26/01/2020

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EVALUATION DU DFGEVALUATION DU DFG

16/12/2019CUEN

Manoir de GressyManoir de Gressy

Martin FLAMANTService d’Explorations Fonctionnelles,

Hôpital Bichat, Paris

FONCTIONNEMENT

DEBIT CARDIAQUE 5L/min

80%

DEBIT CARDIAQUE 5L/min

80%

INTRODUCTION

1 PROCESSUS INITIATEUR

Ultrafiltrat du plasma par transfert du système circulatoire vers la chambre urinaire

2 PROCESSUS MODIFICATEURS

FILTRATION GLOMERULAIRE

REABSORPTION TUBULAIRE

1 DEBIT SANGUIN RENAL 1L/minDEBIT PLASMATIQUE 600ml/min

80%

20%

DEBIT FILTRATION GLOMERULAIRE DFG = DPR x FF = 600 x 20% = 120 ml/min = 180 L/24H

80%

20%

1

DEBIT SANGUIN RENAL 1L/minDEBIT PLASMATIQUE 600ml/min

80%

20%

DEBIT FILTRATION GLOMERULAIRE DFG = DPR x FF = 600 x 20% = 120 ml/min = 180 L/24H

80%

20%

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Transport d’eau ou de solutés de la lumière tubulaire vers le capillaire péritubulaire

SECRETION TUBULAIRE

Transport de solutés du capillaire péritubulaire vers le tubule rénal

2

DFG est le meilleur marqueur de fonction rénale globale

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Diurèse = 1 à 2 l/24h

DFG = DPR x FF = 600 x 20% = 120 ml/min = 180 L/24H

299%

1%

Diurèse = 1 à 2 l/24h

DFG = DPR x FF = 600 x 20% = 120 ml/min = 180 L/24H

2299%

1%

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2

- Normal: 90-120 ml/min/1.73 m²

- Diminue avec l’âge

- Diminue de manière continue avec la baisse des fonctions du rein

- Discrétisation en stades

INTERET DE L’EVALUATION DU DFG

DIAGNOSTIC DE LA MRC

CKD FOLLOW-UPMonitoring of CKD progression

Monitoring of CKD complications

RISKS ASSOCIATED WITH CKDMetabolic complications

Cardiovascular eventsMoranne O. JASN 2002Van der Velde M. KI 2011

KDIGODE LA MRCDRUG DOSE ADAPTATION

INITIATION OF RENAL REPLACEMENT THERAPY

Cooper NEJM 2010

OUTILSMESURE DU DFG – CLAIRANCE URINAIRE

Charge filtrée

Renal clearance of substances with specific behaviour reflects GFR (Smith The Kidney 1951)

SUBSTANCE A

1/ Filtration glomérulaire libre Charge filtrée1/ Filtration glomérulaire libre . faible PM. non lié aux protéines

2/ Pas de sécrétion ni réabsorption tubulaire

Débit d’excrétion urinaire de A (UA . V) = Débit de filtration glomérulaire de A (PA . DFG).

Charge excrétée

Même si il existe une clairance extra-rénale

UA . V

PA= DFG

.

Clairance rénale (A) = DFG

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GOLD STANDARD - INULINE

Renal clearance of inulin in a healthy subject (Smith et al. J Clin. Invest. 1938; 17: 263)

GOLD STANDARD

Polymère de fructose5KDNon chargéComportement rénal idéal démontré expérimentalementPremier marqueur idéal décrit

Dosage multi-étapes important CV intra assayInterférences de dosageLong temps d’équilibration non utilisable en clairance plasmatique (pas de recours en cas de recueils urinaires incorrects)

CV global = 11.3% (Levey JASN 2009)

HISTORIQUE > TECHNIQUE

RADIPOPHARMACEUTIQUES PDC IODES

I125-Iothalamate(MW 637 Da)

99mTc-DTPA(MW 393Da)

51Cr-EDTA(MW 292Da)

Iohexol

AUTRES MARQUEURS

Liaisonprotéines

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MARQUEURS ENDOGENES - CREATININE

Alimentation

Adapté de The American Journal of Clinical Nutrition Heymsfield 1983

Clairance Créatinine = Méthode de mesure approchée

. Produit du catabolisme musculaire de la créatine

. PM

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Clairance Créatinine : Limite = Sécrétion tubulaire rénale de créatinine

CimetidineTMT/SMX

PCreat

1 A l’état stable1= 32 < 3

. Surestimation du DFG

Cl Créatinine =U . V Filtré

P

U . VSecrété

P+

PCreat

2

3

> DFG

. Surestimation du DFG

. En rapport avec une sécrétion tubulaire

. La quantité sécrétée (UVs) augmente avec la baisse du DFG

. La part relative de clairance attribuable à la sécrétion augmente avec la baisse du DFG peut atteindre 100% aux stades 5 (Clairance créatinine = 2 x DFG). La part absolue de clairance de créatinine attribuable à la sécrétion augmente avec le DFG (chez les sujets hyperfiltrants, ClCreat – DFG souvent supérieur à 50ml/min !!!)

Homéostasie de la créatinine par autolimitation

c'est la variation de la concentration plasmatique de la substance qui permet d'adapter les sorties aux entrées (la concentration n’est pas régulée et détermine l'excrétion)

Steady state1 = 3

MRCNormorénal

PCreat

2DFG

PCreat

DFG

1 1

P x DFG2

3

DFG2

3

DFGPCreat x DFG

UCreat x V

PCreat x DFG

UCreat x V

=

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CREATININE-DERIVED EQUATIONS

UCreat . VPCreat

GFR

Gault-Cockcroft (1976)

PC&G = (140-Age) x BW x 1,23(M)

1x PCreatPCreat

MDRD (Levey 2000)

PCreat1,15MDRD = 186xAge-0.203x0.742(F)x1.21(B)

1x

CKD-EPI (Levey 2009)

Pcreat αCKD-EPI = 141x0.993Agex1,018(F)x1.159(B)

1x

κ

DOSAGE DE CREATININE – METHODES

Spectro MasseGold Standard

(Sensible/ Spécifique)Coûteux

Colorimétrique (Picrate)

Utilisation couranteFaible coût

Problème spécificité

EnzymatiqueSpécifique

Coût intermédiaire en baisseUtilisation de plus en plus

largepédiatrie +++

HPLCCoûteux

(Sensible/ Spécifique)Non utilisé

Ultrafiltration

Méthode cinétiqueUtilisation courante

Moindre interférence chromogènes

Méthode standardInterférence chromogènes

CompenséRoche

Non compenséeBeckman

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DOSAGE DE CREATININE – METHPODES / ESTIMATEURS

Stevens and Levey - Clinical pharmacology & Therapeutics 2009

DOSAGE DE CREATININE – STANDARDISATION IDMS

Pour un même échantillon et une même technique de dosage, l’automate utilisé peut rendre compte d’une différence d’estimation de 5 à 10ml/min.

Standardisation du dosage

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IDMS

Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III)

Non standardisé

Coresh et al. J Am Soc Nephrol 2003

Quelle méthode de dosage utiliser pour doser la créatininémie?Quelle méthode de dosage utiliser pour doser la créatininémie?

Seules les techniques de dosage de créatinine traçables à l’IDMS doivent être utilisées

Recommandations HASRECOMMANDATIONS HAS 2011

utilisées

Les performances analytiques des méthodes enzymatiques sont supérieures à celles des méthodes de Jaffé pour les valeurs basses et normales…

(L’équation CKD-EPI a été établie sur la base des mesures effectuées au moyen de techniques enzymatiques)

…pour des raisons pratiques, l’HAS recommande les techniques enzymatiques …pour des raisons pratiques, l’HAS recommande les techniques enzymatiques dans toutes les situations cliniques.

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CGCockcroft & Gault, Nephron 1976

Référence Clairance Creat

FORMULES D’ESTIMATION DERIVEES DE LA CREATININE PLASMATIQUE

Population Hommes>Femmes n=200

Résultat ml/min

Facteurs Sexe - Age - Poids

Méthode Creat Jaffe

Standardisation IDMS NonStandardisation IDMS Non

Recommandations

(140-Age) x Poids

0.814(H ) 0.96 (F)Creat P

1.eGFR =

CGCockcroft & Gault, Nephron 1976

MDRDLevey Annals1999

Levey 2001(4vMDRD)Levey Annals 2006 (IDMS)

Référence Clairance Creat DFG (Iothalamate)

FORMULES D’ESTIMATION DERIVEES DE LA CREATININE PLASMATIQUE

Population Hommes>Femmes n=200 MRC n=2000

Résultat ml/min ml/min/1.73m²

Facteurs Sexe - Age - Poids Sexe - Age - Ethnie

Méthode Creat Jaffe Jaffe cinétique

Standardisation IDMS Non Non / OuiStandardisation IDMS Non Non / Oui

Recommandations NKF - KDOQI 2002

x Age – 0.203 x 0,742 (femme) x 1.21 (noirs)Creat P

1.

1,154

eGFR = A x

A=186 si non standardisé IDMS; A=175 si standardisé IDMS

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CGCockcroft & Gault, Nephron 1976

MDRDLevey Annals1999

Levey 2001(4vMDRD)Levey Annals 2006 (IDMS)

CKD-EPILevey Annals 2009

Stevens Kidney Int 2011

Référence Clairance Creat DFG (Iothalamate) DFG (multi)

Population Hommes>Femmes n=200 MRC n=2000 n=12150 (8250 + 3900)

Résultat ml/min ml/min/1.73m² ml/min/1.73m²

Facteurs Sexe - Age - Poids Sexe - Age - Ethnie Sexe - Age - Ethnie

Méthode Creat Jaffe Jaffe cinétique “ Enzymatique ”

Standardisation IDMS Non Non / Oui OuiStandardisation IDMS Non Non / Oui Oui

Recommandations NKF - KDOQI 2002 KDIGO 2013

eGFR = 141 x min(Scr/, 1) x max(Scr/, 1) -1.209 x 0.993Age x 1.018 [femme] x 1.159 [noirs]

250

300CKD-EPI4v-MDRD

Homme 60 ans Caucasien

MODELISATION DIFFERENTE DE LA RELATION ENTRE

CREAT P ET DFG

50

100

150

200

DFG

est

imé

0

50

0 100 200 300 400 500Creat P

eGFR = 141 x min(Scr/, 1) x max(Scr/, 1) -1.209 x 0.993Age x 1.018 [femme] x 1.159 [noirs]

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Performances et limites de CG et MDRD

Pour la population entière, biais faible pour CG et MDRD < 2 ml/mn/1.73m²

Performances globales MDRD > CGDonnées personnelles

Adapté de Froissart M. JASN 2005

Hétérogénéité des performances en sous-population

Age BMI

Froissart M. JASN 2005

Biais positif < 65 ansBiais négatif > 65 ansCG

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Recommandations HAS 2011- Meilleures performances de CKD-EPI aux valeurs normales ou élevées de DFG- Comparable à MDRD pour MRC stade 3/4/5 - Possiblement inférieur à MDRD chez les TR (Murata 2011, Nyman 2011, Masson 2013)

Recommandations HAS

Pour le diagnostic précoce et le suivi de l’IRC

Le diagnostic repose sur l’estimation du DFG par une équation validée

Quelle équation utiliser pour estimer le DFG chez l’adulte, CG, MDRD ou CKDQuelle équation utiliser pour estimer le DFG chez l’adulte, CG, MDRD ou CKD--EPI ?EPI ?

RECOMMANDATIONS HAS 2011

Le diagnostic repose sur l’estimation du DFG par une équation validée

CKD-EPI est l’équation qui présente les meilleures performances (biais, précision, exactitude) quel que soit le niveau de la fonction rénale. Elle doit être utilisée préférentiellement.

Le résultat doit être rendu en ml/min/1,73m²; il doit préciser la formule utilisée

Aucune équation n’est actuellement validée pourPatient âgés > 75 ansPoids extrêmes et variations de la masse musculairePoids extrêmes et variations de la masse musculaireAlimentation pauvre en protéines animales et patients dénutris

…le recours à la mesure du DFG par marqueur exogène peut être utile

Difficultés pour adaptation posologie… RCP mentionnent formule de CG

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Recommandations HAS

Pour le diagnostic précoce et le suivi de l’IRC

Le diagnostic repose sur l’estimation du DFG par une équation validée

Quelle équation utiliser pour estimer le DFG chez l’adulte, CG, MDRD ou CKDQuelle équation utiliser pour estimer le DFG chez l’adulte, CG, MDRD ou CKD--EPI ?EPI ?

RECOMMANDATIONS HAS 2011

Le diagnostic repose sur l’estimation du DFG par une équation validée

CKD-EPI est l’équation qui présente les meilleures performances (biais, précision, exactitude) quel que soit le niveau de la fonction rénale. Elle doit être utilisée préférentiellement.

Le résultat doit être rendu en ml/min/1,73m²; il doit préciser la formule utilisée

Aucune équation n’est actuellement validée pourPatient âgés > 75 ansPoids extrêmes et variations de la masse musculairePoids extrêmes et variations de la masse musculaireAlimentation pauvre en protéines animales et patients dénutris

…le recours à la mesure du DFG par marqueur exogène peut être utile

Difficultés pour adaptation posologie… RCP mentionnent formule de CG

+ Quel facteur Ethnique pour l’afro-européens?

+ Quelle place pour la cystatine C

Recommandations HASFORMULES ESTIMATIONS SUJET AGE

65-70 70-75 75-80 80-85 >85

Flamant AJKD 2012

Biais augmente linéairement au-delà de 65 ansModélisation âge incorrect CG(Modélisation de la perte masse musculaire avec l’age excessive)Biais moyen MDRD et CKD-EPI correct

65-70 70-75 75-80 80-85 >85

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Recommandations HASFORMULES ESTIMATIONS SUJET AGE

BIS2 = 767 x Cystatine C 0.61 x Creatinine 0.40 . Age 0.57 x 0.87 (if female)

BIS1 = 3736 x Creatinine 0.87 x age 0.95 x 0.82 (if female).

BIS2 = 767 x Cystatine C 0.61 x Creatinine 0.40 . Age 0.57 x 0.87 (if female)

Recommandations HASVALIDATION EXTERNE - BIS1

BIAIS BIAISAW30 AW30

Données personnelles

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FACTEURS AFRO-AMERICAINS CHEZ LES AFRO-EUROPEENS

Facteurs AA (1.21 MDRD et 1.159 CKDEPI excessifs)Flamant AJKD 2013

eGFR=99 x Creat -1.043 x 0.996Age x 0,770 (if female) x 1,077 (if AE)

PLACE DE LA CYSTATINE C – EVOLUTIONS RECENTES

Intérêt théoriqueProtéine non glycosylée – Inhibiteur de protéasesPM: 13 250 Da Filtration glomérulaire libreProduction cellulaire à taux constant

Indépendant Indépendant de la masse musculaire,

Très faiblement dépendantdu sexe, de l’âge (3 mois- 70 ans)

Non secrété par le tubuleRéabsorbé par le tubule et totalement dégradé

Clairance rénale DFG Clairance rénale DFG Taux plasmatique = α/DFG (et α proche de 1)

Dosage standardisé

Limites

Coût plus élevé surtout si utilisé avec la créatinine

133 x (Scyst/0,8)-0.499 x 0.996age [x0.932 if female]

Formules

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Inker. NEJM 2012

Comparaison des formules d’estimation du DFG à partir de la créatinine seule (CKD-EPI)de la cystatine C seule (CKDEPI Cys)de la cystatine C et de la créatinine (CKD-EPImix)

Large population de 5352 patients, pas de transplanté

DFGe Cystatine C seuleEst moins performante que CKDEPIAW30 entre 60 et 85% vs 75 et 88% pour DFG < 60ml/min/1.73m²

DFGe Cystatine C + CréatinineBiais idem aux autres équationsAmélioration de la précision et classificationAW15 entre 75 et 90% pour DFG < 60ml/min/1.73m²

AW30 entre 60 et 85% vs 75 et 88% pour DFG < 60ml/min/1.73m²

Taux plasmatique = α/DFG α plus variable que « prévu »

Cystatine C = Evolution > RévolutionIntérêt dans des sous-populations probablement

POPULATION GLOBALEPATIENTS

Quand faut-il privilégier une mesure du DFG ?CONCLUSION

CONDUITE PRATIQUE - CONFRONTATIONBESOINS

1- PRECISION IMPORTANTE ATTENDUEÉligibilité au don de reinDécision de double transplantation Rein-FoieDiagnostic MRC suspendu à la valeur de DFG

PERFORMANCE ESTIMATEURS INDIVIDUELLEMENT (en aveugle)

3- ESTIMATEURS ATTENDUS IMPRECISBMI extrêmesAmputationMaladie neuro-musculaireDiagnostic MRC suspendu à la valeur de DFG

Recherche…/…

2- PRECISION INTERMEDIAIRE ATTENDUE

Maladie neuro-musculaireCirrhose hépatiqueHypertrophie musculaire

4- PAS DE FACTEUR D’IMPRECISIONProduction musculaire de créatinine probablement proche de celle des congénères de même sexe

Savoir poser l’indication d’une mesure du DFG par clairance de traceur exogène