ESBL och annan bredspektrum cefalosporinresistens hos

Gramnegativa tarmbakterier

Eva Melander

Klinisk mikrobiologi, Malmö

Betalaktamantibiotika

• Penicillner – penicillin V/G, ampicillin, amoxicillin

• Cefalosporiner – cefadroxil, cefuroxim – cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon (3:e

generationens cefalosporiner, bredspektrumcefalosporiner)

• Karbapenemer – imipenem, meropenem, ertapenem

BetalaktamantibiotikaResistensmekanismer

• Produktion av kromosomalt medierade eller plasmidmedierade betalaktamaser

• Förekomst av förändrade eller alternativa penicillinbindande proteiner

• Nedsatt permeabilitet (förlust av ytmembranproteiner, poriner)

• Aktiv utpumpning av betalaktamantibiotika (efflux)

Betalaktamaser

• Enzymer som bryter ner betalaktamantibiotika.

• Olika nedbrytningsprofil:– Penicillinaser– Cefalosporinaser– Karbapenemaser

Penicillinaser Gramnegativa tarmbakterier

• TEM1– 1964, E. coli, grekisk patient ”Temoneira”– Plasmidmedierat, överförts till andra

Enterobacteriacae– 25 % av E. coli i Sverige

• SHV1– Sulfhydryl variabel– Kromosomalt medierat hos alla K. Pneumoniae

Inhiberas av klavulansyra

CefalosporinaserGramnegativa tarmbakterier

• Kromosomalt medierade– AmpC

• Finns i liten mängd hos många Enterobacteriacae

– K1 • K. oxytoca

• Plasmidmedierade (”smittsam”, överförbar resistens)– ESBL: TEM, SHV, CTX-M– AmpC

Extended-Spectrum Beta-Lactamases”ESBL”

• Definition som gäller i världen idag:

– Bryter ner bredspektrumcefalosporiner (cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon)

– Hämmas av klavulansyra in vitro– Överförbar

Andra överförbara bredspektrumbetalaktamser

• AmpC– Alltid plasmidmedierad hos K. pneumoniae– E. coli, men även kromosomalt. Kan ej

avgöras fenotypiskt.– Hämmas inte av klavulansyra in vitro

• (OXA)

• (MBL)

• (KPC)

Historik ESBL

• 80-talets början:– En eller flera mutationer på strategiska

positioner hos TEM1 och SHV1 vilket medfört bredare nedbrytningsprofil

• Idag: TEM >130 typer, SHV > 50 typer

– 1986: första utbrottet rapporteras– Främst K. pneumoniae (även E. coli och

andra Enterobacteriacae)– Främst sjukhusvårdade patienter, svårt sjuka

Hur TEM blev ”ESBL”

ESBL idag

• Sedan 2000-talets början:– Kraftigt ökad frekvens ESBL – Främst CTX-M typ (CefoTaximas-München)

• Idag: > 40 typer, 5 subklasser

– Pandemi– Nu både E. coli och K. Pneumoniae– Ofta multiresistens, bara känsliga för karbapenemer– Både öppen och sluten vård– Utbrott (Uppsala, Kristianstad)– Fullt friska

Valverde et al, 2004

Spansk studie

Inneliggande patienter

Öppenvårdspatienter

Friska frivilliga

Prevalens %

1991 2003

0.7 11.8

0.3 5.5

- 3.7

Endemicity Sporadic reports

CTX-M-1,10,15,32

CTX-M-9,14

CTX-M-1,3,10,15

CTX-M-2, 5

CTX-M-9,14,18,19,20,21

CTX-M-4,6

CTX-M-3,15

CTX-M-1,3,15,33

CTX-M-15

CTX-M-2

CTX-M-1,15,32

CTX-M-1,3,15

CTX-M-40

CTX-M-1,15,32

CTX-M-2

CTX-M-3,15

CTX-M-15

CTX-M-9,14,17,18

CTX-M-3,15

CTX-M-3,15

CTX-M-2,4,5

CTX-M-14

CTX-M-9

CTX-M-9,16

CTX-M-2

CTX-M-1

CTX-M-9

CTX-M-3,15

CTX-M-2

CTX-M-8

CTX-M clusters

CTX-M-25

CTX-M-26

Cantón, Novais, Valverde, Machado, Peixe, Baquero, Coque.

Clin Microbiol Infect 2007; (in press)

Riskfaktorer ESBL: individen

• Öppen- och slutenvård– Hög antibiotikaanvändning, ssk

bredspektrumcefalosporiner och kinoloner

• Slutenvård – Drän, katetrar, långvarig sjukhusvistelse, svår

bakomliggande sjukdom, sjukhemsvistelse

• Öppenvård– > 60 år, diabetes, recidiverande UVI, nyligen

sjukhusvårdad, KAD

Riskfaktorer ESBL: selektion/spridning på vårdavdelning

– Dålig följsamhet till basal hygienrutiner – Högt antibiotikatryck, ssk cefalopsoriner– Piperacillin/tazobactam ”skyddande”

Lyckadeinterventioner internationellt

• Antibiotikapolicy– Minskad användning av cefalosporiner

generellt– Minskad användning av ceftazidim– Bytespreparat: piperacillin/tazobactam,

imipenem

• Skärpta vårdhygienrutiner– Kampanjer, utbildningar, inspektioner,

Konsekvenser av ESBL

• Ökad risk för mortalitet vid ESBL bakteriemi

• Förlängd vårdtid vid ESBL infektion

• Ökade kostnader förknippad med ESBL infektion/kolonisation

Sammanfattning

• Komplext– Flera arter, många enzymvarianter. Diagnostik,

definition.– Svårt sjuka---Fullt friska

• CTX-M pandemi, öppen- och slutenvård• Klara risk faktorer för selektion och spridning

– Cefalosporiner och kinoloner– Slarv med vårdhygienrutiner

• ESBL kopplat till ökad risk för mortalitet och ökade kostnader