Endotelio Aterotrombosis y Estatinas - Centro de … · PropuestadelAutorhaciaelATP-IV. 101-130...

Autor y Editor. Dr. Enrique C. Morales Villegas

Coautores. Carlo Briguori MD PhDPrlogos. Valentn Fuster MD PhD/Dr. Marco A. Martnez Ros

Editorial CIC-Atheros Aguascalientes, MxicoGermano Di Sciascio MD/

EndotelioAterotrombosis yEstatinasAtlas Ilustrado 2010-2011

Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas

Autor y Editor

Director del Centro de Investigacin Cardiometablica de Aguascalientes

Coautores -Parte 5-

Profesor y Director de Cardiologa. Campus Bio-Mdico Universidad de Roma, Italia

Director del Laboratorio de Cardiologa Intervencionista. Clnica Mediterranea Napoles, Italia

Prlogo a la obra

Dr. Enrique C. Morales Villegas

Germano Di Sciascio MD

Carlo Briguori MD, PhD

Valentn Fuster MD, PhDDirector Mount Sinai Heart Center, New York

Prlogo al autor

Dr. Marco A. Martnez RosDirector General del Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez

Atlas Ilustrado. Edicin 2010-11

D.R. Dr. Enrique Cuitlahuac Morales VillegasAutor y Editor

Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas. Atlas Ilustrado.Aguascalientes, Ags. Mxico.

Primera Edicin 2010-11

D.R. Derechos Reservados.No. Registro Pblico del Derecho de Autor (Indautor-SEP): 03-2010-092013350700-01.No. ISBN: 978-607-00-3781-8Editorial Atheros - CIC Aguascalientes, S.A de C.V.Quinta Av. N 702 Int. 210Fracc. Agricultura, Aguascalientes, Ags. Mxico C.P. 20234.

Prohibida toda clase de reproduccin total o parcial de esta obra,incluido el diseo de portada, sea cual fuere el medio, sin permiso escrito del editor.

Diseo de portada y formato: E. Morales Villegas y Color de Aguascalientes, S.A. de C.V.Tipografa y Formacin: Color de Aguascalientes, S.A. de C.V.

Impreso y hecho en Mxico.

Dedicatoria

Esta obra est dedicada a los Cientficos que durante mi formacin comoCardilogo y hasta el momento actual, me han inspirado la pasin por el estudio de la Medicina.Esa pasin se ha volcado hacia el anlisis sistemtico de la bibliografa mdica, la sntesis de ella yla creacin de ideas didcticas, para mi ahora todo ello constituye una motivacin profesional degran intensidad.

Los Cientficos que han sido mi ejemplo y fuente de inspiracin constante son losDoctores Rafael Mndez, Gustavo Pasteln, Eduardo Salazar, Manuel Crdenas, Marco AntonioMartnez, Gustavo Medrano, Alfredo De Michelli y Valentn Fuster. A ellos agradezco esa fuerzainterna que me motiva al estudio y a la enseanza.

ndice

001-004 Prlogos.005-010 Introduccin.

011-026 Parte 1.Endotelio. Anatoma y Fisiologa.

Anatoma.Fisiologa:

027-058 Parte 2.Endotelio. Activacin, disfuncin, lesin y aterosis.

Inflamacin como modelo de activacin endotelial.

Anticipando el ATP-IV 2011

Revisando las bases.

Un engao biolgico al endotelio.

. Modulacin de la permeabilidad selectiva.

. Modulacin del tono vascular.

. Modulacin del estado fluido de la sangre.

. Modulacin de la auto-regeneracin endotelial.

. Modulacin de la angiognesis.

. Modulacin del aporte de sustratos energticos.

Metainflamacin.Resistencia a la insulina:

Aterosis.

059-074 Parte 3.Aterotrombognesis.

Aterognesis:

. Disfuncin endotelial:

. Disfuncin metablica:.

. Fase de infiltracin monocitaria.

. Fase de infiltracin linfocitaria.

. Fase de complicacin y ruptura.

. Fase de complicacin y trombosis.

. Trastornos en la permeabilidad selectiva

. Trastornos en la permeabilidad selectiva.

. Trastornos en el tono vascular.

. Trastornos en el estado fluido de la sangre.

. Trastornos en la auto-regeneracin endotelial.

. Trastornos en la angiognesis.

. Trastornos en el aporte de sustratos energticos.

Metabolismo de las lipoprotenas.. Dislipidemia aterognica.. Metabolismo de la glucosa.. Disglucemia

La primera causa de muerte e invalidez

Atlas de Endotelio, Aterotrombosis y EstatinasAtlas de Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas

Clasificacin AHA de la ECA:

075-100 Parte 4.Estratificacin del riesgo cardiovascular.

Integracin del conocimiento bsico en la clnica.Perlas en la estratificacin del riesgo cardiovascular.Viejos y nuevos mtodos de estratificacin:

Integrando un algoritmo clnico para el consultorio.Estableciendo metas teraputicas en lpidos.Propuesta del Autor hacia el ATP-IV.

101-130 Parte 5.Tratamiento del riesgo cardiovascular.

. Tipo de lesiones.

. Evolucin.

. Ateroregresin

. Framingham Clsico y Framingham General 2008.

. Carga de riesgo a los 50 aos de edad.

. Riesgo a 30 aos de por vida.

. Mtodo de Reynolds-Ridker.

. Mtodo de Laval-Desprs.

. Identificacin de alto riesgo a corto plazo.

Del sntoma al genoma.

Estatinas, la piedra angular.

Indice

Generalidades.Mecanismo de accin.Efectos en colesterol, biomarcadores-bioimgenes:

Efectos en eventos clnicos:

Resumiendo sobre estatinas y viendo hacia el futuro.

131-140 Apendice A141-156 Bibliografa seleccionada

. Reduccin de colesterol.

. Reduccin de biomarcadores.

. Ateroregresin.

. Prevencin primaria.

. Prevencin secundaria en ECV estable.

. Prevencin secundaria en SICAs.

. Prevencin secundaria en ICP.

. Prevencin secundaria post EVC.


1

Prlogo a la obra.Brindar educacin mdica a travs de materiales simples que trasmitan el estado del

arte de la evidencia cientfica, es una excelente forma de facilitar al Mdico su tarea prioritaria,cuidar la salud del ser humano. Esta labor que parece sencilla, en realidad es un gran reto que haocupado los ltimos 25 aos de actividad cientfica educativa de la Asociacin Americana deCorazn (AHA) y la Fundacin del Colegio Americano de Cardiologa (ACCF).

A su vez los retos 2010-2030 para el Mdico de nuestros das pueden resumirse enlos siguientes tres enunciados.

. Integrar al conocimiento de los procesos fisio y anatomopatolgicosdel dao endotelio-vascular, el de su impacto sobre la funcin de los rganos vitales comocorazn, cerebro y rin.

Integrar a los mtodos clsicos de diagnstico clnico cardiovascular,el conocimiento sobre los algoritmos para la prediccin de eventos cardiovasculares, as como lasaplicaciones, pero especialmente las indicaciones para las nuevas tecnologas de imagenorientadas al diagnstico no invasivo de la aterosclerosis, la aterotrombosis y su repercusinantomo-funcional en los rganos vitales.

Integrar a la visin de enfermedad individual el conceptopoblacional de la enfermedad cardiovascular, lo cual obliga a pensar en el costo que ella llevaimplcita en prdida de aos-calidad de vida, sumados al extraordinario gasto de recursoseconmicos, especialmente en regiones econmicamente depauperadas. Esta repercusinpoblacional de la enfermedad cardiovascular amerita la bsqueda de alternativas preventivas

1.-Biolgico

La biologa molecular debe ser parte del pensamiento mdico.2.-Clnico.

La prediccin algortmica de la enfermedadcardiovascular y su diagnstico preclnico por tecnologas de imagen no invasivasmueven a pasos acelerados nuestra forma de practicar la Medicina.

3.- Poblacional.

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como la polypill, cuyo impacto estar en funcin del control unificado en una pldora de losprincipales factores de riesgo cardiovascular y la seleccin de las poblaciones a administrar.

De esta forma el Mdico de este decenio que concluye, debe ser un profesionalcomprometido con el conocimiento mdico, con responsabilidad social e integrado al ciclo derecibir y dar educacin mdica.

En este libro, que representa su 5 obra, Enrique Morales a quien conozco desde elao 2004, cuando en el Meeting de la AHA en New Orleans me present su idea para escribir unlibro que a la postre intitul Endocardiocrinologa (1 edicin 2005), cumple los cometidos deleducador-mdico de nuestros das. Aborda en forma simple, didctica y basada en evidencias losconceptos ms importantes del continuo endotelio-disfuncin endotelial-aterotrombosis-prediccin-tratamiento del riesgo cardiovascular, con especial nfasis en el papel teraputico-preventivo de las estatinas.

En su obra Morales-Villegas tambin refleja conocimiento mdico, responsabilidadsocial y sobre todo compromiso con la misin de recibir y dar enseanza mdica. Reflejo fiel deesto ltimo ha sido la notoria asesora, colaboracin y coautora de los Dres. Germano DiSciascio y Carlos Briguori, pioneros en la investigacin sobre el papel de las estatinas en losindividuos sometidos a intervencin coronaria percutnea.

Felicito a Enrique Morales y a sus colaboradores por esta aportacin bibliogrficaque integra en forma sencilla y agradable conocimientos mdicos de gran importancia actual.

Past President American Heart AssociationPast President World Heart FederationDirector Mount Sinai Heart Center, New York

Laenfermedad cardiovascular por aterosclerosis es una epidemia con un impactoeconmico y humano sin precedente, y lo ms alarmante, en crecimiento.

Valentin Fuster MD, PhD.

Atlas de Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas

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Prlogo al autor.La Cardiologa de nuestros das es un gran abanico de conocimiento bsico, clnico,

intervencionista y quirrgico, sin lugar a duda el ms robusto en Medicina. En este escenario latraslacin del conocimiento bsico hacia la aplicacin clnica ha sido condicin sine qua nonpara lograr la meta ms importante en Medicina, que el ser humano viva una vida larga y concalidad.

A travs de dicha ptica es que Enrique Morales, Cardilogo Intervencionistaformado a finales de los 80s bajo mi tutela, en las salas de hemodinmica del Instituto Nacional deCardiologa Ignacio Chvez y fundador en los 90s de los dos primeros servicios deHemodinmica en su estado adoptivo, Aguascalientes, desde hace un decenio practica elIntervencionismo Cardiovascular en la trinchera de la Investigacin Clnica enfocada a laprevencin, deteccin, estratificacin y control de los factores de riesgo aterotrombognico. Estaobra es la saga de 5 libros, resultado de dicha actividad.

Como Director General del Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez ycomo Cardilogo Intervencionista, Maestro de decenas de generaciones de CardilogosIntervencionistas, entre las que se incluye el Autor de esta obra, apoyo su concepto de que eltratamiento de la enfermedad arterial aterosclerosa debe ir ms all de la remodelacin mecnicade 5cm2 de un segmento arterial coronario con un Stent, la cual si bien tiene el potencial de salvaruna vida, no influye sobre los procesos aterotrombognicos en los 4,999.9995mt2 restantes deendotelio.

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La obra intitulada es un ejemplo de laintegracin del conocimiento bsico aplicado a la prctica clnica. Este Atlas Ilustrado es unasntesis conceptual, ilustrada y al da que inicia con la revisin de la anatoma y la fisiologaendotelial (parte 1), y concluye con las mejores evidencias publicadas hasta julio del 2010 sobre elimpacto teraputico del grupo farmacolgico que ms ha contribuido a la erradicacin de laenfermedad cardiovascular aterosclerosa, las estatinas (parte 5). En el inter, la obra conecta suprincipio y su fin con una dinmica puesta al da del continuo -activacin endotelial-aterotrombosis- (partes 2 y 3) y con la inclusin de un didctico apartado terico-prctico sobrelos mejores mtodos actuales y las propuestas de avanzada para la estratificacin pronstica delriesgo cardiovascular (parte 4 y apndice 1).

Endotelio, Aterotrombosis y Estatinas

Este libro de Enrique Morales se suma al gran acervo de producciones bibliogrficasnacidas en nuestro Instituto, cuya Mstica reflejo de la obra de nuestro Fundador, trasciende en eltiempo, permea sus muros e inevitablemente nos estimula para trascender a travs de laenseanza.

Finalmente quiero felicitar al Autor por su labor en pro de la Enseanza Mdica,especialmente por su capacidad para sintetizar en ideas e imgenes, conceptos bsicos de granrepercusin clnica, los cuales al requerir para su comprensin un anlisis amplio y profundo,frecuentemente son obviados restndole racional a nuestro quehacer como Clnicos.

Dr. Marco A. Martnez Ros.Director General del Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez.


Introduccin. Anticipando el ATP-IV 2011Este Atlas constituye una secuencia lgica de conocimientos con gran impacto

clnico, armnico con las propuestas universales de vanguardia que pretenden la erradicacinde la Enfermedad Arterial Aterotrombtica -EAA- como la primera causa de muerte einvalidez en el mundo occidental. Dicha meta tiene como sustento el conocimiento acumuladotras varios decenios de investigacin bsica y clnica sobre tres temas capitales:

Estos tres temas son el eje temtico de este Atlas, el cual en una forma puntual,actualizada, ilustrada, integrada y sobre todo con una orientacin clnica fundada en elconocimiento bsico, tiene como objetivo ser un texto de consulta mdico que contribuya alograr la meta universal referida previamente.

Como introduccin a este escenario temtico es importante destacar algunosconceptos, sus evidencias e implicaciones en la prevencin, prediccin, diagnstico ytratamiento de las enfermedades derivadas de la EAA.

El nivel inapropiado por alto de colesterol LDL en el suero, es elprincipal factor modificable de riesgo para el desarrollo de EAA -partes 1, 2 y 3 de este Atlas-.

. Este concepto universal est ampliamentesustentado y por ende aceptado. La reduccin de la concentracin en suero de colesterol LDLseguir siendo el principal eje de accin para reducir la incidencia de enfermedades secundariasa la EAA. Esta aseveracin de ninguna manera niega la participacin facilitadora de la edad y elgnero, y moduladora del resto de los factores modificables de riesgo cardiovascular comohipertensin arterial, hiperglucemia, tabaquismo etc.

1.- El endotelio y su transformacin aterotrombtica por accin de losfactores de dao endotelio-vascular.

2.- La estratificacin clnica del riesgo cardiovascular.3.- Las estatinas.

Concepto 1.

Evidencia e implicaciones

5

Concepto 2.

Evidencia e implicaciones.

La aterosclerosis es una enfermedad que inicia con la concepcin y esprogresiva a lo largo de la vida de los individuos en una funcin directa y proporcional con elincremento en la concentracin de colesterol LDL en suero. Considerando a la EAA como unproceso que inicia en el primer decenio de la vida y tiene un carcter crnico y evolutivo, laprediccin de eventos cardiovasculares secundarios a ella debera ser precoz y de largo plazo-partes 3 y 4 de este Atlas-.

La EAA es un proceso patolgico endotelio-vascularde inicio peditrico. Este concepto est soportado por mltiples estudios epidemiolgicos, deimagen y de anatomopatologa. Todos ellos demuestran que las fases I, II y III de la EAA estnpresentes desde el primer decenio de la vida, en una asociacin directa y proporcional con laprecocidad, nmero, magnitud y cronicidad de las denominadas por Wisler en los 80s, comodeterminantes patobiolgicas de la aterosclerosis en la infancia-adolescencia -PathobiologicalDeterminants of Atherosclerosis in the Youth -PDAY-score-. Las lesiones tipo IV o ateromasclsicos ya estn presentes en una cuarta parte de los individuos entre 25 y 35 aos de edad, son elreflejo del proceso aterognico que inicio en la infancia-adolescencia y la causa de las lesiones tipoVI, sustrato de los sndromes coronarios agudos en la edad adulta temprana.

Por lo anterior calcular clnicamente el riesgo de un evento cardiovascular en la edadadulta cuando la enfermedad que le di origen inici en la infancia, y proyectarlo a un plazo deslo 10 aos cuando la enfermedad por ser crnica y evolutiva no tiene un plazo determinado, noparece ser la mejor estrategia. La estratificacin del riesgo cardiovascular debera realizarse en unaetapa precoz de la vida y considerar el largo plazo, idealmente toda la vida del individuo. Laspropuestas de aplicacin clnica que se basan en el concepto de Namby y Ballantine de que 10aos no es una vida, enfatizan la conveniencia de iniciar la estratificacin del riesgocardiovascular al menos en la etapa adulta temprana de la vida -25-30 aos de edad-, y quiz enedades menores en individuos con una carga fuerte de determinantes patobiolgicas deaterosclerosis -PDAY-score-. Los algoritmos a utilizar deberan ser aquellos que nos permitanver ms all de un lapso de 10 aos, los propuestos por Michael Pencina o riesgo a 30 aos ode por vida y Donald Lloyd-Jones o carga de riesgo a los 50 aos de edad, son por ahora losmejor validados con aceptables ndices pronsticos en el largo plazo.

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Bajo la estricta lupa de la estadstica mdica moderna, la prediccin mejorada delriesgo cardiovascular basada en el empleo de biomarcadores y/o bioimgenes an no hamostrado un cambio sustancial sobre los mtodos basados en la suma del poder predictor de losfactores de riesgo cardiovascular clsicos o esenciales. En el mismo sentido, la prediccinpersonalizada fundada en la genmica y protemica por ahora an no son realidades clnicas, sinembargo seguir la huella de su evolucin es una actividad de suma importancia.

El nivel fisiolgico de colesterol en el suero oscila entre 35 y 70mg/dl.El valor que se ha considerado normal -130mg/dl-, en realidad es el valor promedio de unapoblacin metablicamente enferma -partes 2 y 3 de este Atlas-.

. Hasta hoy se considera normal un valor decolesterol LDL de 130mg/dl. Este valor en realidad es el valor promedio de dicha lipoprotena enuna poblacin metablicamente enferma como podra ser la mexicana. El valor normal decolesterol LDL debera ser aquel en el cual la EAA no se desarrolle -valor fisiolgico- y/o regreseo al menos se estacione -valor teraputico deseable-. Las evidencias que sustentan este conceptopropuesto ya desde el 2005 por OKeefe son slidas. Considerando que el ser humano recinnacido o nativo con costumbres parecidas a las del hombre paleoltico, tiene niveles de colesterolLDL entre 35 y 70mg/dl y no muestra evidencia de aterosclerosis, y por ejemplo, que el 2% de lapoblacin afro-americana con la mutacin de prdida de funcin de la PCSK9 -enzima queproteoliza al receptor para LDL- tiene a lo largo de su vida un valor promedio de colesterol LDL20% menor comparado con sus pares sin dicha mutacin y ello se asocia a un riesgo relativo deeventos cardiovasculares 88% menor, el valor fisiolgico o de no desarrollo de aterotrombosisoscila entre dichas cifras. El concepto de valor normal de colesterol LDL basado en el valorpromedio debera erradicarse y privilegiar el concepto de que el valor normal o fisiolgico oscilaentre los 50 y los 70mg/dl.

Existe evidencia experimental animal, epidemiolgica y clnica enhumanos de que la EAA es un proceso patolgico que puede evitarse, estacionarse y/oregresarse -partes 3 y 5 de este Atlas-.

En Macacus Rhesus la reduccin sostenida del nivelde colesterol LDL en animales con aterosclerosis, determina ateroregresin anatomopatolgicadespus de 6 meses de sostener un nivel de colesterol total por debajo de 180mg/dl. El mejor

Concepto 3.

Evidencias e implicaciones

Concepto 4.

Evidencias e implicaciones.

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Introduccin

equivalente en el ser humano de estas evidencias animales ha sido demostrado por estudios conultrasonido intracoronario -REVERSAL, ASTEROID, ERASE etc.-, los cuales han confirmadoque la regresin de la EAA coronaria es un fenmeno factible en un lapso tan corto como 8semanas y en relacin directa con el grado de reduccin del nivel de colesterol LDL en suero. Unvalor de colesterol LDL de 67mg/dl se ha definido por Steve Niessen como el nivel deprogresin cero o ateroestabilizacin. Partiendo de dicho nivel hacia valores inferiores seincrementa la posibilidad de ateroregresin. En armona con los hallazgos de ultrasonidointracoronario, Paul Ridker en el estudio JUPITER demostr que una poblacin de individuossin enfermedad cardiovascular clnica con un nivel promedio de colesterol LDL de 108mg/dl,ver reducido 44% el riesgo relativo de eventos cardiovasculares al reducir 49% el nivel decolesterol LDL en suero. Este impacto clnico favorable ser an mayor, alcanzando 65% dereduccin del riesgo relativo cuando la cifra de colesterol LDL sea inferior a 70mg/dl y seacompae de una cifra de PCR inferior a 1mg/l.

Considerando las evidencias previas, la estrategia actual -ATP-III- de metasdiferenciadas de colesterol LDL de acuerdo al nivel de riesgo cardiovascular a 10 aos -

Concepto 5.

Evidencias e implicaciones.

Hasta hoy las estatinas han demostrado ser los frmacos msapropiados para reducir en forma eficaz, segura, tolerable y costo/eficiente los niveles decolesterol LDL y modificar por medio de sus acciones pleiotropicas otras alteraciones biolgicasque contribuyen a la EAA, a su complicacin ms temida, la aterotrombosis y al dao secundarioen rganos vitales -parte 5 de este Atlas-.

Considerando ideal lo mejor de los que se dispone,este Atlas brinda las mejores evidencias de que las estatinas por ahora son los mejores frmacospara la reduccin del riesgo de eventos cardiovasculares asociados a EAA en los diferentesescenarios clnicos. Como se ha referido, con el advenimiento de estatinas genricas como laatorvastatina, eficaces y costo-eficientes, el aspecto del costo de estos frmacos ha sido superado,siendo un costo de 1.10 dlares -13.75 pesos- por da el punto de balance costo/eficiencia parauna aplicacin poblacional del tratamiento preventivo con estatinas. Quedara por superar porparte de los individuos a tratar-preventivamente, el asunto de apego a un tratamiento de largoplazo en una condicin asintomtica. La educacin orientada a la importancia del riesgocardiovascular y su prevencin parece ser la nica alternativa para superar este reto. La seguridadde las estatinas en el largo plazo y el potencial surgimiento de eventos adversos an no detectadospor los estudios publicados sera otro aspecto que ameritara un seguimiento metdico ycientfico. Sin embargo hemos de considerar que hasta ahora los estudios con seguimientos hastade 10 aos, confirman que las estatinas son frmacos bien tolerados, eficaces y con un buenbalance entre el beneficio brindado y los eventos adversos asociados a su empleo. En el inter, lainvestigacin de nuevas opciones teraputicas para reducir el colesterol LDL como podra ser lamanipulacin de la PCSK9 brindar nuevas opciones hacia la erradicacin de la EAA.

As con estos conceptos introductorios sobre el engao biolgico al endoteliodenominado EAA, la participacin en el mismo de los factores de lesin endotelio-vascular; losmtodos para predecir los eventos cardiovasculares derivados de l y el amplio espectro deacciones que sobre el mismo fenmeno ejercen los inhibidores de la HMGCoA-reductasa,pongo en sus manos esta nueva obra con el afn de contribuir a esa meta universal de lograr que elser humano de nuestros tiempos y de tiempos futuros, viva ms y mejor, erradicando a la EAA y asus dramticas consecuencias.

Enrique Morales. Aguascalientes, Mxico 2010.

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Introduccin

Colesterol LDL fisiolgico35-70mg/dl

Colesterol LDL fisiolgico35-70mg/dl

Evolucin o Involucin.A diferencia de la imagen superior, en esta foto queretrata a una familia mexicana promedio, el fenotipoectomrfico del hombre nuevo se ha transformado enun fenotipo endomrfico tanto en los nios como enlos adultos. Este cambio fenotpico exterior se asocia aun cambi en el fenotipo metablico en el cual elpromedio de colesterol LDL oscila alrededor de los130mg amn de otras alteraciones, con la consecuenteasociacin al desarrollo de EAA.

Colesterol LDL promedio130mg/dl

Colesterol LDL promedio130mg/dl

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Evolucin o Involucin.En estas dos imgenes se resume la esencia de esteAtlas. La tribu Tazaday nativa de las Islas Filipinasconserva el fenotipo ectomrfico del hombrenuevo que pobl la tierra hace aproximadamente500,000 aos. En ellos como en otros gruposhumanos similares, el valor de colesterol LDL a lolargo de su vida oscila entre 35 y 70mg yobviamente no desarrollan EAA.


Parte 1.

Subndice:

Endotelio. Anatoma y Fisiologa.Revisando las bases.

Anatoma.Fisiologa.



. Modulacin del estado fluido de la sangre.

. Modulacin de la auto-regeneracin endotelial.


. Modulacin del aporte de sustratos energticos.

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A

F

natoma.

isiologa.

El endotelio est formado por una monocapa de clulas de tipo escamoso deorigen mesodrmico, la cual se origina y regenera a partir del tejido hematopoitico. Elendotelio de un adulto promedio tiene aproximadamente 6 trillones de clulas endoteliales,5000 metros cuadrados de superficie y un kilogramo de peso. Su grosor oscila de acuerdo a latopografa entre 0.2 y 4.0 micras. Existen tres tipos de endotelio continuo, fenestrado ysinusoidal. Cada uno de ellos tiene varios subtipos y a su vez cada clula endotelial tiene tressuperficies. Superficie luminal en contacto con el torrente sanguneo; superficie de unin encontacto con otra clula endotelial y superficie abluminal en contacto con la lmina basal,matriz intercelular subendotelial y clulas musculares lisas de la capa media vascular.

El objetivo de los vasos sanguneos arteriales, arteriolares y capilares esproporcionar oxgeno y nutrientes a todas las clulas del organismo. Esta funcin prima, laorquesta el endotelio, el cual tambin tiene las siguientes acciones fisiolgicas:



. Modulacin de la fluidez de la sangre.

. Modulacin de la regeneracin endotelial.


. Modulacin del aporte de sustratos energticos.En esta parte se revisaran los aspectos ms importantes de cada una de las

funciones moduladoras del endotelio. Este marco fisiolgico permitir un mejorentendimiento de los aspectos relacionados a la activacin, disfuncin y lesin endotelial.


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Modulacin de la permeabilidad selectiva. La perfusin tisular se establecepor la migracin a travs del endotelio de molculas circulantes en el torrente sanguneo hacialas clulas. La distancia promedio entre la luz vascular y las clulas oscila entre 50 y 100 micras.Los mecanismos que contribuyen a la perfusin tisular son los siguientes:

. Difusin directa por gradiente de concentracin, as difunde por ejemplo eloxgeno y algunos iones.

. Trancitosis o migracin a travs de la clula endotelial, as transita la albmina.

. Endocitosis o transporte celular por la formacin de endosomas, as migra elcolesterol ligado a las lipoprotenas de baja densidad.

El tipo de unin entre las clulas endoteliales es una caracterstica anatmicaimportante que determina cohesin, comunicacin, tipo, grado y tiempo de migracin de loselementos moleculares y/o celulares desde la luz vascular hacia las clulas. Los tres tipos deunin entre las clulas endoteliales son las siguientes.

. Unin apretada, dada por la protena de membrana ocludina que estableceuniones transmembrana con protenas del citoesqueleto de las clulas endoteliales, permiteuna estrecha e intensa unin entre ellas y su principal funcin es evitar la separacin de lasclulas endoteliales ante el estrs hemodinmico, por lo tanto su densidad tiene unadistribucin centrifuga -mayor densidad central, menor densidad perifrica-.

Anatoma endotelial.En esta imagen se identifican los componentesms importantes de la estructura endotelio-vascular. Media-Adventicia. Espacio subendotelial.Membrana basal. Monocapa de clulasendoteliales. As mismo se identifican los tres tiposde superficies de la membrana celular endotelial.

Clulas endoteliales

Clulas endoteliales

Membrana basal

Membrana basal

Media-Adventicia

Espacio subendotelial

Media-Adventicia

Clulas endoteliales

Clulas endoteliales

Membrana basal

Membrana basal

Media-Adventicia


Media-Adventicia


Superficie abluminal

Superficie luminalSuperficie intercelular


Superficie luminalSuperficie intercelular


Endotelio, Anatoma y FisiologaEndotelio, Anatoma y Fisiologa

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. Unin gap o tipo hendidura, constituida por la protena conexina que formaestructuras tipo canal, favorece la comunicacin directa entre la luz vascular con el citoplasmade las clulas endoteliales -conexiones homotpicas- y de estas con otras clulas, por ejemplocon clulas musculares lisas o leucocitos -conexiones heterotpicas-, su principal funcin espermitir el intercambio celular de iones y otras molculas de bajo peso molecular como lossegundos mensajeros. Estas uniones establecen una red de comunicacin directa entre losdiferentes compartimentos celulares, formando una verdadera red de comunicacinintercelular.

. Unin adherente formada por la protena caderina, esta protena promueve laadhesin entre las clulas endoteliales, su mayor importancia radica en mantener cohesin ycomunicacin entre clulas endoteliales y limitar la migracin no fisiolgica de elementoscelulares desde la luz vascular hacia los tejidos.

Modulacin del tono vascular. La vasodilatacin y la vasoconstriccin sonfunciones moduladas por el endotelio gracias a la sntesis de molculas como el xido ntrico yla prostaciclina o sus antagnicos la endotelina 1 y el tromboxano A2. Si alguna molculadefine a la eufuncin y disfuncin endotelial, ella es el xido ntrico, cuyo estudio hizomerecedores del Premio Nobel a Furchgott, Zawadzki y Palmer.

Tipos de unin celular endotelial.En esta imagen se ejemplifican los tres tiposprincipales de unin clula-clula endotelial. Uninapretada formada por la protena ocludina que seune con cingulina y actina; unin tipo gapformada por la protena conexina; unin adherenteformada por la protena caderina que se une concatenina y vinculina.

Clulas endoteliales

Clulas endoteliales

Membrana basal

Membrana basal

Media-Adventicia


Media-Adventicia

Unin apretada

Clulas endoteliales

Clulas endoteliales

Membrana basal

Membrana basal

Media-Adventicia


Media-Adventicia

Unin apretada


Unin hendidura Unin apretada

Ocludina

Conexina

Caderina


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ON-IkB-NFkB GeneNOS

L-Arginina

ON

BH4

eNOS-Caveolina

eNOS-Cadmodulina

Acetilcolina

Receptor muscarnico

Caveolina

Sntesis de xido ntrico.En estas imgenes se ilustra como la friccin deleritrocito sobre el cilio primario de la membrana

endotelial estimula la produccin de AMPc y con elloinicia la activacin de los factores de transcripcin -

MEF-KLF2- para la sntesis de eNOS. La eNOSsintetizada y almacenada en unin a caveolina es

liberada de las caveolas ligandose a cadmodulina poraccin de diversas molculas como acetilcolina.

Sntesis y accin del xido ntrico.En estas imgenes se ilustra como la eNOS despus desu liberacin de las caveolas y su unin a cadmodulina

est en condicin de activar la conversin de L-argininaen xido ntrico. El xido ntrico en la propia clulaendotelial acta como chapern del inhibidor del

factor de transcripcin inflamatoria NFkB. Elsecuestro del NFkB impide la sntesis de molculas

inflamatorias. Parcrina y endcrinamente el xidontrico ejercer sus otras acciones.

MEF-2

KLF-2 eNOS

EritrocitoCilio primario inactivo

AMPc

Cilio primario activo

Endotelio, Anatoma y Fisiologa

15

Clula endotelial Clula endotelial


El xido ntrico es sintetizado fundamental, aunque no exclusivamente por laclula endotelial. La sntesis de xido ntrico depende de la accin de la enzima sintetasaendotelial de xido ntrico -eNOS-. La transcripcin del gen y la sntesis de eNOS, estndeterminadas por el factor 2 de transcripcin vascular similar al factor Krppel -KLF2-, a suvez codificado por el factor 2 de transcripcin elemental incrementador de miocitos -MEF2-.El cambio en la orientacin y conformacin del cilio primario -estructura ciliada que seconsidera el principal mecanoreceptor transmembranal de flujo sanguneo-, activa a protenasG de membrana e induce la sntesis de AMPc. Este segundo mensajero activa por fosforilacina diversas kinasas dependientes de AMPc o AMP kinasas, concluyendo con la activacin de lakinasa activadora de MEF2. El MEF2 fosforilado, inicia la transcripcin del gen del KLF2 y ensecuencia, este ltimo promueve la transcripcin del gen de la eNOS. La eNOS una vezsintetizada, es almacenada unida con la protena caveolina, constituyente de las invaginacionesmembranales denominadas caveolas, formadas principalmente por colesterol y caveolina.Agonistas externos como acetilcolina, adenosina, vasopresina y bradicinina, por medio de launin a sus receptores especficos de membrana en la clula endotelial, activan diferentescascadas enzimticas con un objetivo comn, el incremento de la concentracin de clcio en elcitoplasma de la clula endotelial. Esta seal promueve la disociacin entre la eNOS y lacaveolina. La primera libre en el citoplasma se une a cadmodulina. La unin cadmodulina-eNOS inicia la activacin por fosforilacin de la eNOS. Una vez activada, la eNOS es unaenzima que tiene como sustrato a L-arginina y con la participacin de varios cofactores comoNADPH, BH4 y grupo hem, la L-arginina es transformada secuencialmente en citrulina yxido ntrico.

El xido ntrico es un gas que difunde libremente entre y hacia el interior de lasclulas, su vida media es slo de algunos segundos antes de ser depredado luminalmente por laoxihemoglobina o abluminlmente por aniones superxido. Este vital gas tiene accionesautcrinas, parcrinas e incluso endcrinas.

La accin autcrina -en la propia clula endotelial- ms importante es la inhibicindel factor nuclear de transcripcin kappa B -NFkB-. El xido ntrico en la clula endotelial secomporta como chapern del inhibidor del NFkB -IkB-. As la concentracin normal de xidontrico en la clula endotelial, promueve la unin del binomio IkB-NFkB y mantiene


16

GenO2IkB

NFkB

ON Peroxinitrito

PCR

secuestrado en el citoplasma a este ltimo. Dado que el NFkB est constituido por unafamilia de factores de transcripcin que codifican la sntesis de ms de un centenar demolculas inflamatorias, resulta claro que su secuestro en el citoplasma es una condicinfisiolgica que caracteriza el estado inactivo del endotelio. Dicho estado de inactividad, setransforma en actividad ante cualquier factor de lesin endotelio-vascular que induzca laproteolisis del IkB y permita la migracin del NFkB hacia el ncleo de la clula endotelial einicie as una respuesta conocida como activacin endotelial, en la cual el NFkB tiene un papeliniciador y perpetuador.

Inhibicin del xido ntrico.En esta imagen se ilustra como los radicales

superxido -O2- inducen la proteolisis del IkB yrompen el secuestro del NFkB, iniciando la sntesisde molculas inflamatorias -vg PCR-. El xido ntrico

transformado en peroxinitrito retroalimenta laactivacin endotelial.


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Clula endotelial

Principales acciones del xido Ntrico

1.- Autcrina:

Inhibicin del factor de transcripcin NFkB

2.- Parcrina:

3.- Endcrina:

Sealizacin de clulas endoteliales progenitoras

Principales acciones del xido Ntrico

1.- Autcrina:

Inhibicin del factor de transcripcin NFkB

2.- Parcrina:

VasodilatacinInhibicin de hipertrofia de clulas musculares

3.- Endcrina:

Sealizacin de clulas endoteliales progenitoras

Antiadhesin celular

Las acciones parcrinas -en clulas prximas- del xido ntrico son mltiples, lasms importantes son las siguientes: Luminales como la inhibicin de la adhesin, activacin yagregacin al endotelio de leucocitos y plaquetas. Abluminales como la vasodilatacin einhibicin de la hipertrofia de las clulas musculares lisas. El mecanismo central para explicarambas acciones parcrinas, luminales y abluminales es la permeacin del xido ntrico a travsde las membranas celulares con activacin de la guanilato ciclasa, sntesis de GMPc y puesta enmarcha de kinasas dependientes de GMPc o G kinasas. En forma suplementaria a las accionesdependientes de G kinasas, el xido ntrico inhibe la inactivacin de la fosfodiesterasa 2,sinergiza la accin vasodilatadora de la prostaciclina y de los agonistas beta-adrenrgicos,inhibe la sntesis de renina y por ende de angiotensina II, inhibe la sntesis de endotelina 1 ydepreda radicales libres de oxgeno.

En forma endcrina o remota, el xido ntrico contribuye en la sealizacin parala produccin, migracin y colonizacin de clulas endoteliales progenitoras -CEPs-.

Existen otras molculas sintetizadas por el endotelio que modulan el tonovascular. La prostaciclina y el factor hiperpolarizante derivado de endotelio -EDRF- sonvasodilatadores, sinrgicos con el xido ntrico. Por el contrario el tromboxano A2, laendotelina 1 y la angiotensina II endotelial son antagonistas de los tres primeros. Amn de lasmolculas enunciadas, existen dos mecanismos vasculares autnomos que contribuyen en lamodulacin del tono vascular, ellos son la contraccin miognica y la vasodilatacinmetablica de las arteriolas.

La prostaciclina como todo eicosanoide, se origina a partir de los fosfolpidos demembrana, los cuales al ser hidrolizados por la fosfolipasa A2 forman cido araquidnico,molcula que es la matriz de todos los eicosanoides. El cido araquidnico es convertido enprostaglandina H2 por accin de las sintetasas de prostaglandinas 1 y 2, tambin conocidascomo ciclo oxigenasas 1 y 2 -COX 1 y COX 2-. La primera expresada siempre y la segunda sloen forma reactiva ante algn estmulo de lesin endotelio-vascular. La prostaglandina H2 estransformada en otras prostaglandinas o tromboxano en funcin de la clula analizada. En laclula endotelial no activada, la sintetasa de prostaglandina I -PGIS- convierte a laprostaglandina H2 en prostaciclina. Esta ltima al igual que el xido ntrico, tiene accionesluminales de antiadhesin, inactivacin y antiagregacin plaquetaria, y abluminales de


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COX1

Acido Araquidnico

Prostaglandina H2

Prostaciclina -PGI-

PGI sintetasa

EDRF

Inhibicin de adhesin-activacin-agregacin plaquetariaVasodilatacin e inhibicin de hipertrofia de clulas musculares

vasodilatacin. Ambos efectos obedecen a la unin de la prostaciclina con su receptor demembrana asociado a protenas G en las plaquetas y clulas de musculo liso. Dicha unin,activa a la adenilato ciclasa para la formacin de AMPc, segundo mensajero que propiciacascadas enzimticas que concluyen en antiadhesin, inactivacin y antiagregacin plaquetariaas como vasodilatacin.El factor relajante derivado de endotelio -EDRF- fue confirmado como una molculavasodilatadora al demostrar que la inhibicin de xido ntrico y la prostaciclina, no eliminabapor completo el efecto vasodilatador de ciertos estmulos externos, especialmente del estrs defriccin del flujo sanguneo. La caracterizacin del EDRF es controversial. Se han propuestovarias molculas como cido epoxieicosatrienoico, anandamida y iones K comoconstituyentes del mismo. Independientemente de su constitucin, el EDRF causahiperpolarizacin celular al propiciar la apertura de los canales de potasio dependientes declcio. Este efecto hiperpolarizante que inicia en la clula endotelial, se transmite a travs de lasuniones heterotpicas tipo hendidura o gap hacia las clulas de msculo liso de la capa mediay ocasiona hiperpolarizacin de las mismas y vasodilatacin arteriolar.

Prostaciclina y EDRF.En esta imagen se ilustra la sntesis de

prostaciclina. Este eicosanoide y el factor relajantederivado de endotelio, en conjunto con el xido

ntrico determinan las principales accionesparcrinas del endotelio.


19

Clula endotelial

Modulacin del estado fluido de la sangre

. Antiadhesin, inactivacin y antiagregacin plaquetaria.

. Anticoagulacin.

. La fluidez de la circulacin

sangunea es una caracterstica reolgica vital aunque con frecuencia inadvertida. El estadofluido de la sangre obedece a los siguientes tres mecanismos: Antiadhesin, inactivacin yantiagregacin plaquetaria, anticoagulacin y fibrinolisis. Estas tres acciones son moduladaspor el endotelio y su deterioro ocasiona trombosis.

Esta funcinendotelial est relacionada con factores electrostticos y hemodinmicos. La repelencia entrelas cargas elctricas negativas de la plaqueta y el endotelio ntegro, en un ambiente de flujolaminar son los dos factores ms relevantes en este sentido. As mismo lo son las acciones yareferidas del xido ntrico, la prostaciclina y la sntesis endotelial de una ectonucleotidasa -ecto-ADP asa-, la cual hidroliza el ADP, potente agonista de los receptores plaquetarios P2Y1 yP2Y12.

La coagulacin es un proceso que ser revisado en la parte 2.Tanto su va intrnseca o auto-activada como la extrnseca tienen el mismo objetivo, laformacin de una malla de fibrina que estabiliza el trombo plaquetario formado tras laadhesin, activacin y agregacin plaquetaria. La fibrina proviene de la proteolisis delfibringeno y dicha accin depende de la trombina. La trombina amn de inducir la conversinde fibringeno en fibrina, tambin favorece la activacin y agregacin plaquetaria al agonizar a

Estado fluido sanguneoEn esta imagen se ilustran los mecanismos que lepermiten a la sangre fluir adecuadamente. Enprimer lugar el flujo laminar y la repelencia entre lascargas elctricas negativas de la plaqueta inactiva yel endotelio. As mismo la accin antiplaquetaria,anticoagulante y fibrinoltica del endotelio mediadapor diversas molculas.

Clulas endoteliales

Clulas endoteliales

Membrana basal

Membrana basal

Media-Adventicia


Media-Adventicia


- Plaqueta-

- ON

Ecto-ADPasa

PGI

Glicocalix

Trombomudilina

FI-FTAHPT


20

los receptores plaquetarios activados por proteasas o PARs. Los mecanismos del endoteliopara evitar la coagulacin, estn dirigidos especialmente a inhibir la sntesis y/o la actividad dela trombina y otros factores de la coagulacin. Estos mecanismos son los siguientes: Sntesisdel glicocalix que recubre la membrana endotelial en su aspecto luminal y contieneglicosaminoglicanos y sulfato de heparn, ambas molculas activan a la antitrombina III,inhibidora de la trombina. Sntesis de trombomodulina, esta protena al igual que la eNOS escodificada por el factor de transcripcin KLF2, la atraccin entre trombomodulina y trombinainactiva a esta ltima y forma un complejo que activa a la protena C, anticoagulante sintetizadoen el hgado. Sntesis del factor inhibidor del factor tisular, el cual se liga e inactiva al complejo-factor tisular-VIIa-Xa-.

La destruccin de la malla de fibrina depende de la accinproteoltica de la plasmina, la cual se forma a partir de plasmingeno con la participacin delactivador humano de plasmingeno tisular -AHPT- sintetizado por las clulas endoteliales.

El endotelio se auto-

regenera da a da gracias a la produccin en la mdula sea de las denominadas clulasendoteliales progenitoras -CEPs-, descritas por Asahara en 1997. Estas clulas normalmentecirculan en una concentracin baja -0.01 a 0.0001% de las clulas mononucleadas- y sonidentificadas por la mayora de los investigadores por la positividad de los marcadores demembrana CD34 y KDR, existiendo otros marcadores con especificidad y sensibilidadvariables. La produccin y funcin de las CEPs se evalan por diversos mtodos de laboratoriode complejidad variable. Sin embargo, el tpico de mayor inters actual en relacin a las CEPs,es la posibilidad de incrementarlas en nmero y funcin. Varias molculas sintetizadas por laclula endotelial nativa por accin endcrina tienen un efecto sobre la produccin y funcin delas CEPs, en orden de importancia se encuentran el factor de crecimiento derivado deendotelio -VEGF- el cual es codificado por el factor de transcripcin inducido por hipoxia-HIF-. Este ltimo factor de transcripcin como su nombre lo indica se produce encondiciones de hipoxia tisular y estimula la angiognesis.

Otras molculas estimuladoras de la produccin de CEPs son la eritropoyetina yel factor derivado de clulas del estroma -SDF-. De gran importancia clnica en esta arena es elefecto del ejercicio fsico. Esta actividad constituye un estmulo fisiolgico que incrementa la

. Fibrinolisis.

odulacin de la auto-regeneracin endotelial.M


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produccin y funcin de las CEPs, siendo probable que dicho efecto obedezca a una accinendcrina del xido ntrico producido durante la actividad fsica por la estimulacin de losmecanoreceptores endoteliales.

La formacin de nuevos vasos sanguneos a

partir de los existentes o angiognesis es un proceso fisiolgico. La ovulacin, el crecimientopostnatal, la menstruacin, la regeneracin tisular y la cicatrizacin son procesos en los cualesla angiognesis es fisiolgica y vital. El tipo de estmulo angiognico, determina el tipo defactor angiognico. La clula endotelial y otras estirpes celulares como los monocitos, lasplaquetas y los fibroblastos sintetizan diferentes factores angiognicos, entre ellos los dos msimportantes, sintetizados por la clula endotelial son el HIF y el VEFG. El mejor modelo parael estudio de la angiognesis es la hipoxia tisular. Esta situacin induce la produccin de HIF yeste factor de transcripcin codifica la sntesis de VEGF. Este ltimo tiene dos acciones queson el principio de la angiognesis, la primera es la sntesis de metaloproteinasas de matriz queproteolizan la lmina basal y la matriz intercelular y abren paso para la colonizacin yproliferacin de las CEPs, y la segunda ya comentada es el efecto de estimulacin, migracin,colonizacin y maduracin de las CEPs. A la postre, las clulas CD34-KDR positivasexpresaran sus caractersticas de clulas endoteliales nativas para la maduracin de losneovasos.

Modulacin de la angiognesis.

AngiognesisEn esta imagen se ilustra la neovascularizacin enla pared arterial con aterosis. El estmulo hipxicoen el espacio subendotelial engrosado genera lasntesis de HIF y este a su vez induce la sntesis deVEGF que provoca proteolisis de matrizintercelular y atraccin de CEPs para la formacinde neovasos a partir de la vasa vasorum adventicial.

Clulas endoteliales

Clulas endoteliales

Membrana basal

Membrana basal

HIF

VEGFAterosis

NeovasosIncremento del

espesor subendotelial


22

Modulacin del aporte de sustratos energticos. En la arena delmetabolismo y sus trastornos como la resistencia a la insulina, es de importancia creciente elconocimiento de la fisiologa metablico-hemodinmica del endotelio.

La insulina es una hormona producida en las clulas beta del pncreas. El principalestmulo para su secrecin es el incremento de la glucemia en el estado prandial. En la clulabeta del pncreas el ingreso libre de la glucosa a travs de los transportadores GLUT1 conincremento de su concentracin intracelular y activacin de la glucolisis, determina sntesis deATP y un balance positivo en el cociente ATP/ADP. Este incremento de ATP activa el cierrede los canales de K de la membrana celular de la clula beta del pncreas -SUR1- y con ello sesuceden los siguientes cambios intracitoplasmticos: Cese en la salida de K del interior hacia elexterior celular, incremento de las cargas elctricas positivas intracelulares, prolongacin delpotencial de accin, despolarizacin de la clula beta y facilitacin del ingreso de calcio. Elincremento de calcio en el interior de la clula beta del pncreas, es el gatillo que dispara lasecrecin de insulina.

La insulina una vez secretada por la clula beta del pncreas, en su circulacinsistmica tiene efectos mltiples. Los efectos de la insulina inician a partir de su unin con losreceptores especficos de membrana. Los receptores para insulina son del tipo de activacinenzimtica intrnseca, es decir que la sola unin de la insulina a su receptor provoca la auto-fosforilacin de ste en tirosina y con ello inicia la activacin en cadena de una serie de enzimasfosforiladoras o kinasas. En las clulas del eje metablico, la kinasa final o blanco es la kinasaproteica tipo Akt1 -PkB-Akt1-, en tanto que en la clula endotelial es la PkB-Akt2. La accinfosforiladora de estas kinasas, concluye con un efecto especfico de acuerdo a la clulaestimulada por la hormona.

A continuacin se analiza la accin de la insulina en las clulas endoteliales y en lasclulas de lo que denominaremos el eje metablico -adipocito, miocito y hepatocito-. Esteconocimiento nos permitir entender las consecuencias de la ruptura en la interaccinmetablico-hemodinmica del estado de resistencia a la insulina.

Los receptores para insulina tienen una amplia representacin en el endotelio, locual en condiciones de sensibilidad normal a la hormona explica la accin metablico-hemodinmica de la insulina. La insulina al unirse a su receptor en la clula endotelial, lo auto-


23

Secrecin y accin de la insulinaEn estas imgenes se ilustra como la glucosa alingresar libremente a la clula beta travs de losGLUT1, ocasiona la sntesis de ATP, cierre delos SUR1, bloqueo de la salida de potasio eingreso de clcio, gatillo para la secrecin deinsulina. La insulina en la clula endotelialinduce la sntesis de xido ntrico al activar lacascada enzimtica PI3k-PDk-Akt2. Esta ltimafosforiladora de eNOS.

Accin hemodinmico-metablica.En estas imgenes se ilustra el efectohemodinmico de la insulina. En el estado prandialla insulina por su accin endotelial incrementa150% el reclutamiento capilar y 200% el flujosanguneo y la captacin de glucosa. En las clulasdel eje metablico la insulina activa a sus diferentesprotenas blanco en induce lipognesis,glucogenosntesis y captacin de glucosa.

Glucolisis-Ciclo de Krebs

Transportador GLUT1 de clula beta

ATP

Glucosa

Potasio

ClcioInsulina

SUR-1

Canal Ca

PI3k

Receptor de insulina de clula endotelial

PDk eNOS

L-Arginina

ON

BH4

Insulina

PI3

Akt2

100%

200%10 30

Rec

luta

mie

nto

cap

ilar

Flu

josa

ng

un

eo

30-120

Cap

taci

nd

egl

uco

sa

10-30

PI3k

Receptor de insulina de adipocito, hepatocito o miocito-

PDk

. Sntesis de triglicridos. Sntesis de glucgeno

. Captacin de glucosa y cidos grasos

Insulina

PI3Akt1


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Clula beta Clula endotelial

Clula muscular Clulas del eje metablico

fosforila en tirosina e inicia una cascada clsica de activacin enzimtica que concluye con lafosforilacin de la eNOS y la produccin de xido ntrico. En breve dicha cadena enzimtica esla siguiente. La unin de la insulina a su receptor, provoca su autofosforilacin en tirosina ypropicia la activacin de los sustratos del receptor de insulina, con ello inicia la fosforilacinsecuencial de la fosfatidilinositol-3 kinasa -PI3k-. Esta kinasa desdobla al 5-fosfoinositol -5PI-en diacilglicerol -DAG- y 3-fosfoinositol -3PI-. El 3PI es el sustrato para la activacin de lakinasa dependiente de 3-fosfoinositol -PDk-. La PDk fosforilada activa a la kinasa tipo B Akt2,especfica de la clula endotelial e impulsora de la fosforilacin de la eNOS para la sntesis dexido ntrico. Con este proceso enzimtico, la insulina durante el estado prandial, provoca unaaccin fisiolgica vital de tipo metablico-hemodinmico caracterizada por los siguientescambios en la circulacin arterial muscular esqueltica y cardiaca: Reclutamiento capilar,vasodilatacin arteriolar e incremento de flujo sanguneo. De esta forma, la insulina por suefecto sobre la clula endotelial, modula el aporte, captacin y metabolismo celular de glucosay cidos grasos libres.

En las clulas del eje metablico -adipocito, hepatocito y miocito-, la insulina seune a sus receptores de membrana especficos, los autofosforila en tirosina e inicia variascascadas de activacin e inhibicin enzimticas similares a las descritas para la clula endotelial,siendo su principal diferencia la activacin distal de la kinasa tipo B Akt1, en lugar de la Akt2.Dichas cascadas de activacin enzimtica determinan diversas respuestas biolgicas, cada unapropia de la clula estimulada por la hormona.

En un sentido biolgico, la insulina es una hormona que favorece la incorporacincelular de los sustratos energticos -glucosa y cidos grasos libres- a las vas de produccin deenerga o ATP. Estas vas son la glucolisis para la glucosa y la betaoxidacin para los cidosgrasos libres. Ambas rutas metablicas anaerbicas se continan con su fase aerbica comn ofosforilacin oxidativa que aporta en promedio 36 ATP por cada molcula de 6 carbonos deglucosa y 120-132 ATP por cada molcula de cidos grasos. Complementariamente la insulinaregula el apetito a la baja, favorece la sntesis de triglicridos, glucgeno y protenas e inhibe ladesintegracin de todos ellos. Las principales acciones metablicas de la insulina encondiciones de sensibilidad normal a la hormona son las siguientes.

Captacin de glucosa y glucolisis. El tejido muscular esqueltico ycardiaco por su gran masa y elevada actividad metablica requieren asegurar su suministro de

. Miocito:


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glucosa como fuente energtica. La fosforilacin de los transportadores de glucosa tipoGLUT4 por la Akt1 facilita el ingreso de glucosa a la clula y su incorporacin a la glucolisis. Amedida que dicha hormona o su accin se afectan, la captacin muscular de glucosa disminuyey su concentracin en sangre incrementa proporcionalmente. Captacin de cidos grasoslibres y betaoxidacin. La incorporacin de cidos grasos libres a la clula y su betaoxidacin,son procesos energticos paralelos a los ya referidos para la glucosa y privilegiados por lainsulina.

La sntesis de triglicridos a partir de cidos grasos libres y glicerol-lipognesis- es quiz la funcin ms importante del adipocito y est sustentada por la insulinaa travs de la activacin de las sintetasas de triglicridos. La inhibicin de la hidrolisis detriglicridos y el bloqueo de la liberacin de cidos grasos y glicerol -antilipolisis-, es unafuncin propia de la insulina a travs de la inhibicin por fosfatacin de la lipasa adipocitariasensible a hormonas como catecolaminas y glucagn. Ambas acciones en el adipocito, enconjunto con la induccin de la betaoxidacin en el miocito, hacen de la insulina una hormonaque mantiene normal la concentracin de cidos grasos libres en la sangre.

La sntesis de glucgeno -glucogenognesis- a partir de glucosapor activacin dependiente de insulina de la sintetasa de glucgeno es una funcin gemela ala lipognesis adipocitaria. La inhibicin de la sntesis de novo de glucosa-antigluconeognesis- en el hepatocito es otra funcin de la insulina, similar a la antilipolisis enel adipocito.

Referencias 1 a12

. Adipocito:

. Hepatocito.

Bibliografa seleccionada para la Parte 1


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Parte 2.

Subndice:

Endotelio. Activacin, disfuncin, lesin y aterosis.Un engao biolgico al endotelio.

Inflamacin como modelo de activacin endotelial.Metainflamacin.Resistencia a la insulina:

Aterosis.

. Disfuncin endotelial.

. Disfuncin metablica

. Trastornos en la regulacin de la permeabilidad selectiva.

. Trastornos en la regulacin del tono vascular.

. Trastornos en la regulacin del estado fluido de la sangre.

. Trastornos en la auto-regeneracin endotelial.

. Trastornos en la angiognesis.

. Metabolismo de las lipoprotenas.

. Dislipidemia aterognica.

. Metabolismo de la glucosa.

. Disglucemia.

27

Inflamacin como modelo de activacin endotelial.El concepto de disfuncin endotelial implica un dao funcional, el cual puede

evolucionar hacia estructural. Sin embargo la disfuncin endotelial debe diferenciarse de laactivacin endotelial, la cual es una respuesta fisiolgica cuyo objetivo es compensar y/oanular los efectos nocivos de un estmulo potencialmente lesivo a los tejidos. En este apartadose revisar en primer lugar el proceso denominado inflamacin, el cual es el prototipo deactivacin endotelial. Posteriormente nos enfocaremos en los mecanismos de dao endotelio-vascular asociados a los factores de riesgo cardiovascular.

En el captulo de fisiologa se revisaron los mecanismos que le permiten alendotelio impedir la migracin de macromolculas y clulas sanguneas hacia el espaciosubendotelial. As mismo referimos como, el xido ntrico en forma autcrina mantienesecuestrado en el citoplasma de la clula endotelial al factor de transcripcin NFkB.Teleolgicamente la respuesta inmune innata se basa en la existencia de receptores dereconocimiento de patrones -PRR-, los cuales como su nombre lo dice reconocen patronesmoleculares asociados a agentes patgenos -PAMP-. Por ejemplo los PRR como la protenareactiva al polisacrido C del neumococo -PCR-, reconocen polisacridos de membrana degrmenes gran positivos.

El colesterol-LDL oxidado es un eptope que tiene homologa con los PAMP y esreconocido por los PRR de la clula endotelial y otras clulas de respuesta inmune. De estaforma para la clula endotelial, el colesterol-LDL oxidado es un patgeno y la unin de este asu PRR o receptor LOX propicia la activacin de una o varias cascadas enzimticas cuya va

final comn es la produccin de radicales superxido -O2 -. En cualquier condicin deactivacin endotelial, independientemente del factor activador y el receptor estimulado, existe

sobreproduccin de O2 a partir de la activacin de varios sistemas enzimticos, entre los que

predomina la NADPH oxidasa. Los O2 como segundos mensajeros universales del proceso

-

-

-


28

Kinasas-NADPH oxidasaKinasas-NADPH

O2

IkB

NFkB

Selectinas. ICAM. VCAM. CRP. PECAM. MCP1. MCSF

Kinasas-NADPH oxidasaKinasas-

O2

IkB

NFkB Gen

.

Inflamacin modelo de activacin.En estas imgenes se identifican los componentes

bsicos del proceso inflamatorio. El colesterol-LDL oxidado con analoga molecular a los PAMP

es reconocido por el receptor LOX que a su vez esun PRR. La unin de dicho binomio activa con la

participacin de protenas G, diversas kinasas y a la

NADPH oxidasa, principal fuente de O2 .-

Inflamacin modelo de activacin.En estas imgenes se identifica como los radicales

O2 inducen la proteolsis del IkB y con ello elfactor de transcripcin NFkB queda libre para

inducir en el ncleo la sntesis de decenas demolculas inflamatorias.

-

LOX

LDLox

Kinasas-NADPHKinasas-NADPH oxidasa

O2

Endotelio. Activacin, disfuncin, lesin y aterosis

29



inflamatorio dan lugar a tres tipos de eventos. El primero es su reaccin con el xido ntrico, el

cual se convierte en peroxinitrito y retroalimenta el fenmeno inflamatorio. As mismo los O2propician el rompimiento del binomio IkB-NFkB. Este efecto se explica por la activacin de laprotena ubiquitina con accin proteoltica sobre el IkB. As la familia de factores de transcripcinincluidos en el NFkB, entre ellos el heterodimero p65-p50 como el ms prominente, se liberan desu secuestro citoplasmtico y migran hacia el ncleo donde inician la sntesis de molculas

inflamatorias. Finalmente, los O2 tambin oxidan a otras molculas, las cuales una vezmodificadas por oxidacin sostienen la activacin endotelial.

Las molculas inflamatorias sintetizadas por la clula endotelial por accin delNFkB se pueden agrupar por su accin. En un inicio, las molculas de adhesin celular tiposelectina -P-selectina, E-selectina y L-selectina- se expresan en la membrana luminal de la clulaendotelial y permiten el rodamiento lento de leucocitos y plaquetas sobre las clulas endoteliales.Esta accin se logra por la atraccin entre el ligando tipo carbohidrato denominado sialina-Lewis -SLe- de la membrana de los leucocitos con las selectinas endoteliales. El efecto adhesivode las selectinas es relativamente dbil y de corta duracin. En sinergia a este efecto adhesivodbil y breve participan otras molculas de adhesin tipo inmunoglobulina, entre las msimportantes estn la molcula de adhesin intercelular -ICAM-, la molcula de adhesinvascular-celular -VCAM- y la molcula de adhesin celular endotelio-plaquetaria -PECAM-. Lastres tienen una accin adherente intensa y con duracin entre 24 y 72 horas. Esta accin deadhesin celular obedece al reconocimiento entre las inmunoglobulinas referidas y molculastipo integrinas de la familia antgeno muy tardo -VLA- expresadas en las membranas de lasclulas circulantes, especialmente monocitos y linfocitos. As monocitos, linfocitos y/o plaquetasse adhieren al endotelio, y tras su activacin liberan mltiples sustancias que fosforilan a laprotena de unin caderina y protenas contrctiles del citoesqueleto celular endotelial -catenina yvinculina-. Este fenmeno provoca la contraccin centrpeta de la clula endotelial con laformacin de uniones intercelulares laxas que permiten la migracin de macromolculas y clulassanguneas hacia el subendotelio.

La migracin y reproduccin de leucocitos son estimuladas por molculas como laprotena 1 quimiotctica de monocitos -MCP1- y el factor estimulante de colonias de macrfagos-MCSF- sintetizadas por la clula endotelial activada.

-

-


30

MCSF

Macrfagos activadosAgente proinflamatorio

ICAM VCAM

Inflamacin

-

Inflamacin modelo de activacin.En estas imgenes se identifica al endotelio y el

espacio subendotelial inactivos con un macrfagonativo inactivo. La presencia de un agente nocivo,

sea una bacteria o un eptope como el colesterolLDL oxidado activan por el mecanismo ya revisadoa los macrfagos nativos y a la clula endotelial para

el inicio de la respuesta inflamatoria.

Inflamacin modelo de activacin.En estas imgenes se identifica como la clula

endotelial activada expresa molculas de adhesin-ICAM-VCAM- y molculas de atraccin celular-MCP1- para la adhesin y migracin de clulasinflamatorias hacia el subendotelio. Si el factor

proinflamatorio persiste la clula endotelialsintetiza molculas mitognicas -MCSF- para la

multiplicacin in situ de las clulas inflamatorias.

Macrfago nativo


31

Macrfago nativo activadoAgente proinflamatorio

MCP1

Macrfago nativo activadoAgente proinflamatorio

ICAM-VCAMMonocitos

Endotelio inactivo Endotelio preactivado

Endotelio activado-1 Endotelio activado-2

Metainflamacin.La aterotrombosis es un proceso inflamatorio en el cual los factores de lesin

endotelio-vascular ms comunes en nuestra cultura occidental son los denominados factores deriesgo cardiovascular. En este modelo de inflamacin endotelio-vascular denominadoaterotrombosis, la accin inflamatoria es inducida por una gran cantidad de estmulos nocivos alendotelio. Este rgano en forma directamente proporcional a su edad incrementa lasusceptibilidad a la lesin y dao estructural.

Entre los factores de riesgo cardiovascular ms importantes destacan losambientales o modificables y los no modificables o genticos. Entre los primeros, en orden deimportancia estn los siguientes: Metainflamacin secundaria a obesidad central o visceral;Resistencia a la insulina secundaria a metainflamacin y sus consecuencias hemodinmicas ymetablicas como hipertensin arterial, dislipidemia y disglucemia; Contaminacin ambiental ytabaquismo tambin como factores de riesgo cardiovascular de orden ambiental. Los factores nomodificables o genticos son nuestra carga gentica, el gnero y la edad.

En este apartado se analizar el origen de cada factor de riesgo cardiovascular ycomo es que cada uno de ellos provoca dao endotelio-vascular. La metainflamacin, conceptopropuesto por Hotamisligil a mediados de los 90s, implica un estado de inflamacin sistmica,subclnica, inducida por trastornos en el metabolismo intermedio y constituye el factor de riesgocardiovascular ms importante en nuestro mundo occidental. Su asociacin con la obesidadvisceral determina que la metainflamacin sea precoz en su aparicin y persistente a lo largo de lavida. La metainflamacin ocasiona un estado sistmico de resistencia a la insulina con susmanifestaciones de disfuncin endotelial y metablica, especialmente en el metabolismo de loslpidos y carbohidratos. Ambos trastornos, la disfuncin endotelial manifestada por mltiplesfacetas, ms la metablica, especialmente la dislipidemia y la disglucemia, son el origen comn dela Diabetes Mellitus tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares.


32

La metainflamacin se genera cuando las clulas de almacenamiento energtico,especialmente los adipocitos son incapaces de captar el exceso de cidos grasos libres circulantes,transformarlos en y almacenarlos como triglicridos. Esta condicin ocasiona estrs celularadipocitario. La mitocondria y el retculo endoplsmico del adipocito, inician la respuesta deestrs celular con un objetivo, modificar el fenotipo celular del adipocito ante la agresinmetablica. Con fines didcticos, la metainflamacin puede dividirse en tres etapas.

. El estrs endoplsmico y mitocondrial, es la seal intracelular parainiciar cascadas enzimticas que concluyen con la desrepresin de factores de transcripcinprimitivos. En el adipocito se desreprime el NFkB, adquiriendo las caractersticas de unpreadipocito con un fenotipo inflamatorio, similar a los monocitos. Esta regresin del adipocitohacia su fenotipo inflamatorio es factible dado el origen del adipocito a partir de un linaje declulas inflamatorias. As el preadipocito reacciona ante la agresin metablica convirtindoseen una clula inflamatoria con capacidad para la produccin de molculas como la MCP1 y otrascitoquinas. De esta forma monocitos y otras clulas inflamatorias como los linfocitos Th1,ambos atrados por la MCP1, migran por diapdesis desde la circulacin sangunea hacia elestroma adiposo visceral para reforzar la respuesta inflamatoria iniciada por el preadipocito.

Primera etapa.

Diabeto-aterognesis.En esta imagen se ilustra como la metainflamacin como

sustrato de la resistencia a la insulina, reflejada en la clnicacomo hipertensin arterial -disfuncin endotelial-,disglucemia -disfuncin de hepatocito y miocito- y

dislipidemia -disfuncin de adipocito- es el origen comn dela aterosclerosis y la diabetes mellitus tipo 2.


33

Aterognesis

Metainflamacin

HTA DisglucemiaDislipidemia

Resistencia a la Insulina

Disglucemia

Ateroma

Poblacin de clulas beta

Diabetognesis

Metainflamacin

HTA DisglucemiaDislipidemia

Resistencia a la Insulina

Disglucemia

. Segunda etapa.

. Tercera etapa.

La interaccin inflamatoria entre preadipocitos, monocitos ylinfocitos Th1, retroalimenta un estado inflamatorio parcrino, centralizado al estroma adiposovisceral. Entre las molculas inflamatorias producidas dentro del estroma adiposo visceralinflamado, la ms importante es el factor alfa de necrosis tumoral -TNF alfa-. Esta potentecitoquina se liga a sus receptores especficos TNF alfa-R1 y TNF alfa-R2, expresados en lamembrana de los preadipocitos y con ello sostiene la estimulacin de cascadas enzimticas quemantienen inhibido el fenotipo metablico o maduro y retroalimentan el fenotipo inflamatorio oinmaduro de los adipocitos. Los adipocitos inmaduros pierden su capacidad de sntesis detriglicridos y adiponectina por la inactivacin de los receptores de membrana para insulina y delos receptores nucleares PPAR gamma respectivamente. En el sentido opuesto los adipocitosinmaduros por accin del NFkB incrementan su capacidad para la produccin de molculasinflamatorias.

El ambiente inflamatorio que en un inicio se limit al estromaadiposo visceral se torna sistmico gracias a la comunicacin venosa portal de este tejido con elflujo sanguneo sistmico. A su paso por el hgado, el fenmeno inflamatorio se amplifica por laparticipacin de las clulas de Kpffer. Finalmente, el exceso sistmico de molculasinflamatorias como el TNF alfa y la deficiencia de molculas antinflamatorias como laadiponectina caracterizan a la metainflamacin como un estado subclnico de inflamacincrnica iniciada por trastornos en el metabolismo intermedio y condicionante de resistencia a lainsulina que es abordada en el siguiente apartado.


34

Represin de PPARs-gammaInhibicin sntesis de adiponectina

Preadipocitos 2

Sntesis de TNF-alfa

Leucocitos

Activacin de NFkBSntesis de MCP1

Preadipocitos-1

Diapedesis de monocitos

MonocitosMonocitos

Preadipocitos

Sobreflujo AGL

AdipocitosStress endoplsmico

Metainflamacin.En esta imagen se ilustra como se genera la

metainflamacin. En un principio el exceso decidos grasos circulantes ocasiona un estado de

estrs celular en el adipocito visceral, laconsecuencia es una desdiferenciacin hacia el

estado de preadipocito. El preadipocito desreprimefactores de transcripcin como el NFkB y adquierela capacidad de sintetizar molculas como la MCP1

que atrae monocitos y linfocitos al estromaadiposo visceral.

Metainflamacin.Los monocitos atrados y activados en el estroma

adiposo visceral sintetizan molculas como el TNFalfa, el cual reprime en el adipocito factores de

transcripcin como los PPAR gamma y con ello seabate la sntesis de adiponectina. Finalmente la

intercomunicacin preadipocito-monocitosocasiona un estado parcrino que se difunde

endcrinamente a travs del hgado. Dicho estadometainflamatorio caracterizado por exceso de

citoquinas y deficiencia de adiponectina es la causaprincipal de resistencia a la insulina.


35

Preadipocitos 1-2

MonocitosHgado

Clulas Kupffer

Citoquinas

Adiponectina

PI3k

Receptor de insulina: adipocito, hepatocito, miocito, cel. endotelial

PDk

. Liberacin de cidos grasos. Liberacin y sntesis de glucosa

. No captacin de glucosa y cidos grasos. Disfuncin endotelial

Insulina

PI3Akt1-2

CitoquinasAdiponectina Trasfosforilacin

Resistencia a la insulina.El costo principal de la metainflamacin es el estado de resistencia a la insulina. La

inactivacin metainflamatoria por trasfosforilacin de los receptores para insulina y sus sustratosen las clulas endoteliales, musculares esquelticas y cardiacas, adipocitos centrales y perifricos yhepatocitos, es la causa de la disfuncin endotelial y metablica que explican las caractersticas delSndrome Metablico -SxM-. Los criterios diagnsticos del SxM en su esencia reflejan los estadosde disfuncin endotelial y metablica.

En otras palabras, la metainflamacin explica casi la totalidad del sustratoetiopatognico actual de la DM2 y las enfermedades cardiovasculares. A continuacin se abordala disfuncin endotelial en sus diferentes facetas, as como los trastornos del metabolismointermedio secundarios a resistencia a la insulina.

Resistencia a la Insulina.La deficiencia de adiponectina y el excesocirculante de citoquinas como el TNF alfaocasiona trasfosforilacin de los receptores deinsulina en las clulas del eje metablico y lasclulas endoteliales. La inactivacin de losreceptores de insulina provoca la interrupcin delos efectos biolgicos de la hormona y la aparicinde sus opuestos: lipolisis, glucogenolisis,gluconeognesis y disfuncin endotelial, es decirdislipidemia, disglucemia e hipertensin arterialcomponentes bsicos del sndrome metablico.


36

HgadoClulas Kupffer

Clula endotelial y clulas del eje metablico

Disfuncin endotelial.El mecanismo intrnseco que le permite a la clula endotelial switchear su fenotipo

fisiolgico en uno de activacin mal conocido como disfuncin, es la capacidad de expresin de

sistemas enzimticos productores de O2 , incluyendo a la eNOS desacoplada o uncoupledNOS -uNOS- y la puesta en marcha de factores de transcripcin inflamatorios como el NFkB.

Tomando como prototipos de los factores de riesgo cardiovascular a lahipercolesterolemia, la hipertensin arterial y la DM2, parecera complejo explicar cmo es que laclula endotelial puede identificar a cada uno de ellos como agente nocivo y montar unarespuesta celular especfica ante cada uno. Biolgicamente la clula endotelial programa unmismo proceso de respuesta al dao endotelial, el cual fue revisado al inicio de este apartado y esindependiente del factor lesivo endotelio-vascular.

La clula endotelial expresa en su membrana receptores especficos para colesterol-LDL oxidado o LOX-R, angiotensina II o AT1-R y productos de glucosilacin avanzada oRAGEs. La unin de los diferentes ligandos a sus receptores, activa a los sustratos de membranaasociados en su mayora de protenas G y protenas G pequeas -smg-. As las interaccionesligando-receptor, inician cascadas enzimticas cuya va final comn es la produccin de radicales

superxido, especialmente O2 . El sistema de la NADPH oxidasa y la eNOS desacoplada-uNOS- son los ms importantes sistemas productores de radicales superxido en la clulaendotelial, estas molculas son el indicador intracelular de una lesin extracelular. El incremento

citoplasmtico de O2 ocasiona que estos reaccionen con el xido ntrico y lo transformen enperoxinitrito, induzcan proteolisis por ubiquitinacin del IkB y rompan el secuestro de lafamilia de factores de transcripcin incluidos en el NFkB, cada uno de los cuales iniciar latranscripcin, sntesis y expresin de diversas molculas inflamatorias. De esta manera, la clulaendotelial activada en su genotipo inflamatorio producir decenas de molculas, cuyo efectobiolgico refleja las diferentes facetas de lo que hemos denominado el fenotipo de disfuncinendotelial.

Estas facetas o alteraciones en las capacidades de modulacin endotelial revisadas enla parte 1 se analizan a continuacin y en el captulo de prediccin del riesgo cardiovascular secomentar su valor actual en el escenario diagnstico-pronstico.

-

-

-


37

Kinasas-NADPHoxidasa-Kinasas- uNOS

O2

Disfuncin endotelial.La clula endotelial resistente a la insulina yexpuesta a factores de lesin endotelio-vascularmonta una respuesta similar a la revisada en elapartado de activacin endotelial. La activacinde LOX por LDL oxidado, AT1-R porangiotensina II y RAGEs por AGES, iniciacascadas enzimticas que activan a la NADPHoxidasa y desacoplan a la eNOS.

Disfuncin endotelial.Los radicales superxido -O2 - como ya fuerevisado favorecen la proteolisis del IkB yreaccionan con el xido ntrico convirtindolo enotro radical superxido -peroxinitrito-. Estacondicin reduce la produccin y acciones delxido ntrico y activa el fenotipo inflamatorio de laclula endotelial. En otras palabras inducedisfuncin endotelial.

-


38

Kinasas-NADPHox -uNOSKinasas-NADPHoxidasa

O2

IkB

NFkB

ON-PeroxinitritoON-Peroxinitrito

O2

IkB

NFkB

LDLox-LOX

AGEs-RAGEs

AII-AT1R

Gen

Clula endotelial y activadores Clula endotelial activada

Clula endotelial activadaClula endotelial activada

Trastornos en la permeabilidad selectiva. El endotelio disfuncional pierde engrado variable su capacidad de permeabilidad selectiva y con ello incrementa el trnsito demacromolculas desde la luz vascular hacia el subendotelio por la accin nociva de los factores deriesgo cardiovascular.

Molculas como colesterol-LDL oxidado, angiotensina II y AGEs, a travs de susreceptores especficos de membrana, activan por fosforilacin a protenas del citoesqueleto de laclula endotelial y a la caderina -protena de las uniones intercelulares adherentes-. Lo anteriorocasiona la contraccin centrpeta de las clulas endoteliales, facilitando la difusin intercelularde macromolculas como la albumina, la cual normalmente transitara hacia el subendotelio portrancitosis autoregulada.

Uno de los signos de esta funcin endotelial alterada es la albuminuria en sus gradosde microalbuminuria -30-300mg/24 horas- y macroalbuminuria ->300mg/24hr-.

Trastornos en el tono vascular. En el estado de resistencia a la insulina, ladisfuncin de los receptores endoteliales para insulina, la sobreproduccin de angiotensinogenoy la hiperinsulinemia son factores que alteran la modulacin del tono vascular e inducenhipertensin arterial.

Albuminuria.La fuga inapropiada de albumina al espaciosubendotelial es un signo de disfuncin endotelial,principalmente por una alteracin en lapermeabilidad selectiva. Ello implica que otrasmacromolculas como colesterol-LDL tambintienen fuga inapropiada al espacio subendotelial. Laalbuminuria es un signo paraclnico de fcildeteccin que traduce dicha faceta de disfuncinendotelial y por ende tiene valor pronstico.


39

Clulas endoteliales

Clulas endoteliales

Membrana basal

Membrana basal

Media-Adventicia


Media-Adventicia

Clulas endoteliales

Clulas endoteliales

Membrana basal

Membrana basal

Media-Adventicia


Media-Adventicia


Fuga de Albumina

Caderina contradaCaderina contrada

La disfuncin endotelial inducida por colesterol-LDL oxidado, AGEs yangiotensina II, se caracteriza por una reduccin de grado variable en la capacidad para la sntesisde xido ntrico y prostaciclina con activacin de la transcripcin, sntesis y expresin de susantagnicas, la endotelina 1 y el tromboxano A2. La endotelina 1 se origina de la conversinenzimtica de la endotelina grande que proviene de la preproendotelina. La endotelina 1sintetizada por la clula endotelial tiene acciones autcrinas y parcrinas abluminales. En lapropia clula endotelial, la endotelina 1 propicia la sntesis y expresin membranal de molculasde adhesin tipo inmunoglobulina, especficamente VCAM; abluminalmente difunde hacia laclula muscular lisa, se une a su receptor tipo A de endotelina E1A-R e inicia una cascadaenzimtica mediada principalmente por fosfolipasa C con incremento en la concentracincitoplasmtica de clcio, contraccin celular muscular lisa y vasoconstriccin. El tromboxano A2fisiolgicamente sintetizado por las plaquetas, tambin es sintetizado por la clula endotelialactivada por molculas como las referidas, estas propician la expresin de la COX 2 y la sintetasade tromboxano y con ello la sntesis de tromboxano A2 a partir de prostaglandina H2. Eltromboxano A2 tiene receptores especficos en diversas estirpes celulares y acciones luminales yabluminales antagnicas a la prostaciclina, promueve adhesin, activacin y agregacinplaquetaria, as como vasoconstriccin.

Dos signos de esta funcin endotelial alterada son la reduccin de la reservavasodilatadora a nivel central -coronario- o perifrico -braquial- y la hipertensin arterial.

Alteracin en la reserva vasodilatadoraLa hipertensin arterial sistmica y la alteracin enla reserva vasodilatadora son otra faceta de ladisfuncin endotelial. Ambas explicadas por elestado de resistencia a la insulina de las clulasendoteliales con reduccin en la sntesis de xidontrico y prostaciclina, la sobreproduccin deendotelina 1, tromboxano A2 y angiotensingeno, yla hiperinsulinemia secundaria a la resistenciasistmica a la hormona.


40

1.- Disfuncin endotelial:

? Sntesis de xido ntrico y prostaciclina.

? Sntesis de endotelina-1 y tromboxano A2.

2.- Sntesis ectpicade angiotensin geno-estroma adiposo visceral-:

? Actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona.

3.- Hiperinsulinemia

? Reabsorcin de H2O y sodio a nivel renal.

? Actividad del sistema nervioso simptico.

1.- Disfuncin endotelial:

Sntesis de xido ntrico y prostaciclina.

Sntesis de endotelina-1 y tromboxano A2.

2.- Sntesis ectpicade angiotensingeno-estroma adiposo visceral-:

Actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona.

3.- Hiperinsulinemia compensadora:

Reabsorcin de H2O y sodio a nivel renal.

Actividad del sistema nervioso simptico.

Trastornos de la fluidez de la sangre

. Activacin, adhesin y agregacin plaquetaria.

. La trombosis fisiolgica es una respuesta al

dao endotelial cuyo fin es la formacin de un trombo -un cambio focal, transitorio yautoregulado del estado fluido hacia un estado slido de la sangre-. La formacin de un tromboes una secuencia de adhesin, activacin y agregacin plaquetaria que se consolida con laformacin de una red de fibrina y eventualmente concluye con la disolucin del trombo porfibrinolisis. Con la intencin de comprender mejor el fenmeno de trombosis patolgica, acontinuacin se revisan en forma concreta los pasos para la formacin de un trombo.

En un endotelio sano, larepelencia entre la carga elctrica negativa del endotelio y la plaqueta, el flujo laminar y la accinde xido ntrico, prostaciclina y ecto-ADP-asa, son los principales mecanismos que inhiben laadhesin, activacin y agregacin plaquetaria. Por el contrario, la plaqueta circulante en un flujono laminar y en un ambiente de lesin endotelial est expuesta a mltiples estmulos quepropician su adhesin, activacin y agregacin, entre ellos los ms importantes son los siguientes:Molculas de la matriz subendotelial como colgena, factor de VW y otras protenas. Estasmolculas de matriz subendotelial, expuestas a la luz vascular tras la lesin endotelial, sonligandos de receptores plaquetarios tipo integrina, Ia-IIa para la colgena y Ib-IX-X para el factorde VW. Molculas autacoides liberadas por la propia plaqueta tras su adhesin endotelial comotromboxano A2, adenosina y trombina. Estas molculas dan secuencia a la adhesin plaquetaria einician la activacin de estas clulas anucleadas al unirse a sus receptores plaquetarios demembrana asociados a protenas G. Receptores TP alfa para el tromboxano A2; receptorespurinrgicos P2Y1, P2Y12 y P2X1 para la adenosina y receptores activados por proteasas PAR 1-3-4 para la trombina.

Activacin, adhesin y agregacin.En esta imagen se ilustran en orden de activacin

los principales agonistas de los diferentesreceptores plaquetarios.


41

VWF

GP Ib-IX-VGP Ia-IIa - a21-

Colgena TxA2 ADP TrombinaTxA2 ADP Trombina

TxA2-R P2Y12 PAR1TxA2-R P2Y12 PAR1

Fibringeno

GP IIb-IIIa -aIIb3-

Las protenas de matriz y los autacoides referidos, una vez unidos a sus respectivosreceptores plaquetarios, inician la fosforilacin de cascadas enzimticas con la participacin dediversas isoformas de fosfolipasa C, incremento de calcio en el citoplasma plaquetario yexpresin en su membrana del receptor tipo integrina, la glucoprotena IIb-IIIa, la cual finca elinicio de la agregacin plaquetaria al formar uniones plaqueta-plaqueta, plaqueta-fibringeno yplaqueta-factor de VW. Estas uniones propician vas de sealizacin que retroalimentan losprocesos de adhesin, activacin y agregacin plaquetaria con restructuracin del citoesqueletoplaquetario y movilizacin de grnulos alfa, grnulos densos y lisosomas plaquetarios. De estaforma el proceso de adhesin, activacin y agregacin plaquetaria inicia de fuera hacia adentro yse retroalimenta de adentro hacia fuera, lo cual simplemente refleja la importancia de laparticipacin plaquetaria en la formacin de un elemento de vida, el trombo.

Didcticamente hablando, una vez formado el trombo plaquetario,inicia la activacin secuencial del sistema de proenzimas circulantes denominado sistema de lacoagulacin, cuyo propsito es la formacin de una red de fibrina que dar estabilidad al trombo.Las vas clsicas de la coagulacin son la va extrnseca o dependiente del factor tisular y laintrnseca que es autoactivada. Ambas vas tienen un punto de coincidencia que es la formacindel factor X activado -Xa-. Este factor Xa transforma al factor II o protrombina en factor IIactivado -IIa- o trombina. Al final la trombina convierte al fibringeno en fibrina,macromolcula que a manera de red estabiliza al trombo plaquetario.

La red de fibrina podr ser lisada por efecto de la plasmina, proteasaque es formada a partir de plasmingeno con la participacin del AHPT, iniciando as ladestruccin del trombo o trombolisis.

En el extremo no fisiolgico est la trombosis patolgica que es una de lasmanifestaciones ms graves de disfuncin endotelial. La trombognesis patolgica es causa de lagran mayora de sndromes isqumicos agudos en cualquier territorio vascular. En el apartado defisiologa endotelial se reviso que las tres funciones endoteliales que permiten la fluidez sanguneason las siguientes: Antiadhesin, inactivacin y antiagregacin plaquetaria; anticoagulacin yfibrinolisis. Luego entonces la alteracin de estos mecanismos en el estado de disfuncinendotelial tendr efectos trombognicos con sus consecuencias generalmente devastadorascausa frecuente de sndromes isqumicos agudos.

. Coagulacin.

. Fibrinolisis.


42

T

T

rastornos de la regeneracin endotelial.

rastornos en la angiognesis

El endotelio se regenera

continuamente a partir de CEPs que se originan en la mdula sea y cuyo fenotipo es identificadoen la mayora de los laboratorios por la positividad de los marcadores de membrana CD34, KDR,CD133 y caderina-VE.

La disfuncin endotelial cuyo perfil se caracteriza muy especialmente por unareduccin en la produccin de xido ntrico -inductor de la produccin de CEPs-, suele asociarsecon deficiencia en la cantidad y/o calidad de las CEPs. La cuantificacin y calificacin de lafuncin de la CEPs es un mtodo para el diagnstico de disfuncin endotelial y por ende tienevalor pronstico. En relacin inversa a la produccin y accin de las CEPs, la liberacin demicroparticulas endoteliales -EMPs-, tambin se ha relacionado con disfuncin endotelial. Encondiciones fisiolgicas, las EMPs circulan en una nfima concentracin. Sin embargo, la lesincelular y/o la apoptosis endotelial, determinan la liberacin de pequeos fragmentos demembranas celulares constituidos principalmente por fosfolpidos y molculas de adhesin tiposelectina. La liberacin de EMPs en forma endcrina retroalimenta la disfuncin endotelial,especialmente disminuye la bioactividad del xido ntrico e incrementan la adhesin, activacin yagregacin plaquetaria. As entonces nuevos signos de disfuncin endotelial son la reduccin dela cantidad y funcin de las CEPs y el incremento de la concentracin de EMPs.

. El engrosamiento del espacio subendotelial por

aterosclerosis u otro tipo de lesin inflamatoria arterial, por ejemplo vasculitis, le ocasiona a esteterritorio una reduccin de grado variable en la concentracin de oxgeno. Esta condicin dehipoxia tisular localizada al subendotelio, induce en la clula endotelial la sntesis

Va intrnsecaVa extrnseca

Factor Xa

F-II

Fibringeno Fibrina

Factor X

F-IIa

AHPT

PlasmingenoPlasmina

Formacin y lisis de fibrina.En esta imagen se ilustran a la izquierda la cascada

que da origen a la formacin de fibrina. A laderecha la participacin

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