Estudio STEP Terapia Unica con …• Una exacerbación grave se definió como una caída del 30%...

Dr Negro Alvarez

Diciembre 2006www.alergomurcia.com

Estudio STEP Terapia Unica con

Formoterol/Budesonida en asmamoderado a grave

Dr José Mª Negro Alvarez

Servicio de Alergología

HU “Virgen de la Arrixaca”. Murcia

Profesor Asociado de Alergología.

Universidad de Murcia. España.

Dr Negro Alvarez


Efficacy and safety ofbudesonide/formoterol single inhaler

therapy versus a higher dose of budesonidein moderate to severe asthma.

Scicchitano R et al . Curr Med Res Opin 2004: 20:9: 1403-18

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Tres estudios realizados con Formoterol/Budesonida en terapia única son muy similares, por lo que el STEP ha sido el elegido para representarlos.

Los pacientes en el estudio STEP tuvieron más síntomas de media que en los de los estudios STEAM y STAY.

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Diciembre 2006www.rincondealergia.org

Terapia Unica con Formoterol/Budesonida®

• La terapia única con Formoterol/Budesonida (SiT)aborda un manejo completo del asma persistente con un único inhalador

• Los pacientes toman una dosis regular de mantenimiento de Formoterol/Budesonida con dosisadicionales a demanda al primer signo de síntomas

• Los pacientes no requieren de un inhalador con medicación de alivio por separado

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Meses: -0.5 0 1 3 6 9 12

* dosis liberada; inh. = inhalación(s)

STEP: Diseño del estudioEstudio doble-ciego de 12 meses de duración en asma moderado y

grave

Bud 160 µg 2 inh. 2 veces/día+ terbutalina 0.4 mg a demanda *

Terbutalina a demanda

Formoterol/Budesonida 160/4.5 µg 2 inh. 1 vez/día + 160/4.5 µg a demanda *

Terapia Unica con Formoterol/Budesonida® n=947

2 x Budesonida + SABA n=943

GCI previosR

• El estudio STEP fue un estudio doble-ciego, de doble enmascaramiento, aleatorizado, de grupos paralelos, activo controlado, multinacional, de 12 meses de duración, llevado a cabo en 1980 adultos y adolescentes con asma moderada a grave, no bien controlada con su terapia actual. Los pacientes (edad media 43 [rango11–80] años) habían usado GCI al menos 3 meses a una dosisconstante de 250–2000 (media 746) µg/día o al menos 30 días antes de entrar en el estudio, y habían experimentado al menos una exacerbación clínicamenteimportante en el último año.• Durante el periodo de pretratamiento de 2 semanas, los pacientes continuaron con su dosis de GCI más SABA a demanda. Para la aleatorización dentro del estudio, los pacientes tenían que haber tenido una puntuación de síntomas totales diarios ≥1 (rango 0–6, donde 0 = sin síntomas) en al menos 4 de los últimos 7 días del periodode preinclusión, y tomado ≤10 inhalaciones de medicación de alivio en un solo día en este periodo de preinclusión. • Los pacientes elegidos fueron aleatorizados para recibir Formoterol/Budesonida®

160/4.5 µg 2 inhalaciones una vez al día más dosis adicionales a demanda o budesónida 160 µg 2 inhalaciones dos veces al día más SABA como medicación de alivio durante 12 meses. • La variable principal de eficacia fué el tiempo hasta la primera exacerbación.

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Pacientes• Pacientes ambulatorios de 12–80 años con >1 exacerbación

importante del asma en el último año• GCI (400–1600 µg/día) durante ≥3 meses a una dosis

constante con o sin LABA• FEV1 50–90% del pronosticado con > 12% reversibilidadCriterios de Exclusion :

Cualquier infección respiratoria que afecte al asma o uso de corticoides sistémicos en los 30 días previos a la entradaNo más de 3 exacerbaciones en los últimos 6 meses querequieran corticoides orales

Criterios de aleatorización tras la preinclusión:Puntuación total de síntomas ≥1 en al menos 4 de los últimos 7 días≤10 inhalaciones de medicación de alivio en un solo día

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Datos demográficosFormoterol/Budesonida®

Terapia Unica

a incluido el uso de combinaciones fijas

2 x Budesónida+ SABA

N=947

Varones, n (%) 393 (41)Edad media, años (rango) 43 (12–79)

FEV1 medio, % del pronosticado 70

Media de la puntuación total de los síntomas, rango 0-6

1.8

LABAs, % a 45

N=943

405 (43)43 (11–80)

70

1.9

44

Dosis media de GCI al entrar(µg/día)

744(250 –2000)

748(400–2000)

Media de inhalaciones de alivio/24 hrs 1.9 2.0

Características

• Los pacientes tenían una media de FEV1 prebroncodilatador de 70% del pronosticado como normal, y una dosis media total de GCI de 746 µg/día a la entrada del estudio. Antes de entrar, el 10% de los pacientes había usado unacombinación fija de GCI y LABA como terapia de mantenimiento, con un 35% adicional usando GCI y LABAs como tratamiento concomitante.• Ambos grupos de tratamiento se emparejaron en la línea basal.

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Nivel de pretratamiento

Nivel de síntomas en el pretratamiento

**Paso 2Síntomas<1 vez/día

Despertares<1/semana

FEV1 >80% n. p.

**Paso 3Despertares≥1/semana

orFEV1 60-80% n. p.

**Paso 4Síntomas diarios

o Despertares≥4/semana

o FEV1 < 60% n. p.

83% de los pacientes en el STEP tenían asma grave persistente, de acuerdo con las guías de tratamiento

Paso 4 grave persistente

>1000 µg BDP o equivalente

34 (2%)

Grave Persistente

109 (6%)

Grave Persistente

281 (15%)

Grave Persistente

Paso 2 Leve persistente

≤500 µg BDP o equivalente

69 (4%)

Leve Persistente

120 (6%)Moderado Persistente

272 (14%)

Grave Persistente

Paso 3 Moderado Persistente

500-1000 µg BDP o equivalente

138 (7%)

Moderado Persistente

268 (14%)

Grave Persistente

599 (32%)

Grave Persistente

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Resultados

• Exacerbaciones gravesTipo y totalesTasa y riesgoCarga total

• Medida de control diaria del asmaDías libres de síntomasDespertaresUso de medicación de alivioPEF

• Uso de medicación para el asma

• Tolerabilidad

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Definición de exacerbación grave del asma(variable principal)

• Exacerbación grave definida como:• Ciclos de corticoide oral debido al asma• Tratamiento en urgencias /hospitalización por causa del asma• PEF matutino 30% menor del valor basal en 2 días consecutivos

• Exacerbaciones graves que requieran intervenciónmedica(Este análisis secundario más clínicamente relevante excluyócaídas del PEF que no necesitaron intervención)

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Exacerbaciones del asma


• Medida de control diaria del asma

Días libres de síntomasDespertaresUso de medicación de alivioPEF


• Tolerabilidad

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La Terapia Unica con Formoterol/Budesonida® condujo a una disminución de las exacerbaciones graves de todos los tipos

Total de exacerbacionesSubgrupos de exacerbaciones

100

200

300

400

500

600p<0.001

0

Ciclos de corticoidesoralesCaídas del PEF

50

100

150

200

250

300

350

0

50

100

150

200

250

300

350

0

Urgencias y/ohospitalización

5

10

15

20

25

30

35

0

331331

546546

2525

1515

324324

182182197197

134134

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Tasa de riesgo de sufrir una 1ª exacerbación con Formoterol/Budesonida en Terapia Unica comparado con

una dosis fija más alta de budesónida

Número de pacientes con eventos

0.61 (0.49,0.75) ***12594Exacerbaciones gravesExcluyendo caídas del PEF

0.61 (0. 50,0.74) ***140108Total exacerbaciones graves(variable principal)

Tasa de riesgo 1ªexacerbación2 x Bud

+ SABAFormoterol/

Budesonida TU

Exacerbación

*** p<0.001

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La terapia Unica con Formoterol/Budesonida® proporciona unareducción sostenida en el riesgo y tasa de exacerbación

a Riesgo instantáneo de la 1ª exacerbaciónb Tasa (Regresión de Poisson)

(Exacerbaciones que requieren intervención médica)Pacientes con exacerbación (%)a

Días desde la aleatorización

30

20

10

00 120 240 360

Formoterol/Budesonida TU2x BUD + SABA

Riesgo↓ 39%

p<0.001

Eventos (tasa por paciente y año)b

Tasa↓ 45%

p<0.001

0 120 240 360

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

• El primer resultado en cuanto a eficacia del estudio STEP fue el tiempo hasta la 1ªexacerbación. Fue evaluado durante los 12 meses del estudio.• Una exacerbación grave se definió como una caída del 30% del PEF matutino, un acontecimiento que requirierq de atención en urgencias y/o hospitalización, o tratamientocon corticoides orales debido a un empeoramiento de los síntomas de asma. El análisis del estudio reveló que la mayoría de las caídas de este PEF no iban acompañadas de intervención médica. Además se excluyeron estas caídas en el estudio de lo que era unaexacerbación grave.• Este análisis Kaplan–Meier muestra la probabilidad acumulada de que los pacientestengan una primera exacerbación grave que requiera intervención médica. Las curvasmuestran claramente que el tiempo hasta la primera exacerbación se prolongó en los pacientes que recibieron Formoterol/Budesonida® en terapia única, comparado con aquellos que recibieron budesonida más SABA a demanda.• La terapia única con Formoterol/Budesonida® redujo significativamente el riesgo de sufrir la 1ª exacerbación y también el riesgo de exacerbaciones que requirieranintervención médica en un 39% (p<0.001) comparado con budesonida más SABA a demanda.• En los 12 meses del periodo de tratamiento, sólo 14% de los pacientes en el grupo de terapia única con Formoterol/Budesonida® experimentó una exacerbación grave querequiriera intervención médica, comparado con 22% de los pacientes en el grupo de budesónida.

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Formoterol/Budesonida® en terapia única reduce la tasa total de exacerbaciones

300

240

180

120

60

07 28 49 70 91 119 147 175 203 231 259 287 315 343 371

2 x Budesonida + SABA (eventos 349)


300

240

180

120

60

0

7 28 49 70 91 119 147 175 203 231 259 287 315 343 371

Formoterol/BudesonidaTerapia Unica (eventos

197)

Indi

vidu

osco

n ex

acer

baci

ones

(Exacerbaciones que requieren intervención médica)

• Esta diapositiva muestra todas las exacerbaciones graves que requieren intervención médica en la población del estudio durante este. En el eje de las equis se representa el tiempo, y cadanúmero del eje de las ies representa un paciente. Cada línea (—) representa una exacerbación de un paciente. Los pacientes con más de una exacerbación se muestran como líneas extendidas en la misma posición horizontal. Las exacerbaciones graves se trataron con ciclos de 10 días de prednisolona 30 mg/día. Las exacerbaciones que duraron más de 10 días se contaron como unanueva exacerbación empezando el día 11. •El número de pacientes que experimentaron una exacerbación grave que requiriera intervenciónmédica se representa por la curva formada por las primeras exacerbaciones de pacientes. Un total de 137 pacientes en el grupo de terapia única con Formoterol/Budesonida® experimentó al menos una exacerbacion grave que requirió intervención médica, comparado con 212 pacientesen el grupo de budesónida más SABA.• En el grupo de Formoterol/Budesonida® en terapia única , menos pacientes experimentaronexacerbaciones repetidas que en el grupo de budesónida más SABA. Sólo 29 pacientes en el grupo de Formoterol/Budesonida® en terapia única experimentaron segundas exacerbacionesdurante el estudio, comparado con 52 pacientes en el grupo de budesónida. Catorce pacientes en el grupo de Formoterol/Budesonida® en terapia única tuvieron 3 ó más exacerbacionescomparado con 35 en el grupo de budesónida.• Formoterol/Budesonida® en terapia única redujo significativamente el númerom total de exacerbaciones graves que requirieron intervención médica por paciente, comparado con un incremento del doble de dosis de budesónida más SABA (egresión de Poisson p<0.001).

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Días de control del asma





• Tolerabilidad

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Formoterol/Budesonida® en Terapia Unicaproporciona un control diario mayor del asma

5

15

25

35

2 x Budesonida+ SABA

5

15

25

35

Incremento medio desde la preinclusión de días de asmacontrolado (%) a

Incremento medio desde la preinclusión de días libresde síntomas (%)


*** p<0.001

Formoterol/Budesonida

TU


TU

31 días extra de control/paciente/año

31.6 ***

23.1

33.1 ***

25.7

a días sin síntomas ni medicación de alivio

• Durante los 12 meses del estudio los pacientes con Formoterol/Budesonida® en terapia única experimentaron 40 días más libres de medicación de alivio queaquellos que recibieron terapia convencional con el doble de dosis de budesónidamás SABA a demanda (32.2 vs. 21.1% de días, respectivamente; p<0.001).• Se definió un día libre de síntomas como una noche y un día sin síntomas y sin despertares nocturnos debidos al asma. Los pacientes que recibieronFormoterol/Budesonida® en terapia única tuvieron 27 días más al año libres de síntomas que aquellos que recibieron budesónida más SABA a demanda (33.1 vs. 25.7% de días, respectivamente; p<0.001).• Se definió un día de control del asma como una noche y un día sin síntomas de asma, ni despertares ni necesidad de medicación de alivio. El tratamiento con Formoterol/Budesonida® en terapia única se tradujo en 31 días al año más de control del asma que el los que se trataron con budesónida más SABA a demanda(31.6 vs. 23.1% de días, respectivamente; p<0.001).• Estos resultados demostraron que se consigue un mayor control del asma con Formoterol/Budesonida® en terapia única, comparado con la terapia convencionalcon budesónida más medicación de alivio por separado.

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Formoterol/Budesonida® en Terapia Unica reduce el número de noches con molestias debidas al asma

*** p<0.001

12 noches extra/paciente/año sin molestias

9

13

17

21

Formoterol/Budesonida TU 2x BUD+SABA

25 Línea basal

22.6

-13.8 ***

Línea basal

23.5

-10.6

Porcentaje de nochescon despertares

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2.4

2.0

1.6

1.2

0.80 40 80 120 160 200 240 280 320 360

Formoterol/Budesonida® en Terapia Unica proporciona una reducciónsostenida del uso de medicación de alivio


Inhalaciones/día

Formoterol/Budesonida TU2 x BUD + SABA Diferencia media

0.44 inhalaciones/díap<0.001

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Formoterol/Budesonida TU2 x BUD + SABA

Formoterol/Budesonida® en Terapia Unica proporciona una mejorasostenida de la función pulmonar


PEF matutino (L/min)

370

360

350

340

3300 40 80 120 160 200 240 280 320 360

380

Cambio medio34.2 vs 13.9 L/min; p<0.001

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Uso de medicación para el asma




• Uso de medicación para el asma• Tolerabilidad

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En la mayoría de los días Formoterol/Budesonida® en Terapia Unica se administró una vez al día sin necesidad de dosis extra de alivio

0

20

40

60

80

100

Ninguno <1 >2 >4

Formoterol/Budesonida TU

62

49

75

63

1221

3 6

Número de inhalaciones/día a rescate ***p<0.001

0

0.4

0.8

1.2

1.6

2.02x BUD bd +SABA

% de días con medicación de alivio

Media de dosis/día a rescate

0.91***

1.42

•Los pacientes con Formoterol/Budesonida® en terapia única utilizaronsignificativamente menos medicación de rescate que los que utilizaron el doblede dosis de budesónida más SABA a rescate. Como se puede ver en la figura, 62% de los días estuvieron libres de tratamiento a demanda con Formoterol/Budesonida® en terapia única, mientras que solo un 49% de díasestuvieron libres de tratamiento a demanda en el grupo con doble de dosis de budesónida más SABA. •En un 75% de los días en el estudio STEP, los pacientes tratados con Formoterol/Budesonida® en terapia única usaron 0 o 1 inhalaciones al día, con una media de 0.91 inhalaciones/día comparado con una dosis media de 1.42 inhalaciones de SABA por día en el grupo de altas dosis de budesónida.•Los pacientes con Formoterol/Budesonida® en terapia única necesitaron más de 6 inhalaciones por día de medicación de rescate en menos del 1% del total de los días del estudio, mientras que los del grupo de dosis altas de budesónidarequirieron mas de 6 inhalaciones de rescate en un 2.2% de los días del estudio.

Dr Negro Alvarez


Pacientes (%)

La dosis media de GCI con Formoterol/Budesonida TU fue 464 µg/día

Media Formoterol/BudesonidaTU de dosis de corticoide100

80

0≤320

20

40

60

321–480

481–640

641–800

801–960

961–1120

1121–1280

>1280

Dosis GCI (µg/día)

86% má baja

Formoterol/Budesonida® en Terapia Unica redujolas dosis de GCI diarias comparado con doble de

dosis de budesónida

640

2x BUD bd + SABA

• Durante los 12 meses del estudio, los pacientes en el grupo de Formoterol/Budesonida® en terapia única usaron una dosis media menor de GCI que el grupo de budesónida más SABA (464 µg/día vs dosis fija de 640 µg, respectivamente).• El grupo de Formoterol/Budesonida® en terapia única tuvo una dosis de mantenimiento GCI de 320 µg/día y usaron de media 144 µg/día de medicaión de rescate.• De media, 86% de los pacientes con Formoterol/Budesonida® en terapia únicausaron ≤640 µg de GCI/día, teniendo un 70% una dosis media de ≤480 µg, a pesar de usar Formoterol/Budesonida a demanda además de como medicación de mantenimiento.• Esto demuestra el mejor control del asma proporcionado porFormoterol/Budesonida® en terapia única con una menor dosis de CGI, comparado con la terapia convencional con budesónida más medicación de aliviopor separado.

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Formoterol/Budesonida® en Terapia Unica redujo el número de días de tratamiento con corticoides sistémicos en un 44%

500

1500

2500

3500

Número de días con corticoide sistémico(en toda la población del estudio)


Formoterol/BudesonidaTerapia Unica

1,776

3,177

• Como resultado de la reducción de exacerbaciones durante los 12 meses del estudio, los pacientes en el grupo de Formoterol/Budesonida® en terapia únicatuvieron 44% menos de días de tratamiento con corticoides orales, comparadocon aquellos que recibieron budesónida más SABA a demanda (1776 vs. 3177 días de tratamiento, respectivamente).

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Tolerabilidad





• Tolerabilidad

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Formoterol/Budesonida® en Terapia Unicafue bien tolerada

PalpitaciónTemblorTaquicardia

DisfoníaCandidiasis


TU

(n=947)

Número de pacientes (%)

4 (<0.5)6 (1)3 (<0.5)

17 (2)13 (1)

2 x BUD + SABA(n=943)

8 (1)7 (1)1 (<0.5)

23 (2)11 (1)

Eventos adversos relacionadoscon el tratamiento con β2-agonistas o GCI

Además, usando Formoterol/Budesonida® a demanda junto a la dosis habitual de Formoterol/Budesonida® no pareció que se incrementara los efectos secundariosespecíficos, como se pudo pensar al usar dosis adicionales de GCI o β2-agonistas.

Dr Negro Alvarez


Formoterol/Budesonida en TerapiaUnica. Seguridad

• No se identificó ningún nuevo eventorelacionado con la seguridad con Formoterol/Budesonida en Terapia Unica

• Ambos tratamientos fueron bien tolerados, comolo demuestra:• Una incidencia similar de eventos adversos específicos de

β2-agonistas o GCI, AEs, SAEs and DAEs

• Ninguna diferencia clínicamente significatica en lasvariables de laboratorio, p-cortisol, ECG o signos vitalesfueron observados

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Resumen del estudio STEP

• Formoterol/Budesonida en Terapia Unica proporciona mayor control del asmaque una dosis fija de budesónida más SABA en asmamoderado y grave, debido a:

45% menos de exacerbaciones que requieran intervención médica12 noches menos sin despertares/paciente/año31 días más de control del asma/paciente/añoGran mejora de la función pulmonar

Formoterol/Budesonida en Terapia Unica también reduce la carga total de fármaco consiguiendo un mejor control con:Menor necesidad de medicaciónMenor necesidad de GCI, 44% menos de exposición a corticoides sistémicosEn un 62% de los días de tratamiento, este se administró sólo una vez al día

• El estudio STEP demostró claramente que Formoterol/Budesonida® en terapiaúnica proporciona un mejor control del asma que la dosis fija tradicional con budesónida más SABA, demostrado por un 44% menos de exacerbacionesgraves que requirieron intervención médica. • Los pacientes con Formoterol/Budesonida® en terapia única tuvieronsignificativamente más días libres de síntomas y días de control del asma que los tratados con budesónida.• La función pulmonar mostró mejoras significativas desde el pretratamiento con Formoterol/Budesonida® en terapia única, comparado con budesónida más SABA a demanda. • Ies importante señalar que la mejora conseguida en el control del asma con Formoterol/Budesonida® en terapia única se consiguió con menos medicación de rescate, menos dosis media diaria de CGI y una menor exposición a corticoidesorales.• Ambos tratamientos fueron bien tolerados.

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