#%� &� �� PP0#�����#� � �O�#� �#%���)��Q %��%OO! ��%� ! 0%���-

�����

�- �&&� �! ���%� � B! ��#���� �! A����� ! ���&%� 0!F%*% �! ���#��(02� C! ������#%� �! 0��#� � =�;;4>

0������� �� #$ 76!// ��� ��� 76!// �%� �%����%#���� #����� +��� � ���%���(�%� � )�'(&�%��* / ��%#�#( #�- C � ���� )�� ��� 4�6� 4:�?4@4

�- �%����% )! )�������� 0! C���� ��! D� C� ����# A! �� �)! D#���*�K(�(��(���%� ! C#%� (����*# A! ����*# �!C% ��� C! ��%%� � =�;:�> 0������� �%� �%����%#�� � ����% �&���* � ��������! ���#*����! �� �#�#*���� ��� �#%�#��� ���� - E����*���2 �;� ;;?��;

4- F%*% �! �&#��� D! �#�#� �! A������ �! �9�� � =�;:�>.%� �%����%#���� � ��� PP// &#�OO �� � �& ���- � �%��� C��� F�#� ��� 44�?444

7- F%2# ��K �D! 0���% �'! ��%����#��# )�! F���� �!)���� �! �##�$��#+ ��! )���� BD! ��*#� C� =�;;�>.� %#� #$ �� "(��%�����* %*�#� #$ �� ' ��%#�# #�=)�'> �� �� ��#�#*� #$ 76!// �%� �%����%#���� �- E����� @@� 7��?7�6

�- F%2# ��K �D! )�%�� #�* . =�;;@> �&�#%������ #$*#����� ��,%������#�- F�����% C��� ��#�%��#� ���& ����44?�7�

6- F%�� �! E�+2�� ��! )������% �E! .���#% �! �%�R�� F�!�##�$��#+ ��! 0��#� � =�;;�> ����� ���� J�����*)�' ��� �� � �� (��%�����* $���#%- ����% 47@� 77@?7��

:- F#��22�� C! .#�&���� �! �&&� �! C���&#��� )! ������)! )�%#��� �! ���&%� 0! .#�&���� �! ���%� � B! A�����! 0��#� � =�;;7> C������� ��� ����#����� ���%�� �� // " % % � ������ - �����#� ��� �# �� �% �� #$ ' ���8�D��( J��� - C��� ��#�%��#� 7�� :44?:7�

@- � �� C����� � =�;@�> .� ��#�#*� #$ ���� �� // ��-E�� ��� �@� ���?��6

;- � �� C����� �! )��%#�% �! ��%%# �! .���J � � � =�;::> .+#// ��� �� #� $����� ��� ������#��� #& % ���#� &�%��* #��� ��#�#*� #$ // ��� - C��� ��� ��� ;�?��6

��- 0%*� #�()���� ��! C##2 �! �,�%� ��! F#�� ! .#��� ��=�;;�> ��#���(���#��� �#%%����#� �� // ��� ��� ���%&�%��* #� ��%%�� ��#%� #$ " ��%������#�- E�� ���@7� �;@?���

��- 0%����%# �! .��#�# �! N�,�%�� �! C������# �! D� ����� F!��%*������ �! 1#�$ I =�;:;> 0������� // �%� �%����%#�(��� � ��� �� E(' ����*�- E�� ��� 7@� 7�?��

��- ����*# ��! ���K�% ! �%����% )! C#%� (����*# A!C% ��� C! F�#��� �! ��%%� � =�;:6> 0������� �%� �%�(���#%#�� � �� ��% �&���* � ��� �� �#%�#��� �%#8� ��� �� ��%# �%#�� &�# ���� � �� *#����� �%����% - � C��� ��#(�%��#� ���& 7�� 6�4?66�

�4- �#�%��� 1�! �#�� #� E1! ����K�% �.! ������� %�� F!C%�+$#%� �! ��� � 1� =�;;7> �#����� ���#% �� �� #%�% #$ "��� ��,%������#�- I%#�#*� 74� �4:?�7�

�7- ��*% ��! �� %� �! E��� B! )��%% � =�;;�> � ����� /'$��� +��� � $%�� ��$� ������#� �� �� �������� � �� (��%�����* *� )�'- ����% 47@� 7��?7�7

��- B� ��� �! ���2�� E�! .%#� �! 1��� �! ��� )! '������%� .=�;:4> ���%��� �%�� �� �#� #$ ���� �� // ����� &��* -� �*� � �� �@@� �4;?�7�

�6- B%#& �! F%��� �! B���� I =�;;7> .%� �%����%#���� ��*#*%������� �� �%�&���#�! �������� 8����* ! ��%#�# #� ���*#����� �� �#�#*�- �% � �����% ��4� �?��

�:- B���� I! )��+�%K E�! �#�% I! )��*�(����2#+ 2� )! C� E! F%��� � =�;;4> 0������� �%� �%����%#���� �� ���%������ ���%��� �%�� �� �#� #$ �%� �%����%#���� � =76!//>��� // ���� �� �� �& �� #$ ' ��%#�# #��� J��� -E�� ��� ;�� �:�?�:6

�@- �#+%� �F! E#�#% �E! �%�#�� 1�! �#�� #� E1! B�������! ��% ���� �E =�;:�> 0������� �%� �%����%#���� �- F�%��D$�� �%�* �%� )% ��� ���?��4

�;- ���%� � B! A����� ! �&&� �! E% 2#+��K �! 0��#� �=�;;4> � %*����#%� �� ��� ���#�� � $#% ��������� " ��%������#�� )�' %�% � �*��� %*����#% #$��� � �#����- �%#� ���� ���� )�� I)� ;�� 446@?44:�

��- ����% 1�! F�%���2 1F! 0��2 ��! )��� �� =�;�@> .%��%����%#��� �&���* - � I%#� :;� ���4?���;

;�:

��- ���#+��� )! B#&��� �� B! � �%�*� B! 0�2����� B! �2���� E!E� *�+� .! '����� B =�;:;> .+# // ��� &%#��% -C��� ��� ��� 4;;?7��

��- �#��%# �! ���K �! A�� %� D! 0%����K ��! �#�K �!���K C =�;;;> .%� �%����%#���� � ��� �#%��� ��� "�%���*�������� � %�% �% �����#�- ���� ������% @@� ;�;?;��

�4- ���#�� ��! E � �'! )�&�*����� �! B�%�#� �F! C�%�����! �����% D�! �# E�! E�% ���#%� B! ��&%��# �� =�;:�>B���$��%O ���%#� �� �������� �+�� +��� �� 76!//��%#�# #� �#� ������#�- �� � �� ��� 7@�?7;�

�7- ����& E! ��*�$���� )! ��2��#%� '! .���%� .! B����� E!����2� �! B#��� �! 0�2� ���� '! 0� E! B� ��# �! �%��.! ��� �K�2� '! 0�2����� B! � �%�*� B! B�%#2� '! �2���� .!'# ���� �! ���#+��� )! ��2�*#� ' =�;;�> D�� ����� #$ // ��� //(���# ������ ��� - E�� ��� ;�� ���?��7

��- � �%% E! 1%�*�� �! C����#� �! )2#%�� �! �������� %�� �E=�;@;> 0������� // ��%#�# #��� ���� �# �#� �%� $%#�� ' ��%#�# #��� �%�� �#����#�- � �����% ��7� ;::?;@�

�6- ��* DC! � �� C����� �! 1� �&��� � =�;@�> C�%#�# #�'( ���8� D�� �� %���� ����� // ��� - ����% 4�����7?��6

�:- ����% �)! )������% �E! F%�� �! ��� ��! �##�$��#+ ��!�&&� �! 0��#� � =�;@;> ����� ���� ���� N0' � �#��� � �� (��%�����* $���#%- ����% 47�� ;4:?;4;

�@- �%�%� .! � ������ �C! ����� �C! ����#� �! .���#% �!�,%� ) =�;;�> I #$ �%#& $#% N0'! )�'! ��� ��' � ��#���# #��� &#����%� �� // ��� ! // �%� �%(����%#��� ! ��� �� /' $���- � �� ��� �@� �;�?�;�

�;- ���# )! �#%�%�(0���# C�! A���� '�! ��#%���(A����#��! .���� )! �%-! D��%� �E! �%��9# ��! ��%���� � =�;;6>)�'(�*��� �%� �%����%#��� ��� �� // ��� �� �+#*�%���#� #$ �� �� $�����- E�� ��� ;:� �;6?�;@

4�- �# �&%* E)! C����#� �1! E � .C =�;64> 0������� �%��%����%#���� �- � C��� ��#�% �4� ��4?��6

4�- )������% �E! F%�� �! ����% �)! E�+2�� ��! �%�R�� F�!)���� ��! 0# �% �1! 0%� ����$ ��! �# ��(F��* �!�##�$��#+ �� =�;;�> � *� $%#� �� ����� "(��%�����*%*�#� ��#� � �%#��� +��� �#�#�#*� �# � �#� % � D��(&�����* �#��$ 3 �#���� 5- ����% 476� �7�?�77

4�- )2#%�� ��! )��2� D�! �������� %�� �E! �%�8�� )�=�;@:> 0������� 76!// ��� �#"� ���* +��� $������� 76!//�%� �%����%#��� �� �� ���*%- � �����% ���� �77?�7@

44- )���� )0! C����% ��! �,�%� ��! C����� �) =�;;@> �����# #��� #% / ���2� ������#� % ��� �� �%� �%����%#��� ��� 76!// ��� �� �� �� $�����- � �� ��� 4�� �:?��

47- .#%% �! �#�K �! ���K ��! C���# �! C% ��� �! ��$�%#�! �%K(������# �! %��2 #� ��! B#$���(��$�%# ) =�;;6>�#�����% ����� � �� �%� �%����%#��� +��� ��,%��2�%�#��� ��� �����% ���#��� - �� � �� ��� 64�47@?4��

4�- .#�&���� �! F#��22�� C! �&&� �! F�%��� D! A����� !���%� � B! .#�&���� �! 0��#� � =�;;4> E#%�#������ �#�����% *���� 8����* �� 76!// �&9�� +��� "��� ��&�*���� ��� � ������% ��,%������#�- �% � �����%���3)���� �5� ):�?):�

46- .�%�% F! 0���% �'! 0�J�� �)! ��%����#��# )�! �%�����! A#%�%��%2 �)! F%2# ��K �D =�;;�> C#�&��� ����*��� ��� )%�#�� ��� �� $�����#� �� 76!// ��� ���2��* �� "��%�����* %*�#� ' *�- �� � �� ��� �:� 77�?774

4:- A�� ��2%2 1�! ���$ � =�;@�> .� *#��� #$ ����� �%��%����%#��� - E�� ��� �@� ��:?���

4@- A%*���� �! ��* DC! )����% �C! F%#+� �! �#��% 0!�#� F! F#� ��� D! � �� C����� �! 1� �&��� � =�;@6> �����#� ��� #$ �� ����� ' ��%#�# #� &� � #� D����&%���K���#�- �� � E�� ��� 4@� ��;?��7

4;- N���# �C! �#�K �! A%� C! ���K ��! B#$���(��$�%# )=�;;:> .+# )�'(�*��� // ��� &%#��% +���#�� *�������&�*����- E�� ��� ���� 6�6?6��

;�@