Everolimus más exemestano en pacientes

con cáncer de mama avanzado ER+ HER2-

Dr E. Ciruelos

Servicio Oncología Médica, Hospital Universitario 12 de Octubre

Universidad Complutense, Madrid

Grupo SOLTI de Investigación en Cáncer de Mama

Algoritmo actual en CMM HER2- ER+ pretratado

Combining Targeted Tx and Antiestrogen Therapies in ER-Positive Breast Cancer

PI3K inhibitors

Baselga J, et al. N Engl J Med 2012;366(6):520-529.

BOLERO-2 (Phase 3) Trial Design

4

• Primary Endpoint: PFS by local assessment • Demographics

– The majority of patients were white (~75%) – Median age was 62 years

• Baseline Disease Characteristics – Visceral involvement: 56% – Bone metastases: 77% – Measurable disease 69%

• All other patients had ≥ 1 mainly lytic bone lesion

Everolimus 10 mg p.o. daily

+

Exemestane 25 mg p.o. daily

n = 485

Placebo 10 mg p.o. daily

+

Exemestane 25 mg p.o. daily

n = 239

BOLERO-2

N=724

• Postmenopausal

• Advanced Breast Cancer (ABC)

• NSAI-refractory disease

− Recurrence during/within 12 mo of adjuvant treatment or

− Progression during/within 1 mo of treatment for advanced disease

R 2:1

PFS Based on Local Assessment at 18-mo Follow-up in BOLERO-2

Abbreviations: CI, confidence interval; EVE, everolimus; EXE, exemestane; HR, hazard ratio; PBO, placebo; PFS, progression-free survival. Yardley DA, et al. Adv Ther. 2013;30:870-884.

5

1.0

0.8

0.6

Pro

babili

ty o

f

Pro

gre

ssio

n-F

ree

Su

rviv

al

0.4

0.2

0

28 26 24 22 20 18 16 14

Time (months)

12 10 8 6 4 2 0

0 0

1 0

4 0

10 1

13 1

23 2

42 6

57 9

99 17

147 27

194 42

236 61

318 103

394 146

485 239

EVE+EXE PBO+EXE

No. at risk

HR = 0.45 (95% CI, 0.38-0.54) Log-rank P < .0001

EVE+EXE: 7.8 months PBO+EXE: 3.2 months

Censoring times

EVE+EXE (n/N = 310/485) PBO+EXE (n/N = 200/239)

Abbreviations: CI, confidence interval; EVE, everolimus; EXE, exemestane; HR, hazard ratio; PBO, placebo; PFS, progression-free survival. Yardley DA, et al. Adv Ther. 2013;30:870-884.

6

1.0

0.8

0.6

Pro

babili

ty o

f

Pro

gre

ssio

n-F

ree S

urv

ival

0.4

0.2

0

26 24 22 20 18 16 14

Time (months)

12 10 8 6 4 2 0

0 0

3 0

10 0

12 0

19 0

37 5

56 8

86 13

130 21

175 33

221 48

309 82

389 132

485 239

EVE+EXE PBO+EXE

No. at risk

HR = 0.38 (95% CI, 0.31-0.48) Log-rank P < .0001

Kaplan-Meier medians EVE+EXE: 11.0 months PBO+EXE: 4.1 months

Censoring times

EVE+EXE (n/N = 188/485)

PBO+EXE (n/N = 132/239)

PFS Based on Central Assessment at 18-mo Follow-up in BOLERO-2

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4

Hazard Ratio and 95% CI

0.38 11.00 4.10

0.32 11.33 3.94

0.50 10.84 4.17

0.41 13.86 4.17

0.38 9.40 4.11

0.33 13.83 4.14

0.36 5.72 1.61

0.39 22.18 4.21

0.37 10.91 3.94

724

449

275

137

275

274

38

106

618

N

All

Local Central

Age group

< 65

≥ 65

Region

Asia

Europe

North America

Other

Japanese patients

Japan

Non-Japan

Median PFS, mo

HR EVE+EXE PBO+EXE

0.45 7.8 3.2

0.38 8.31 2.92

0.59 6.83 4.01

0.60 8.48 4.14

0.45 7.16 2.83

0.38 8.41 2.96

0.40 4.53 1.48

0.58 8.54 4.17

0.42 7.16 2.83

Favors EVE+EXE

0.42 13.86 4.17

0.38 10.91 4.14

0.15 NA 1.45

0.39 12.45 4.21

0.35 10.91 2.79

0.43 13.14 4.14

0.37 11.01 4.11

0.27 16.59 5.82

0.46 8.31 2.89

0.43 9.56 4.07

0.19 19.52 6.51

143

547

34

435

274

184

523

318

406

573

151

Race

Asian

Caucasian

Other

Baseline ECOG performance status

0

1, 2

PgR status

Negative

Positive

Presence of visceral metastasis No

Yes

Bone only lesions at baseline

No

Yes

0.62 8.48 4.14

0.42 7.36 2.96

0.25 6.93 1.41

0.48 8.25 4.11

0.39 6.93 2.76

0.51 6.93 2.83

0.41 8.08 3.32

0.41 9.86 4.21

0.47 6.83 2.76

0.48 6.90 2.83

0.33 12.88 5.29

Favors PBO+EXE

N

Median PFS, mo

HR EVE+EXE PBO+EXE

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4

Hazard Ratio and 95% CI

Favors EVE+EXE Favors PBO+EXE Subgroup categories in white font indicate prespecified analyses. Subgroup categories in green indicate retrospective analyses. Abbreviations: EVE, everolimus; EXE, exemestane; HR, hazard ratio; PBO, placebo; PFS, progression-free survival. Yardley DA, et al. Adv Ther. 2013;30:870-884.

7

PFS Based on Local and Central Assessment

0.40 10.91 4.14

0.37 11.04 4.14

114

610

Sensitivity to prior hormonal therapy

No

Yes

0.55 6.83 2.83

0.43 8.05 3.94

Subgroup analysis of PFS by local investigator review (yellow) and central review (blue). Subgroup categories in black font indicate prespecified analyses. Subgroup categories in green indicate retrospective analyses. *Does not include patients who received neoadjuvant therapy. Abbreviations: CI, confidence interval; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; EVE, everolimus; EXE, exemestane; HR, hazard ratio; NSAI, nonsteroidal aromatase inhibitor; PBO, placebo; PFS, progression-free survival ; PgR, progesterone receptor. Yardley DA, et al. Adv Ther. 2013;30:870-884.

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 Hazard Ratio and 95% CI

0.38 11.00 4.10

0.24 19.52 6.51

0.53 8.28 4.17

0.35 8.48 2.83

0.44 10.58 5.55

0.35 11.27 4.07

0.35 13.83 4.21

0.42 7.13 2.83

724

219

232

271

231

493

538

186

N

All

Number of organs involved

1

2

Prior chemotherapy

No

Yes

Prior chemotherapy

for metastatic disease

No

Yes

Median PFS, mo

HR EVE+EXE PBO+EXE

0.45 7.8 3.2

0.40 11.50 4.37

0.52 6.70 3.45

0.41 6.93 2.56

0.53 6.97 3.45

0.41 8.18 3.19

0.46 8.31 4.07

0.38 6.11 2.69

Favors EVE+EXE Favors PBO+EXE

≥ 3

Local Central N

Median PFS, mo

HR EVE+EXE PBO+EXE

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 Hazard Ratio and 95% CI

Favors EVE+EXE Favors PBO+EXE

8

Last therapy setting

Neo/adjuvant/prevention

Advanced/metastatic

0.32 15.24 4.21

0.40 10.84 4.11

0.39 11.50 4.07

0.47 6.93 2.96

0.46 9.95 4.21

0.32 12.02 3.32

326

398

Prior use of hormonal therapy

other than NSAI

No

Yes

0.52 7.00 4.11

0.39 8.11 2.76

137

587

PFS Based on Local and Central Assessment

BALLET: Diseño del Estudio Estudio fase IIIb, multicéntrico, abierto, de acceso expandido:

• Mejor temprano (mañana)

• ES

Objetivo primario:

• Evaluar la seguridad de la combinación de EVE+EXE

Objetivo secundario:

• Caracterizar los acontecimientos adversos grado 3 y 4 en la práctica clínica

Pacientes:

Mujeres postmenopáusicas

Con CMLA/CMM RH+ HER2-

Que han progresado a IANE

previo (incluído exemestano)

Sin límite de líneas de

quimioterapia previas

En tratamiento hasta:

Toxicidad inaceptable

Progresión de la

enfermedad

Muerte

Retirada por otra razón

Reembolso del

tratamiento

EVE 10 mg/día EXE 25 mg/día

Estudio Ballet Número de pacientes Período de reclutamiento

Estudio global (14 paises europeos) 2066 Mayo 2012 a octubre 2013: 17 meses

Subpoblación española 429 (20,7%) Septiembre 2012 a julio 2013: 9 meses

BALLET: Características basales Características España

N=429

Nº Sitios metastásicos, n (%)

1-2 202 (47)

3-4 142 (33)

≥5 85 (20)

Sitio de las metástasis, n (%)

Visceral† 263 (61)

Visceral y ósea 187 (44)

Visceral solo 47 (11)

Ósea solo 115 (27)

Otras 132 (31)

Localización de las metástasis, n (%)

Ósea 332 (77)

Hígado 153 (36)

Pulmón 127 (30)

Ganglios linfáticos 101 (24)

SNC 18 (4)

Otras 142 (33)

Tiempo desde el 1er diagnóstico

Mediana en años (rango)

8.1 (0.4 – 39,9) 8.2 (0.21-44.4) (n=2039)

No disponible

Estado al diagnóstico, n (%)

CMLA 76 (18) 358 (17.3) 3 (0.6)

CMM 353 (82) 1703 (82.5) 482 (99.4)

†Pulmón, bazo, hígado, pleura o peritoneo.

Características España N=429 (20,7%)

Ballet global N=2064

Bolero 2 N= 485

Edad, mediana (rango) 61 (28 – 90) 63 (28-90) 62 (34–93)

<65 años, n (%) 250 (58) 1133 (54.8) 290 (60)

≥65 años, n (%) 179 (42) 933 (45.2) 195 (40)

IMC, mediana (rango)

Basal 27 (15 – 45) 25.7 (14.7-54.6) No disponible

Fin de tratamiento 26 (15 – 44) 24.8 (14.9-51.7)

ECOG, n (%)

0 251 (58) 1348 (65.2) 60

1 160 (37) 640 (31.0) 36

2 11 (3) 55 (2.7 2

Dato ausente 7 (2) 23 (1.1) 2

BALLET: Línea de tratamiento con Everolimus + Exemestano

212 (10.3%)

489 (23.7%)

469 (22.7 %)

887 (43.4%)

7 (0.3%)

BALLET patients were treated in later lines compared with BOLERO-2 (34% vs 61% in 1st and 2nd line)

BOLERO-2: 282 (39%)

BOLERO-2: 306 (42%)

BOLERO-2: 137 (19%)

Características basales: tto previo Tratamientos previos, n (%) Ballet España

N=429** Ballet global

N=2066 Bolero 2 N= 485

Adyuvante 35 (8) 212 (10.3) 100 (20.6)

1 105 (25) 489 (23.7) 192(39.6)

2 96 (22) 469 (22.7) 128 (26.4)

≥3 192 (45) 887 (43.0) 65 (13.3)

Anti-estrógenos, n (%)

Fulvestrant 210 (49) 868 (42.1) 82 (17)

Tamoxifeno 286 (67) 1296 (62.8) 228 (47)

Inhibidor de aromatasa esteroideo, n(%)

Exemestano 105 (25) 510 (24.7) 0

Quimioterapia, n(%)

Taxanos 278 (65) 1184 (57.4) No disponible por

agente

Solo adyuvante/neoadyuvant

e 211 (43.5)

Solo enfermedad avanzada 67 (13.8)

Análogos de pirimidinas 285 (66) 1357 (65.7)

Antraciclinas 308 (72) 1415 (68.6)

Ciclofosfamida 318 (74) 1439 (69.7)

Vinorelbina 114 (27) 519 (25.1)

Platinos 24 (6) 145 (7.0)

Bevacizumab 84 (20) 228 (11.0)

Estudio Ballet

BALLET Período de reclutamiento (semanas)

BALLET Mediana de exposición a EVE (semanas )

BOLERO 2 Mediana exposición everolimus (sem)

Mediana de exposición a EVE en primera linea (semanas)

Estudio global

76.5 15.8 24 18.1

Subpoblación española

40.5 13.1 16.1

BALLET: Mediana de exposición a everolimus

BALLET: Razones para Fin de Tratamiento

Al analizar los datos, el 100% de los pacientes había finalizado el tratamiento, la mayoría al conseguir el reembolso local de EVE (43%), progresión de la enfermedad (31%) o acontecimiento

adverso (15%)

Ballet Subpoblación

española

Ballet Global

Bolero 2: 62%

Bolero 2: 19%

BALLET: Razones de discontinuación por mes de tratamiento

Months of treatment

Nu

mb

er

of p

atie

nts

Close follow up during the first

months of treatment should lead to

early identification of AEs

BALLET España: Abandonos por AE %

Pac

ien

tes

qu

e

aban

do

nan

po

r A

A En los tres primeros meses de tratamiento, 34 (8%)

pacientes discontinuaron por AE; más frecuentes astenia (n=6), estomatitis (n=6) y

neumonitis (n=5)

BALLET España: Abandonos por AE, reducciones e interrupciones de dosis

Reducción o Interrupción de EVE BALLET España, N=429

BOLERO-2, N=482

Cambio de dosis de EVE, n (%) 238 (56) 300 (62)

Por acontecimiento adverso 224 (52) 300 (62)

Estomatitis 105 (24) 114 (24)

Astenia 30 (7)

Neumonitis 28 (7) 36 (8)

Interrupción de dosis de EVE, n (%) 226 (53) 319 (66)

Abandono del tratamiento por AA, n(%) 67 (15) 101 (19)

% P

acie

nte

s q

ue

ab

and

on

an p

or

AA

En los tres primeros meses de tratamiento, 34 (8%) pacientes discontinuaron por AE; más

frecuentes astenia (n=6), estomatitis (n=6) y neumonitis (n=5)

Acontecimientos Adversos Relacionados con EVE

Acontecimiento Adverso**

Cualquier Grado BALLET ESPAÑA

n (%)

Grado 3/4 n (%) BALLET

ESPAÑA

BOLERO2 Grado 3/4 n (%)

Estomatitis 272 (63) 40 (10) 38 (8)

Astenia 108 (25) 20 (5) 24 (5)

Erupción 76 (18) 5 (1) 5 (1)

Neumonitis 60 (14) 13 (3) 14 (3)

Diarrea 56 (13) 4 (1) 14 (3)

Falta de apetito

56 (13) 4 (1) 5 (1)

Los AAs que ocasionaron la retirada definitiva del paciente con mayor frecuencia

durante todo el período de observación del estudio fueron neumonitis, astenia y

estomatitis

Acontecimiento Adverso*

Cualquier Grado n (%)

Grado 3/4 n (%)

Cualquier AA 372 (87) 139 (32)

Tiempo medio hasta el comienzo de acontecimientos adversos de especial interés

% P

rob

abili

dad

de

even

to

Tiempo (meses)

% P

rob

abili

dad

de

even

to

Tiempo (meses)

Estomatitis

Neumonitis

BALLET: Población añosa > 70 años (N 562, 27%)

Neven P, ESMO 2015

• Reducciones de dosis: 65 vs 57% • Interrupciones: 54 vs 26% • Interrupciones definitivas: 19 vs 10,6% • Discontinuaciones por AEs: 23,8 vs 13%

BALLET vs BOLERO2

BALLET: diferencias principales

- No límite de líneas previas

- Fin de estudio por reembolso

Las características basales de BALLET son muy similares a

las pacientes incluidas en BOLERO-2

Población más pretratada (65 vs 39% en > 3ª línea)

AES causa más frecuente de discontinuación en primeros 3

meses

- Evaluaciones tempranas de toxicidad

• Perfil de seguridad bien conocido

German non-interventional trial: BRAWO

Figure 1: BRAWO study design and objectives.

22

• Postmenopausal women

• HR+, HER2– advanced

breast cancer

• No symptomatic visceral

metastasis

• Disease refractory to

nonsteroidal aromatase

inhibitors

• Treatment with EVE+EXE

according to the clinical

routine and labeling text

from the EVE SmPC

• Non-interventional study

• Patients observed for the duration

of treatment with EVE+EXE

• Observation intervals after initiating

EVE+EXE:

– 2 weeks

– 1 month

– 3 months

– Every 3 months thereafter

• Observation ends no later than

1 year after last patient enrolled

Approximately

3,000 patients at

400 sites

Start of enrollment: OCT 2012; End of enrollment: DEC 2015; End of documentation: DEC 2016

Primary Objective

•Efficacy (PFS) and impact of physical activity on efficacy (PFS)

Secondary Objectives:

•Quality of life and impact of physical activity on quality of life

•Overall response rate (ORR; complete response [CR] plus partial response [PR]) as

assessed by investigator evaluation

•Stomatitis management—prophylactic measures and treatment of stomatitis in clinical routine

•Sequence of therapies and utilization of EVE in clinical routine

BRAWO: Study Status Study Status

• 1,373 patients in third analysis

Lueftner , ESMO 2015

BRAWO: Safety

Lueftner , ESMO 2015

?

Discontinuation of Therapy With

EVE+EXEa

Patients, n (%)

(N = 500)

Progression 204 (40.8)

Adverse event 113 (22.6)

Poor compliance 4 (0.8)

Patient’s wish 69 (13.8)

Missing (including ongoing patients) 110 (22.0)

aThe data capture form asks for reason for discontinuation of documentation and reason for discontinuation of therapy as

2 separate questions. Therefore, various combinations of reasons are possible.

Jackisch, SABCS 2014

BRAWO: Study discontinuation

?

?

BRAWO: Progression-Free Survival

• Median PFS for the first 500 patients was 8.0 months (95% confidence interval [CI], 6.7-9.1)

Abbreviation: CI, confidence interval; PFS, progression-free survival.

497 Patients at Risk, n 313 195 146 109 61 25 4

26

Progression-free survival (first 500 patients)

100

Pro

bab

ilit

y o

f n

o e

ven

t, %

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Time to event, months 0 3 6 9 12 15 18 21

Median PFS = 8.0 months; 95% CI, 6.7-9.1 months

Jackisch, SABCS 2014

Everolimus en el tratamiento actual del cáncer de mama hormonosensible

• Beneficio significativo en supervivencia libre de progresión en combinación con exemestano en pacientes previamente tratados con IA

• Perfil de seguridad conocido, predecible y manejable

- Experiencia europea de fase IIB/IV (Ballet)

- Experiencia de Ballet en población española (20,7%)

- Datos adicionales de Brawo

• Maximizar el beneficio del tratamiento hormonal: Primer ejemplo

Everolimus en el tratamiento actual del cáncer de mama hormonosensible

• Beneficio significativo en supervivencia libre de progresión en combinación con exemestano en pacientes previamente tratados con IA

• Perfil de seguridad conocido, predecible y manejable

- Experiencia europea de fase IIB/IV (Ballet)

- Experiencia de Ballet en población española (20,7%)

- Datos adicionales de Brawo

• Maximizar el beneficio del tratamiento hormonal: Primer ejemplo

Everolimus en el tratamiento actual del cáncer de mama hormonosensible

• Beneficio significativo en supervivencia libre de progresión en combinación con exemestano en pacientes previamente tratados con IA

• Perfil de seguridad conocido, predecible y manejable

- Experiencia europea de fase IIB/IV (Ballet)

- Experiencia de Ballet en población española (20,7%)

- Datos adicionales de Brawo

• Maximizar el beneficio del tratamiento hormonal: Primer ejemplo

Everolimus en el tratamiento actual del cáncer de mama hormonosensible

• Beneficio significativo en supervivencia libre de progresión en combinación con exemestano en pacientes previamente tratados con IA

• Perfil de seguridad conocido, predecible y manejable

- Experiencia europea de fase IIB/IV (Ballet)

- Experiencia de Ballet en población española (20,7%)

- Datos adicionales de Brawo

• Maximizar el beneficio del tratamiento hormonal: Primer ejemplo