Erik Winfree- Whiplash PCR for O(1) Computing

8/3/2019 Erik Winfree- Whiplash PCR for O(1) Computing

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W h i p l a s h P C R f o r O 1 C o m p u t i n g

E r i k W i n f r e e

C a l i f o r n i a I n s t i t u t e o f T e c h n o l o g y

w i n f r e e @ h o p e . c a l t e c h . e d u

M a y 3 1 , 1 9 9 8

A b s t r a c t T h i s p a p e r r e v i e w s t h e e x p e r i m e n t a l t e c h n i q u e o f w h i p l a s h P C R , a s i n t r o -

d u c e d i n H a g i y a e t a l . i n p r e s s , a n d p r o p o s e s a m o d e l o f c o m p u t a t i o n b a s e d o n t h i s

t e c h n i q u e i n c o m b i n a t i o n w i t h a s s e m b l y P C R S t e m m e r e t a l . 1 9 9 5 . I n t h i s m o d e l ,

b a s e d o n G O T O g r a p h s , a n u m b e r o f N P - c o m p l e t e p r o b l e m s c a n b e s o l v e d i n O 1

b i o s t e p s , i n c l u d i n g b r a n c h i n g p r o g r a m s a t i s a b i l i t y , t h e i n d e p e n d e n t s e t p r o b l e m ,

a n d t h e H a m i l t o n i a n p a t h p r o b l e m . I n a d d i t i o n , w e p r o p o s e a s i m p l e e x t e n s i o n o f

t h e e x p e r i m e n t a l t e c h n i q u e t h a t a l l o w s s i n g l e D N A s t r a n d s t o s i m u l a t e t h e e x e c u t i o n

o f a f e e d - f o r w a r d c i r c u i t , g i v i n g r i s e t o a s o l u t i o n t o t h e c i r c u i t s a t i s a b i l i t y p r o b l e m

i n O 1 b i o s t e p s .

1 I n t r o d u c t i o n

I n a n i n g e n i o u s p a p e r , H a g i y a e t a l . i n p r e s s i n t r o d u c e a n e x p e r i m e n t a l t e c h n i q u e t h e y c a l l

p o l y m e r i z a t i o n s t o p a n d t h e o r e t i c a l l y s h o w h o w b y t h e r m a l c y c l i n g , i n d i v i d u a l D N A m o l e c u l e s

c a n c o m p u t e t h e o u t p u t o f B o o l e a n - f o r m u l a s a n d - o r - n o t f o r m u l a s i n w h i c h e v e r y v a r i a b l e i s

r e f e r e n c e d a t m o s t o n c e . B e c a u s e e a c h D N A m o l e c u l e r e p e t i t i v e l y f o r m s h a i r p i n s s o t h a t i t c a n

s e r v e s i m u l t a n e o u s l y a s b o t h p r i m e r " a n d t e m p l a t e " f o r a s t o p p e d p o l y m e r a s e r e a c t i o n , A d l e -

m a n h a s d u b b e d t h i s e x p e r i m e n t a l t e c h n i q u e w h i p l a s h P C R . H a g i y a e t a l . i n p r e s s d e s c r i b e

h o w w h i p l a s h P C R c a n b e u s e d t o s o l v e t h e p r o b l e m o f l e a r n i n g - f o r m u l a s g i v e n p o s i t i v e a n d

n e g a t i v e d a t a , a n d m o r e r e c e n t l y S a k a m o t o e t a l . i n p r e s s h a s s h o w n h o w o t h e r N P - c o m p l e t e

p r o b l e m s c a n b e s o l v e d w i t h w h i p l a s h P C R

1

.

T h e m o t i v a t i o n f o r w h i p l a s h P C R b e g i n s w i t h t h e i n t e r p r e t a t i o n o f D N A p o l y m e r a s e a s a n

e n z y m a t i c T u r i n g M a c h i n e i m p l e m e n t i n g t h e s i m p l y C O P Y o p e r a t i o n . B e n n e t t 1 9 8 2 g o e s

f a r t h e r a n d i m a g i n e s d e s i g n i n g a s e t o f e n z y m e s t o s i m u l a t e t h e o p e r a t i o n o f a n a r b i t r a r y

T u r i n g M a c h i n e , b u t t h e s e i d e a s w e r e n e v e r i m p l e m e n t e d b e c a u s e o f t h e d i c u l t y o f d e s i g n i n g

e n z y m e s d e n o v o . B u t i s t h e e x i s t i n g p o l y m e r a s e e n z y m e ' s c o m p u t a t i o n a l c a p a b i l i t y l i m i t e d

t o j u s t c o p y i n g ? R e c e n t l y , L e e t e e t a l . i n p r e s s r e a l i z e d t h a t t h e h y b r i d i z a t i o n o f p r i m e r s

1

S a k a m o t o e t a l . i n p r e s s u s e t h e t e r m s u c c e s s i v e l o c a l i z e d p o l y m e r i z a t i o n t o a l l o w f o r t h e p o s s i b i l i t y o f

i n t e r m o l e c u l a r r e a c t i o n s a s w e l l a s i n t r a m o l e c u l a r r e a c t i o n s .

1



i n t h e p o l y m e r a s e c h a i n r e a c t i o n P C R p r o v i d e s i n f o r m a t i o n - b a s e d c o n t r o l o v e r t h e C O P Y

o p e r a t i o n , a n d t h a t c o m p l e x c o m p u t a t i o n s s u c h a s t h e s y m b o l i c e x p a n s i o n o f d e t e r m i n a n t s

c a n b e c a r r i e d o u t i n D N A u s i n g a s e r i e s o f P C R r e a c t i o n s . H o w e v e r , t h i s i s a v e r y l a b o r -

i n t e n s i v e s e r i e s o f l a b o r a t o r y p r o c e d u r e s , a n d i t h a s n o t y e t b e e n a t t e m p t e d e x p e r i m e n t a l l y .

H a g i y a e t a l . i n p r e s s a d d s t w o k e y i n s i g h t s : 1 t h a t p o l y m e r a s e c o p y i n g a c t i v i t y w h i c h

w a s i n i t i a t e d b y t h e p r i m e r s e q u e n c e c a n b e c o n v e n i e n t l y t e r m i n a t e d b y a s t o p s e q u e n c e "

i n t h e t e m p l a t e D N A ; a n d 2 t h a t i f t h e 3

0

e n d o f a D N A s t r a n d s e r v e s a s t h e s a m e s t r a n d ' s

p r i m e r , t h e n a n i n d i v i d u a l D N A m o l e c u l e c a n b e a s e l f - c o n t a i n e d c o m p u t a t i o n a l u n i t . I t w a s

s h o w n h o w i n a s i n g l e r e a c t i o n , e a c h D N A s t r a n d c a n i n d e p e n d e n t l y c o m p u t e t h e r e s u l t o f a

- f o r m u l a , a n d h o w t h e p r o b l e m o f l e a r n i n g - f o r m u l a s f r o m N p o s i t i v e a n d n e g a t i v e e x a m p l e s

c a n b e s o l v e d i n i n O N b i o s t e p s . W e u s e t h e t e r m b i o s t e p " t o r e f e r t o a s i n g l e l a b o r a t o r y

p r o c e d u r e . M a n y c h e m i c a l r e a c t i o n s t e p s c a n t a k e p l a c e d u r i n g a s i n g l e b i o s t e p ; i n w h i p l a s h

P C R , t h e m a n y c h e m i c a l r e a c t i o n s a r e s e q u e n c e d b y t h e r m a l c y c l i n g .

T h e D N A u s e d i n w h i p l a s h P C R h a s t h e f o r m 5

0

- s t o p

1

- n e w

1

- o l d

1

- - s t o p

n

- n e w

n

- o l d

n

-

h e a d - 3

0

. W h e n t h e 3

0

e n d h e a d o f t h e D N A s t r a n d a n n e a l s t o a D N A s e q u e n c e o l d

i

, p o l y -

m e r a s e c o p i e s t h e s e q u e n c e n e w

i

, a n d t h e p o l y m e r a s e i s s t o p p e d a n d d i s s o c i a t e s u p o n e n c o u n -

t e r i n g t h e s e q u e n c e s t o p f o r e x a m p l e , b e c a u s e t h e s t o p s e q u e n c e i s G G G a n d t h e p o l y m e r a s e

b u e r c o n t a i n s o n l y A ; T ; a n d G . T h e h e a d o f t h e D N A n o w c o n t a i n s a n e w s e q u e n c e . U p o n

t h e n e x t t h e r m a l c y c l e , t h e h e a d c a n a n n e a l t o a d i e r e n t o l d l o c a t i o n , a n d c o p y t h e c o r r e -

s p o n d i n g n e w s e q u e n c e . W e w i l l r e f e r t o t h e b a s i c D N A u n i t 5

0

- s t o p - n e w - o l d - 3

0

a s a f r a m e

a n d u s e t h e n o t a t i o n n e w o l d . I n g e n e r a l , b o l d f a c e w i l l b e u s e d w h e n r e f e r r i n g t o D N A

s e q u e n c e s , w h i l e i t a l i c s w i l l b e u s e d w h e n r e f e r r i n g t o l o g i c a l v a r i a b l e s .

W e d e s c r i b e b y e x a m p l e t h e m e t h o d g i v e n i n H a g i y a e t a l . i n p r e s s b y w h i c h a s i n g l e D N A

s t r a n d c o m p u t e s a - f o r m u l a s d u r i n g w h i p l a s h P C R . C o n s i d e r t h e - f o r m u l a f = x

1

_ x

3

̂

x

2

_ x

4

. T h i s c a n b e t r a n s l a t e d t o t h e d e c i s i o n p r o c e s s s h o w n i n F i g u r e 1 , w h e r e i n v a r i a b l e x

1

i s c h e c k e d r s t ; i f i t i s f a l s e w r i t t e n F a l s e , 0 , o r , t h e n v a r i a b l e x

3

i s c h e c k e d , e t c . D e c i s i o n

p r o c e s s e s o f t h i s f o r m a r e k n o w n a s b r a n c h i n g p r o g r a m s

2

; t h e y h a v e a l r e a d y a r i s e n i n t h e s t u d y

o f D N A c o m p u t i n g b a s e d o n a n i t y s e p a r a t i o n W i n f r e e 1 9 9 6 . H e r e w e h a v e t h e r e s t r i c t i o n

t h a t e a c h v a r i a b l e b e a c c e s s e d a t m o s t o n c e ; w e c a l l t h e s e - b r a n c h i n g p r o g r a m s . - b r a n c h i n g

p r o g r a m s c a n r e p r e s e n t m o r e f u n c t i o n s t h a n - f o r m u l a s ; i n t h e a b s e n c e o f t h i s r e s t r i c t i o n ,

b r a n c h i n g p r o g r a m s a r e p r o v a b l y m o r e c o n c i s e t h a n f o r m u l a s

3

.

T h e t r a n s l a t i o n o f a n n - v a r i a b l e - b r a n c h i n g p r o g r a m i n t o D N A m a k e s u s e o f t h e 3 n + 2 D N A

s e q u e n c e s f x

1

; x

,

1

; x

+

1

; ; x

+

4

; o u t

,

; o u t

+

g . E a c h e d g e i n t h e d i a g r a m , s a y t h e , e d g e f r o m

n o d e i t o n o d e j , i s t h e n c o n v e r t e d i n t o a D N A f r a m e x

j

x

,

i

, w h i c h m a y b e r e a d a s i f x

i

i s F a l s e , c h e c k x

j

n e x t . " A r e c u r s i v e f o r m u l a i s g i v e n i n H a g i y a e t a l . i n p r e s s t h a t c o n v e r t s

a n y - f o r m u l a d i r e c t l y i n t o a s e q u e n c e o f D N A f r a m e s , t h e p r o g r a m f r a m e s . T o t e l l t h e D N A

t h e v a l u e s o f t h e i n p u t v a r i a b l e s , w e u s e a d d i t i o n a l f r a m e s o f t h e f o r m x

+

i

x

i

, r e a d a s x

i

h a s t h e v a l u e T r u e ; " t h e s e a r e t h e d a t a f r a m e s . T h e d a t a f r a m e s a n d t h e p r o g r a m f r a m e s a r e

c o n c a t e n a t e d i n t o a s i n g l e s t r a n d o f D N A , w i t h a n i n i t i a l 3

0

h e a d s e q u e n c e c o m p l e m e n t a r y t o

x

1

. F i g u r e 2 g i v e s a f u l l s e t o f f r a m e s u s e d t o i m p l e m e n t f a n d s h o w s h o w t h e c o m p u t a t i o n

2

A l s o k n o w n a s b i n a r y d e c i s i o n d i a g r a m s .

3

F o r e x a m p l e , t h e b e s t k n o w n p r o c e d u r e f o r n d i n g a n d - o r - n o t f o r m u l a s i m p l e m e n t i n g s y m m e t r i c f u n c t i o n s

r e s u l t s i n f o r m u l a s o f s i z e O n

4 3 7

, w h e r e a s b r a n c h i n g p r o g r a m s o f s i z e O

n

2

l o g n

c a n b e a c h i e v e d .

2



++

+-

-+

--+

- +

-

- ++ -

(a)

out- out+

(b)

out- out+

x1

x2

x1

x2

x3

x4

x4

x3

F i g u r e 1 : a A b r a n c h i n g p r o g r a m f o r c o m p u t i n g t h e - f o r m u l a x

1

_ x

3

̂ x

2

_ x

4

. A p o s s i b l e i n p u t w o u l d

b e x

1

= 1 ; x

2

= 1 ; x

3

= 0 ; x

4

= 1 , w h i c h l e a d s t o o u t p u t

+

. T h e c o m p u t a t i o n f o l l o w s a p a t h t h r o u g h t h e

d i a g r a m , a n d t h u s c a n o n l y a c c e s s v a r i a b l e s i n t h e o r d e r p r e s c r i b e d . b A b r a n c h i n g p r o g r a m w h i c h d o e s n o t

c o r r e s p o n d t o a - f o r m u l a .

p r o c e e d s d u r i n g w h i p l a s h P C R : t h e h e a d i n i t i a l l y a n n e a l s t o t h e d a t a r e g i o n t o r e a d t h e v a l u e

o f x

1

; i n t h e n e x t t h e r m a l c y c l e , t h e h e a d a n n e a l s t o t h e f r a m e r e p r e s e n t i n g t h e a p p r o p r i a t e

e d g e o u t o f n o d e 1 i n t h e p r o g r a m r e g i o n , t o d e t e r m i n e w h i c h v a r i a b l e m u s t b e c h e c k e d n e x t ; i n

t h e n e x t c y c l e , t h e h e a d a n n e a l s a g a i n t o t h e d a t a r e g i o n , a n d s o o n

4

. B e c a u s e t h e h e a d m i g h t

a n n e a l t o i t s p r e v i o u s l o c a t i o n i n w h i c h c a s e t h e p o l y m e r a s e i s i m m e d i a t e l y d i s l o d g e d b y t h e

s t o p s e q u e n c e a n d n o t h i n g h a p p e n s , t h e c o m p u t a t i o n p r o c e e d s a t a p p r o x i m a t e l y 1 l o g i c a l s t e p

p e r t w o t h e r m o c y c l e s . I n t h i s f a s h i o n , e v e r y D N A s t r a n d c o m p u t e s i n p a r a l l e l , e a c h c o n t a i n i n g

i t s o w n d a t a a n d i t s o w n p r o g r a m .

I n t h e i n d u c t i v e i n f e r e n c e p r o b l e m d i s c u s s e d i n H a g i y a e t a l . i n p r e s s , o n e s t a r t s w i t h a

c o m b i n a t o r i a l l i b r a r y o f D N A r e p r e s e n t i n g a l l - f o r m u l a s o f a g i v e n s i z e . I n e a c h i t e r a t i o n ,

a p o s i t i v e o r n e g a t i v e i n p u t e x a m p l e i s e v a l u a t e d b y e a c h D N A s t r a n d : D N A r e p r e s e n t i n g

t h e i n p u t i s l i g a t e d t o a l l r e m a i n i n g D N A s t r a n d s , w h i c h a r e t h e n e v a l u a t e d i n p a r a l l e l u s i n g

w h i p l a s h P C R . T h o s e D N A s t r a n d s c o m p u t i n g t h e c o r r e c t o u t p u t v a l u e a r e r e t a i n e d , a n d t h e

p r o g r a m r e g i o n i s c u t f r o m t h e d a t a a n d h e a d r e g i o n s i n p r e p a r a t i o n f o r t h e n e x t r o u n d o f t h e

i t e r a t i o n . A f t e r a l l i n p u t e x a m p l e s h a v e b e e n p r o c e s s e d , t h e o n l y D N A p r o g r a m s t h a t r e m a i n

r e p r e s e n t - f o r m u l a s w h i c h a g r e e w i t h a l l e x a m p l e s , a n d t h e i n d u c t i v e i n f e r e n c e p r o b l e m h a s

b e e n s o l v e d i n O N b i o s t e p s .

B y s t a r t i n g w i t h a c o m b i n a t o r i a l l i b r a r y o f D N A r e p r e s e n t i n g p o s s i b l e i n p u t s , S a k a m o t o e t a l .

i n p r e s s d e s c r i b e h o w w h i p l a s h P C R c a n a l s o b e u s e d t o s o l v e o t h e r N P - c o m p l e t e p r o b l e m s ,

i n c l u d i n g c o n j u n c t i v e - n o r m a l - f o r m s a t i s a b i l i t y C N F - S A T , V e r t e x C o v e r , D i r e c t S u m C o v e r ,

a n d H a m i l t o n i a n P a t h . I n t h e n e x t t w o s e c t i o n s , w e d e v e l o p s i m i l a r r e s u l t s f o r g e n e r a l f o r m u l a

4

T h e r e s t r i c t i o n t h a t e a c h v a r i a b l e b e u s e d a t m o s t o n c e a r i s e s b e c a u s e t h e v a l u e o f t h e v a r i a b l e i t s e l f , e n c o d e d

i n D N A a s x

i

, i s u s e d t o k e e p t r a c k o f w h e r e t h e c o m p u t a t i o n i s i n t h e d e c i s i o n d i a g r a m ; i f t h e r e w e r e t w o

n o d e s w h i c h c h e c k v a r i a b l e i , t h e n t h e c o m p u t a t i o n c o u l d r e t u r n t o t h e w r o n g p l a c e i n t h e d i a g r a m b e c a u s e

t h e r e w o u l d b e t w o f r a m e s m a t c h i n g x

i

.

3



data program

(out+ x4+)

(x4+ x4)

(x4 x2+)

(x2+ x2)

(x2 x1+)

(x1+ x1)

Step 6

Step 5

Step 4

Step 3

Step 2

Step 1

(x4+ x4) (x2+ x2) (x3- x3) (x1+ x1) (out- x3+) (x2 x3- ) (out+ x4+) (out- x4-) (x4 x2+) (out+ x2-) (x2 x1+) (x3 x1-) x1

F i g u r e 2 : P r o b a b l e s e c o n d a r y s t r u c t u r e s d u r i n g t h e c o m p u t a t i o n o f t h e - f o r m u l a x

1

_ x

3

̂ x

2

_ x

4

o n

t h e i n p u t 1 1 0 1 . P r o b a b l e " i s i n t h e m i n d o f t h e a r t i s t . N o t e t h a t t h e t i c k m a r k s d e n o t e t h e s t o p s e q u e n c e ;

b e c a u s e t h e 3

0

h e a d s e q u e n c e w i l l n e v e r c o n t a i n t h e c o m p l e m e n t t o t h e s t o p s e q u e n c e , t h i s w i l l b e t h e s i t e o f a

s m a l l b u l g e i n r e g i o n s t h a t a r e s h o w n a s d o u b l e - s t r a n d e d .

s a t i s a b i l i t y F S A T , b r a n c h i n g p r o g r a m s a t i s a b i l i t y B P - S A T , I n d e p e n d e n t S e t , a n d H a m i l -

t o n i a n P a t h . W e s u g g e s t t h e a s s e m b l y g r a p h f o r m a l i s m f o r t h e a s s e m b l y P C R t e c h n i q u e , a n d

t h e G O T O g r a p h f o r m a l i s m f o r d e s c r i b i n g c o m p u t a t i o n s p o s s i b l e b y p e r f o r m i n g a s s e m b l y P C R

a n d w h i p l a s h P C R f o l l o w e d b y a s i n g l e a n i t y s e p a r a t i o n .

2 S o l v i n g F S A T i n O

1 b i o s t e p s

E v e n t h o u g h a s i n g l e s t r a n d o f D N A c a n o n l y c o m p u t e t h e r e s u l t o f a - f o r m u l a , i t i s p o s s i b l e

t o s o l v e t h e f o r m u l a s a t i s a b i l i t y p r o b l e m i n O 1 b i o s t e p s w i t h o u t t h e r e s t r i c t i o n t h a t e a c h

v a r i a b l e c a n o c c u r a t m o s t o n c e .

C o n s i d e r t h e B o o l e a n f o r m u l a f = x

1

_ x

2

̂ x

1

_ x

3

: I t i s a f u n c t i o n o f n = 3 v a r i a b l e s , a n d

i t a c c e s s e s o n e o f t h e m m o r e t h a n o n c e ; t h u s i t i s n o t a - f o r m u l a . H o w e v e r , i f w e i n t r o d u c e

t h e n e w v a r i a b l e s x

1 1

= x

1 2

= x

1

, t h e n t h e s a m e f u n c t i o n i s c o m p u t e d b y t h e - f o r m u l a

̂

f = x

1 1

_ x

2

̂ x

1 2

_ x

3

; w i t h t h e a d d i t i o n a l c o n s t r a i n t t h a t x

1 1

= x

1 2

.

4



I n g e n e r a l , i f f i s a B o o l e a n f o r m u l a i n n v a r i a b l e s i n w h i c h v a r i a b l e i i s a c c e s s e d

i

t i m e s ,

t h e n w e c a n c o n s t r u c t a - f o r m u l a

̂

f i n ̂n =

P

n

i = 1

i

v a r i a b l e s , w h i c h c o m p u t e s t h e i d e n t i c a l

f u n c t i o n f o r i n p u t w h i c h i s a p p r o p r i a t e l y c o n s t r a i n e d . S p e c i c a l l y , f o r e a c h 1 i n , w e

r e q u i r e x

i 1

= : : : = x

i

i

.

W e c a n u s e t h e b i o c h e m i s t r y o f w h i p l a s h P C R t o c o m p u t e t h e - f o r m u l a , a n d u s e t h e b i o c h e m -

i s t r y o f h y b r i d i z a t i o n t o g e n e r a t e a c o m b i n a t o r i a l l i b r a r y o f D N A r e p r e s e n t i n g a l l p o s s i b l e i n p u t s

w h i c h o b e y t h e e q u a l i t y c o n s t r a i n t s . F o l l o w i n g A d l e m a n 1 9 9 4 , t h e c o m b i n a t o r i a l l i b r a r y c o n -

s i s t s o f D N A r e p r e s e n t i n g p a t h s t h r o u g h a g r a p h . W e u s e b i p a r t i t e a s s e m b l y g r a p h s , i n w h i c h

n o d e s a r e e i t h e r b l a c k o r w h i t e a n d a r e l a b e l l e d b y d i s t i n c t s i n g l e s y m b o l s , a n d d i r e c t e d e d g e s

a r e l a b e l l e d b y s y m b o l s t r i n g s p o s s i b l y l e n g t h z e r o w h o s e s y m b o l s a r e d i s j o i n t f r o m t h o s e u s e d

a t n o d e s . E a c h s y m b o l r e p r e s e n t s a u n i q u e s e q u e n c e o f D N A . A n o l i g o i s g e n e r a t e d f o r e a c h

e d g e i n t h e g r a p h , u s i n g t h e s e q u e n c e s f o r t h e s y m b o l s o f t h e o r i g i n n o d e , t h e e d g e , a n d t h e

d e s t i n a t i o n n o d e : s i n c e t h e g r a p h i s b i p a r t i t e , e d g e s a r e e i t h e r f r o m w h i t e n o d e s t o b l a c k n o d e s

i n w h i c h c a s e s e n s e " o l i g o s a r e s y n t h e s i z e d , o r f r o m b l a c k n o d e s t o w h i t e n o d e s i n w h i c h

c a s e t h e W a t s o n - C r i c k c o m p l e m e n t a r y a n t i - s e n s e " o l i g o s a r e s y n t h e s i z e d . T h e s e o l i g o s m a y

b e m i x e d i n a s i n g l e t e s t t u b e a n d f u l l - l e n g t h p r o d u c t m a y b e g e n e r a t e d u s i n g a s s e m b l y P C R

5

S t e m m e r e t a l . 1 9 9 5 . T h i s r e a c t i o n c r e a t e s l o n g r e p e t i t i v e " D N A , w h i c h m a y t h e n b e c u t

a t a r e s t r i c t i o n s i t e t o y i e l d d e n e d - l e n g t h p r o d u c t , a n d t h e n m a d e s i n g l e - s t r a n d e d . F o r e a c h

p a t h t h r o u g h t h e g r a p h , t h e s e q u e n c e o f n o d e a n d e d g e s y m b o l s o n t h a t p a t h w i l l b e g e n e r a t e d

i n D N A b y a s s e m b l y P C R ; t h e c o m p l e m e n t a r y D N A w i l l a l s o b e g e n e r a t e d

6

. F i g u r e 3 g i v e s a n

a s s e m b l y g r a p h f o r g e n e r a t i n g a l l D N A r e p r e s e n t i n g i n p u t s w h e r e x

1 1

= x

1 2

.

P

0

P

1

P

2

P

3

P

0

x

+

1 1

x

1 1

x

+

1 2

x

1 2

x

,

1 1

x

1 1

x

,

1 2

x

1 2

x

+

2

x

2

x

,

2

x

2

x

+

3

x

3

x

,

3

x

3

F i g u r e 3 : A n a s s e m b l y g r a p h f o r g e n e r a t i n g i n p u t t o t h e f o r m u l a x

1

_ x

2

̂ x

1

_ x

3

. U p t o 2 n + 1 o l i g o s

a r e r e q u i r e d , a n d a d d i t i o n a l s y m b o l s P

i

a r e u s e d . F o r c o n v e n i e n c e , t h e n o d e P

0

i s w r i t t e n t w i c e . S i n c e t h e r e

w i l l b e a r e s t r i c t i o n s i t e i n P

0

, t h i s r e s u l t s e e c t i v e l y i n p a t h s f r o m t h e l e f t m o s t n o d e t o t h e r i g h t m o s t .

T h u s , f o r a n y - f o r m u l a

̂

f , w e c a n g e n e r a t e a c o m b i n a t o r i a l l i b r a r y o f D N A r e p r e s e n t i n g a l l

p o s s i b l e i n p u t s s a t i s f y i n g t h e e q u a l i t y c o n s t r a i n t s f x

i 1

= : : : = x

i

i

g . A f t e r a s s e m b l y o f t h e

i n p u t D N A , D N A r e p r e s e n t i n g

̂

f c a n b e l i g a t e d t o t h e e n d o f a l l i n p u t D N A , t h e w h i p l a s h

P C R r e a c t i o n p e r f o r m e d , a n d D N A w h o s e 3

0

e n d i s o u t

+

e x t r a c t e d . T h i s D N A c o n t a i n s t h e

5

T h i s t e c h n i q u e i s p r e f e r r e d o v e r a n n e a l i n g a n d l i g a t i o n d u e t o i t s i m p r o v e d y i e l d a n d a c c u r a c y ; i t w a s u s e d

i n O u y a n g e t a l . 1 9 9 7 t o c r e a t e a f u l l l i b r a r y o f 6 - b i t i n p u t s . N o t e t h a t i f t h e o l i g o s a r e s i m p l y a n n e a l e d , t h e r e

a r e g a p s i n t h e d o u b l e - s t r a n d e d D N A ; t h e s e g a p s a r e l l e d i n b y t h e p o l y m e r a s e d u r i n g a s s e m b l y P C R . I f , a s

i n A d l e m a n 1 9 9 4 , l i g a t i o n r a t h e r t h a n a s s e m b l y P C R i s p r e f e r r e d , t h e n a d d i t i o n a l o l i g o s m u s t b e g e n e r a t e d

c o m p l e m e n t a r y t o t h e f r a m e s o n t h e a n t i - s e n s e " s t r a n d s . O f c o u r s e , f o r e i t h e r l i g a t i o n o r a s s e m b l y P C R t o b e

e e c t i v e , c a r e f u l d e s i g n o f t h e o l i g o s i s r e q u i r e d ; s e e , f o r e x a m p l e D e a t o n e t a l . i n p r e s s .

6

T o b e a s s e m b l e d b y l i g a t i o n , n o g a p s m a y b e p r e s e n t i n t h e t h e s e n s e " s t r a n d ; t h e r e f o r e a l l a n t i - s e n s e "

e d g e s m u s t b e l a b e l l e d b y t h e e m p t y s t r i n g , o r a d d i t i o n a l o l i g o s c o m p l e m e n t a r y t o t h e s i n g l e - s t r a n d e d a n t i -

s e n s e " r e g i o n s m u s t b e s y n t h e s i z e d . A g e n e r a l a s s e m b l y g r a p h c a n b e e a s i l y t r a n s f o r m e d i n t o o n e s u i t a b l e f o r

l i g a t i o n b y e i t h e r o f t h e s e t w o m o d i c a t i o n s .

5



i n p u t w h i c h s a t i s e s t h e o r i g i n a l f o r m u l a f . W e h a v e s o l v e d F S A T i n O 1 b i o s t e p s g r a n t i n g

t h a t t h e n u m b e r o f t h e r m o c y c l e s n e c e s s a r i l y w i l l s c a l e w i t h t h e s i z e o f t h e f o r m u l a . T h e e x a c t

p r o c e d u r e d e s c r i b e d a b o v e c a n a l s o b e u s e d f o r t h e s l i g h t l y m o r e d i c u l t B P - S A T p r o b l e m .

3 C o m b i n a t o r i a l S e t s o f G O T O P r o g r a m s

W e w o u l d n o w l i k e t o g e n e r a l i z e t h e t e c h n i q u e s u s e d t o s o l v e F S A T . T o s o l v e F S A T , a s e q u e n c e

o f t h r e e l a b o r a t o r y p r o c e d u r e s w a s e m p l o y e d : c o m b i n a t o r i a l g e n e r a t i o n o f D N A b y a s s e m b l y

P C R , e v a l u a t i o n o f - f o r m u l a s b y w h i p l a s h P C R , a n d s e l e c t i o n o f D N A e v a l u a t i n g t o T r u e b y

a n i t y s e p a r a t i o n . H e r e w e i n t r o d u c e a n e w f o r m a l i s m t o d e s c r i b e t h e c o m p u t a t i o n s w h i c h c a n

b e p e r f o r m e d i n t h i s m a n n e r ; t h i s f o r m a l i s m s u g g e s t s s e v e r a l o p t i m i z a t i o n s a n d n e w a p p l i c a t i o n s

o f w h i p l a s h P C R .

O u r i n t e r e s t c o m e s f r o m t h e f o l l o w i n g s i m p l e o b s e r v a t i o n : O n a g i v e n s t r a n d o f p r o p e r l y c o n -

s t r u c t e d D N A , w h i p l a s h P C R c a n b e c o n s i d e r e d a s e x e c u t i n g a B A S I C p r o g r a m c o n s i s t i n g

e n t i r e l y o f G O T O s t a t e m e n t s : e . g . t h e D N A f r a m e x

j

x

i

c a n b e t h o u g h t o f a s L i n e i :

G O T O l i n e j " , o r j u s t i ! j . T h e s p e c i a l l i n e n u m b e r s " a r e S T A R T = 1 , A C C E P T = o u t

+

a n d R E J E C T = o u t

,

. T h e s e q u e n t i a l o r d e r i n w h i c h t h e G O T O s t a t e m e n t s a p p e a r s d o e s n o t

m a t t e r , b u t n o l i n e n u m b e r m a y a p p e a r o n t h e l e f t h a n d s i d e t w i c e . B y u s i n g c o m b i n a t o r i a l

s y n t h e s i s t o c r e a t e a h u g e n u m b e r o f d i e r e n t p r o g r a m s , a n d e x t r a c t i n g t h e a c c e p t i n g o n e s ,

w e a r e a b l e t o s o l v e s o m e i n t e r e s t i n g m a t h e m a t i c a l p r o b l e m s . W e d e n e a c o m b i n a t o r i a l s e t

o f G O T O p r o g r a m s u s i n g a b i p a r t i t e a s s e m b l y g r a p h w h e r e e d g e s a r e l a b e l l e d p o s s i b l y w i t h

r e p e t i t i o n b y G O T O s t a t e m e n t s a n d n o d e s a r e l a b e l l e d u n i q u e l y f r o m P

i

. W e w i l l i n s i s t t h a t

a l l p a t h s g e n e r a t e v a l i d G O T O p r o g r a m s , i n w h i c h n o l i n e n u m b e r a p p e a r s t w i c e o n t h e l e f t

h a n d s i d e

7

. T h i s i m p l i e s , a m o n g o t h e r t h i n g s , t h a t t h e g r a p h h a s n o c y c l e s .

T h u s , w e c o n s i d e r t h e f o l l o w i n g q u e s t i o n : G i v e n a g r a p h a s d e n e d a b o v e , i s t h e r e a p a t h

t h a t g e n e r a t e s a G O T O p r o g r a m t h a t r e a c h e s A C C E P T w h e n s t a r t e d a t l i n e 1 ? C a l l t h i s t h e

G O T O g r a p h s a t i s f a c t i o n p r o b l e m , o r G G - S A T . G G - S A T t h u s f o r m a l i z e s w h a t c a n b e c o m p u t e d

i n O 1 b i o s t e p s b y a p p l y i n g a s s e m b l y P C R f o l l o w e d b y w h i p l a s h P C R a n d a n i t y s e p a r a t i o n .

A s a n e x a m p l e , w e w i l l r e d u c e B P - S A T t o G G - S A T . T h r e e r e s o u r c e m e a s u r e s o f i m p o r t a n c e

a r e t h e n u m b e r o f p a t h s t h r o u g h t h e g r a p h c o r r e s p o n d i n g t o t h e n u m b e r o f D N A s t r a n d s

g e n e r a t e d ; t h e m a x i m a l l e n g t h o f t h e G O T O p r o g r a m s t h u s g e n e r a t e d c o r r e s p o n d i n g t o t h e

l e n g t h o f t h e D N A s t r a n d s ; a n d t h e s i z e , i n n u m b e r o f e d g e s , o f t h e G O T O g r a p h c o r r e s p o n d -

i n g t o t h e n u m b e r o f D N A o l i g o s t h a t m u s t b e s y n t h e s i z e d . T h e n , a s s h o w n i n F i g u r e 4 a ,

n - v a r i a b l e m - n o d e B P - S A T c a n b e s o l v e d b y c r e a t i n g 2

n

p r o g r a m s o f l e n g t h 2 m + n , u s i n g a

G O T O g r a p h o f s i z e 2 n + m . m l i n e s o f t h e p r o g r a m a r e x e d ; t h e o t h e r m l i n e s a r e g e n e r a t e d

i n i n d e p e n d e n t b l o c k s o f

i

l i n e s , w i t h t w o p o s s i b i l i t i e s f o r e a c h .

T h i s n o t a t i o n m a k e s i t o b v i o u s t h a t t h e x e d p o r t i o n o f a G O T O g r a p h i s r e d u n d a n t ; w e c a n

r e d u c e e a c h g r a p h t o a s m a l l e r o n e b y f o l l o w i n g a l l t h e G O T O s i n t h e x e d p o r t i o n . T h e

e x a m p l e i n F i g u r e 4 a r e d u c e s t o j u s t 3 n o d e s a s s h o w n i n F i g u r e 4 b . T h u s w e g e t t h e

7

D N A p r o g r a m s i n w h i c h a l i n e n u m b e r a p p e a r s m o r e t h a n o n c e o n t h e l e f t h a n d s i d e w o u l d e x e c u t e p r o b a -

b i l i s t i c a l l y .

6



a

i n p u t r e g i o n

z |

p r o g r a m r e g i o n

z |

1 ! 6

1 ! 7

2 ! 8 ; 3 ! 1 0

2 ! 9 ; 3 ! 1 1

4 ! 1 2 ; 5 ! 1 4

4 ! 1 3 ; 5 ! 1 5

6 ! 2 7 ! 3 8 ! 5 9 ! 4 1 0 ! 4 1 1 ! 5

1 2 ! , 1 3 ! + 1 4 ! + 1 5 ! ,

b

c o m b i n e d i n p u t a n d p r o g r a m r e g i o n

z |

1 ! 2

1 ! 3

2 ! 5 ; 3 ! 4

2 ! 4 ; 3 ! 5

4 ! , ; 5 ! +

4 ! , ; 5 ! +

F i g u r e 4 : R e d u c i n g B P - S A T t o G G - S A T : t h e n = 3 ; ̂n = 5 e x a m p l e . a T h e d i r e c t c o n s t r u c t i o n , c o m b i n i n g

t h e a s s e m b l y g r a p h f r o m F i g u r e 3 a n d t h e - f o r m u l a p r o g r a m f o r x

1 1

_ x

2

̂ x

1 2

_ x

3

. b T h e o p t i m i z e d

c o n s t r u c t i o n o b t a i n e d b y f o l l o w i n g G O T O s t a t e m e n t s i n t h e x e d r e g i o n o f a . A l l G O T O p r o g r a m s a r e o f

l e n g t h 5 .

i m p r o v e d t h e o r e m t h a t n - v a r i a b l e m - n o d e B P - S A T c a n b e s o l v e d b y c r e a t i n g 2

n

p r o g r a m s o f

l e n g t h m u s i n g a G O T O g r a p h o f s i z e 2 n . T h e m l i n e s a r e g e n e r a t e d i n i n d e p e n d e n t b l o c k s

o f

i

l i n e s , w i t h t w o p o s s i b i l i t i e s f o r e a c h . B e c a u s e t h i s d e c r e a s e s b o t h t h e l e n g t h o f t h e D N A

a n d t h e n u m b e r o f c y c l e s t o c o m p l e t e t h e p r o g r a m , t h i s c o n s t r u c t i o n c o u l d b e i m p o r t a n t f o r

e x p e r i m e n t s s o l v i n g B P - S A T . I t w o u l d b e i n t e r e s t i n g t o n d g e n e r a l p o l y n o m i a l - t i m e a l g o r i t h m s

f o r o p t i m i z i n g " o r c o m p r e s s i n g " a r b i t r a r y G O T O g r a p h s , i n t h e s e n s e t h a t t h e n e w g r a p h

s o l v e s t h e s a m e p r o b l e m b u t c o n t a i n s f e w e r p a t h s a n d o r s h o r t e r p r o g r a m s .

0

1

0

1

0

1

0

1

0

1 1

0

1

0

1

0

1

0

1

0

1 1

0

1

0

1

0

1

0

1

0

1 1

0 0 0 0 0

p r o g r a m r e g i o n

z |

i n p u t r e g i o n

z |

|

z

c

o

u

n

t

1

'

s

x

1

x

2

x

3

x

4

x

5

x

6

x

7

x

8

F i g u r e 5 : A G O T O g r a p h f o r s o l v i n g t h e I n d e p e n d e n t S e t P r o b l e m . I n p u t s a r e g e n e r a t e d i n w h i c h e x a c t l y

k = 3 o u t o f n = 8 v a r i a b l e s h a v e v a l u e 1 . T h e e d g e l a b e l s 0 " a n d 1 " i n c o l u m n i a r e s h o r t h a n d f o r G O T O

s t a t e m e n t s s e t t i n g t h e v a l u e o f v a r i a b l e x

i

; a s i n F S A T , v a r i a b l e s w h i c h a r e r e f e r e n c e d m o r e t h a n o n c e i n t h e

f o r m u l a m u s t b e d u p l i c a t e d , a n d t h e c o r r e s p o n d i n g e d g e s i n t h e g r a p h w i l l b e l a b e l l e d w i t h m o r e t h a n o n e

G O T O s t a t e m e n t . N o t e t h a t c o n c e n t r a t i o n r a t i o s o f t h e o l i g o s c o u l d b e a d j u s t e d t o m a k e a l l p a t h s e q u a l l y

l i k e l y f o r l i g a t i o n - b a s e d a s s e m b l y , a t l e a s t ; i t i s n o t s o c l e a r f o r a s s e m b l y P C R .

H o w e v e r , w e a r e s t i l l f a i l i n g t o f u l l y e x p l o i t t h e e x p r e s s i v e p o w e r o f t h e g r a p h ; s o f a r w e h a v e

c o n s i d e r e d o n l y e s s e n t i a l l y l i n e a r g r a p h s . I n t h e c o n t e x t o f c i r c u i t s a t i s a b i l i t y , B o n e h e t a l .

1 9 9 6 c o m m e n t e d t h a t p r o v i d i n g a r e g u l a r l a n g u a g e a s i n p u t t o t h e c i r c u i t , r a t h e r t h a n j u s t

f 0 ; 1 g

, c o u l d f o r s o m e p r o b l e m s b o t h r e d u c e t h e s i z e o f t h e c i r c u i t a n d d e c r e a s e t h e v o l u m e

7



o f D N A n e e d e d t o s o l v e t h e p r o b l e m , a n d t h a t t h e d e s i r e d n - b i t i n p u t c a n b e p r o v i d e d b y

a s s e m b l i n g D N A p a t h s t h r o u g h a g r a p h o f s i z e n M , w h e r e M i s t h e s i z e o f a n i t e s t a t e m a c h i n e

r e c o g n i z i n g t h e r e g u l a r l a n g u a g e . T h e s a m e c o m m e n t h o l d s t r u e f o r B P - S A T . A s i m p l e e x a m p l e

f o l l o w s f r o m t h e i d e a s i n B a c h e t a l . 1 9 9 6 : t h e p o l y n o m i a l t i m e 2 S A T p r o b l e m b e c o m e s N P -

c o m p l e t e w h e n g i v e n t h e r e s t r i c t i o n t h a t s a t i s f y i n g s o l u t i o n s m u s t h a v e e x a c t l y k o n e s . A n

i n s t a n c e i s t h e I n d e p e n d e n t S e t P r o b l e m , w h i c h a s k s , g i v e n a n u n d i r e c t e d g r a p h a n d a n i n t e g e r

k , i s t h e r e a s u b s e t o f k v e r t i c e s w h i c h h a v e n o e d g e s a m o n g t h e m s e l v e s ? T h e 2 - C N F f o r m u l a

w e w i l l u s e f o r t h i s p r o b l e m i s

̂

e

s = 1

x

i

s

_ x

j

s

w h e r e t h e g r a p h h a s e d g e s i

1

; j

1

: : : i

e

; j

e

a n d x

i

i n d i c a t e s m e m b e r s h i p i n t h e i n d e p e n d e n t s e t .

T h e f o r m u l a s i m p l y c h e c k s t h a t n o t w o c h o s e n v e r t i c e s h a v e a n e d g e b e t w e e n t h e m . T o s o l v e

t h e p r o b l e m , w e a s k f o r a s o l u t i o n t o t h i s f o r m u l a i n w h i c h e x a c t l y k v a r i a b l e s a r e 1 . T h i s i s

d o n e i n D N A b y g e n e r a t i n g o n l y i n p u t s w i t h k v a r i a b l e s s e t . A G O T O g r a p h f o r t h i s p r o b l e m

i s s h o w n i n F i g u r e 5 ; v a r i a b l e s u s e d m o r e t h a n o n c e m u s t b e d u p l i c a t e d , a n d t h e x e d G O T O

s t a t e m e n t s i n t h e p r o g r a m r e g i o n " c a n b e e l i m i n a t e d j u s t a s i n t h e B P - S A T o p t i m i z a t i o n .

P i 1

0 0 0 0

0 0 0 0

0 0 0 0

1 1 1 1

1 1 1 1

1 1 1 1

0 0 0 0

0 0 0 0

1 1 1 1

1 1 1 1

0 0 0 0

0 0 0 0

0 0 0 0

1 1 1 1

1 1 1 1

1 1 1 1

1

2

3

4

5 6

7

1 2

5

3

4

6 5

4

2

3

6

7

2

5

32

4

4

6

3

2

1 2

1 2

4 5

4 5

2 3

2 3

2 3

2 3

5 6

5 6

3 4

3 4

3 4

3

4 5

6

2 3

5

6

4 5

2

3

4 5

6 7

6 7

6 7

3 4

3 4

2 3

5

6

4 5

5 6

4

5

6 7

3 4

2

3

P i P i P i P i P i P i2 3 4 5 6 7

(b)(a)

F i g u r e 6 : S o l v i n g t h e H a m i l t o n i a n P a t h P r o b l e m : A g r a p h G a a n d i t s c o r r e s p o n d i n g G O T O g r a p h G G

b . T h i s i s A d l e m a n ' s e x a m p l e w i t h 2 a d d i t i o n a l e d g e s a d d e d t o p r e v e n t p r u n i n g f r o m s i m p l i f y i n g t h e G O T O

g r a p h t o t r i v i a l i t y . F o r c o n v e n i e n c e t h e n o d e s s h o w o n l y t h e v e r t e x i n d e x i , a n d n o t t h e f u l l s y m b o l P

i

k

.

A s a n a l e x a m p l e , w e c o n s i d e r t h e H a m i l t o n i a n P a t h P r o b l e m H P P s o l v e d i n A d l e m a n

1 9 9 4 . O u r p r o c e d u r e b e g i n s b y c o n v e r t i n g i n p o l y n o m i a l t i m e t h e o r i g i n a l g r a p h G i n t o a

G O T O g r a p h G G . S u p p o s e G h a s n v e r t i c e s ; t h e n G G w i l l h a v e n

2

v e r t i c e s , a r r a n g e d i n l a y e r s ,

s u c h t h a t i f t h e r e i s a n e d g e i ; j i n G , t h e n i n t h e G O T O g r a p h , f o r e a c h k 2 f 2 n g t h e r e

i s a n e d g e P

i

k , 1

; P

j

k

, l a b e l l e d i ! i + 1 w i t h A C C E P T = n . S i n c e w e a r e o n l y i n t e r e s t e d

i n p a t h s f r o m v e r t e x 1 t o v e r t e x n , w e p r u n e t h e n e w g r a p h t o i n c l u d e o n l y v e r t i c e s w h i c h m a y

b e r e a c h e d f r o m P

1

1

a n d w h i c h m a y r e a c h P

n

n

; t h i s d y n a m i c p r o g r a m m i n g p r o b l e m t a k e s t i m e

O n

2

o n a n e l e c t r o n i c c o m p u t e r . W e n o w h a v e t h e G O T O g r a p h G G , a s s h o w n i n F i g u r e 6 .

I f G h a s E e d g e s , t h e n G G r e q u i r e s l e s s t h a n E

2

o l i g o s .

E v e r y p a t h t h r o u g h G G r e p r e s e n t s a l e n g t h n p a t h t h r o u g h G f r o m v e r t e x 1 t o v e r t e x n . A

H a m i l t o n i a n p a t h w i l l c o n t a i n , i n s o m e o r d e r , t h e f r a m e s

f 1 ! 2 ; 2 ! 3 ; ; n , 1 ! A C C E P T g ;

8



a n d t h u s t h e G O T O p r o g r a m , a s e x e c u t e d b y w h i p l a s h P C R , w i l l p r o c e e d t o A C C E P T . A l l

o t h e r p a t h s w i l l d u p l i c a t e s o m e f r a m e a n d l a c k a n o t h e r t h e s e G O T O p r o g r a m s w i l l t e r m i -

n a t e a n d n e v e r r e a c h A C C E P T . C o n s e q u e n t l y , e x t r a c t i o n o f D N A c o n t a i n i n g t h e A C C E P T

s e q u e n c e w i l l i d e n t i f y t h e H a m i l t o n i a n p a t h , a n d w e h a v e s o l v e d H P P i n O 1 s t e p s .

4 S i n g l e - S t r a n d C o m p u t a t i o n o f B o o l e a n C i r c u i t s

U s i n g w h i p l a s h P C R i n t h e m a n n e r s u g g e s t e d i n H a g i y a e t a l . i n p r e s s , w h e r e e x a c t l y o n e

s y m b o l i s c o p i e d i n e a c h p o l y m e r i z a t i o n s t o p s t e p , g i v e s e a c h s t r a n d e x a c t l y t h e c o m p u t a t i o n a l

p o w e r o f a G O T O p r o g r a m , a n d n o m o r e . H o w e v e r , w h i p l a s h P C R m a y g i v e e a c h s t r a n d m o r e

c o m p u t a t i o n a l p o w e r , i f c o p y i n g m o r e t h a n o n e s y m b o l i s e x p e r i m e n t a l l y f e a s i b l e . T h e i d e a i s

t h i s : w h e n t h e h e a d o f t h e D N A s t r a n d i s b e i n g e x t e n d e d , i t m i g h t n o t o n l y c h a n g e t h e s t a t e "

o f t h e h e a d b u t a l s o a d d a n e w p r o g r a m " f r a m e .

S u p p o s e f o r t h e m o m e n t t h a t t h e v a r i a b l e s x

i

a r e e n c o d e d b y x

i

; x

+

i

; x

,

i

u s i n g A , T , a n d C , a n d

t h a t t h e n e w g a t e v a r i a b l e s g

i

a r e e n c o d e d b y g

i

; g

+

i

; g

,

i

u s i n g e x c l u s i v e l y A a n d T . G a n d C a r e

r e s p e c t i v e l y u s e d f o r r e p r e s e n t i n g t h e s t o p s e q u e n c e a n d i t s c o m p l e m e n t . T h e p o l y m e r i z a t i o n

b u e r s t i l l i n c l u d e s A , T , a n d G , b u t n o t C . T h e r e s t r i c t e d a l p h a b e t u s e d f o r t h e g a t e s y m b o l s

m a k e s d e s i g n i n g D N A s e q u e n c e s a m o r e d i c u l t t a s k

8

, b u t i t i s n e c e s s a r y f o r t h e c o n s t r u c t i o n

w e g i v e b e l o w b e c a u s e n o w a g a t e s y m b o l c a n b e c o p i e d b y p o l y m e r a s e t w i c e d u r i n g w h i p l a s h

P C R .

I n o u r o r i g i n a l d i s c u s s i o n o f b r a n c h i n g p r o g r a m s , a + e d g e f r o m t h e n o d e r e a d i n g x

7

t o t h e

n o d e r e a d i n g x

4

w o u l d b e e n c o d e d b y t h e f r a m e x

4

x

+

7

. D u r i n g b i o c h e m i c a l e x e c u t i o n w i t h

w h i p l a s h P C R , a t r a n s i t i o n t h r o u g h t h i s e d g e w o u l d e n t a i l h a i r p i n f o r m a t i o n w i t h b i n d i n g t o

x

+

7

a n d p o l y m e r a s e e x t e n s i o n c o p y i n g x

4

, a s s h o w n i n F i g u r e 7 a . O u r n e w p r o p o s a l i n v o l v e s

c o p y i n g m o r e t h a n x

4

d u r i n g t h e p o l y m e r a s e e x t e n s i o n , t h e r e b y m e m o r i z i n g a n i n t e r m e d i -

a t e r e s u l t o f t h e c o m p u t a t i o n . I n F i g u r e 7 b w e s h o w t h e e x e c u t i o n o f a n e n h a n c e d f r a m e

x

4

g

+

8

g

8

g

,

5

g

5

x

+

7

. H e r e , t h e o r i g i n a l D N A e n c o d e s f o r t h e a n t i - s e n s e " o f a v a l i d f r a m e ,

a n d t h u s t h e f r a m e i s i n a c t i v e , o r h i d d e n . T h e t w o h i d d e n f r a m e s p r e s e n t h e r e a r e i n t e n d e d t o

a s s i g n v a l u e s t o n e w v a r i a b l e s g

5

a n d g

8

, b u t t h a t a s s i g n m e n t w i l l n o t b e c o m e e e c t i v e w h i l e

t h e f r a m e i s s t i l l h i d d e n . H o w e v e r , i f t h e e n h a n c e d f r a m e i s e x e c u t e d , t h e h i d d e n f r a m e s a r e

c o p i e d a s s e n s e " f r a m e s o n t o t h e g r o w i n g 3

0

e n d o f t h e D N A , t h u s a c t i v a t i n g t h e h i d d e n f r a m e s

f o r p o t e n t i a l f u t u r e u s e . T h e n a l 3

0

s e q u e n c e o f t h e D N A w i l l s t i l l b e x

4

, w h i c h w i l l d e t e r m i n e

t h e i m m e d i a t e c o u r s e o f t h e c o m p u t a t i o n a s u s u a l .

A t s u b s e q u e n t p o i n t s i n t h e e v a l u a t i o n , r e f e r e n c e c a n b e m a d e t o l o o k f o r t h e v a l u e s o f g

5

o r g

8

.

T h e s e v a l u e s w i l l b e f o u n d b y t h e h e a d h y b r i d i z i n g t o t h e n e w l y a c t i v a t e d f r a m e s a n d c o p y i n g

t o t h e G G G s t o p s e q u e n c e o n l y n o w t h e h e a d w i l l n o t b e h y b r i d i z i n g t o t h e i n p u t " p a r t o f

t h e D N A , b u t t o p a r t o f t h e g r o w i n g h e a d h i s t o r y " i t s e l f .

8

A n e x p a n d e d D N A a l p h a b e t , m a k i n g u s e o f a r t i c i a l b a s e p a i r s w h i c h a r e b o t h h i g h l y s p e c i c a n d c a n b e

i n c o r p o r a t e d b y D N A p o l y m e r a s e , w o u l d a l l o w g r e a t e r e x i b i l i t y i n s e q u e n c e d e s i g n ; i n d e e d , S a k a m o t o e t a l .

i n p r e s s r e p o r t s p r e l i m i n a r y s t u d i e s o f u s i n g i s o - C a n d i s o - G S w i t z e r e t a l . 1 9 9 3 i n w h i p l a s h P C R . I f t h i s

c h e m i s t r y i s s u c c e s s f u l , t h e v a r i a b l e s x

i

a n d g

i

c o u l d b e e n c o d e d u s i n g A , T , C , a n d G ; t h e s t o p s e q u e n c e c o u l d

b e i s o - G - i s o - G - i s o - G a n d i t s c o m p l e m e n t i s o - C - i s o - C - i s o - C ; a n d t h e p o l y m e r i z a t i o n b u e r c o u l d c o n t a i n A , T ,

C , G , a n d i s o - G .

9



a

G G G G G G G G G

x

4

x

+

7

b

G G G

C C C C C C

G G G

x

4

g

8

g

+

8

g

5

g

,

5

x

+

7

g

8

g

+

8

g

5

g

,

5

G G G G G G

+ x7

x4

+ x7

x4

+g8

-g5

F i g u r e 7 : a T h e p o l y m e r i z a t i o n s t o p s t e p o n a s t a n d a r d f r a m e , w h e r e a s i n g l e s y m b o l i s c o p i e d , a n d i t s

r e p r e s e n t a t i o n a s a n e d g e i n a B P . b T h e p o l y m e r i z a t i o n s t o p s t e p o n a n e n h a n c e d f r a m e , w h e r e t w o h i d d e n

f r a m e s a r e m a d e a c t i v e , a n d i t s r e p r e s e n t a t i o n a s a n e d g e i n a W O B P .

W h a t i s t h e u s e o f a c t i v a t i n g h i d d e n f r a m e s ? T h e p o s s i b i l i t y o f m e m o r i z i n g i n t e r m e d i a t e r e s u l t s

g i v e s r i s e t o a m o d e l o f c o m p u t a t i o n t h a t w e c a l l w r i t e - o n c e b r a n c h i n g p r o g r a m s W O B P

9

. E a c h

n o d e s t i l l h a s t w o o u t g o i n g e d g e s , o n e l a b e l e d + a n d t h e o t h e r , ; h o w e v e r , e d g e s m a y n o w

a l s o h a v e t h e a d d i t i o n a l l a b e l s g

i

, w h i c h i n d i c a t e t h a t t h e v a r i a b l e g

i

i s t o b e a s s i g n e d t h e

v a l u e + o r , . F o r i m p l e m e n t a t i o n u s i n g w h i p l a s h P C R , a r e s t r i c t i o n i s i m p o s e d : a g a i n , a g i v e n

v a r i a b l e m a y b e r e a d a t m o s t o n c e , a n d n o d e s m a y b e l a b e l e d t o r e a d a n y i n p u t v a r i a b l e x

i

o r

a n y g a t e v a r i a b l e g

i

, s o l o n g a s a l l p a t h s t o a g i v e n n o d e h a v e a s s i g n e d e x a c t l y o n e v a l u e t o t h e

g a t e v a r i a b l e b e i n g r e a d

1 0

. W e c a l l t h e s e r e s t r i c t e d p r o g r a m s - W O B P .

+ -

-g1

-g2+g2

+g3 -g3

x1

+g1 -

+

-++g5

+g6

-g5-g6

-g6

-g5x3

x2

(b)

x2

x3

x1

(a)

F i g u r e 8 : a I n p u t v a r i a b l e s w i t h m u l t i p l e f a n - o u t a r e h a n d l e d b y r e a d i n g t h e m o n c e , a n d w r i t i n g m u l t i p l e

d i s t i n c t g a t e v a r i a b l e s w h i c h m a y s u b s e q u e n t l y b e r e a d o n c e e a c h . b T h e t r a n s l a t i o n o f a g a t e w i t h f a n - o u t 2

i n t o a w r i t e - o n c e b r a n c h i n g p r o g r a m r e q u i r e s t w o d e c i s i o n n o d e s o n l y o n e o f w h i c h i s g u a r a n t e e d t o b e u s e d .

T w o n e w g a t e v a r i a b l e s a r e w r i t t e n . T o t r a n s l a t e a n e n t i r e c i r c u i t , r s t t h e i n p u t v a r i a b l e s a n d t h e n t h e g a t e s

w o u l d b e p r o c e s s e d i n l i n e a r o r d e r i n t h e b r a n c h i n g p r o g r a m . C l e a r l y , m u c h m o r e e c i e n t t r a n s l a t i o n s a r e

p o s s i b l e ; f o r e x a m p l e , g a t e s w i t h f a n - o u t 1 n e e d n o t b e m e m o r i z e d .

- W O B P a r e a t l e a s t a s c o n c i s e a s c i r c u i t s

1 1

; a c i r c u i t w i t h n i n p u t s a c c e s s e d i n t o t a l ^ n t i m e s ,

a n d g g a t e s w i t h t o t a l g a t e f a n - o u t p c a n b e i m p l e m e n t e d i n a - W O B P u s i n g n o m o r e t h a n

9

T h i s m o d e l c a n a l s o b e u s e d t o d e s c r i b e D N A c o m p u t a t i o n p e r f o r m e d b y a s e q u e n c e o f a n i t y s e p a r a t i o n s

a n d l i g a t i o n s , a s i n B o n e h e t a l . 1 9 9 6 .

1 0

A g a i n , w e h a v e a p r o b a b i l i s t i c m o d e l i f t h i s r e s t r i c t i o n i s v i o l a t e d .

1 1

T h e c o n v e r s e i s a l s o t r u e : a c i r c u i t c a n b e c o n s t r u c t e d i n w h i c h u s u a l l y t w o g a t e s a r e u s e d f o r e a c h e d g e

1 0



n + 2 g n o d e s a n d ^ n + p g a t e v a r i a b l e s

1 2

. T h e s i m p l e c o n s t r u c t i o n u s e s t h e b u i l d i n g b l o c k s s h o w n

i n F i g u r e 8 . F i r s t , e a c h i n p u t v a r i a b l e x

i

i s r e a d a n d d u p l i c a t e d i n t o

i

n e w v a r i a b l e s , s o e v e r y

s u b s e q u e n t r e a d u s e s a u n i q u e v a r i a b l e . T h e n , e a c h c i r c u i t g a t e i s p r o c e s s e d i n t u r n , a n d i t s

o u t p u t i s s t o r e d i n a n e w g a t e v a r i a b l e o r v a r i a b l e s , i f t h e g a t e h a s f a n o u t g r e a t e r t h a n u n i t y .

T h e t r a n s l a t i o n o f a s m a l l c i r c u i t i s s h o w n i n F i g u r e 9 . T h u s , w e c a n t h e o r e t i c a l l y s o l v e t h e

c i r c u i t - S A T p r o b l e m i n o n e p o t " u s i n g w h i p l a s h P C R .

I n t h e c a s e s h o w n i n F i g u r e 9 , a m u c h s m a l l e r - W O B P e s s e n t i a l l y a B P e x i s t s w h i c h c o m p u t e s

t h e s a m e f u n c t i o n , p o i n t i n g o u t t h a t o u r c o n s t r u c t i o n o f a - W O B P f r o m a c i r c u i t i s n o t t h e

m o s t e c i e n t c o n s t r u c t i o n p o s s i b l e . H o w e v e r , f o r m o r e d i c u l t p r o b l e m s , c i r c u i t s c a n b e m u c h

m o r e e c i e n t t h a n b r a n c h i n g p r o g r a m s

1 3

. T h i s m e a n s t h a t a x e d s i z e C S A T p r o b l e m m a y b e

m o r e d i c u l t t h a n a B P - S A T p r o b l e m o f t h e s a m e s i z e .

O n e s e r i o u s c o n c e r n i s t h a t t h e p r o b l e m o f s e c o n d a r y s t r u c t u r e i n t e r f e r i n g w i t h t h e p r o g r e s s o f

t h e c o m p u t a t i o n i s m a d e w o r s e . F i r s t , i n o p p o r t u n e " h y b r i d i z a t i o n n o w i n v o l v e s m u c h l o n g e r

s u b s e q u e n c e s , r e s u l t i n g i n m a n y t h e r m o c y c l e s i n w h i c h n o p r o g r e s s i s m a d e . S e c o n d l y , n e w l y

a c t i v a t e d f r a m e s a r e l o c a t e d i n t h e h e a d h i s t o r y " r e g i o n o f t h e D N A , w h i c h i s l i k e l y t o b e

i n v o l v e d i n s e c o n d a r y s t r u c t u r e . E x p e r i m e n t a l i n v e s t i g a t i o n i s r e q u i r e d t o s e e h o w s e r i o u s t h e

p r o b l e m s w i l l b e .

5 C o n c l u s i o n s a n d F u t u r e D i r e c t i o n s

L i k e o t h e r f o r m s o f D N A c o m p u t a t i o n , i t s e e m s t h a t w h i p l a s h P C R c a n ' t b y i t s e l f c o m p e t e

w i t h e l e c t r o n i c c i r c u i t s u n l e s s t h e r e a r e s i g n i c a n t a d v a n c e s i n t h e c o n t r o l o f t h e b i o c h e m i s t r y .

H o w e v e r , t h e c o m p u t a t i o n a l p o w e r o f w h i p l a s h P C R i n t h e o r y s u g g e s t s t h a t o n e - p o t "

b i o c h e m i c a l r e a c t i o n s h a v e m o r e p o t e n t i a l f o r c o m p u t a t i o n t h a n p r e v i o u s l y t h o u g h t . C o n c e i v -

a b l y , w h i p l a s h P C R c o u l d b e c o m b i n e d w i t h o t h e r k i n d s o f D N A p r o c e s s i n g e i t h e r s t e p w i s e

o r w i t h i n t h e o n e p o t " b i o c h e m i c a l r e a c t i o n . F o r e x a m p l e , w e c a n c o n s i d e r m o d i c a t i o n s o f

w h i p l a s h P C R w h e r e i n D N A s t r a n d s n o t o n l y g r o w t h o u g h p o l y m e r i z a t i o n , b u t a l s o s h r i n k d u e

t o o t h e r e n z y m e a c t i v i t y e . g . r e s t r i c t i o n e n d o n u c l e a s e s o r t o p o i s o m e r a s e s . A n o p e n t h e o r e t i c a l

q u e s t i o n i s h o w t o u s e n o n - d e t e r m i n i s m d u r i n g w h i p l a s h P C R : w e h a v e a l r e a d y d i s c u s s e d t h e

c a s e w h e r e t h e s o l u t i o n t o a p r o b l e m i s f o u n d b y r s t u s i n g n o n d e t e r m i n i s t i c s t e p s i n t h e g e n e r -

a t i o n o f t h e D N A , a n d t h e n u s i n g d e t e r m i n i s t i c s t e p s d u r i n g t h e e x e c u t i o n o f t h e p r o g r a m , b u t

w h i p l a s h P C R c o u l d e q u a l l y w e l l b e u s e d t o p e r f o r m n o n d e t e r m i n i s t i c s t e p s b y h a v i n g m u l t i p l e

f r a m e s m a t c h i n g t h e c u r r e n t h e a d s t a t e .

i n t h e W O B P t o t e s t i f t h e e d g e w a s t r a v e r s e d d u r i n g c o m p u t a t i o n . T h u s a c i r c u i t w i t h 3 m g a t e s c a n b e

c o n s t r u c t e d f r o m a W O B P w i t h m n o d e s .

1 2

J u s t 2 g n o d e s a n d p g a t e v a r i a b l e s a r e r e q u i r e d i f w e a l l o w p r e p a r i n g t h e i n p u t w i t h d u p l i c a t e d v a r i a b l e s ,

a s i n t h e F S A T c o n s t r u c t i o n .

1 3

A s a s i m p l e e x a m p l e , a n a r b i t r a r y s y m m e t r i c f u n c t i o n c a n b e i m p l e m e n t e d i n a c i r c u i t o f s i z e O n , b u t t h e

b e s t c o n s t r u c t i o n f o r b r a n c h i n g p r o g r a m s r e q u i r e s O

n

2

l o g n

n o d e s .

1 1



(a)

x3

x2

x3

-

-

-

-

-

-

-

-+

out+ out-

+

-g7

+

+

g4+g8

+g8-g8

-

-+

g7

g8-g9

+g9

-g9

+g10

-g10-g10

-

-+

+

+

+

g9

g5+g11

+g11

-g11

+

g10

g6+g12

+g12

-g12g11

g12

+ -

+ -

+g1 -g1

-g2+g2

x1

+ -

+g3

+g4

-g3

-g4

+g5

+g6

-g5

-g6

x2

x3

g1

g3

+

+ +g7

+g7

g2

(b)

-

-

--

-

+ -

+ -

+g1 -g1

-g2+g2

+g3

+g4

-g3

-g4

x2

x3

x1

+

+

+ +

+

out+ out-

g2

g3

g1

g4

(c)

F i g u r e 9 : T h e t r a n s l a t i o n o f a 3 i n p u t , 6 g a t e X O R c i r c u i t i n t o a - W O B P . a t h e c i r c u i t , b t h e - W O B P

g e n e r a t e d b y o u r c o n s t r u c t i o n , c a m u c h s i m p l e r - W O B P g e n e r a t e d b y h a n d .

1 2



6 A c k n o w l e d g e m e n t s

I l i k e t o t h a n k T a k a s h i Y o k o m o r i f o r i n v i t i n g m e t o C h o f u , J a p a n , w h e r e t h i s d o c u m e n t w a s

c o n c e i v e d ; t h i s t r i p w a s s u p p o r t e d b y t h e J a p a n S o c i e t y f o r t h e P r o m o t i o n o f S c i e n c e R e s e a r c h

f o r t h e F u t u r e " P r o g r a m , p r o j e c t J S P S - R F T F 9 6 I 0 0 1 0 1 . A l s o , t h a n k s t o M a s a n o r i A r i t a ,

D a i s u k e K i g a , K e n s a k u S a k a m o t o , S h i g e y u k i Y o k o y a m a , a n d M a s a m i H a g i y a f o r d i s c u s s i o n s ;

a n d t o L e n A d l e m a n f o r s u g g e s t i n g t h e n a m e w h i p l a s h P C R " a n d t h e H P P e x a m p l e . T h i s

w o r k h a s b e e n s u p p o r t e d b y t h e N a t i o n a l I n s t i t u t e f o r M e n t a l H e a l t h T r a i n i n g G r a n t 5

T 3 2 M H 1 9 1 3 8 - 0 7 , G e n e r a l M o t o r s ' T e c h n o l o g y R e s e a r c h P a r t n e r s h i p s p r o g r a m , a n d b y t h e

C e n t e r f o r N e u r o m o r p h i c S y s t e m s E n g i n e e r i n g a s a p a r t o f t h e N a t i o n a l S c i e n c e F o u n d a t i o n

E n g i n e e r i n g R e s e a r c h C e n t e r P r o g r a m u n d e r g r a n t E E C - 9 4 0 2 7 2 6 .

R e f e r e n c e s

L e o n a r d M . A d l e m a n . M o l e c u l a r c o m p u t a t i o n o f s o l u t i o n s t o c o m b i n a t o r i a l p r o b l e m s . S c i e n c e ,

2 6 6 : 1 0 2 1 1 0 2 4 , 1 9 9 4 .

E r i c B a c h , A n n e C o n d o n , E l t o n G l a s e r , a n d C e l e n a T a n g u a y . D N A M o d e l s a n d A l g o r i t h m s f o r

N P - c o m p l e t e P r o b l e m s , p a g e s 2 9 0 2 9 9 . I E E E C o m p u t e r S o c i e t y P r e s s , 1 9 9 6 .

C h a r l e s H . B e n n e t t . T h e t h e r m o d y n a m i c s o f c o m p u t a t i o n a r e v i e w . I n t e r n a t i o n a l J o u r n a l o f

T h e o r e t i c a l P h y s i c s , 2 1 1 2 : 9 0 5 9 4 0 , 1 9 8 2 .

D a n B o n e h , C h r i s D u n w o r t h , R i c h a r d J . L i p t o n , a n d J i r

i S g a l l . O n t h e c o m p u t a t i o n a l p o w e r

o f D N A . D i s c r e t e A p p l i e d M a t h e m a t i c s , 7 1 : 7 9 9 4 , 1 9 9 6 .

R . D e a t o n , R . C . M u r p h y , M . G a r z o n , D . R . F r a n c e s c h e t t i , a n d S . E . S t e v e n s , J r . G o o d

e n c o d i n g s f o r D N A - b a s e d s o l u t i o n s t o c o m b i n a t o r i a l p r o b l e m s . I n L a n d w e b e r a n d L i p t o n i n

p r e s s .

M a s a m i H a g i y a , M a s a n o r i A r i t a , D a i s u k e K i g a , K e n s a k u S a k a m o t o , a n d S h i g e y u k i Y o k o y a m a .

T o w a r d s p a r a l l e l e v a l u a t i o n a n d l e a r n i n g o f b o o l e a n - f o r m u l a s w i t h m o l e c u l e s . I n D a v i d

W o o d , e d i t o r , P r o c e e d i n g s o f t h e 3

r d

D I M A C S M e e t i n g o n D N A B a s e d C o m p u t e r s , h e l d a t t h e

U n i v e r s i t y o f P e n n s y l v a n i a , J u n e 2 3 - 2 5 , 1 9 9 7 , D I M A C S : S e r i e s i n D i s c r e t e M a t h e m a t i c s a n d

T h e o r e t i c a l C o m p u t e r S c i e n c e . , P r o v i d e n c e , R I , i n p r e s s . A m e r i c a n M a t h e m a t i c a l S o c i e t y .

L a u r a L a n d w e b e r a n d R i c h a r d L i p t o n , e d i t o r s . P r o c e e d i n g s o f t h e 2

n d

D I M A C S M e e t i n g o n

D N A B a s e d C o m p u t e r s , h e l d a t P r i n c e t o n U n i v e r s i t y , J u n e 1 0 - 1 2 , 1 9 9 6 , D I M A C S : S e r i e s i n

D i s c r e t e M a t h e m a t i c s a n d T h e o r e t i c a l C o m p u t e r S c i e n c e . , P r o v i d e n c e , R I , i n p r e s s . A m e r i c a n

M a t h e m a t i c a l S o c i e t y .

T h o m a s H . L e e t e , M a t t h e w D . S c h w a r t z , R o b e r t M . W i l l i a m s , D a v i d H . W o o d , J e r o m e S .

S a l e m , a n d H a r v e y R u b i n . M a s s i v e l y p a r a l l e l D N A c o m p u t a t i o n s : E x p a n s i o n o f s y m b o l i c

d e t e r m i n a n t s . I n L a n d w e b e r a n d L i p t o n i n p r e s s .

Q i O u y a n g , P e t e r K a p l a n , S h u m a o L i u , a n d A l b e r t L i b c h a b e r . D N A s o l u t i o n o f t h e m a x i m a l

c l i q u e p r o b l e m . S c i e n c e , 2 7 8 : 4 4 6 4 4 9 , 1 9 9 7 .

1 3



K e n s a k u S a k a m o t o , D a i s u k e K i g a , K e n M o m i y a , H i d e t a k a G o u z u , S h i g e y u k i Y o k o y a m a , S h u j i

I k e d a , H i r o s h i S u g i y a m a , a n d M a s a m i H a g i y a . S t a t e t r a n s i t i o n s w i t h m o l e c u l e s . I n P r o -

c e e d i n g s o f t h e 4

t h

D I M A C S M e e t i n g o n D N A B a s e d C o m p u t e r s , h e l d a t t h e U n i v e r s i t y o f

P e n n s y l v a n i a , J u n e 1 6 - 1 9 , 1 9 9 8 , i n p r e s s .

W i l l e m P . C . S t e m m e r , A n d r e a s C r a m e r i , K i m D . H a , T h o m a s M . B r e n n a n , a n d H e r -

b e r t L . H e y n e k e r . S i n g l e - s t e p a s s e m b l y o f a g e n e a n d e n t i r e p l a s m i d f r o m l a r g e n u m b e r s

o f o l i g o d e o x y r i b o n u c l e o t i d e s . G e n e , 1 6 4 1 : 4 9 5 3 , 1 9 9 5 .

C h r i s t o p h e r Y . S w i t z e r , S i m o n E . M o r o n e y , a n d S t e v e n A . B e n n e r . E n z y m a t i c s r e c o g n i t i o n o f

t h e b a s e - p a i r b e t w e e n i s o c y t i d i n e a n d i s o g u a n o s i n e . B i o c h e m i s t r y , 3 2 3 9 : 1 0 4 8 9 1 0 4 9 6 , 1 9 9 3 .

E r i k W i n f r e e . C o m p l e x i t y o f r e s t r i c t e d a n d u n r e s t r i c t e d m o d e l s o f m o l e c u l a r c o m p u t a t i o n .

I n R i c h a r d J . L i p t o n a n d E r i c B . B a u m , e d i t o r s , D N A B a s e d C o m p u t e r s : P r o c e e d i n g s o f

a D I M A C S W o r k s h o p , A p r i l 4 , 1 9 9 5 , P r i n c e t o n U n i v e r s i t y , v o l u m e 2 7 o f D I M A C S : S e r i e s

i n D i s c r e t e M a t h e m a t i c s a n d T h e o r e t i c a l C o m p u t e r S c i e n c e , p a g e s 1 8 7 1 9 8 , P r o v i d e n c e , R I ,

1 9 9 6 . A m e r i c a n M a t h e m a t i c a l S o c i e t y .

1 4

Erik Winfree- Whiplash PCR for O(1) Computing

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