Eziopatogenesi e

Percorsi diagnostici

Dott. Igor Florio

Neurologia - Bolzano

Outline

• Miastenia ed autoimmunità: evidenze sperimentali

• Autoanticorpi e MG: tipologia e ruolo patogenetico

• Miastenia siero-negative

• Algoritmo diagnostico e bed-side-test

Il coniglio e la torpedine:MG come malattia autoimmune

L’inoculazione nel coniglio del

recettore per Achpurificato

dall’elettroplaccadella torpedine

induce l malattia

( Lindstrom et Patrick, 1973)

La miastenia come malattia autoimmune mediata da anticorpi

• Identificazione di anticorpi anti-recettore nel siero dei pazienti affetti

(Lindstrom et al, 1976)

• Miglioramento dopo plasmaferesi ( Pinching et al, 1976)

• Presenza di Ig a livello della giunzione neuromuscolare dei pazienti(Engel et al, 1977)

• Trasferimento passivo della malattia nei topi in seguito all’inoculazionedi Ig di pazienti miastenici)

(Toyka et al, 1977)

Nuovi anticorpi

. Scoperta degli MusK-Ab(Hoch et al, 2001)

• Induzione della malattia nel topi attraverso immunizzazionecon Anti-MusK-Abs(Shigemoto et al, 2006)

• Trasferimento della malattia nel topo in seguito all’inoculazione del siero di paz. Con MusK-Abs( Cole et al, 2008)

• Scoperta degli LRP4-Abs(Pevzner et al, 2011; Zhang et al, 2011)

• Induzione della malattia nel topo attraverso immunizzazione ( Verschuuren et al, 2013)

Autoanticorpi e Miastenia

80% 6% 4% 10 %

Miastenia con AchR-Ab

early-onset MG (EOMG)

late-onset MG (LOMG)

thymoma-associated MG (TAMG)

ocular MG (OMG)

Vincent et al. , 2001

AchR : struttura e funzione

AchR-Ab: meccanismo d’azione

Masuda, Motomura et al, 2012

Danno della giunzione neuromuscolare mediato dal complemento

Engel et al., 1977

AchR-Ab: fisiopatologia

N .E. Gilhus et al, 2015

Ruolo del timo

timoma

Atrofia

TAMG

EOMG

LOMG

Iperplasia

linfo-follicolare

Compston, Vincent et al, 1980

EOMG : immunopatogenesi

N. Melzer et al., 2016

LOMG e TMMG : immunopatogenesi

Melzer et al, 2016

Miastenia con MuSK-Ab

Tasso di prevalenza : 10-40% SNMG

Netta prevalenza nel sesso femminilecon picco di incidenza intorno ai 40anni (rqnge 0-68 aa)Notevoli variazioni geografiche

Forme cliniche. Muscolatura (oculo) –(facio)-bulbare. M. assiale ( drop-head syndrome)• M. respiratoria (crisi miastenica)

Spesso atrofia muscolare (lingua con comparsa del triplo solco linguale, massetere, facciale)

Varianti mono-distrettuali

Hurst et al, 2016

MuSK-Ab: fisiopatologia

N .E. Gilhus et al, 2015

Miastenia con Ac-anti-LRP-4

18.7 % di MG con doppia sieronegatività Donne più colpite degli uomini (2,5/1)Età di insorgenza < 50 aa (33,4 donne vs 41,9 uomini)

Clinica• Forme generalizzate lieve-moderate ( MGFA I-II)• Forme oculari ( 22%)• 32% iperplasia timica

Forme con doppia sieropositività : 8/107 AchR-Abs , 10/67 MuSK-Abs

Zisimopoulou et al, 2014

Miastenia sieronegativa

5-10% dei casi

Anti-AchR-Abs, MuSK e LRP4 a bassa affinità(Leite MJ et al, 2008; Hong 2017)

Ac. anti-agrina

(Zhang et al, 2014)

Ac. anti cortactina(Cortes-Vicente et al, 2016)

Anticorpi anti –muscolo striatoAnticorpo Anti-Titina-Ab Anti-RianodinaR-Ab Anti-Kv1-Ab

Epidemiologia 20-40% 49-95% TAMG32% LOMG senza timoma

13-38%70-80% TAMG< 10% LOMG57 aa

12-15%40-70% TAMG49 aa

Funzione Ancoraggio miofibrille eproteine muscolari

Canale di rilascio del calcio dal muscolo scheletrico

Canale del potassio Kv1.4

Rilevanza clinica Diagnosi di timoma (spec. 99% in EOMG)

Titolo correla con la gravità clinica

Marcatore di patologia più severa(bulbare, assiale, resp.)

Marcatore di patologia più severa

Miocardite Morte improvvisa

Risposta agli inibitori delle calcineurine

Adattato da Shigeaki Suzuki et al., 2011

POSITIVONEGATIVO

SOSPETTA MG

BEDSIDE TESTSTest al TensilonIce Pack Test

Ricerca AnticorpiAnti Recettore Ach

Miastenia oculare ? Miastenia generalizzata?

SFEMGSTIMOLAZIONE

RIPETITIVARicerca Anticorpi

Anti MUSK

RICONSIDERARELA DIAGNOSI

DIAGNOSI DIMIASTENIACONFERMATA

AnamnesiEsame Neurologico

Score miastenico

Algoritmo diagnostico

Score miastenico secondo BesingerNormale (0) Lieve Moderato Grave

Mingazzini I > 180 sec. 61-180 11-60 s. 0-10

Mingazzini II > 45 s. 31-45 6-30 s. 0-5 s.

Sollevamento capo

> 90 s. 31-90 s. 6-30 s. 0-5 s.

CV uominidonne

> 3 lt.> 4 lt.

2,1-3 lt2,6-4 lt

1,2-2 lt1,5-2,5 lt.

< 1,2 lt.< 1,5 lt.

Masticazione/deglutizione

Non compromessa

Solidi LiquidiRigurgito

SNG

M. mimica Nella norma Segno del ciglio

Chiusura incompleta

Ipo/ amimia

Diplopia (sguardo lat.)

> 60 s. 11-60 s. 1-10 s. spontanea

Ptosi( Simpsontest)

> 60 s. 11-60 sec. 1-10 s. spontanea

Test al tensilon

Esecuzione

2 ml (2mg) 8 mg dopo 2 minuti se neg.

Sensibilità : 71,5-95%

(Pascuzzi ,2003)

50-70% MuSK

Ice pack test

Tempo di esecuzione: 2 min.