Ensayo Sobre El Uso de Antiflamatorios No Esteroideos

Tratamiento antiinflamatorio para la carditis en la fiebre reumáticaaguda

Cilliers AM, Manyemba J, Saloojee H

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2

Producido por

Si desea suscribirse a "La Biblioteca Cochrane Plus", contacte con:

Update Software Ltd, Summertown Pavilion, Middle Way, Oxford OX2 7LG, UKTel: +44 (0)1865 513902 Fax: +44 (0)1865 516918E-mail: [email protected] web: http://www.update-software.com

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. © John Wiley & Sons, Ltd.Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd.Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generadosa partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión,ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación.El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd.El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en www.thecochranelibrary.com.

http://www.update-software.com

ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1

RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2

ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2

OBJETIVOS.................................................................................................................................................................5

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................5

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................6

MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................6

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................7

CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................8

RESULTADOS.............................................................................................................................................................8

DISCUSIÓN...............................................................................................................................................................10

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................11

AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................11

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................11

FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................11

REFERENCIAS.........................................................................................................................................................12

TABLAS......................................................................................................................................................................15

Characteristics of included studies.....................................................................................................................15

Characteristics of excluded studies....................................................................................................................32

CARÁTULA................................................................................................................................................................33

RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................34

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................35

01 Corticosteroides versus Aspirina...................................................................................................................35

01 Enfermedad cardíaca después de un año..............................................................................................35

02 Enfermedad cardíaca después de un año: análisis de sensibilidad que omite a RFWP 1955...............36

03 Enfermedad cardíaca después de un año: análisis de sensibilidad que omite a Dorfman 1961...........36

04 Enfermedad cardíaca después de un año: análisis de sensibilidad que omite a CRFSG 1960.............36

05 Enfermedad cardíaca después de un año: análisis de sensibilidad que omite a Stolzer 1955..............37

06 Resultado de la enfermedad cardíaca grave después de un año..........................................................37

02 Corticosteroides individuales versus aspirina................................................................................................38

01 Enfermedad cardíaca después de un año..............................................................................................38

03 Prednisona versus Placebo...........................................................................................................................38

01 Enfermedad cardíaca, muerte o cirugía entre uno y seis años..............................................................38

02 Resultado de la enfermedad grave después de un año.........................................................................39

04 Inmunoglobulina intravenosa versus placebo................................................................................................39

01 Enfermedad cardíaca en un año............................................................................................................39

02 Enfermedad cardíaca grave en un año...................................................................................................39

Tratamiento antiinflamatorio para la carditis en la fiebre reumática aguda i

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

Tratamiento antiinflamatorio para la carditis en la fiebre reumáticaaguda

Cilliers AM, Manyemba J, Saloojee H

Esta revisión debería citarse como:Cilliers AM, Manyemba J, Saloojee H. Tratamiento antiinflamatorio para la carditis en la fiebre reumática aguda (RevisiónCochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en:http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).Fecha de la modificación más reciente: 10 de enero de 2003Fecha de la modificación significativa más reciente: 26 de noviembre de 2002

RESUMEN

AntecedentesLa cardiopatía reumática es la causa más importante de la cardiopatía adquirida en los países en desarrollo. A pesar de que laprevención de la fiebre reumática y el tratamiento de las recurrencias están bien establecidos, el tratamiento óptimo de la carditisreumática activa es todavía incierto.

ObjetivosEvaluar los efectos de los agentes antiinflamatorios como la aspirina, los corticosteroides y la inmunoglobulina para la prevencióno reducción del daño adicional de la válvula cardíaca en pacientes con fiebre reumática aguda.

Estrategia de búsquedaSe realizaron búsquedas en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register) (Número 4,2000), MEDLINE (desde 1966 a abril de 2002), EMBASE (desde 1998 a noviembre de 2002), LILACS (desde 1998 a noviembrede 2002), Index Medicus (desde 1950 a diciembre de 2000) y en las listas de referencias de los estudios identificados.

Criterios de selecciónEnsayos controlados aleatorios que comparaban agentes antiinflamatorios (p.ej. aspirina, esteroides, inmunoglobulinas) conplacebo u otros controles, o que comparaban cualquiera de los agentes antiinflamatorios entre sí, en pacientes con fiebre reumáticaaguda diagnosticada de acuerdo con los criterios de Jones o los criterios de Jones modificados. La presencia de enfermedadescardíacas un año después del tratamiento era uno de los principales criterios de resultado seleccionados.

Recopilación y análisis de datosDos revisores extrajeron los datos de forma independiente y evaluaron la calidad de los ensayos.

Resultados principalesSe incluyeron ocho ensayos controlados aleatorios con 996 personas. Distintos agentes esteroideos, es decir ACTH, cortisona,hidrocortisona, dexametasona y prednisona e inmunoglobulina intravenosa, se compararon con la aspirina, un placebo o ningúntratamiento en los diversos estudios. Seis de los ensayos se realizaron entre 1950 y 1965, mientras que los otros dos se realizaronen los últimos diez años. En general, no había diferencias significativas en el riesgo de las enfermedades cardíacas en un añoentre el grupo tratado con corticosteroides y el grupo tratado con aspirina (riesgo relativo 0,87; intervalo de confianza del 95%:0,66 a 1,15). De igual manera, cuando se comparó el uso de prednisona (riesgo relativo 1,78; intervalo de confianza del 95%:0,98 a 3,34) o inmunoglobulinas intravenosas (riesgo relativo 0,87; intervalo de confianza del 95%: 0,55 a 1,39) con un placebo,no se redujo el riesgo de desarrollo de lesiones en la válvula cardíaca en un año.

Página 1


Conclusiones de los autoresNo hay beneficios en la utilización de los corticosteroides o las inmunoglobulinas intravenosas para la reducción del riesgo delesiones en la válvula cardíaca en pacientes con fiebre reumática aguda. La antigüedad de la mayoría de los ensayos restringióel adecuado análisis estadístico de los datos y la evaluación aceptable de los resultados clínicos de acuerdo con los estándaresactuales. Se necesitan nuevos ensayos controlados aleatorios en pacientes con fiebre reumática aguda que evalúen los efectos delos corticosteroides tales como la prednisona oral, la metilprednisona intravenosa y otros nuevos agentes antiinflamatorios. Losadelantos en la ecocardiografía permitirán una evaluación más objetiva y precisa de los resultados cardíacos.

✦

RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

No se ha demostrado que los corticosteroides y la inmunoterapia previenen el daño del corazón como consecuencia de la fiebrereumática.

La fiebre reumática es una complicación tardía de un tipo de infección en la garganta causada por las bacterias estreptocócicas.Es una enfermedad del sistema inmunológico que puede resultar en un trastorno inflamatorio del corazón (carditis), lasarticulaciones, el cerebro y la piel. La carditis puede causar una insuficiencia cardíaca y la muerte. Diversos fármacosantiinflamatorios han sido empleados para el tratamiento de la carditis, los que incluyen corticosteroides, aspirina e inmunoglobulinas(tratamiento inmunológico que utiliza anticuerpos). La revisión de los ensayos halló que no hay pruebas sólidas que indiquenque los fármacos antiinflamatorios pueden prevenir el daño del corazón que ocurre luego de un episodio de carditis.

✦

ANTECEDENTES

La cardiopatía reumática persiste como una causa principal demorbilidad y mortalidad en las comunidades subdesarrolladas(Olivier 2000). Está claro que el tratamiento de la faringitisestreptocócica con antibióticos previene el desarrollo de lafiebre reumática (DiSciascia 1980) y que la profilaxis conantibióticos previene las recurrencias (Massell 1988). Sinembargo, no hay consenso en el tratamiento óptimo de la carditisestablecida activa para la prevención de complicaciones quepueden incluir una cardiopatía valvular y la muerte.

EPIDEMIOLOGÍAMás de 12 millones de personas se encuentran afectadas por lafiebre reumática en todo el mundo y, anualmente, cerca de 400000 muertes son el resultado de una cardiopatía reumática(WHO/ISCF 1995). La incidencia de la fiebre reumática hadecrecido en los países industrializados desde los años cincuentay ahora posee una incidencia anual cercana a los 0,5 casos cada100 000 niños en edad escolar. Ha habido resurgimientosrecientes en la incidencia de la fiebre reumática en los paísesindustrializados, como en la zona de la intermontaña de losEstados Unidos (Veasy 1987). En los países en desarrollo éstapersiste como una enfermedad endémica con una incidenciaanual que oscila entre 100 y 200 cada 100 000 niños en edadescolar (Olivier 2000). En Sudáfrica, una encuesta de 12 050niños en edad escolar realizada en 1972 detectó una tasa deprevalencia de la cardiopatía reumática de 6,9/1000, con unatasa máxima de 19,2/1000 en niños de entre 15 y 18 años(McLaren 1975). La fiebre reumática ocurre en una edad muchomenor en los países en desarrollo y la cardiopatía valvular

crónica y grave también ocurre más temprano (Halim 1961;Padmavati 1978).

PREDISPOSICIÓN Y VULNERABILIDADLa aparición y propagación del organismo estreptocócicodependen de la edad del paciente y las condiciones climáticasy socioeconómicas. Probablemente también existe unapredisposición genética sobreimpuesta (Guilherme 1991; Olmez1993). Las pruebas de apoyo de una vulnerabilidadinmunológica subyacente para el desarrollo de la fiebrereumática aguda son las respuestas altas de los anticuerpos,posteriores a la administración de la vacuna contra la gripe,observadas en los pacientes reumáticos en comparación con lossujetos no reumáticos, y el hallazgo de glóbulos rojos isológicosen estos pacientes (Barrett 1984). Un antígeno no HLA delinfocitos B, conocido como el linfocito aloantígeno D8/17,también ha sido identificado en pacientes con fiebre reumática(Khanna 1989; Ganguly 1992). Una prueba para detectar estemarcador de antígeno de linfocitos B puede ayudar en eldiagnóstico de la fiebre reumática y en la detección de hermanosque se encuentran en riesgo de desarrollar la enfermedad (Herdy1992).

PATOGENIALa fiebre reumática es una complicación retrasada de lainfección faríngea con estreptococos betahemolíticos del grupoA. La infección con este organismo resulta en un trastornoinflamatorio difuso del corazón, las articulaciones, el cerebro,los vasos sanguíneos y el tejido subcutáneo. La carditis no sepresenta en el momento de la infección estreptocócica y sóloaparece luego de un período de latencia de alrededor de tres

Tratamiento antiinflamatorio para la carditis en la fiebre reumática aguda

Página 2


semanas. Estas son las pruebas contra la función directa de losproductos estreptocócicos en la patogenia de la fiebre reumática.Este período de latencia es análogo al tiempo requerido para eldesarrollo de una respuesta inmune (Abraham 1991). Elmimetismo molecular entre ciertas partes del estreptococo ylos tejidos del anfitrión puede resultar en una inmunidad reactivacruzada, en la cual el sistema inmunológico produce unarespuesta de anticuerpos contra los diversos componentes delorganismo estreptocócico así como ciertos tejidos del paciente,particularmente, el corazón. La hiperreactividad inmunológicaen algunos pacientes, junto con un perturbado ayudante ysupresor de la función de las células T, resulta en un trastornocomplejo del sistema inmunológico que provoca fiebrereumática aguda y el consiguiente daño cardíaco (Williams1982). Las pruebas adicionales para un mecanismoinmunológico correspondiente a la patogenia de la fiebrereumática aguda son la presencia de depósitos miocárdicos yendocárdicos de inmunoglobulina y complemento en estospacientes (Kaplan 1964). Además, los antisueros de conejocontra ciertos estreptococos del grupo A han demostradoreaccionar con las preparaciones de los corazones humanos, lasque indican una reacción cruzada entre el estreptococo y elcorazón humano (Kaplan 1963). Más recientemente, se hadescrito la función patógena de las citocinas inflamatorias enforma de TNF alfa, IL-8 e IL-6 en la fiebre reumática (Yegin1997). Las pruebas sólidas que apuntan a la naturalezainflamatoria de la enfermedad han resultado en los agentesantiinflamatorios como los corticosteroides y la aspirinaempleados para tratar a la misma. Las terapias más nuevas comola inmunoglobulina intravenosa (IgIV) han sido utilizadas paramodular la expresión de la citocina y la supresión de las célulascitotóxicas activadas T (Voss 2001).

DIAGNÓSTICO DE LA FIEBRE REUMÁTICALos criterios más comúnmente utilizados para el diagnósticode la fiebre reumática son los criterios de Jones modificados(AHA 1965; Dajani 1992). El diagnóstico depende de lapresencia de lo que se clasifica como manifestacionesprincipales y secundarias de la enfermedad. La preocupaciónpor el sobrediagnóstico de la fiebre reumática aguda se convirtióen la motivación principal para la creación de los criterios deJones originales, alrededor de 60 años atrás (Jones 1944). Paraaumentar la especificidad, estos criterios han sido revisadoscuatro veces, en 1955, 1965, 1984 y 1992 (Shiffman 1995). Laúltima revisión de los criterios de Jones (Dajani 1992) sugiereque la probabilidad de fiebre reumática aguda es alta cuandohay1. pruebas de infección estreptocócica previa, generalmentemedida a través del incremento de los niveles deantiestreptolisina Ojunto con2. a) dos manifestaciones principales (artritis, carditis, corea,eritema marginado y nódulos subcutáneos),o2. b) una manifestación principal y dos secundarias (fiebre,artralgia, proteína C reactiva [PCR] alta o una elevada velocidad

de eritrosedimentación [VES] y un prolongado intervalo de PRen el electrocardiograma).

La PCR y la VES también son útiles para controlar la actividadinflamatoria en los pacientes con fiebre reumática aguda. Sinembargo, la VES varía de acuerdo con el recuento de eritrocitosy la presencia de una insuficiencia cardíaca concomitante.

CARDITIS

La carditis es la manifestación principal más grave de la fiebrereumática. Puede culminar en una valvulopatía crónica y puederesultar en una insuficiencia cardíaca y, en última instancia, enla muerte. La carditis generalmente no posee síntomas asociadosy, a menudo, solamente se la identifica durante el examenclínico de un paciente que presenta fiebre, artritis o corea(movimientos involuntarios y entrecortados de los miembros).Las características clínicas reflejan el compromiso de lasdiversas capas del corazón, es decir, el endocardio que incluyelas válvulas, el miocardio o el pericardio y, con frecuencia, lastres capas del corazón. Las válvulas cardíacas son la estructuramás comúnmente afectada. La presencia o ausencia de la carditises un importante determinante del curso y el pronóstico de lafiebre reumática aguda. El pronóstico empeora con un aumentoen la gravedad de la carditis inicial y con las recurrencias(El-Said 1998). El reposo en cama contribuye con la reducciónde la actividad reumática (Barlow 1990).

SECUELAS VALVULARESLa fiebre reumática complica la infección estreptocócicahemolítica del grupo A sin tratar en un 0,1% a un 0,3% en lapoblación general y en un 3% en las epidemias de lascomunidades cerradas (Siegel 1961), mientras que se informarontasas de ataques de segundos episodios de hasta el 65% (Taranta1964). La manifestación más común de la carditis reumática esla inflamación de los componentes del corazón como lospliegues de las válvulas mitral y aórtica y las cuerdas de laválvula mitral (Ayoub 1995). Los ataques recurrentes de lafiebre reumática resultan en un incremento en el daño de lasválvulas. Las válvulas lesionadas pueden regurgitar (no lograrcerrarse adecuadamente y filtrar) o tornarse estenóticas (nolograr abrirse adecuadamente). La insuficiencia mitral es eldefecto cardíaco más frecuente (85%) identificado en niños yadolescentes, y éste resulta de la fibrosis y contractura de lospliegues valvulares que previene la aposición adecuada durantela sístole. La válvula aórtica se encuentra afectada en el 54%de los pacientes y las válvulas tricúspide y pulmonar en menosdel 5% (Markowitz 1972).

CIRUGÍALa cirugía a corazón abierto es necesaria en pacientes conlesiones valvulares regurgitantes o estenóticas graves. Lasválvulas cardíacas pueden ser reparadas o reemplazadas, si selas considera imposibles de reparar. El reemplazo de la válvulacon una válvula cardíaca protésica requiere que al pacienteinicie un tratamiento anticoagulante, generalmente en forma dewarfarina, que debería continuar durante toda su vida. La dosisde warfarina es muy importante y se necesita un control estricto


Página 3


de los niveles sanguíneos para evitar la formación de trombosen la válvula protésica. El control de la warfarina en nivelesterapéuticos se convierte en un problema en los países endesarrollo, en donde muchos pacientes provienen de contextosurbanos pobres o rurales con un acceso limitado a una atenciónmédica adecuada. Además, el costo de la cirugía de corazón enpacientes con válvulas severamente dañadas es exorbitante eimplica un enorme gasto para los exiguos recursos destinadosa la salud en los países pobres.

CONTROVERSIAS SOBRE EL TRATAMIENTO

Los tratamientos recomendados para la fiebre reumática agudaincluyen reposo en cama, penicilina y agentes antiinflamatorios.

i) EsteroidesActualmente, no hay un consenso claro acerca del lugar queocupan los esteroides en la prevención de la cardiopatíareumática. Algunos autores recomiendan su uso en pacientescon una carditis e insuficiencia cardíaca moderada (Abraham1991; Ayoub 1995; El-Said 1998). Se ha demostrado que losesteroides afectan favorablemente la respuesta clínica y reducenla velocidad de eritrosedimentación. Además, los pacientes quereciben esteroides experimentaban una estancia hospitalariamás corta en comparación con los pacientes tratados conaspirina (Human 1984). Otros informes sugieren que lainsuficiencia cardíaca en pacientes con carditis reumática activaocurre como resultado de una lesión valvularhemodinámicamente grave que sólo puede corregirsequirúrgicamente y no por medio de la administración deesteroides (Kingsley 1987). Los esteroides nunca son una"medida salvadora de vidas" en pacientes con una lesiónvalvular grave. Se considera que los esteroides poseenprobabilidades de tornar a los tejidos más friables y a la tareadel cirujano, más difícil. A pesar de que los esteroides seemplean con frecuencia, no se ha demostrado que induzcan unmejoramiento en los pacientes con carditis reumática fulminante(Kingsley 1987; Barlow 1990).

ii) Aspirina (ácido acetilsalicílico)Existen controversias acerca del efecto de la aspirina en lospacientes con fiebre reumática. Los datos disponibles dedistintos estudios no muestran una ventaja de los esteroidessobre la aspirina en el tratamiento de pacientes con carditis leveo moderada. Se recomienda que la aspirina sea empleada enpacientes con carditis leve o moderada y que se reserven losesteroides para los pacientes con carditis grave, particularmente,aquellos con pancarditis e insuficiencia cardíaca. En estospacientes se prefiere el uso de esteroides debido a que estosproducen un efecto antiinflamatorio más inmediato (Ayoub1995).

En vista de las muchas controversias e incertidumbres querodean al uso de los agentes antiinflamatorios en pacientes confiebre reumática aguda, se requiere una revisión sistemáticaactualizada que pueda clarificar la estrategia de tratamiento másefectiva.

GLOSARIO

Ácido acetilsalicílico (AAS)Tipo de analgésico antiinflamatorio también llamado aspirina.

ACTHCorticotropina

Tratamiento anticoagulanteEl uso de fármacos anticoagulantes para reducir o prevenir lacoagulación intravascular o intracardíaca.

AspirinaTipo de analgésico antiinflamatorio también llamado ácidoacetilsalicílico (AAS)

AuscultaciónEl acto de escuchar los sonidos dentro del cuerpo.

CarditisInflamación del corazón que incluye la pericarditis, miocarditisy endocarditis, que depende de si se encuentran afectadas lamembrana envolvente exterior, el músculo o el revestimientointerno.

Proteína C reactiva (PCR)Este análisis de sangre es utilizado como un indicador de lainflamación aguda. La proteína C reactiva es una proteína dela familia de las pentraxinas, producida por el hígado durantelos períodos de inflamación y detectable en el suero en diversascondiciones de enfermedades, particularmente durante la faseaguda de la respuesta inmune. La proteína C reactiva debe sernormalmente negativa en la sangre.

EndocardioLa capa más interna de las cavidades del corazón.

Velocidad de eritrosedimentación (VES)Una prueba que mide la velocidad a la cual se asientan loseritrocitos en una columna de líquido. Un índice no específicode la inflamación.

Válvulas cardíacasEntradas o salidas entre las cavidades del corazón que permitenque la sangre sea impulsada en la dirección apropiada. Haycuatro válvulas principales del corazón: las válvulas tricúspide,mitral, aórtica o pulmonar.

Inmunoglobulina intravenosa (IgIV)Una solución estéril de anticuerpos concentrados extraída depersonas sanas. La IgIV se utiliza para prevenir infeccionesbacterianas en personas con una producción de anticuerpos bajao inapropiada. Inyectada en una vena o músculo.

LesiónCualquier discontinuidad patológica o traumática del tejido ola pérdida del funcionamiento de una parte.

Válvula mitralLa válvula cardíaca que divide la aurícula izquierda delventrículo izquierdo. Durante la contracción auricular izquierda,la válvula mitral se abre para permitir que la sangre fluya hacia


Página 4


el ventrículo izquierdo. Con el cierre, la válvula mitral impidela regurgitación de la sangre a la aurícula izquierda. La válvulamitral es la única válvula cardíaca que tiene sólo dos valvas(las demás poseen tres).

SoploRuido encontrado en el examen físico del corazón que puede,en algunos casos, indicar la presencia de trastornos cardíacos.Los soplos son el resultado de las vibraciones establecidas enla sangre y en los grandes vasos sanguíneos circundantes alcorazón como consecuencia de un flujo turbulento.

Miocárdico (miocardio)Un término empleado para describir la capa media de la pareddel corazón (músculo cardíaco).

Intervalo P-R (también llamado intervalo PQ)En el electrocardiograma, el tiempo que transcurre entre elcomienzo de la onda P y el comienzo del próximo complejoQRS; éste corresponde al intervalo a-c del pulso venoso y esnormalmente de 0,12 a 0,20 segundos.

PericardioUn saco membranoso doble que envuelve y protege al corazón.La capa que se encuentra en contacto con el corazón sedenomina capa visceral, la capa exterior en contacto con losórganos que circundan al corazón es el pericardio parietal. Entrelas dos capas se encuentra el espacio pericárdico.

Válvula cardíaca regurgitanteLa válvula no logra cerrase adecuadamente y provoca unaregurgitación de la sangre (fluye en sentido inverso).

SalicilatosTipo de analgésico antiinflamatorio que incluye la aspirina(ácido acetilsalicílico).

SecuelasCondición posterior a una enfermedad.

Válvula cardíaca estenóticaLa válvula cardíaca no logra abrirse adecuadamente.

Warfarina (warfarina sódica).Anticoagulante oral empleado para la profilaxis de laembolización en la cardiopatía reumática.

OBJETIVOS

Evaluar los efectos, tanto perjudiciales como beneficiosos, delos agentes antiinflamatorios como la aspirina, loscorticosteroides y otros fármacos en la prevención o reduccióndel daño valvular adicional en pacientes con fiebre reumáticaaguda.

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOSESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

Tipos de estudios

Se incluyeron solamente ensayos controlados aleatorios (ECA)en donde los pacientes se asignaron al azar a recibir fármacosantiinflamatorios para la carditis reumática aguda y a los cualesse les realizó un seguimiento durante al menos tres meses. Nose impusieron restricciones de idioma.

Tipos de participantes

Los ensayos incluyeron niños y adultos con un diagnósticoclínico de un primer o un nuevo episodio de fiebre reumática,de acuerdo con los criterios de Jones o los criterios de Jonesmodificados (Jones 1944; AHA 1965; Dajani 1992), y conenfermedades cardíacas asociadas en el momento del ingresoal estudio. El diagnóstico de las enfermedades cardíacas se basóen la presencia de la regurgitación mitral o aórtica, o pericarditiso insuficiencia cardíaca por medio del examen y la auscultaciónclínicos o la ecocardiografía en los estudios posteriores. Losparticipantes se encontraban hospitalizados y, posteriormente,a alguno de ellos se les realizó un seguimiento como pacientesambulatorios luego de haber recibido el alta hospitalaria.

Tipos de intervención

Los estudios seleccionados eran aquellos en donde secompararon las siguientes intervenciones:i) Aspirina versus otros fármacos antiinflamatorios o un placebo.ii) Esteroides versus otros fármacos antiinflamatorios o unplacebo.iii) Otros fármacos antiinflamatorios versus un placebo.iv) Fármacos antiinflamatorios versus ningún tratamiento.El tratamiento incluyó fármacos antiinflamatorios de cualquiertipo, administrados por cualquier vía (es decir, intravenosa,intramuscular, oral) independientemente de la dosificación oel número de dosis administradas. Los controles incluían ningúntratamiento (Dorfman 1961), infusión de placebos de dextrosay solución salina (Voss 2001) o comprimidos deplacebo(Haffejee 1990).

Tipos de medidas de resultado

Los resultados primarios eran la prevención de:i) Las lesiones valvulares que se desarrollaban en pacientes conválvulas anteriormente normales.ii) El agravamiento de las lesiones valvulares en pacientes conválvulas dañadas durante ataques previos de la fiebre reumática.

Los resultados secundarios fueron:i) Reducción en la estancia hospitalaria.ii) La tasa de disminución de la velocidad deeritrosedimentación o de la proteína C reactiva.


Página 5


ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LAIDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se realizó una búsqueda para identificar ensayos comparativos(ensayos controlados aleatorios, ensayos cuasialeatorios ymetanálisis) relacionados con el temadel "Tratamiento antiinflamatorio para la fiebre reumáticaaguda".Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos:i) MEDLINE (1966 hasta abril 2002).ii) EMBASE (1998 hasta noviembre 2002).iii) El Registro Cochrane de Ensayos Controlados (CENTRAL),The Cochrane Library, número 4, diciembre de 2000.iv) The Latin American and Caribbean Health SciencesLiterature (LILACS), desde 1982 a noviembre de 2002.v) Se revisaron las referencias de los estudios identificados.vi) Index Medicus (1950 hasta diciembre 2000).

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDASe realizó una búsqueda para identificar ensayos comparativospor medio de The Cochrane Library. Los términos se adaptaronpara su uso en otras bases de datos. Se empleó un filtro estándarpara los ECA en MEDLINE (Dickersin 1994) y EMBASE(Lefebvre 1996).

#1 RHEUMATIC-FEVER*:ME

#2 (RHEUMAT* and FEVER*)

#3 (RHEUMAT* near ACUTE)

#5 RHD

#6 (RHEUMAT* and STREPTOCOCC*)

#7 (RHEUMAT* near POLYARTHRIT*)

#8 (ARTHRIT* and STREPTOCOCC*)

#9 CHOREA:ME

#10 CHOREA

#11 CARDITIS

#12 (STREPTOCOCC* and HEART)

#13 (STREPTOCOCC* and CARD*)

#14 (((((((((((#1 or #2) or #3) or #4) or #5) or #6) or #7) or #8)or #9) or #10) or #11) or #12)

#15 ANTI-INFLAMMATORY-AGENTS*:ME

#16 ANTIRHEUMATIC-AGENTS*:ME

#17 ANTIINFLAM*

#18 ANTI-INFLAM*

#19 (INFLAMMATION near MEDIATOR*)

#20 (ANTIRHEUMATIC* near AGENT*)

#21 CORTICOSTEROID*

#22 STEROID*

#23 NSAID*

#24 SALICYLAT*

#25 ASPIRIN*

#26 PREDNISONE*

#27 (((((((((((#14 or #15) or #16) or #17) or #18) or #19) or#20) or #21) or #22) or #23) or #24) or #25)

#28 (#13 and #26)

#14 and #27

MÉTODOS DE LA REVISIÓN

SELECCIÓN DE PUBLICACIONESInicialmente, un revisor (AMC) seleccionó 28 artículos deacuerdo con su relevancia establecida por medio del análisisde los títulos y los resúmenes. Luego, los estudios seleccionadosse analizaron de forma independiente por dos revisores (AMCy JM) de acuerdo con los criterios de inclusión predeterminados.Cualquier desacuerdo con respecto a la selección se resolviópor medio de discusión.

EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE LOS ESTUDIOSLas características y las medidas de resultado de los estudiosse resumieron en un formulario prediseñado para la obtenciónde datos. Se obtuvieron los siguientes datos:i) Métodos: diseño del estudio, método de la asignación al azar,ocultamiento de la asignación, cegamiento de los investigadores,criterios de inclusión y exclusión.ii) Población: reclutamiento, tamaño de la muestra, edad, sexo.iii) Intervención: agente, dosis, momento y duración deltratamiento, cointervenciones.iv) Control: pacientes, agente y dosis.v) Resultado: momento del resultado, resultados informados.

Se aplicaron los siguientes criterios para evaluar la calidad delos estudios que cumplían con los criterios de inclusión:i) Método de asignación al azar.ii) Adecuación del ocultamiento de la asignación al azar.iii) Cegamiento de los investigadores y pacientes.iv) Finalización del seguimiento.

ANÁLISIS DE LOS DATOSUn revisor (AMC) realizó el ingreso y el análisis de los datosy un segundo revisor (JM) los verificó. Se analizaron los efectosdel tratamiento para cada ensayo; las diferencias entre losresultados se expresaron como riesgos relativos e intervalos deconfianza del 95%.i) La homogeneidad entre los estudios se evaluó de acuerdocon la prueba de ji cuadrado y los resultados se combinaron yanalizaron por medio de la utilización de los modelos de efectosfijos y efectos aleatorios.


Página 6


ii) Se estudiaron las razones para la heterogeneidad y seestablecieron las conclusiones más apropiadas de acuerdo conlas observaciones.

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

1) ESTUDIOS EXCLUIDOSSe excluyeron 20 estudios porque no eran ensayos aleatorios yno cumplían con los criterios para el análisis de los resultados.Se excluyó un ECA porque el seguimiento se realizó durantemenos de tres meses (Rowe 1953). Dos eran estudios de revisión(Bywaters 1956; Bywaters 1961), uno era una carta (Marshall1989), otro un análisis retrospectivo (Uziel 2000) y los 15estudios restantes examinaban el uso de agentes esteroideos enel tratamiento de la fiebre reumática aguda de manera noaleatoria.

2) ESTUDIOS INCLUIDOSPara esta revisión se identificaron ocho ensayos controladosaleatorios. Los detalles se presentan en la Tabla de los estudiosincluidos.

2.1 Duración de los ensayosLos estudios proporcionaron un seguimiento a largo plazo deuno a seis años.

2.2 ParticipantesTodos los estudios, a excepción de RFWP 1955, incluíanparticipantes con un primer episodio de fiebre reumática aguda.El diagnóstico de la fiebre reumática aguda se realizó de acuerdocon los criterios de Jones de 1944 (RFWP 1955), los criteriosde Jones de 1965 (Haffejee 1990; Voss 2001) o los criterios deJones de 1992 (Voss 2001). Los otros cinco estudios (Stolzer1955; CRFSG 1960; Dorfman 1961; Massell 1961; CRFSG1965) no enunciaron los criterios empleados, pero no se losexcluyó del análisis porque, a pesar de esta deficiencia, esimprobable que hayan utilizado criterios diferentes a los deJones o los de Jones modificados para realizar el diagnósticode la fiebre reumática aguda. Seis estudios que incluyeron niñoscomo participantes, con una edad promedio inferior a los 12años en cada caso (un rango de ocho a 11 años), (RFWP 1955;CRFSG 1960; Dorfman 1961; CRFSG 1965; Haffejee 1990;Voss 2001; Massell 1961) no indicaron la edad de losparticipantes en el estudio y Stolzer (Stolzer 1955) tuvo unapoblación del estudio que incluía solamente aviadoresmasculinos adultos.

2.4 Criterios de InclusionCRFSG 1960 requirió a los participantes padecer una carditisde moderada a grave y un tiempo de tratamiento dentro de los28 días posteriores a la aparición de la enfermedad; CRFSG1965 y Voss 2001 incluyeron pacientes con carditis ypoliartritis. La duración del tratamiento con aspirina varió sobrela base de si los participantes presentaban carditis o poliartritisen el estudio de CRFSG 1965; Dorfman 1961 asignó a suspacientes luego del diagnóstico de la fiebre reumática aguda yrequirió que la iniciación del tratamiento desde la aparición de

la enfermedad fuese menor a los 18 días; Haffejee 1990 yMassell 1961 requirió que sus participantes tuviesen solamenteun diagnóstico de carditis; RFWP 1955 tuvo tres grupos queincluían participantes con corazones normales, aquellos quepadecían carditis y aquellos con cardiopatías preexistentes;Stolzer 1955 requirió solamente un diagnóstico de fiebrereumática aguda.

2.5 Tamaño del estudioRFWP 1955 era el estudio más amplio (497 participantes),mientras que Haffejee 1990 sólo asignó a 35 participantes. Tresestudios tuvieron entre 50 y 100 participantes (CRFSG 1960;Massell 1961; Voss 2001) y los tres estudios restantesincluyeron entre 101 y 160 participantes (CRFSG 1965;Dorfman 1961; Stolzer 1955).

2.6 IntervencionesLos autores de los ensayos proporcionaron una amplia variedadde tratamientos con corticosteroides entre ellos, el ACTH(corticotropina), la cortisona, la prednisona, la dexametasonay la hidrocortisona. La dosificación, la forma de administración,el intervalo entre los síntomas y el tratamiento y la duracióndel tratamiento variaron enormemente. La aspirina (ácidoacetilsalicílico) y el placebo se emplearon como comparaciones.Dos estudios (RFWP 1955; Stolzer 1955) evaluaron el resultadodel uso de ACTH y cortisona versus aspirina. Massell 1961combinó cuatro fármacos (prednisona, dexametasona, ACTHy cortisona) en una categoría de esteroides y los comparó conla aspirina. No se proporcionaron datos separados para cadafármaco. También había cinco grupos de asignación. Sólo losparticipantes de los grupos cuatro y cinco que se encontrabanasignados al azar estaban incluidos en el análisis. Los sujetosno asignados al azar de los grupos uno, dos y tres, a quienes seles administró "ningún tratamiento", "una pequeña dosis dehormona" y "una gran dosis de hormona", no estaban incluidosen el análisis. En los ECA de CRFSG 1960 y CRFSG 1965 secomparó la prednisona con la aspirina, mientras que Dorfman1961 eligió cuatro grupos de tratamiento que incluyeronhidrocortisona sola, aspirina sola, hidrocortisona y aspirinajuntas y un cuarto grupo sin un "tratamiento específico".Haffejee 1990 analizó el resultado de los pacientes a quienesse les administró prednisona versus un placebo, y Voss 2001estudió el efecto de la inmunoglobulina intravenosa versus unplacebo.

2.7 ResultadosTodos los estudios proporcionan datos sobre el seguimiento alargo plazo de al menos un año. Los resultados elegidos variaronentre los estudios. CRFSG 1960 incluyó la presencia de lainsuficiencia tanto mitral como aórtica en la auscultación en unaño como resultado posterior al tratamiento. CRFSG 1965especificó sus resultados cardíacos como una "cardiopatía";Dorfman 1961 evaluó a los participantes de acuerdo con lapresencia en la auscultación de soplos sistólicos apicales, soplosdiastólicos apicales y soplos diastólicos basales; Haffejee 1990determinó la presencia de soplos, la necesidad de cirugías o lamuerte durante un seguimiento de 15 meses a seis años


Página 7


(promedio de tres años y 11 meses); Massell 1961 evaluó lapresencia de los "signos de la cardiopatía reumática en un año";RFWP 1955 analizó todos los soplos, que incluían los soplosfuncionales, presentes en un año. Sólo se incluyeron en elmetanálisis de la revisión los soplos sistólicos apicales y losdiastólicos basales más importantes, diagnosticados porauscultación y detectados en este estudio; Stolzer 1955 realizóuna distinción entre la presencia de los soplos sistólicos apicales,diastólicos apicales y diastólicos aórticos a 14 meses, y Voss2001 evaluó la presencia de "carditis" definida de acuerdo conla presencia de un soplo aórtico o mitral clínicamentediagnosticado y de una regurgitación aórtica o mitraldiagnosticada por medio de una ecocardiografía un año despuésdel tratamiento.Los resultados múltiples como la presencia de un soplo sistólicoen el ápice así como un soplo diastólico apical se documentaronen varios pacientes. Todos los resultados cardíacos, que incluyenlos soplos, documentados un año después del tratamiento seagruparon como "enfermedad cardíaca" en el metanálisis de larevisión. Los otros resultados como los valores de la VES, PCRy la duración de la estancia hospitalaria en respuesta altratamiento antiinflamatorio eran demasiado variados ycontradictorios entre los estudios como para realizar unmetanálisis.

CALIDAD METODOLÓGICA

1) ASIGNACIÓN AL AZARTodos los estudios afirmaban poseer una asignación al azar.Tres manifestaron que la asignación al azar se realizó de acuerdocon un número al azar para los grupos (RFWP 1955; Stolzer1955;Voss 2001); Uno de acuerdo con un código numéricoespecificado por el farmacéutico (Haffejee 1990); Tres pormedio de la selección al azar de sobres (CRFSG 1960; Dorfman1961; CRFSG 1965); Uno por medio de la selección al azar,pero sin especificar el método de asignación al azar utilizado(Massell 1961). En cuatro estudios el ocultamiento de laasignación era adecuado (CRFSG 1965; Dorfman 1961;Haffejee 1990; Voss 2001), en un estudio (Massell 1961) ésteera incierto y en los tres estudios restantes no se realizóocultamiento de la asignación alguno (RFWP 1955; Stolzer1955; CRFSG 1960).

2) CEGAMIENTO DE LOS ESTUDIOSEl cegamiento de los participantes en el estudio se describióclaramente en sólo tres de ellos, dos emplearon un diseño adoble ciego (Haffejee 1990; Voss 2001), otro utilizó un grupode estudio consecutivo a simple y doble ciego (CRFSG 1965).Uno de los dos observadores permaneció cegado en el estudiorealizado por Dorfman 1961. En este estudio, a los observadoresles resultó difícil desconocer las asignaciones de los gruposdebido a los importantes efectos del tratamiento concorticosteroides. En Stolzer 1955, un observador independienteque desconocía los antecedentes de los pacientes, los hallazgoscardíacos anteriores o actuales o el tratamiento, examinó al 87%

de los pacientes entre el 10º y el 16º mes luego del comienzodel tratamiento. El grado de cegamiento no se indicó en tresestudios (RFWP 1955; CRFSG 1960; Massell 1961).

3) ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR (INTENTIONTO TREAT ANALYSIS)No se realizaron análisis por intención de tratar(intention-to-treat analysis) en los ensayos, a pesar de que unnúmero pequeño de pacientes "se cruzaban" a otros grupos detratamiento dentro de los ensayos (RFWP 1955; CRFSG 1960;CRFSG 1965). Tres pacientes en el grupo de carditispertenecientes al ensayo CRFSG 1965 se cambiaron del grupode ácido acetilsalicílico (aspirina) al grupo de prednisona. Secambiaron cuatro pacientes del grupo de aspirina al grupo deprednisona en el estudio CRFSG 1960. Inicialmente, se asignóal azar a un paciente al grupo de aspirina y luego se lo cambióal grupo de prednisona debido a encontrarse gravementeenfermo. Otros tres se cambiaron a la prednisona debido a unarespuesta deficiente para la aspirina. Posteriormente, uno deestos pacientes falleció. En el estudio RFWP 1955, se cambiaroncinco pacientes del grupo de aspirina a otros grupos detratamiento (tres al ACTH, dos a la cortisona) debido a lagravedad de la enfermedad. De estos, cuatro pacientes seincluyeron en el análisis dentro de su grupo de asignación alazar original (aspirina) y se excluyó al otro del análisis final.

4) PÉRDIDAS DURANTE EL SEGUIMIENTOEl retiro de los pacientes o las pérdidas durante el seguimientose encontraban correctamente descritos en todos los estudios.Durante el seguimiento, entre el 3,2% (Voss 2001) y el 16%(Dorfman 1961) de los participantes se retiraron de los estudios,murieron o se perdieron.

RESULTADOS

Se identificaron ocho ensayos controlados aleatorios con datosdicotómicos que describían los resultados cardíacos en pacientesa quienes se les había administrado agentes antiinflamatorios.Todos los estudios analizaron los resultados cardíacos luego deal menos un año. Ninguno de los estudios realizó un análisispor intención de tratar (intention-to-treat analysis) o comparóla aspirina con un placebo.

1) DURACIÓN DE LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOSY DOSIFICACIÓNLos estudios no solo utilizaron fármacos diferentes sino quetambién variaron la dosificación y duración del tratamiento p.ej.se administró prednisona y aspirina durante 12 semanas en elestudio realizado por CRFSG 1960; prednisona durante una ados semanas y aspirina durante ocho semanas en el estudiorealizado por CRFSG 1965; hidrocortisona y aspirina durante12 semanas en el estudio realizado por Dorfman 1961;prednisona y placebo durante dos a 42 días de acuerdo con larespuesta clínica en el estudio realizado por Haffejee 1990;ACTH, cortisona, prednisona, dexametasona y aspirina durante12 semanas en el estudio realizado por Massell 1961; ACTH,


Página 8


cortisona y aspirina durante cinco semanas en el estudiorealizado por RFWP 1955; cortisona, corticotropina y aspirinadurante seis semanas en el estudio realizado por Stolzer 1955;e IgIV y placebo en cuatro ocasiones durante un período de 28días en el estudio realizado por Voss 2001.Inicialmente, la hidrocortisona oral (Dorfman 1961) seadministró en una dosis de 250 mg/día (durante 96 horas) segúnsi el paciente era mayor o menor de 80 libras (36,3 kg), y luegoen una dosis de 100 mg/día durante ocho semanas, con unareducción posterior durante tres semanas. Al comienzo, lacortisona intramuscular (Stolzer 1955) se prescribió en unadosis de 300 mg/día (durante un día), y luego se la redujodurante seis semanas. RFWP 1955 trató a sus pacientes conunidades de ACTH 120 USP (durante cuatro días) y cortisonaintramuscular de 300 mg inicialmente (durante un día) con dosisreducidas durante seis semanas. Al inicio, en los estudiosrealizados por CRFSG 1960 y CRFSG 1965, la prednisona seadministró en una dosis de 60 mg/día (durante tres semanas)con una reducción durante nueve semanas y en una dosis de 3mg/Kg durante siete días, respectivamente.

2) CORTICOSTEROIDES VERSUS ASPIRINAHabía una heterogeneidad estadísticamente significativa entrelos ensayos (ji cuadrado = 16,04; gl = 5; p = 0,0062). Losagentes antiinflamatorios estudiados eran ACTH(corticotropina), cortisona, dexametasona, prednisona y aspirina.Tres de los estudios presentaron beneficios para laadministración de esteroides sobre la aspirina (Stolzer 1955;Dorfman 1961; Massell 1961); con sólo uno (Dorfman 1961)que presentó una significación estadística (riesgo relativo 0,43;intervalo de confianza del 95%: 0,19 a 0,97). Tres de losestudios mostraron un mayor riesgo de enfermedades cardíacasun año después del tratamiento con corticosteroides encomparación con la aspirina (RFWP 1955; CRFSG 1960;CRFSG 1965). Un estudio resultó ser el único que mostrabaalgunas ventajas para la aspirina, aunque estadísticamenteinsignificantes, en la reducción del riesgo de la enfermedadcardíaca en comparación con la prednisona (riesgo relativo1,71; intervalo de confianza del 95%: 0,92 a 3,19) (CRFSG1960). El modelo de efectos aleatorios mostró un riesgo relativogeneral de 0,87 y un IC del 95% de 0,66 a 1,15 sin diferenciassignificativas entre los agentes esteroideos y la aspirina para laprevención de los resultados cardíacos.

2.1 Hidrocortisona versus aspirinaDorfman 1961 era el único ensayo aleatorio que comparaba lahidrocortisona oral con la aspirina. Había una reducciónsignificativa en las enfermedades cardíacas en un año luego delempleo de la hidrocortisona en comparación con la aspirina(riesgo relativo 0,43; intervalo de confianza del 95%: 0,19 a0,97). Mientras había una reducción significativa de lasenfermedades cardíacas con la hidrocortisona, no habíadiferencia significativa alguna en el desarrollo de nuevos soplosen los pacientes que no poseían soplos al inicio del estudio entrelos diversos grupos de tratamiento (hidrocortisona, aspirina,hidrocortisona y aspirina y ningún tratamiento).

2.2 Prednisona versus AspirinaSe utilizaron datos de dos estudios (CRFSG 1960; CRFSG1965) en este análisis. CRFSG 1960 mostró un mayor riesgode enfermedades cardíacas en un año con la prednisona encomparación con la aspirina (riesgo relativo 1,71; intervalo deconfianza del 95%: 0,92 a 3,19). CRFSG 1965 (con másparticipantes) mostró un riesgo ligeramente menor (riesgorelativo 0,78; intervalo de confianza del 95%: 0,48 a 1,27). Elmodelo de efectos aleatorios indicó un riesgo relativo generalde 1,13; intervalo de confianza del 95%: 0,52 a 2,45. Enresumen, los dos estudios combinados no mostraron beneficiosestadísticos para la utilización de la prednisona sobre la aspirina.

3) PREDNISONA E INMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA(IgIV) VERSUS PLACEBOLos efectos de los dos fármacos del estudio se evaluaron porseparado. El beneficio de utilizar la IgIV (Voss 2001) (riesgorelativo 0,87; intervalo de confianza del 95%: 0,55 a 1,39) o laprednisona (Haffejee 1990) (riesgo relativo 1,78; intervalo deconfianza del 95%: 0,95 a 3,34) sobre un placebo para prevenirlas enfermedades cardíacas en pacientes con fiebre reumáticaaguda no resultó estadísticamente significativo.

4) RESULTADO PARA LOS PACIENTES CONENFERMEDAD GRAVESólo cinco estudios indicaron los resultados para los pacientescon enfermedades graves caracterizadas por un soplo sistólicoapical de grado tres evaluado clínicamente (RFWP 1955;CRFSG 1960; Dorfman 1961; Haffejee 1990; Voss 2001) opor medio de los criterios ecocardiográficos (Voss 2001) alcomienzo del tratamiento. El número de pacientes con unacardiopatía grave era pequeño en comparación con el númerototal de participantes. Los pacientes con cardiopatía grave enel estudio CRFSG 1960 no lograron mejorar con la prednisonao la aspirina (por consiguiente, el riesgo relativo no eraestimable). Un estudio en el cual sólo nueve participantespadecían enfermedades graves mostró que la hidrocortisona eramás beneficiosa para la reducción de la gravedad de lasenfermedades cardíacas en comparación con la aspirina luegode un año (riesgo relativo 0,17; intervalo de confianza del 95%:0,03 a 1,00) (Dorfman 1961). El estudio que tenía la mayoríade los participantes con enfermedades graves (n = 89) noencontró beneficios estadísticamente significativos para eltratamiento con corticosteroides en comparación con la aspirina(riesgo relativo 2,16; intervalo de confianza del 95%: 0,97 a4,81) (RFWP 1955). Dos estudios confirmaron que los efectosde administrar prednisona (riesgo relativo 2,5; intervalo deconfianza del 95%: 0,42 a 14,83) o IgIV (riesgo relativo 0,79;intervalo de confianza del 95%: 0,31 a 1,96) eran similares alos de la administración de placebo en pacientes convalvulopatía grave (Haffejee 1990; Voss 2001).

5) RESULTADOS SECUNDARIOSLos resultados tales como la reducción de la estanciahospitalaria, la velocidad de eritrosedimentación (VES) y laproteína C reactiva (PCR) no se informaron en los estudiosCRGSG 1960 y Massell 1961. CRFSG 1965 informó niveles


Página 9


similares para la VES en los grupos de prednisona y salicilato.Dorfman 1961 representó gráficamente una disminucióninmediata y sorprendente en la VES con el empleo de lahidrocortisona, que se incrementó con el retiro del tratamiento.La aspirina también tenía un sorprendente efecto sobre la VES,pero no tan marcado como el la hidrocortisona. Haffejee 1990halló que las respuestas en la VES, la PCR y las pulsacionesdurante el sueño eran similares en los grupos de prednisona yde placebo. RFWP 1955 mostró una disminución considerableen la VES en los grupos de corticosteroides en comparacióncon el grupo de aspirina, pero ésta aumentó notablemente,aunque de manera momentánea, en ambos grupos decorticosteroides luego de que se detuviera el tratamiento encontraposición a un cambio insignificante en el grupo deaspirina. Finalmente, se alcanzó un nivel bajo similar en lostres grupos a las 13 semanas y este nivel se mantuvo duranteun año. La corticotropina provocó el efecto más marcado en lareducción de la VES en comparación con la cortisona y laaspirina en el ensayo de Stolzer 1955. Voss 2001 demostró quelas mediciones de la VES en los grupos de IgIV y de placeboeran similares en las seis semanas posteriores a la intervención.Sin embargo, se observó una diferencia significativa en una ydos semanas, con una VES significativamente mayor para elgrupo de IgIV.

6) EFECTOS PERJUDICIALES DE LOS FÁRMACOS DELESTUDIOEn cinco estudios no se presentaron las complicacionesrelacionadas con los fármacos empleados en los ensayos (Stolzer1955; CRFSG 1960; CRFSG 1965; Haffejee 1990; Voss 2001).En los tres ensayos restantes se informaron reacciones adversas.Massell 1961 observó los efectos de los esteroides tales comoaumento de peso, facies de luna llena, cuello de bisonte, estríasen la piel y acné. RFWP 1955 halló que los grupos de ACTHy cortisona tenían efectos esteroideos similares. Los pacientesen el grupo de aspirina presentaron tinnitus, sordera, náuseas ehiperventilación. Dorfman 1961 informó síntomas de náuseas,emesis y tinnitus en algunos de los pacientes que recibíanaspirina. Dos pacientes que recibían hidrocortisona y aspirinadesarrollaron una ulceración gástrica.

7) TRATAMIENTO CONCOMITANTELos tratamientos concomitantes eran muy similares en losensayos. En cinco estudios el tratamiento auxiliar estándar erareposo en cama, penicilina durante diez días, antibióticosprofilácticos luego de diez días, diuréticos y digitálicos (parala insuficiencia cardíaca) (RFWP 1955; Stolzer 1955; Dorfman1961; Haffejee 1990; Voss 2001). El reposo en cama puede serun cofactor importante para el éxito del tratamiento concorticosteroides. Mientras se administró una profilaxis conpenicilina en el estudio CRFSG 1960, el reposo en cama no seinformó como parte del régimen de tratamiento. No se indicótratamiento complementario alguno en los estudios de CRFSG1965 y Massell 1961.

DISCUSIÓN

Ninguno de los ensayos mostró un beneficio sistemático parael uso de corticosteroides, aspirina o IgIV al mejorar o evitarlas enfermedades cardíacas un año después del tratamiento enpacientes con fiebre reumática aguda. El análisis combinadode los agentes de corticosteroides, es decir, ACTH, cortisona,prednisona, dexametasona e hidrocortisona, indicó un efectogeneral estadísticamente insignificante, pero levementefavorable, para la prevención de la enfermedad cardíaca encomparación con la aspirina (riesgo relativo aleatorio de 0,87;IC del 95% = 0,66 a 1,15). La supresión de varios estudiosindividuales del análisis (RFWP 1955, Stolzer 1955; CRFSG1960; Dorfman 1961) no modificó el análisis de sensibilidadde los resultados de los corticosteroides en comparación con laaspirina. Por lo tanto, los datos no suministran pruebascuantitativas que apoyen el uso del tratamiento concorticosteroides, IgIV o aspirina para prevenir enfermedadescardíacas en pacientes con fiebre reumática aguda. No hay razónsuficiente alguna para seleccionar a los corticosteroides sobrela aspirina o viceversa.

Los dos estudios que comparaban agentes antiinflamatoriosactivos, la prednisona oral y la IgIV con un placebo noidentificaron beneficio alguno para el uso de los agentes activos(Haffejee 1990; Voss 2001)

Dos estudios más pequeños (Dorfman 1961 y Stolzer 1955)resultaron significativos porque confirmaron el beneficio deluso de la hidrocortisona oral y la cortisona intramuscular,respectivamente, en la prevención de las enfermedades cardíacasen comparación con la aspirina. Sin embargo, debido a laausencia de pruebas sobre la eficacia de la aspirina (ningúnensayo la comparaba con un placebo) se desconoce lasignificación de estos resultados.

El tipo, la dosificación y la duración del uso de loscorticosteroides y otros fármacos variaron entre los estudios.Las diferencias en los resultados entre la prednisona y lahidrocortisona pueden ser explicadas por el hecho de que laprednisona es un agente menos efectivo que la hidrocortisonao que los corticosteroides necesitan ser administrados duranteun período más largo (12 semanas) para resultar efectivos, comoera el caso en el estudio de Dorfman 1961. La prednisona esaún recomendada para los pacientes con carditis y fiebrereumática aguda en los libros de texto de referenciacontemporáneos (Ayoub 1995; El-Said 1998). La duraciónrecomendada para el tratamiento con esteroides también difierede la empleada en los estudios anteriormente mencionados p.ej.Ayoub 1995 sugiere 2 mg/kg/día de prednisona durante dossemanas seguida de un retiro gradual durante las dos semanasposteriores; mientras que El-Said 1998 recomienda 2 mg/kg/díade prednisona o prednisolona durante tres a cuatro semanas.Además, Ayoub 1995 sugiere que se utilice la aspirina enpacientes con carditis durante cuatro a ocho semanas en unadosis de 90 a 100 mg/kg/día de acuerdo con una respuesta


Página 10


clínica. El fundamento con pruebas para estas recomendacionesse encuentra claramente ausente.

En al menos tres de los ensayos (RFWP 1955; CRFSG1960;CRFSG 1965) los pacientes "se cruzaron" de unaintervención a otra. Sin embargo, el metanálisis se realizó deacuerdo con los grupos de asignación al azar originales en unintento de adherir a los principios de "intención de tratar"(intention to treat).

Sólo cinco estudios incluyeron pacientes con enfermedadescardíacas graves y documentaron sus resultados luego deltratamiento con agentes esteroideos, IgIV o aspirina. En totalhabía 152 participantes en este subanálisis con solamenteDorfman 1961, con la menor cantidad de pacientes (n = 9) quemostraban un resultado estadístico beneficioso luego de laadministración de hidrocortisona oral. Los criterios de inclusiónde Dorfman 1961 no incluían la carditis, pero el método deselección y asignación de los casos parece haber resultado enuna satisfactoria asignación al azar de los pacientes con carditisa cada grupo. Otros resultados graves como la muerte y lanecesidad de cirugía del corazón se informaron en solamentetres estudios (RFWP 1955; CRFSG 1960; Haffejee 1990). Habíaun total de ocho muertes y cinco pacientes necesitaron unaintervención quirúrgica, con cinco muertes y cuatro cirugíasque tuvieron lugar en el grupo de corticosteroides. Los datosrefutan una función salvadora de vidas para el tratamiento concorticosteroides en pacientes con carditis reumática.

La fiebre reumática y su consiguiente cardiopatía valvular comosecuela es la causa principal de la cardiopatía adquirida en lospaíses en desarrollo. A pesar de esto, sólo un estudio se realizóen un país en desarrollo (Haffejee 1990), mientras que los sieteestudios restantes se realizaron en los EE.UU., el Reino Unidoy Nueva Zelanda. El número de ensayos controlados aleatoriosque examinaban el tratamiento de la fiebre reumática aguda hadisminuido desde los años cincuenta y sesenta conjuntamentecon la disminución en la prevalencia de la cardiopatía reumáticaen los países desarrollados. La relevancia y aplicabilidad de losdatos de los estudios realizados 35 a 50 años atrás para lasituación actual en los países más pobres permanece vigentedebido a la elevada incidencia de la fiebre reumática presenteen los países industrializados durante ese período (Olivier 2000).

Los objetivos secundarios de esta revisión eran evaluar losefectos del tratamiento antiinflamatorio sobre la estanciahospitalaria y en la reducción de la velocidad deeritrosedimentación y la proteína C reactiva. Los informes deestos resultados también eran variados y poco sistemáticos paraser analizados adecuadamente. Los corticosteroides parecenser superiores a la aspirina en la tasa a la cual la VES disminuye.Sin embargo, ésta no es una razón suficiente como para elegirun fármaco sobre otro debido a que no se encuentra definida lasignificación de esta rápida caída.

Las limitaciones del proceso de revisión y la potencial fuentede sesgo en esta revisión incluyen la ausencia de los análisispor intención de tratar (intention to treat analysis) en los estudios

originales y el número anticuado y pequeño de ensayosdisponibles para el análisis. Las técnicas generales decegamiento y asignación al azar parecen haber sido inadecuadas.Había una heterogeneidad estadísticamente significativa entrelos estudios. Había diferencias notables entre los estudios conrespecto al diagnóstico de los pacientes, los criterios deinclusión, las intervenciones (diversos tipos, dosis utilizadas,duración), los resultados (principalmente, el tipo de resultadocomo soplos sistólicos, soplos diastólicos y "carditis") y lametodología, como la ausencia de cegamiento en algunosestudios.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica

No hay pruebas que apoyen los beneficios de utilizarcorticosteroides o inmunoglobulinas intravenosas para preveniro reducir las enfermedades cardíacas en pacientes que padecenfiebre reumática aguda de acuerdo con los hallazgos de losestudios revisados.

Implicaciones para la investigación

La eficacia de la aspirina y otros agentes antiinflamatorios noesteroideos no ha sido establecida por los estudios disponibles.Por consiguiente, es necesario diseñar un ensayo controladoaleatorio que compare la aspirina y otros agentesantiinflamatorios no esteroideos con un placebo. Luego de quese haya especificado la efectividad de la aspirina, lacomparación con corticosteroides se tornará significativa. Segarantizan ensayos adicionales, aleatorios y controlados conplacebo que examinen los corticosteroides más comúnmenteempleados p.ej. prednisona y metilprednisona intravenosa, conel fin de establecer si existe algún beneficio neto para el empleode estos fármacos. La disponibilidad y el uso de laecocardiografía y otras tecnologías más nuevas ayudaránenormemente a proporcionar una evaluación más precisa, váliday objetiva de los cambios en las lesiones cardíacas en los futurosensayos controlados aleatorios.

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen a los editores y coordinadores del GrupoCochrane de Corazón (Cochrane Heart Group) por su asistencia.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno.

FUENTES DE FINANCIACIÓN

Recursos externos

• Cochrane Heart Group Fellowship for DevelopingCountries UK


Página 11


Recursos internos

• Chris Hani Baragwanath Hospital, Johannesburg SOUTHAFRICA

• Guy's, King's & St Thomas' School of Medicine, King'sCollege Hospital UK

✦

REFERENCIAS

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

CRFSG 1960 {published data only}*Combined Rheumatic Fever Study Group. New York City, Baltimore,Boston, and Cleveland. A Comparison of the Effect of Prednisone andAcetylsalicylic Acid on the Incidence of Residual Rheumatic Heart Disease.New England Journal of Medicine 1960;262:895-902.

CRFSG 1965 {published data only}*Combined Rheumatic Fever Study Group. Baltimore and New York City.A Comparison of Short-Term, Intensive Prednisone and AcetylsalicylicAcid Therapy in the Treatment of Acute Rheumatic Fever. New EnglandJournal of Medicine 1965;272:63-70.

Dorfman 1961 {published data only}Dorfman A, Gross JI, Lorincz AE. The Treatment of Acute RheumaticFever. Pediatrics 1961;27:692-706.

Haffejee 1990 {published data only}Haffejee IE, Moosa A. A Double-Blind Placebo-Controlled Trial ofPrednisone in Active Rheumatic Carditis. Annals of Tropical Paediatrics1990;10:395-400.

Massell 1961 {published data only}Massell BF, Jhaveri S, Czoniczer G, Barnet R. Treatment of RheumaticFever and Rheumatic Carditis. Observations Providing a Basis for theSelection of Aspirin or Adrenocortical Steroids. Med Clin North Am1961;45:1349-68.

RFWP 1955 {published data only}A joint report by the Rheumatic Fever Working Party of the MedicalResearch Council of Great Britain and the Subcommittee of PrincipalInvestigators of the American Council on Rheumatic Fever and CongenitalHeart Disease, American Heart Association. The Treatment of AcuteRheumatic Fever in Children. A Cooperative Clinical Trial of ACTH,Cortisone and Aspirin. Circulation 1955;2:343-71.

Stolzer 1955 {published data only}*Stolzer BL, Houser HB, Clark EJ. Therapeutic Agents in RheumaticCarditis. Comparative Effects of Acetylsalicylic Acid, Corticotrophin, andCortisone. Arch Intern Med 1955;95:677-88.

Voss 2001 {published data only}Voss LM, Wilson NJ, Neutze JM, Whitlock RML, Ameratunga RV, CairnsLM, Lennon DR. A Randomized Controlled Trial of IntravenousImmunoglobulin in Acute Rheumatic Fever. Circulation 2001;103(3):401-6.

Referencias de los estudios excluidos de esta revisión

Akcoral 1996Akcoral A, Oran B, Tavli V, Nurettin U, and Cevik NT. Effects of high-doseintravenous methylprednisolone in children with acute rheumatic fever.Acta Paediatrica Japonica 1996;38:28-31.

Bywaters 1956Bywaters EGL. Treatment of Rheumatic Fever. Circulation 1956;14:1153-8.

Bywaters 1961Bywaters EGL, and Thomas GT. Bed rest, Salicylates and Steroids inRheumatic Fever. British Medical Journal 1961;1:1628-34.

Couto 1987Couto AA, de Oliveira GM, Campos AL, Alves ML, Mansur EM, ParetoJunior RC, Carneiro RD. Duration of rheumatic activity in patients treatedwith oral corticoids vs. pulse therapy [Duracao da atividade reumatica empacientes tratados com corticoide oral vs. pulsoterapia]. Arq Bras Cardiol1987;48(6):371-3.

Czoniczer 1964Czoniczer G, Amezcua F, Pelargonio S, and Massell B. Therapy of SevereRheumatic Carditis; Comparison of Adrenocortical Steroids and Aspirin.Circulation 1963;29:813-19.

Done 1955Done AK, Ely RS, Ainger LE, Rodman S, Kelley VC. Therapy of AcuteRheumatic Fever. Pediatrics 1955;15:522-36.

Ferencz 1959Ferencz C, Markowitz M, Bunin J. The Effect of Large Doses of Prednisoneon Acute Rheumatic Fever. American Journal of Diseases in Childhood1959;97:561-70.

Friedman 1962Friedman S, Harris TN, Caddell JL. Long-term effects of ACTH andcortisone therapy in rheumatic fever. The Journal of Pediatrics1962;60:55-61.

Herdy 1993Herdy GV, Couto AA, Fernandes JC, de Olivaes MC, Berger R, Elias VE.Pulse therapy (high doses of venous methylprednisolone) in children withrheumatic carditis. Prospective study of 40 episodes. Arq Bras Cardiol1993;60(6):377-88.

Herdy 1999Herdy GVH, Pinto CA, Olivaes MC, Carvalho EA, Tchou Hsu, CosendeyR, Ribeiro R, Azeredo F, de Souza D, Herdy AH, Lopes VGS. RheumaticCarditis Treated with High Doses of Pulsetherapy Methylprednisolone.Results in 70 Children Over 12 Years [Cardite Reumatica Trada comAltasDoses de Metilprednisolona Venosa (Pulsoterapia). Resultados em 70Criancas Durante 12 Anos]. Arq Bras Cardiol 1999;72(5):601-3.

Human 1984Human DG, Hill ID and Fraser CB. Treatment choice in acute rheumaticcarditis. Archives of Disease in Childhood 1984;59:410-13.

Marshall 1989Marshall RL. Ibuprofen and Aspirin in acute rheumatic fever. JAMA1989;263(12):1633-4.

McCue 1957McCue CM. Steroid therapy for Rheumatic Fever. Journal of Pediatrics1957;51:255-61.

Morino 1973Morino F, Possati F, Santarelli P, Paolini E, Calafiore AM. Use of ibuprofenin the control of rheumatic activity [L'impiego dell'ibuprofen nel controllodell'attivita reumatica]. Minerva Medica 1973;64(47):2475-78.

Okuni 1975Okuni M, and Fujikawa S. Effect of Steroid Hormone on RheumaticCarditis. Japanese Heart Journal 1976;17(5):545-9.

Rowe 1953Rowe RD, McKelvey AD, Keith JD. The use of ACTH, cortisone andsalicylates in the treatment of acute rheumatic fever. Canadian MedicalAssociation Journal 1953;68:15-20.


Página 12


Singh 1998Singh S. Aspirin in acute rheumatic fever. Indian Pediatrics1998;35(11):1159-60.

Uziel 2000*Uziel Y, Hashkes PJ, Kassem E, Padeh S, Goldman R, Vollach B. Theuse of naproxen in the treatment of children with rheumatic fever. TheJournal of Pediatrics 2000;137(2):269 - 71.

Wilson 1953Wilson MG, Helper HN, Lubshez, Hain K and Epstein N. Effect ofshort-term administration of Corticotropin in Active Rheumatic Carditis.American Journal Diseases in Childhood 1953;86:131-46.

Wilson 1959Wilson MG, Lim WL. Short-term Hormone therapy. Its Effect in ActiveRheumatic Carditis of Varying Duration. The New England Journal ofMedicine 1959:802-7.

Referencias adicionales

Abraham 1991Abraham MT and Cherian G. In: Chatterjee K, Cheitlin MD, Karliner J,Parmley WM, Rapaport E, Scheinman M, editor(s). New York: GowerMedical Publishing, 1991:10.98-10.116.

AHA 1965American Heart Association Committee to Revise the Jones' Criteria. Jones'criteria (revised) for guidance in the diagnosis of rheumatic fever.Circulation 1965;32:664.

Ayoub 1995Ayoub EM. In: Emmanouilides GC, Riemenschneider TA, Allen HD,Gutgesell HP, editor(s). Moss and Adams' Heart Disease in Infants,Children, and Adolescents: Including the Fetus and the Young Adult. 5thEdition. Baltimore: Williams and Wilkinson, 1995:1400-16.

Barlow 1990Barlow JB, Marcus RH, Pocock WA, Barlow CW, Essop R, Sareli P.Mechanisms and management of heart failure in active rheumatic carditis.SAMJ 1990;78:181-6.

Barrett 1984Barrett DJ. In: Majeed HA, Yousof AM, editor(s). Research on Cardiacand Renal Sequelae of streptococcal infections. Munich-Deisenhofen:Dustri-Verlag, 1984:32-48.

Dajani 1992Dajani AS et al. Guidelines for the diagnosis of rheumatic fever: JonesCriteria, updated 1992. JAMA 1992;268:2069-73.

Dickersin 1994Dickersin K, Scherer R, Lefebvre C. Identifying relevant studies forsystematic reviews. British Medical Journal 1994;309:1286-91.

DiSciascia 1980DiSciascia G, Taranta A. Rheumatic fever in children. AMJ Heart J1980;99:635-58.

El-Said 1998El-Said GM, El-Refaee MM, Sorour KA, El-Said HG. In: Garson A, BrickerJT, Fischer DJ, Neish SR, editor(s). The Science and Practice of PediatricCardiology. 2nd Edition. Baltimore: Williams and Wilkins, 1998:1691-1724.

Ganguly 1992Ganguly NK, Anand IS, Koicha M, Jindal S, Wahi PL. Frequency of D8/17B lymphocyte alloantigen in north Indian patients with rheumatic heartdisease. Immunol Cell Biol 1992;70:9-14.

Guilherme 1991Guilherme L, Weidebach W, Kiss MH et al. Association of human leukocyteclass II antigens with rheumatic fever or rheumatic heart disease in Brazilianpopulation. Circulation 1991;83:1995-8.

Halim 1961Halim AM, Jacques JE. Rheumatic heart disease in the Sudan. Br Heart J1961;23:383.

Herdy 1992Herdy GV, Zabriskie JB, Chapman F, Khanna A, Swedo S. Braz J MedBiol Res 1992;25(8):789-94.

Human 1984Human DG, Hill ID and Fraser CB. Treatment choice in acute rheumaticcarditis. Archives of Disease in Childhood 1984;59:410-13.

Jones 1944Jones TD. The diagnosis of rheumatic fever. JAMA 1944;126:481-6.

Kaplan 1963Kaplan MH, Suchy ML. Immunologic relation of streptococcal and tissueantigens:I. Properties of an antigen in certain strains of group A streptococciexhibiting an immunologic cross reaction with human heart tissue. JImmunol 1963;90:595.

Kaplan 1964Kaplan MH, Bolande R, Rakita L et al. Presence of bound immunoglobulinand complement in the myocardium in acute rheumatic fever. Associationwith cardiac failure. N Engl J Med 1964;271:637.

Khanna 1989Khanna AK, Buskirk DR, Williams RC, Gibofsky A, Crow MK, MenonA, Fotino M, Reid HM, Poon-King T, Rubinstein P et al. Presence ofnon-HLA B cell antigen in rheumatic fever patients and their families asdefined by a monoclonal antibody. J Clin Invest 1989;83(5):1710-6.

Kingsley 1987Kingsley RH, Pocock WA. Prospectives on the Mitral valve. JB Barlow,1987:227-45.

Lefebvre 1996Lefebvre C, McDonald S. Development of a sensitive search strategy forreports of randomised controlled trials in EMBASE. Paper presented atthe Fourth International Cochrane Colloquium, 20 -24 Oct ; Adelaide,Australia. 1996.

Markowitz 1972Markowitz M, Gordis L. Rheumatic Fever. 2nd Edition. Philadelphia: WBSaunders, 1972.

Massell 1988Massell BF, Chute CG, Walker AM, Kurland GS. Penicillin and the markeddecrease in morbidity and mortality from rheumatic fever in the UnitedStates. New England Journal of Medicine 1988;318:280-6.

McLaren 1975McLaren MJ, Hawkins DM, Koornhof HJ et al. Epidemiology of rheumaticheart disease in black children of Soweto, Johannesburg. Br Med J1975;2:474-7.

Olivier 2000Olivier C. Rheumatic fever- is it still a problem ?. J Antimicrob Chemother2000;45 (Suppl 13):13-21.

Olmez 1993Olmez U et al. Association of HLA class I and II antigens with rheumaticfever in Turkish population. Scand J Rheumatol 1993;2:49-52.

Padmavati 1978Padmavati S. Rheumatic fever and rheumatic heart disease in developingcountries. Bull WHO 1978;56:543.

Shiffman 1995Shiffman RN. Guideline maintenance and revision: 50 Years of the JonesCriteria for Diagnosis of Rheumatic Fever. Arch Pedatr Adolesc Med1995;149:727-32.


Página 13


Siegel 1961Siegel AC, Johnson EE, Stollerman GH. Controlled studies of streptococcalpharyngits in a Paediatric population. 1. factors related to the attack rate ofrheumatic fever. New England Journal of Medicine 1961;265:559-65.

Taranta 1964Taranta A. Rheumatic fever in children and adolescents: a long-termepidemiologic study of subsequent prophylaxis, streptococcal infectionsand clinical sequelae: IV. Relation of rheumatic fever recurrence rate perstreptococcal infection to the titers of streptococcal antibodies. Ann InternMed 1964;60 (Suppl 5):47.

Veasy 1987Veasy LG, Wiedmeier SE, Orsmond GS, Ruttenberg HD, Boucek MM,Roth SJ, Tait VF, THompson JA, Daly JA, Kaplan EL et al. Resurgenceof acute rheumatic fever in the intermountain area of the United States.New England Journal of Medicine 1987;316(8):421-7.

Voss 2001Voss LM, Wilson NJ, Neutze JM, Whitlock RM, Ameratunga RV, CairnsLM, Lennon DR. Intravenous immunoglobulin in acute rheumatic fever:a randomized controlled trial. Circulation 2001;103:401-6.

WHO/ISCF 1995WHO/ISCF. Strategy for controlling rheumatic fever/rheumatic heart diseasewith emphasis on prevention: memorandum from a joint WHO/ISFCmeeting. Bull World Health Organ 1995;73:583-7.

Williams 1982Williams RC et al. Changes in T lymphocyte subsets during acute rheumaticfever. J Clin Immunol 1982;3:166.

Yegin 1997Yegin O, Coskun M, Ertug H. Cytokines in acute rheumatic fever. Eur Jpediatr 1997;156:25-9.

* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio


Página 14


TABLAS

Characteristics of included studies

CRFSG 1960Study

DESIGN:- prospective- parallel with crossover of 4 patients from ASA to PrednisoneALLOCATION:- random- controlledBLINDING:- nilWITHDRAWALS:- 2 described

Methods

INCLUSION CRITERIA:- First attack of rheumatic fever, moderate to severe carditis (pericarditis, cardiomegaly,cardiac failure, apical systolic murmur and apical/aortic diastolic murmurs), < 12 yearsof age- diagnosis of acute rheumatic fever according to Jones Criteria not indicated- time to treatment within 28 daysRANDOMISED: (N= 57)- Prednisone= 33 (29 originally, 4 added from ASA group) Analysis was done in thegroups to which the patients were originally randomised.- ASA= 24( 28 originally, 4 changed to Prednisone group)2 PATIENT GROUPS AT START OF TREATMENT:1) NORMAL HEARTSPrednisone= 12, ASA= 162) HEART DISEASEPrednisone= 16 + 4, ASA= 7(there were 11 participants in ASAgroup initially, 4 changed to theprednisone group)GRADE 3 APICAL SYSTOLIC MURMURS AT START:Prednisone = 12Acetylsalicylic acid= 6WITHDRAWALS:- 1 patient died ( patient started on ASA and changed to Prednisone)- 1 lost to 1 year follow up = Prednisone groupAGE: (average in years)- Prednisone= 8.6- Aspirin= 8.3SEX: (M:F)- Prednisone= 15:13- Aspirin= 13:14

Participants

Página 15




TEST GROUP:- Prednisone 60mg/d x 3 weeks, then gradually reduced over 9 weeks. Followed by 3weeks of observation. Total dose= 3gCONTROL:- Acetylsalicylic Acid (ASA)50mg/lb/d x 9 weeks, 30mg/lb/d x 2 weeks, then15mg/lb/d x 1 week, followed by 3 weeks of observation.CO-TREATMENT:- Penicillin x 10 days- Prophylactic regimen after 10 days- acetylsalicylic acid x 24hours in febrile patients to allow more accurate assessmentof cardiac murmurs before admission to the study.

Interventions

ANALYSIS:Intention-to-treatnot specifiedPATIENTS WITH CARDIAC MURMURS 1 YEAR:PREDNISONE= 16/28Mitral incompetence (MI) = 13-Aortic incompetence(AI) = 3ASA = 9/27- MI = 8- AI = 1GRADE 3 MURMURS AT I YEAR:Prednisone = 12/12ASA = 9/9(includes one death)OTHER OUTCOMES:(not included in the study)

Outcomes

- Fulltext paper- Supported by grant from the National Institute of Health, US Public Health Service,Bethesda, in part by the Minnie and Benjamin Landsberg Memorial Foundation,Baltimore, and by the Heart Association of Maryland and the Schering CorporationmBloomfield, New Jersey

Notes

DAllocation concealment

CRFSG 1965Study

DESIGN:- prospective- parallel with crossover of 3 patients from ASA to PrednisoneALLOCATION:- random- controlledBLINDING:- single blind (SB) for 2 years (both carditis and polyarthritis groups)- double blind (DB) for 2 years (carditis group only)WITHDRAWALS:- 6 described

Methods

Página 16




INCLUSION CRITERIA:- First episode of rheumatic fever, randomised according to presence of carditis orpolyarthritis- carditis included finding of congestive cardiac failure, pericarditis, cardiac enlargement,significant apical systolic murmurs and aortic diastolic murmurs = all analysed togetheras "carditis".- diagnosis of acute rheumatic fever according to Jones criteria not indicated- time to treatment not indicatedRANDOMISED: (N= 160)SINGLE BLIND (SB) GROUP;CARDITIS: Prednisone=18, Acetylsalicylic acid (ASA)= 21 (3 changed to Prednisone grp; analysis was donein the groups to which they were randomised).POLYARTHRITIS:Prednisone= 45(12=carditis)ASA=42 (6=carditis)DOUBLE BLIND (DB) GROUP;CARDITIS: Prednisone= 16, ASA=18GRADE 3 APICAL SYSTOLIC MURMURS AT START:Prednisone = 20ASA = 24WITHDRAWALS:- 3 dropouts in SB polyarthritis grp ( 2 ASA, 1prednisone)AGE: (average in years)CARDITIS GROUP- Prednisone 8.1- ASA 8.7POLYARTHRITIS GROUP- Prednisone 9.3- ASA 9SEX: (M:F)- not indicated

Participants

TEST GROUP:- Prednisone 3mg/lb for 7 days. Second course if persistent carditis after 1 week(both carditis and polyarthritis groups)CONTROL GROUP:- ASAcarditis group= 50mg/lb for 6 weeks, then 25mg/lb for 2 weekspolyarthritis group=50mg/lb for 4 weeks (15 patients x 2years). Later 50mg/lb for 1week (27 patients)CO-TREATMENT:- not indicated.

Interventions

Página 17




ANALYSIS:Intention-to-treatnot specifiedPATIENTS WITH CARDIAC DISEASE AT 1 YEAR:"CARDITIS GROUP"- Prednisone= 19/34- ASA= 26/39"POLYARTHRITIS GROUP" (3 dropouts)- Prednisone= 1/44- ASA= 0/40(not included in review meta-analysis)This analysis combines the "single blind" and the "double blind" groupsGRADE 3 APICAL SYSTOLIC MURMURS AT 1 YEAR: (both SB & DB groups)- no indication givenOTHER OUTCOMES:- Elevated ESR at 1 week and 3 weeks."POLYARTHRITIS GROUP"AFTER 1 WEEK -Prednisone= 22/42 unchanged, 10/42 moderated decrease, 10/42 normalASA= 26/37 no change, 3/37 moderate decrease, 11/37 normal (numbers are incorrect)AFTER 3 WEEKS -Prednisone= 15/38 elevated, 23/38 moderately elevatedASA= 19/37 elevated, 18/37 moderately elevated or normal= no difference between the Prednisone and Aspirin groups.

Outcomes

-Fulltext paper- Supported by grants fron the National Institute of Health, US Public Health Service,Bethesda, Maryland

Notes

AAllocation concealment

Dorfman 1961Study

DESIGN:-prospective- parallelALLOCATION:- random- controlledBLINDING:- single blind(one blinded observer)WITHDRAWALS:- 18 initially- 2 later lost to follow-up- 1 died

Methods

Página 18




INCLUSION CRITERIA:- First attack of rheumatic fever- Diagnosis of rheumatic fever was as used in a previous study (quoted).- Time to treatment less than 18 days.- grading of intensity of murmurs from 1 to 4. Functional murmurs not included.RANDOMISED: (N = 131)4 treatment groups-Hydrocortisone (F) = 32-Aspirin (A) = 32-Hydrocortisone+Aspirin(F+A) = 32-No specific treatment(O) = 35PATIENTS WITH CARDITIS RANDOMISED TO EACH GROUP:F= 23, A= 19,F + A = 21,O= 22GRADE 3 MURMURS AT START:F= 6, A= 3, F + A= 2, O= 5WITHDRAWALS:Study started with 150 participants- 18 dropouts initially deemed to be unsuitable candidates- 1 patient in the Hydrocortisone and Aspirin (F + A) groupdied 6 days after admission- 1 patient lost to 1 yearfollow up (not clear which group the patient was in)AGE: (average in years)- Hydrocortisone=10.0- Aspirin=10.2- Hydrocortisone + Aspirin= 10.7- No treatment=10.1SEX: (M:F)-Hydrocortisone= 18:14-Aspirin= 17:15-Hydrocortisone+Aspirin=22:10-No treatment=18:17

Participants

Página 19




TEST GROUP:- Hydrocortisone orallyPatients weighing > 80lbsreceived 250mg/dx96hrs.Then 100mg/dx 8weeksPatients weighing <80lbsreceived 200mg/dx96hrs.Then 80mg/dx8weeksMedication was decreasedin stepwise fashion from 9to 12 weeks. All patients developed cushingoid facies.CONTROL GROUP:- Aspirin 3/4 grain/lb for 9w,then decrease in stepwisefashion from 10 to 12 w.(to maintain blood level20 to 30mg/100ml)CO-TREATMENT:- Digitalis, diuretics, oxygen as required- bedrest x 15 weeks- Procaine Penicillin G on alternate days x 5 days- Maintenance Sulfadiazine bd- Potassium Chloride- Low Sodium Chloride diet

Interventions

Página 20




ANALYSIS:Intention-to-treatnot specifiedPATIENTS WITH CARDITIS AT 1YEAR:(patients with with apical systolic murmurs, apical diastolic and those with basal diastolicmurmurs have been analysed separately)APICAL SYSTOLIC;- Group F= 4/32- Group A= 11/32- Group F + A= 5/31- Group O = 13/35APICAL DIASTOLIC;- Group F= 1/32- Group A= 1/32- Group A + F= 0/31- Group O= 0/35BASAL DIASTOLIC;- Group F= 1/32- Group A= 2/32- Group F + A= 1/31- Group 0= 3/35GRADE 3 MURMURS AT 1YEAR:F= 1/6, A= 3/3, F+A= 0/2, O=4/5DEVELOPMENT OF MURMURS IN PATIENTS WITH NO PREVIOUS MURMURSAFTER 1 YEAR:- Group F= 0/9- Group A= 1/13- Group F+A= 0/11- Group O= 0/13OTHER OUTCOMES:EFFECT OF TREATMENT ON THE FOLLOWING PARAMETERS;No numbers given. Generalizations and graphs provided e.g.-fever = more rapid drop in the hormone treated groups-pulse rate during sleep = no difference between the groups-polyarthritis = hydrocortisone has a more dramatic effect-ESR (weekly) = hydrocortisone causes a dramatic drop, which then increases uponwithdrawal of treatment.Salicylates have a lesser effect on the ESR.-conduction time= more rapid return to normal in the hormone groups(UNABLE TO USE DATA IN ANALYSIS)

Outcomes

-Fulltext paper- Supported by grant from National Heart Institute of the United States Public HealthService

Notes


Página 21




Haffejee 1990Study

DESIGN:- prospective- parallelALLOCATION:- randomBLINDING:- double blind- placebo controlled- identical placeboWITHDRAWALS:- 5 described(Prednisone 2, placebo 3)

Methods

INCLUSION CRITERIA:- First episode of active rheumatic fever diagnosed according to Jones criteria 1965and Carditis- CARDITIS subdivided into mild(apical pansystolic murmur), moderate (diastolicmurmur) and severe (murmur plus cardiomegaly, cardiac failure or pericarditis)- time to treatment not indicatedRANDOMISED: (N= 35)Prednisone =19, Placebo=16GRADING OF SEVERITY OF CARDITIS AT START:mild (apical pansystolic murmur), moderate (systolic & diastolic murmur), severe (systolic& diastolic murmurs+cardiomegaly and/or cardiac failure and/or pericarditis)WITHDRAWALS:- Prednisone=2- Placebo=2- Death = 1 (in placebo group inacute stage)AGE: (average in years)-Prednisone 9.7(1.9)-Placebo 9.4(1.64)SEX: (M:F)- Prednisone 13:6- Placebo 6:10

Participants

TEST GROUP:- Prednisone 2mg/kg in 3 divided doses until clinical response e.g. 1) sleeping pulse< 80/minute or 2) ESR < 30mm/hr or 3) Negative CRPPLACEBO:- identical tabletCO-TREATMENT:- bed rest- oral penicillin 250mg 6hourly- Digoxin- Diuretics- Potassium supplements- Salicylates for severe joint pains x 2 or 3 days

Interventions

Página 22




ANALYSIS:Intention-to-treat not specifiedPATIENTS WITH MURMURS, SURGERY OR DEATH AT LONG TERM FOLLOW UPOF 15 MONTHS TO 6 YEARS (mean= 3years and 11months):PREDNISONE= 14/17(surgery=4, died=1)PLACEBO= 6/13(surgery=1, died=0)OUTCOME OF PATIENTS WITH SEVERE CARDITIS:Prednisone - 5/8 died, or required surgeryPlacebo- 1/4 required surgeryOTHER SHORT TERM OUTCOMES:No detailed analysis provided- sleeping pulse- fall in ESR- negative CRP(recorded as similar in both groups)

Outcomes

- Fulltext paper- Funding by the South African Research Council

Notes


Massell 1961Study

DESIGN:- prospective- consecutive patients in the first 3 study groups from 1941 to 1953- parallel arrangement for the last 2 study groups (groups 4 and 5) from 1953 onwards.ALLOCATION:(5 GROUPS)- partial randomisation from 1954= Groups 4 (N.C.S. Hormone) and 5 (N.C.S. Aspirin)- The other 3 groupsconsisting of "no therapy", Small-Dose Hormone and Post-Coop. Hormone = enrolledfrom 1941-53, and not randomised(these 3 groups not included in the analysis)BLINDING:- nilWITHDRAWALS:(Lost to follow up after 1 year)- N.C.S. Hormone group=3- N.C.S. Aspirin group=6

Methods

Página 23




INCLUSION CRITERIA:- First attack of rheumatic fever- cardiac findings include cardiomegaly, pericarditis, congestive cardiac failure, significantapical systolic murmurs, aortic diastolic murmurs.- diagnosis of rheumatic fever according to Jones criteria not specified.- Time to treatment not indicatedRANDOMISED: (N= 99)- N.C.S. Hormone= 56(separate data for for each drug not provided)- N.C.S. Aspirin= 43NO GRADING SYSTEM OF SEVERITY FOR THE RANDOMISED PATIENTSWITHDRAWALS:(lost at 1 year follow up)- N.C.S. Hormone group=3- N.C.S. Aspirin group=6AGE: (average in years)- not indicatedSEX: (M:F)- not indicated

Participants

TEST GROUP: (corticosteroids in large doses)- ACTH 4200U- Cortisone 15.5 g- Prednisone 3.1 g- Dexamethasone 310 mgx 12 weeksCONTROL GROUP:- Aspirin 40mg/lb/d x 12 weeksCO-TREATMENT:- not indicated.

Interventions

ANALYSIS:-Intention-to-treatnot specifiedPATIENTS WITH "SIGNS OF RHEUMATIC HEART DISEASE" AT 1 YEAR:N.C.S. Hormone group= 31/53N.C.S. Aspirin group=28/37( further analysis performed at 2 and 3 years)OTHER OUTCOMES:- not included in the study

Outcomes

- Fulltext paper- Supported by grants from National Heart Institute, Massachusettes Heart Association,Barnstable County Chapter of the Massachusettes Heart Association, ScheringCorporation, the Merck Sharp and Dohme Research Laboratories

Notes

BAllocation concealment

Página 24




RFWP 1955Study

DESIGN:- prospective- parallelALLOCATION:- 2 treatment centers= UK and US- randomisationBLINDING:- nilWITHDRAWALS:- 20 described

Methods

Página 25




INCLUSION CRITERIA:- New attack (no Rheumatic activity 3 months before) of rheumatic fever diagnosedaccording to the criteria of T. Duckett Jones 1944.3 CARDIAC GROUPS (subdivided into exclusive groups according to presence orabsence of apical systolic and basal diastolic murmurs)Group A= no carditis, previously normal heart.Group B= carditis, previously normal heartGroup C=pre-existing heart diseaseRANDOMISED: (N= 497)Three "duration from-onset " groups: 14 days, 15 to 42 days, 43 days and moreBoth UK and US groups:ACTH= 162<14d= 86, 15-42d=47, >43d=29Cortisone= 167<14d=85, 15-42d=45,>43d=37Aspirin= 168<14d= 84, 15-42d=46,>43=38GRADE 3 systolic MURMURS AT START: (grading of murmurs from 0 to 3)Group A: no carditis at start.Group B: ACTH = 20, cortisone= 16, Aspirin= 10Group C: ACTH= 16, cortisone= 16, Aspirin= 11EARLY WITHDRAWALS:Original N= 505- 5 excluded at start because of incorrect diagnosis- 3 excluded from statistical analysis because treatment not completedTREATMENT STOPPED OR TREATMENT CHANGES DURING STUDY:TREATMENT STOPPED:- ACTH 4(one excluded from analysis by RFWP) , Aspirin 1TREATMENT CHANGED:- Aspirin 5 ( one excluded from analysis by RFWP, the remaining 4 were analysed inthe groups to which they were initially randomised)Changed to ACTH 3, cortisone 2RETREATMENT:- Cortisone 2 , Aspirin 2TREATMENT INCOMPLETE:- Cortisone 1 (excluded for analysis by RFWP)AGE: (mean age in years)Both UK and US groups:- ACTH= 10- Cortisone= 10- Aspirin= 9.9SEX: (M:F)Both UK and US groups:- ACTH= 91:71- Cortisone= 79:88- Aspirin= 89:79

Participants

Página 26




TEST GROUP: (corticosteroids)United Kingdom Group;- ACTH= 80USP units x 4d, 60USP units x 3d, 40USP units x 2 weeks, 30USP unitsx 2 weeks, 20USP units x 1 week imiUS group;- ACTH 120USP units x 4d,100USP units x 3d, 80USP units x 1week, 60USP units x 1 week, 40USP units x 2week, 20 USP units x 1 week- Cortisone 300mg x 1d, 200mg x 4d, 100mg x 3 weeks, 75mg x 2 weeks, 50mg x 1week imiCONTROL GROUP:- Aspirin= 60mg (1 grain)/lb/d x 2d, 40mg/lb/d x 5d, 30mg/lb/d x 5 weeks poCO-TREATMENT:- low sodium diet x 4 weeks < 2g/d- Potassium Chloride 2g/d if < 60lb, 3g/d if > 60lb- Procaine penicillin G imi,300,000U if < 60lb and 600,000U if > 60lb on admission day, day4, day7 and day10- Sulfadiazine on day 14,0.5g if < 60lb, 1g if > 60lb- bedrest x 9 weeks

Interventions

Página 27




ANALYSIS:Intention-to-treatnot specifiedMURMURS PRESENT AT 1 YEAR (includes groups A, B, C):APICAL SYSTOLIC MURMURS;- ACTH=84/162- Cortisone= 73/167- Acetylsalicylic Acid= 71/168BASAL DIASTOLIC MURMURS:- ACTH= 17/162-Cortisone= 20/167- Acetylsalicylic Acid= 16/168GRADE 3 systolic MURMURS AT 1YEAR:GROUP B: ACTH= 7/20, cortisone= 9/16, Aspirin= 1/10Group C: ACTH= 11/16, cortisone= 8/16, aspirin= 4/11(both groups analysed together)GROUP A: murmurs at the end of 1 year, no grading givenACTH = 5/40Cortisone= 4/39Aspirin= 5/38DEATHS AT ONE YEAR:ACTH= 1cortisone= 2Aspirin= 3PERICARDITIS AND/ORCONGESTIVE FAILURE AT 13 WEEKS (end of therapy):- ACTH= 3/23- Cortisone= 0/15- Aspirin= 0/10OTHER OUTCOMES:(at 3w, 6w,9w)- Temperature= similar in all 3 groups at the end of 9 weeks- Sleeping pulse = achievement of bradycardia slower in the aspirin group- ESR= decrease more rapid in the hormone groups and increased in both groups afterstopping treatment due to rebound. Reached the same low level by 13 weeks in all 3groups.- Resolution of joint involvement, same effect in all three groups.-Persistence of chorea was similar in all 3 groups.- New subcutaneousnodules appeared in all 3 treatment groups, but persisted longer in the aspirin groupthan the hormone treated cases.- Erythema Marginatum = appearance or disappearance of the rash was unrelated totherapy.- Temporary increase in heart size with hormone treatment if cardio - thoracic ratio 0.6or more.- Decrease in atrioventricularconduction time more rapid in hormone group initially.

Outcomes

-Fulltext paper- Supported by grants from the National Heart Institute of the US Public health Service,Medical Research Council of Great Britain, Canadian Arthritis and Rheumatism Society,and the American Heart Association

Notes


Página 28




Stolzer 1955Study

DESIGN:- prospective- parallelALLOCATION:- randomisationBLINDING:- one blinded observer for 87% of the casesWITHDRAWALS:- 17 described- 7patients had underlying cardiac disease at start of therapy (ASA group= 1 patient,Cortisone =3 patients, and Corticotrophin= 3 patients). Analysed separately.

Methods

INCLUSION CRITERIA:- Rheumatic Activity(128/135= first attack of rheumatic fever)- Diagnosis of rheumatic activity according to Jones criteria not indicated.- Final evaluations were made at 14 months (by one of 3 observers) for cardiacmurmurs= apical systolic, apical middiastolic murmurs and aortic diastolic murmurs.- average day of illness at the time of treatment:ASA = 8 daysCortisone= 8.3 daysCorticotrophin = 8.3 daysRANDOMISED: (N = 152)135 were followed x 14 mo =- Cortisone= 41- Corticotropin= 41- Acetylsalicylic acid(ASA)= 53(7 of these patients were analysed separately as patients with pre-existing heart diseasedeveloping new murmurs)NO GRADING OF MURMURS PERFORMED.WITHDRAWALS:- ASA= 10- Cortisone= 4- Corticotropin= 3AGE:- not indicated.SEX:- all male (airmen)

Participants

TEST GROUP: (ASA)- 60mg/lb orally on days 1-2, 40mg/lb on days 3-7, 30mg/lb on days 8-42CONTROL GROUP: (corticosteroids)- Cortisone (imi) 300mg on day 1, 200mg days 2-5, 100mg on days 6-21, 75mg ondays 22-35, 50mg on days 36-42- Corticotrophin (imi) 120mg on days 1-4, 100mg on days 5-7, 80mg on days 8-14,60mg on days 15-21, 40mg on days 22-35, 20mg on days 36-42CO-TREATMENT:- potassium chloride 3g/d- diet of < 2g/d of sodium chloride x 4w- penicillin- then sulfadiazine 1-1.5g/d- bedrest x 9w

Interventions

Página 29




ANALYSIS:Intention-to-treat not specifiedSIGNIFICANTAPICAL SYSTOLIC MURMURS at 14 months:Cortisone =7/38Corticotrophin=13/38ASA =18/52AORTIC DIASTOLIC MURMURS at 14 months:Cortisone= 0/38Corticotrophin=1/38ASA= 2/52MITRAL MIDDIASTOLIC MURMUR at 14 months:Cortisone= 0/38Corticotrophin= 0/38ASA= 3/52OUTCOME OF PATIENTS WITH PRE-EXISTING HEART DISEASE DEVELOPINGNEW MURMURS WITH TREATMENT:Cortisone= 3/3Corticotrophin= 2/3ASA= 1/1(all murmurs were added together for review analysis)OTHER OUTCOMES:- PR interval= shortened more rapidly with hormone group.- heart size on CXR= increase in heart size in hormone groups at 4 weeks. At 9 weeksheart size the same as at onset of treatment in all 3 groups.- heart failure= one patient in each treatment group. Heart failure improved within 7days in all 3 patients.- pericarditis= one patient in the cortisone group and one in the ASA group. Thepericardial friction rub disappeared within 6 days in both groups.- joints= ASA afforded the most prompt relief of joint manifestations.- ESR= Corticotrophin had the most marked effect in lowering the ESR.

Outcomes

- Fulltext paper- Sponsorship from the Commission on Acute Respiratory Diseases and the Commissionon Streptococcal Diseases, Armed Forces Epidemiological Board, and the Offices ofThe Surgeon General, Departments of the Army and the Airforce, Washington D.C.

Notes


Voss 2001Study

DESIGN:- prospective- parallel groupALLOCATION:- randomBLINDING:- double blind- placebo controlled- identical placeboWITHDRAWALS:- 2 described in the IVIG group

Methods

Página 30




INCLUSION CRITERIA:-First episode of rheumatic fever diagnosed according to Jones criteria 1965 and 1992- time to treatment not indicatedRANDOMISED: (N= 61)- Intravenous immunoglobulin (IVIG) =29- Placebo=32CARDITIS :(N= 39)IVIG=17, Placebo= 22SEVERITY OF CARDITIS BASED ON ECHOCARDIOGRAPHIC FINDINGS AT START:SEVERE: IVIG= 0, placebo= 2MOD: IVIG =6, placebo= 9MILD: IVIG= 8, placebo= 9SUBCLNICAL: IVIG= 9, placebo=9WITHDRAWALS:- IVIG = 2AGE : (average in years)- IVIG= 11.2 (2)- Placebo=11(3)SEX : (M:F)- IVIG= 14:13- Control= 19:13

Participants

TEST GROUP:- IVIG 1g/kg days 0, 1 and then 0.4mg/kg days 14 and 28CONTROL GROUP:- Placebo (4% dextrose, 0.18% normal saline)CO-TREATMENT:- bed/chair rest x 2 weeks- oral penicillin x 2 weeks- imi benzathine penicillin at discharge- salicylates for relief of arthritis

Interventions

ANALYSIS:Intention-to-treat not specifiedPRESENCE OF CARDITISAT ONE YEAR:(CARDITIS = defined by the presence of an aortic or mitral murmur clinically and aorticor mitral regurgitation by echocardiographic evaluation; echocardiography only addsa few more patients)PATIENTS WITH CARDITIS AT 1 YEAR:IVIG = 14/27(2 withdrawals)Placebo= 19/32CARDIAC OUTCOMES ACCORDING TO SEVERITY AT 1 YEAR:SEVERE: IVIG= 1, placebo= 1/2MOD: IVIG= 2/6, placebo= 6/9MILD: IVIG=4/8, placebo= 4/9SUBCLINICAL: IVIG= 7/9, placebo= 8/9(moderate & severe groups analysed together)OTHER OUTCOMES:ESR and CRP similar in both groups at 6 weeks follow-up. The ESR was significantlyhigher in the IVIG group at 2 weeks but did not persist.

Outcomes

Página 31




- Fulltext paper- Funding by National Heart Foundation of New Zealand

Notes


Notas:ASA = aspirin or acetylsalicylic acid. MI = Myocardial Infarction. AI = Aortic Imcompetence. SB SIngle blinded. DB Double blinded.

Characteristics of excluded studies

Reason for exclusionStudy

Not a randomised trial. Eighteen patients with a diagnosis of acute rheumatic carditis andno steroids or salicylates given in the preceding 2 weeks were given intravenous high dosemethylprednisolone.

Akcoral 1996

Review study.Bywaters 1956

Review of patients that participated in the Cooperatiave Clinical Trial of ACTH, Cortisoneand Aspirin in 1955. See RFWP 1955 in the Included studies.

Bywaters 1961

Not a randomised trial. The duration of the illness was compared in 13 patients receivingoral corticosteroids and 13 receiving pulsetherapy.

Couto 1987

Not a randomised trial. Retrospective analysis.Czoniczer 1964

Not a randomised trial. The mode of treatment assignment is not clear.Done 1955

Not a randomised trial. Prednisone was administered to all selected patients.Ferencz 1959

Not a randomised trial. Follow up study of patients receiving cortisone, ACTH, and no specifictherapy sequentially 6 to 9 years earlier.

Friedman 1962

Not a randomised trial. Thirty six patients with rheumatic carditis were given high doses ofintravenous methylprednisolone.

Herdy 1993

Not a randomised trial. Seventy children with active rheumatic fever were treated withintravenous boluses of methylprednisolone 3 times a week.

Herdy 1999

Not a randomised trial.Three study groups of moderate cardiac disease, severe heart diseaseand life threatening heart disease were alternatively assigned to treatment with eitherprednisone or salicylates.The outcomes assessed were the clinical response, ESR responseand hospital stay in days.

Human 1984

Letter.Marshall 1989

Not a randomised trial.Varying doses of cortisone were administered orally to patients withactive rheumatic fever.

McCue 1957

Not a randomised trial. Reported outcomes were acute phase reactants. No cardiac outcomeswere outlined.

Morino 1973

Not a randomised trial. One hundred and eleven patients with rheumatic carditis were treatedwith steroids.

Okuni 1975

Randomised controlled trial, but does not meet the inclusion criteria of follow up of at least3 months.

Rowe 1953

Letter.Singh 1998

Not a randomised trial. Retrospective review of patients with a diagnosis of Rheumatic Fevertreated with Naproxen.

Uziel 2000

Página 32



Characteristics of excluded studies

Not a randomisd trial. Corticotropin was administered to 28 patients with 32 attacks of activecarditis. Control observations were made on 7 patients who did not receive Corticotropin.

Wilson 1953

Not a randomised trial. Patients with active rheumatic carditis were treated with short-termsteroids for 7 days.

Wilson 1959

CARÁTULA

Tratamiento antiinflamatorio para la carditis en la fiebre reumática agudaTitulo

Cilliers AM, Manyemba J, Saloojee HAutor(es)

Dr. AM Cilliers:Concepción de la revisión; Diseño de la revisión; Coordinación de la revisión;Obtención de los datos para la revisión; Desarrollo de la estrategia de

Contribución de los autores

investigación; Cribaje (screening) de los resultados de la búsqueda; Organizaciónde la recuperación de los trabajos; Confrontación de los artículos recuperadosen el cribaje con los criterios de inclusión; Evaluación de la calidad de lostrabajos; Resumen de los datos de los trabajos; Procesamiento de los datospara la revisión; Introducción de los datos en RevMan; Análisis de los datos;Interpretación de los datos; Planteamiento de una perspectiva metodológica;Planteamiento de una perspectiva clínica; Redacción de la revisión; Realizacióndel trabajo previo que sirvió de base para el estudio actual.Dr. J Manyemba:Evaluación de la calidad de los trabajos; Resumen de los datos de los trabajos;Análisis de los datos; Interpretación de los datos; Planteamiento de unaperspectiva metodológica; Asesoramiento general sobre la revisión.Dr. H Saloojee:Interpretación de los datos; Planteamiento de una perspectiva metodológica;Asesoramiento general sobre la revisión.

2001/3Número de protocolo publicadoinicialmente

2003/2Número de revisión publicadainicialmente

10 enero 2003Fecha de la modificación másreciente"

26 noviembre 2002"Fecha de la modificaciónSIGNIFICATIVA más reciente

El autor no facilitó la informaciónCambios más recientes

12 noviembre 2002Fecha de búsqueda de nuevosestudios no localizados

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios aún noincluidos/excluidos

Página 33



El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios incluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de modificación de lasección conclusiones de losautores

Dr Antoinette CilliersPrincipal SpecialistDivision of Paediatric CardiologyChris Hani Baragwanath HospitalP.O. Box 2588Northcliff2115JohannesburgSOUTH AFRICATélefono: 27 11 794 2289E-mail: [email protected]: 27 11 794 2289

Dirección de contacto

CD003176Número de la Cochrane Library

Cochrane Heart GroupGrupo editorial

HM-VASCCódigo del grupo editorial

RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Corticosteroides versus Aspirina

Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes

Nº deestudios

Resultado

0.87 [0.66, 1.15]Riesgo Relativo (efectosaleatorios) IC del 95%

907601 Enfermedad cardíaca despuésde un año


410502 Enfermedad cardíaca despuésde un año: análisis de sensibilidadque omite a RFWP 1955


843503 Enfermedad cardíaca despuésde un año: análisis de sensibilidadque omite a Dorfman 1961


852504 Enfermedad cardíaca despuésde un año: análisis de sensibilidadque omite a CRFSG 1960


779505 Enfermedad cardíaca despuésde un año: análisis de sensibilidadque omite a Stolzer 1955


119306 Resultado de la enfermedadcardíaca grave después de unaño

Página 34



02 Corticosteroides individuales versus aspirina


Nº deestudios

Resultado


276301 Enfermedad cardíaca despuésde un año

03 Prednisona versus Placebo


Nº deestudios

Resultado


30101 Enfermedad cardíaca, muerteo cirugía entre uno y seis años


12102 Resultado de la enfermedadgrave después de un año

04 Inmunoglobulina intravenosa versus placebo


Nº deestudios

Resultado


59101 Enfermedad cardíaca en unaño


17102 Enfermedad cardíaca grave enun año

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Corticosteroides versus Aspirina

01.01 Enfermedad cardíaca después de un año

Página 35



01.02 Enfermedad cardíaca después de un año: análisis de sensibilidad que omite a RFWP 1955

01.03 Enfermedad cardíaca después de un año: análisis de sensibilidad que omite a Dorfman 1961

01.04 Enfermedad cardíaca después de un año: análisis de sensibilidad que omite a CRFSG 1960

Página 36



01.05 Enfermedad cardíaca después de un año: análisis de sensibilidad que omite a Stolzer 1955

01.06 Resultado de la enfermedad cardíaca grave después de un año

Página 37



Fig. 02 Corticosteroides individuales versus aspirina

02.01 Enfermedad cardíaca después de un año

Fig. 03 Prednisona versus Placebo

03.01 Enfermedad cardíaca, muerte o cirugía entre uno y seis años

Página 38



03.02 Resultado de la enfermedad grave después de un año

Fig. 04 Inmunoglobulina intravenosa versus placebo

04.01 Enfermedad cardíaca en un año

04.02 Enfermedad cardíaca grave en un año

Página 39



Ensayo Sobre El Uso de Antiflamatorios No Esteroideos

Documents

Transcript of Ensayo Sobre El Uso de Antiflamatorios No Esteroideos