7/29/2019 Endogenous Posterior Uveitis

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B r i t i s h J o u r n a l o f O p h t h a l m o l o g y , 1 9 9 0 , 7 4 , 6 2 0 - 6 2 3

MINI REVIEW

Endogenous p o s t e r i o r u v e i t i sT h e r e c e n t d e v e l o p m e n t o f s e v e r a l a n i m a l m o d e l s o f e n d o -genous u v e i t i s h a s c o n s i d e r a b l y a d v a n c e d our u n d e r s t a n d i n go f t h e many c l i n i c a l p r e s e n t a t i o n s o f u v e i t i s . F o r i n s t a n c e , i ti s now q u i t e c l e a r t h a t , p a t h o g e n e t i c a l l y a s w e l l a s c l i n i c a l l y ,a n t e r i o r u v e i t i s i s a s e p a r a t e d i s o r d e r f r o m p o s t e r i o r u v e i t i s .I n c o n t r a s t , d e s p i t e t h e c o n s i d e r a b l e h e t e r o g e n e i t y o fp o s t e r i o r u v e i t i s s y n d r o m e s , t h e e v i d e n c e f r o m e x p e r i m e n t a lm o d e l s s u g g e s t s t h a t e a c h c l i n i c a l e n t i t y may b e a m a n i f e s t a -t i o n o f on e a s p e c t o f a common p a t h o g e n e t i c process w h i c h i sr e p r e s e n t e d b y a l i m i t e d s e t o f u v e o r e t i n a l responses t oi n f l a m m a t o r y s t i m u l i . 2Many f a c t o r s c o m b i n e t o p r o d u c e u v e i t i s . I n a n t e r i o ru v e i t i s , a g e n e t i c p r e d i s p o s i t i o n i s h i g h l i g h t e d b y t h e l i n kw i t h t h e m a j o r h i s t o c o m p a t i b i l i t y c o m p l e x (MHC) c l a s s Ia n t i g e n , H L A - B 2 7 , 3 w h i l e a n a s s o c i a t i o n w i t h i n f e c t i o u sd i s e a s e i s s u g g e s t e d , p a r t i c u l a r l y w i t h r e g a r d t o v i r a l i n f e c -t i o n 4 a n d more r e c e n t l y Y e r s i n i a e n t e r o c o l i t i s . 5 M o s t i n f l a m -matory d i s e a s e s o f t h e p o s t e r i o r segment are o f unknowna e t i o l o g y , t h o u g h some s u c h as r e t i n a l v a s c u l i t i s may b el i n k e d w i t h s y s t e m i c d i s e a s e s u c h as s a r c o i d o s i s , or t h e y mayoccur as p a r t o f a w e l l d e s c r i b e d c l i n i c a l d i s o r d e r s u c h a sB e h c e t ' s d i s e a s e . 6 A s s o c i a t i o n w i t h o t h e r d i s e a s e s , h o w e v e r ,d o e s n o t e q u a t e w i t h c a u s a t i o n , a n d t h e l a c k o f e v i d e n c ei m p l i c a t i n g m i c r o - o r g a n i s m s i n most cases o f e n d o g e n o u sp o s t e r i o r u v e i t i s h a s l e d i n v e s t i g a t o r s t o c o n s i d e r a u t o -i m m u n i t y as a c a u s e . I n d e e d , s y m p a t h e t i c o p h t h a l m i a ,w h i c h r e p r e s e n t s on e f o r m o f e n d o g e n o u s p o s t e r i o r u v e i t i s ,was p r o b a b l y t h e f i r s t a u t o i m m u n e d i s e a s e d e s c r i b e d . 7E v e n i n t h i s r e g a r d , h o w e v e r , t h e d i s t i n c t i o n b e t w e e na u t o i m m u n e d i s o r d e r s ( o r d i st ur b a nc es o f immune regu-l a t i o n ) a n d i n f e c t i o u s d i s e a s e i s b e c o m i n g b l u r r e d . C u r r e n th y p o t h es e s c o n c e r ni n g t h e a e t i o l o g y o f a u t o i m m u n e d i s e a s e si n c l u d e s e v e r a l v a r i a t i o n s on t h e t h e m e o f a l t e r e d immuner e g u l a t o r y m e c h a n i s m s i n d u c e d b y i n v a d i n g m i c r o -o r g a n i s m s . S e q u e n c e h o m o l o g y b e t w e e n e p i t o p e s on f o r e i g na n d s e l f - a n t i g e n s f o r i n s t a n c e , may b e s u f f i c i e n t t o i n i t i a t e a na u t o i m m u n e d i s e a s e v i a c r o s s - r e a c t i n g a n t i - i d i o t y p i c T or Bc e l l s w h i c h p e r s i s t l o n g a f t e r t h e i n c i t i n g m i c r o - o r g a n i s m sh a v e b e en e l i m i n a t e d . M o l e c u l a r m i m i c r y o f t h i s t y p e h a sr e c e n t l y b e e n d e m o n s t r a t e d i n e x p e r i m e n t a l a u t o i m m u n eu v e i t i s i n d u c e d b y r e t i n a l a n t i g e n - r e l a t e d p e p t i d e s b e a r i n gsequences w h i c h r e s e m b l e p e p t i d e s f r o m c e r t a i n v i r u s e s . 8 A l limmune responses, i n c l u d i n g t h o s e a g a i n s t a u t o a n t i g e n s ,r e q u i r e t h e a p p r o p r i a t e MHC h a p l o t y p e f o r t h e i r i n d u c t i o n ,a n d t h i s e x p l a i n s t h e g e n e t i c p r e d i s p o s i t i o n t o ( a u t o i m m u n e )d i s e a s e . P e r h a p s t h e s t r o n g e s t MHC a s s o c i a t i o n w i t h d i s e a s ei n man y e t d e s c r i b e d i s t h a t b e t w e e n HLA-A29 a n d b i r d s h o tr e t i n o c h o r o i d o p a t h y ( > 9 0 % ) , 9 a d i s c r e t e c l i n i c a l e n t i t yi n c l u d e d w i t h i n t h e term e n d o g e n o u s posterior uveo-r e t i n i t i s . ' I t i s c l e a r t h e r e f o r e t h a t , a l t h o u g h immune m e c h a n i s m s a rec u r r e n t l y u n d e r i n t e n s i v e i n v e s t i g a t i o n i n u v e o r e t i n a li n f l a m m a t o r y d i s e a s e , t h e y d o not n e c e s s a r i l y e x c l u d e ani n f e c t i o u s a e t i o l o g y , a n d t h e y must b e v i e w e d w i t h i n t h ec o n t e x t o f g e n e t i c a n d e n v i r o n m e n t a l f a c t o r s . I n t h e f i n a la n a l y s i s i t may not b e p o s s i b l e , or even necessary, t o u n r a v e la l l t h e p o s s i b l e t h r e a d s i n t h e p a t h o g e n e s i s o f u v e i t i s ( o ri n d e e d o f a ny ' a u t o i m m u n e ' d i s e a s e ) . R a t h e r i t may b e morea p p r o p r i a t e t o d e f i n e more c l e a r l y t h e c e l l u l a r m e c h a n i s m si n v o l v e d i n t h e p r o d u c t i o n o f t i s s u e d a m a g e , so t h a t t h e s e

p r o c e s s e s c a n b e i n t e r r u p t e d b y m o r e s p e c i f i c a n d / o r s e l e c t i v ei m m u n o t h e r a p y .I n t h i s b r i e f r e v i e w s i m i l a r i t i e s a r e d r a w n b e t w e e n v a r i o u sc l i n i c a l f o r m s o f e n d o g e n o u s p o s t e r i o r u v e i t i s a n d e x p e r i -m e n t a l m o d e l s o f a u t o i m m u n e u v e o r e t i n i t i s ( E A U ) . C e r t a i na s p e c t s o f t h e i m m u n o p a t h o l o g y a r e d i s c u s s e d w i t h p a r t i c u l a rr e f e r e n c e t o t h e m e c h a n i s m s o f t i s s u e d a m a g e . I n a d d i t i o nt h e r o l e o f c l i n i c a l i m m u n o l o g i c a l t e s t i n g i n p o s t e r i o r u v e i t i si s a p p r a i s e d , w h i l e p o s s i b l e f u t u r e d i r e c t i o n s f o r i m m u n o -i n t e r v e n t i o n a r e i n d i c a t e d .C l i n i c a l p r e s e n t a t i o n o f e n d o g e n o u s p o s t e r i o r u v e i t i sE n d o g e n o u s p o s t e r i o r u v e i t i s i n c l u d e s s e v e r a l d i s c r e t ec l i n i c a l e n t i t i e s ( T a b l e 1 ) w h i c h a t f i r s t s i g h t m i g h t s e e m t o b eu n r e l a t e d . P a r s p l a n i t i s ( i n t e r m e d i a t e u v e i t i s ) , f o r i n s t a n c e ,i n v o l v e s p r e d o m i n a n t l y t h e p e r i p h e r a l r e t i n a a n d v i t r e o u sb a s e , a n d c h a r a c t e r i s t i c a l l y i s a s s o c i a t e d w i t h v i t r e o u si n f l a m m a t o r y c e l l i n f i l t r a t e s ( s n o w b a l l s ) a n d e x t e n s i v e s u b -r e t i n a l c h o r i o r e t i n a l i n f i l t r a t e s . C a r e f u l e x a m i n a t i o n a n df l u o r e s c e i n a n g i o g r a p h y w i l l , h o w e v e r , s h o w t h a t many o ft h e s e c a s e s a l s o h a v e s i g n s o f p e r i p h e r a l r e t i n a l v a s c u l i t i s ,w h i l e v i s u a l l o s s i s m o s t f r e q u e n t l y d u e t o m a c u l a r o e d e m a ,i t s e l f u s u a l l y a m a n i f e s t a t i o n o f i n c r e a s e d p e r i f o v e a l c a p i l l a r yl e a k i n e s s .

S y m p a t h e t i c o p h t h a l m i a i s c h a r a c t e r i s e d b y t h e f o c a lc h o r i o r e t i n a l n o d u l e o r m i c r o g r a n u l o m a - t h e D a l e n - F u c h sn o d u l e . T h e s e t y p i c a l l y a c c u m u l a t e a s h e a l e d s c a r s w i t h i n t h ef u n d u s a f t e r a s h o r t s e l f - l i m i t i n g p e r i o d o f a c t i v e i n f l a m -m a t i o n . S i m i l a r n o d u l e s a r e o b s e r v e d i n s a r c o i d u v e o -r e t i n i t i s , " i n V o g t - K o y a n a g i - H a r a d a ' s d i s e a s e d u r i n g t h ep h a s e o f r e s o l u t i o n , ' 2 a n d i n t h e l e s s w e l l d e f i n e d d i s o r d e r o fd i f f u s e c h o r o i d i t i s . T h e y a r e a l s o f r e q u e n t l y t h e c a u s e o fe x a c e r b a t i o n s o f v i t r i t i s i n c a s e s o f ' i n t e r m e d i a t e ' u v e i t i s o rp a r s p l a n i t i s , w h e r e o n e o r t w o s m a l l , r o u n d , w h i t e f o c i i n t h ee q u a t o r i a l o r p r e - e q u a t o r i a l f u n d u s may b e s u f f i c i e n t t o c a u s es y m p t o m s o f f l o a t e r s . T h e y o f t e n e s c a p e d e t e c t i o n , h o w e v e r ,b e c a u s e t h e y a r e s h o r t - l i v e d a n d s e l f - l i m i t i n g , a n d mayd i s a p p e a r l e a v i n g v i r t u a l l y n o t r a c e . When t h e y o c c u r i n l a r g en u m b e r s , a s i n s y m p a t h e t i c o p h t h a l m i a , l e s s s o i n s a r c o i d o s i s ,t h e y h a v e a c h a r a c t e r i s t i c a p p e a r a n c e o f f l u o r e s c e i n a n g i o -g r a p h y d u r i n g t h e a c t i v e p h a s e ; h y p o f l u o r e s c e n t c h o r o i d a l' s p o t s ' i n t h e e a r l y s e q u e n c e w i t h l a t e h y p e r f l u o r e s c e n c e . ' 3H e a l e d , i n a c t i v e l e s i o n s a r e o v e r l a i d b y d e p i g m e n t a t e dr e t i n a l p i g m e n t e p i t h e l i u m a n d a p p e a r a s p i g m e n t e p i t h e l i a ld e f e c t s o n f l u o r e s c e i n a n g i o g r a p h y .R e t i n a l v a s c u l i t i s i n v o l v i n g t h e p o s t e r i o r p o l e may p r e s e n ta s a n ' i d i o p a t h i c ' d i s o r d e r o r a s p a r t o f a d i s e a s e e n t i t y s u c h a ss a r c o i d o s i s , B e h c e t ' s d i s e a s e , m u l t i p l e s c l e r o s i s , s y s t e m i cl u p u s e r y t h e m a t o s u s . T h e v a s c u l i t i s may a f f e c t s m a l l o r l a r g eT a b l e I E n d o g e n o u s p o s t e r i o r u v e i t i s - c l i n i c a l s y n d r o m e sI n t e r m e d i a t e u v e i t i s D i f f u s e u v e i t i sP a r s p l a n i t i s P a n u v e i t i sI d i o p a t h i c r e t i n a l v a s c u l i t i s C h o r o i d i t i sS a r c o i d r e t i n i t i s / v a s c u l i t i s D i s c r e t eB i r d s h o t c h o r i o d o r e t i n o p a t h y S e r p i g i n o u sB e c h e t ' s d i s e a s eV o g t - K o y a n a g i - H a r a d a d i s e a s eS o m e p i g m e n t e p i t h e l i o p a t h i e sA c u t e r e t i n a l n e c r o s i s

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E n d o g e n o u s p o s t e r i o r u v e i t i sv e s s e l s a n d occurs u s u a l l y a s a p h l e b i t i s w i t h r e t i n a l h a e m o r -r h a g e s . L e s s f r e q u e n t l y , a n a r t e r i t i s a n d p h l e b i t i s occur, w i t hw i d e s p r e a d r e t i n a l i n f i l t r a t e s a n d i s c h a e m i a even t o t h e p o i n to f r e t i n a l n e c r o s i s . R e t i n a l v a s c u l i t i s r a r e l y occurs i ni s o l a t i o n . C a r e f u l e x a m i n a t i o n w i l l r e v e a l t h a t c h o r i o r e t i n a li n f i l t r a t e s s i m i l a r t o t h o s e i n s y m p a t h e t i c o p h t h a l m i a a r ep r e s e n t . I n a d d i t i o n , v i t r e o u s i n f l a m m a t o r y c e l l s are a l m o s t ap r e r e q u i s i t e f o r t h e d i f f e r e n t i a t i o n o f r e t i n a l v a s c u l i t i s f r o mo t h e r r e t i n a l v a s c u l a r t h r o m b o t i c d i s o r d e r s .S o m e f o r m s o f e n d o g e n o u s p o s t e r i o r u v e i t i s appear t o b ep r e d o m i n a n t l y c h o r o i d a l , s u c h a s b i r d s h o t c h o r o i d o r e t i n o -p a t h y , i n w h i c h t h e h a l l m a r k i s t h e w i d e s p r e a d d i s t r i b u t i o no f s u b r e t i n a l f o c a l i n f i l t r a t e s a n d p a t c h e s o f r e t i n a l p i g m e n te p i t h e l i a l a t r o p h y . O t h e r s appear t o b e p r e d o m i n a n t l yr e t i n a l , s u c h a s r e t i n a l v a s c u l i t i s a n d a c u t e r e t i n a l n e c r o s i s ;w h i l e o t h e r s s t i l l p r o d u c e m a i n l y v i t r e o u s c e l l u l a r i n f i l t r a t i o nw i t h m i n i m a l i n v o l v e m e n t o f t h e o c u l a r c o a t s .S o m e d i s o r d e r s appear t o h a v e a c l e a r i n f e c t i o u s a e t i o l o g ys u c h a s h e r p e s s i m p l e x - i n d u c e d a c u t e r e t i n a l n e c r o s i s ,c y t o m e g a l o v i r u s r e t i n i t i s , a n d t o x o p l a s m o s i s r e t i n o c h o r i o d i -t i s , t h o u g h t h e e v i d e n c e f o r t h e l a s t h a s b e c o m e l e s sc o m p e l l i n g i n t h e l i g h t o f r e c e n t d a t a s h o w i n g no c l e a rs e r o l o g i c a l d i f f e r e n c e s b e t w e e n c l i n i c a l l y ' t o x o p l a s m a 'i n f e c t e d p a t i e n t s a n d h e a l t h y c o n t r o l s . ' 4 M o s t u v e i t i s s y n -d r o m e s , h o w e v e r , are o f u n k n o w n a e t i o l o g y a n d much o f t h er e p o r t e d h i s t o p a t h o l o g y h a s b e e n c o n c e r n e d w i t h e n d s t a g ed i s e a s e . ' I m m u n o h i s t o p a t h o l o g i c a l s t u d i e s h a v e s h o w n t h a tT c e l l s , p a r t i c u l a r l y T h e l p e r ( C D 4 + ) c e l l s , a n d monocytesp r e d o m i n a t e i n many l e s i o n s s u c h a s t h e D a l e n - F u c h s n o d u l ei n s a rc o id o si s and i n s y m p a t h e t i c o p h t h a l m i a . ' 6 S t u d i e s o fa c t i v e r e t i n a l v a s c u l i t i s or pars p l a n i t i s h a v e n o t b e e nr e p o r t e d i n d e t a i l b u t some i n t e r e s t i n g s t u d i e s o f c h o r o i d a lc h a n g e s h a v e b ee n r e p o r t e d i n V o g t - K o y a n a g i - H a r a d ad i s e a s e . ' I n g e n e r a l , h o w e v e r , t h e a v a i l a b l e h i s t o l o g i c a l d a t ah a v e s u p p o r t e d t h e c o n c e p t o f a n i m m u n o l o g i c a l l y m e d i a t e dprocess i n most f o r m s o f p o s t e r i o r u v e i t i s .I n a d d i t i o n , d e s p i t e t h e d i f f e r e n c e s i n c l i n i c a l p r e s e n t a t i o n ,most f o r m s o f p o s t e r i o r u v e i t i s h a v e f o u r c a r d i n a l f e a t u r e s :( 1 ) v i t r e o u s i n f l a m m a t o r y c e l l s a n d e x u d a t e ( v i t r e o u s h a z e ) ;( 2 ) f o c a l c h o r o i d o r e t i n a l i n f i l t r a t e s ; ( 3 ) r e t i n a l v a s c u l i t i s ; a n d( 4 ) m a c u l a r o e d e m a . I n some f o r m s t h e r e may b e a g r e a t e re m p h a s i s on on e or more o f t h e s e f e a t u r e s s u c h a s r e t i n a lv a s c u l i t i s o r , i n b i r d s h o t c h o r o i d o r e t i n o p a t h y , f o c a l c h o r i o -r e t i n a l i n f i l t r a t e s . I n o t h e r f o r m s a d d i t i o n a l f e a t u r e s may b ep r e s e n t , s u c h a s r e t i n a l n e c r o s i s , e x u d a t i v e r e t i n a l d e t a c h -ment ( i n V o g t - K o y a n a g i - H a r a d a d i s e a s e ) , or s u b r e t i n a l a n dp r e r e t i n a l n e o v a s c u l a r i s a t i o n . A s w i l l b e seen f r o m t h ed i s c u s s i o n b e l o w , h o w e v e r , t h e s e m a n i f e s t a t i o n s r e p r e s e n tt h e spectrum o f c h o r o i d o r e t i n a l responses t o a n i n f l a m -matory s t i m u l u s , a n d t h i s l i m i t e d c l i n i c a l s e t o f responses i se s s e n t i a l l y t h e same w h e t h e r t h e s t i m u l u s i s i m m u n o l o g i c a l ,c h r o n i c i n f e c t i o u s , or a c o m b i n a t i o n o f b o t h .E x p e r i m e n t a l m o d e l s o f p o s t e r i o r u v e o r e t i n i t i sS i n c e t h e p i o n e e r i n g w o r k o f W a c k e r a n d h i s c o l l e a g u e s 'd e m o n s t r a t e d u n e q u i v o c a l l y t h a t p r o t e i n s w i t h i n t h e r e t i n ac o u l d i n d u c e a n a u t o i m m u n e u v e o r e t i n i t i s , s e v e r a l a n t i g e n sh a v e b e e n d e s c r i b e d i n c l u d i n g r e t i n a l S ( s o l u b l e ) a n t i g e n ,i n t e r p h o t o r e c e p t o r r e t i n o l b i n d i n g p r o t e i n ( I R B P ) , o p s i n ,a n d r h o d o p s i n ( f o r r e v i e w see G e r y e t a l ) . ' 9 C o m p l e t e a m i n oa c i d sequence d a t a f o r t h e s e p r o t e i n s are now a v a i l a b l e , 2 " 2 2a n d c o n s i d e r a b l e i n f o r m a t i o n on t h e i m m u n o d o m i n a n te p i t o p e s of two of them ( S - a n t i g e n a nd I R B P ) 2 I 2 ' i s known. As i ng l e i n j e ct i o n of a n y one of these a n t i g e n s , when e m u l s i f i e dwith Freund's a d j u v a n t and i n j e c t e d i n t o th e subcutaneoustissues of a n e x p e r i m e n t a l a n i m a l , w i l l induce a n o r g a n -s p e c i f i c autoimmune inflammation ( w h i c h i n c l u d e s thep i n e a l g l a n d , the invertebrate third e y e ) . The d e g r e e o finflammation varies w i t h t he na ture of t h e a n t i g e n , t h e

T a b l e 2 P r e d o m i n a n t f o r m o f e x p e r i m e n t a l a u t o i m m u n e u v e o r e t i n i t i s i ne a c h a n i m a l w i t h d i f f e r e n t a u t o a n t z g e nA n t i g e n

M o d e l S IRBP O p s i nR a t A c u t e A c u t e M o d e r a t eM o u s e C h r o n i c C h r o n i c NDG u i n e a - p i g V a r i a b l e W e a k WeakR a b b i t M i l d M i l d NDM o n k e y ( R e t i n a l ) ( C h o r o i d a l ) M o d e r a t ec h r o n i c c h r o n i cI R P B = i n t e r p h o t o r e c p t o r r e t i n a l b i n d i n g p r o t e i n . ND=not d o n e .

s p e c i e s , a n d s t r a i n ( i e , MHC t y p e ) o f a n i m a l , t h e d o s e o fa n t i g e n , t h e d e g r e e o f i m m u no s u p p re s si o n, a n d t h e c o n -d i t i o n s f o r i m m u n i s a t i o n ' 2 ( T a b l e 2 ) . I n a d d i t i o n , b o t h a c u t ea n d c h r o n i c u v e o r e t i n i t i s m o d e l s h a v e b e e n d e v e l o p e d . 2 S 2 8D e s p i t e t h e l a c k o f h o m o l o g y b e t w e e n t h e d i f f e r e n ta n t i g e n s , t h e c i n i c o p a t h o l o g i c a l f e a t u r e s o f t h e u v e o r e t i n a li n f l a m m a t o r y d i s e a s e i n EAU a r e r e m a r k a b l y s i m i l a r . Ani m p o r t a n t c o r o l l a r y t o t h i s i s t h a t e a c h a n t i g e n c a n i n d u c e t h ef u l l r a n g e o f c l i n i c a l a n d p a t h o l o g i c a l f e a t u r e s s e e n i n h u m a np o s t e r i o r e n d o g e n o u s u v e i t i s . 2 F o r i n s t a n c e , t h e e a r l i e s tl e s i o n i n b o t h S - a n t i g e n a n d I R B P - i n d u c e d EAU i s a s i n g l ec e l l i n f i l t r a t e i n t h e p h o t o r e c e p t o r l a y e r , t h e s i t e o f t h e t a r g e ta n t i g e n ( s ) . 2 7 A c h a r a c t e r i s t i c l e s i o n f o l l o w i n g t h i s i n f i l t r a t i o no f c e l l s i s t h e f o c a l c h o r i o r e t i n a l n o d u l e , s i m i l a r t o t h e h u m a nD a l e n - F u c h s n o d u l e . T h e s e d e v e l o p a n d s u b s i d e o v e r a s h o r tt i m e s p a n ( 2 - 3 w e e k s ) , m a y o c c u r i n s e v e r a l p l a c e s a t t h es a m e t i m e a n d s e q u e n t i a l l y , a n d p r o g r e s s i v e l y i n c r e a s e i nn u m b e r u n t i l t h e o u t e r r e t i n a i s e x t e n s i v e l y d a m a g e d a n dr e p l a c e d b y p a t c h e s o f f i b r o v a s c u l a r s c a r t i s s u e . I n a n i m a l sw i t h a r e t i n a l v a s c u l a t u r e , s u c h a s t h e r a t a n d m o n k e y , 2 6 2 9v a s c u l i t i s i s f r e q u e n t l y o b s e r v e d a s a n e a r l y m a n i f e s t a t i o n .R e t i n a l v a s c u l i t i s m a y i n v o l v e a f e w s m a l l v e s s e l s o r e x t e n d t om a n y v e s s e l s a n d t h e d e g r e e o f i n v o l v e m e n t d e p e n d s o n t h ed o s e o f a n t i g e n . T h e c l i n i c a l a n d f l u o r e s c e i n a n g i o g r a p h i cf e a t u r e s o f e x p e r i m e n t a l r e t i n a l v a s c u l i t i s a r e i d e n t i c a l t oh u m a n r e t i n a l v a s c u l i t i s .A c u t e i n f l a m m a t i o n w i t h m a s s i v e e x u d a t i v e r e t i n a l d e t a c h -m e n t m a y b e o b se r v ed w i t h h i g h d o s e s o f a n t i g e n i ns u s c e p t i b l e a n i m a l s a n d i s r e m i n i s c e n t o f V o g t - K o y a n a g i -H a r a d a d i s e a s e i n t h e a c u t e p h a s e . A c u t e n e c r o s i s o f t h er e t i n a m a y a l s o o c c u r . 2 A c u t e EAU i n L e w i s r a t s h a s b e e n t h em o s t e x t e n s i v e l y i n v e s t i g a t e d m o d e l s o f a r , b u t i t r e p r e s e n t so n l y o n e t y p e o f u v e o r e t i n i t i s a n d i s p r o b a b l y n o t t h e m o s tc h a r a c t e r i s t i c o f h u m a n e n d o g e n o u s u v e i t i s .I n c o n t r a s t , r e c e n t s t u d i e s h a v e d e m o n s t r a t e d t h a t c h r o n i cEAU c a n b e i n d u c e d i n c e r t a i n s t r a i n s o f m o u s e , 2 8 i n g u i n e a -p i g s , " a n d i n r a t s w i t h a n t i g e n s p r e p a r e d i n t h e p r e s e n c e o fp r o t e a s e i n h i b i t o r s . 2 I n t h e s e m o d e l s s u b r e t i n a l n e o -v a s c u l a r i s a t i o n m a y o c c u r i n t h e l a t e s t a g e s 2 2 8 i n p r e c i s e l y t h es a m e m a n n e r a s o c c u r s i n h u m a n b i r d s h o t r e t i n o c h o r o i d -o p a t h y .A p a r a d i g m f o r h u m a n p o s t e r i o r u v e i t i s h a s t h e r e f o r ee m e r g e d i n t h a t a s i n g l e a n t i g e n c a n e l i c i t t h e s a m e r a n g e o fc l i n i c a l p a t h o l o g i c a l m a n i f e s t a t i o n s i n t h e e x p e r i m e n t a la n i m a l a s a r e s e e n i n h u m a n d i s e a s e , a n d t h a t s e v e r a ld i f f e r e n t a n t i g e n s c a n i n d u c e t h e s a m e l i m i t e d s e t o fr e s p o n s e s . T h e f a c t o r s w h i c h d e t e r m i n e t h e c l i n i c a l p r e s e n -t a t i o n , t h e r e f o r e , p r o b a b l y r e l a t e l e s s t o t h e n a t u r e o f t h ea n t i g e n t h a n t o t h e d o s e o f a n t i g e n , t h e s u s c e p t i b i l i t y o f t h eh o s t , t h e g e n e t i c p r e d i s p o s i t i o n a n d t h e p r e v a i l i n g e n v i r o n -m e n t a l c o n d i t i o n s . F u r t h e r m o r e , i t i s l i k e l y t h a t , a l t h o u g ht h e i n i t i a t i n g a g e n t may d i f f e r , t h e m e c h a n i s m o f d i s e a s ep r o d u c t i o n i s p r o b a b l y s i m i l a r i n m o s t o f t h e s e d i s o r d e r s b u ti s m o d i f i e d b y one o r more o f t h e s e f a c t o r s . A r e l a t i o n s h i p t o' i n f e c t i o u s ' f o r m s o f u v e o r e t i n i t i s may b e e n v i s a g e d w h e r e b yt h e i n i t a l m i c r o o r g a n i s m - a s s o c i a t e d r e t i n a l i n f l a m m a t i o ni n d u c e s b r e a k d o w n o f t h e b l o o d - r e t i n a l b a r r i e r a n d p e r m i t s

6 2 1

7/29/2019 Endogenous Posterior Uveitis

3/4

F o r r e s t e ra c c e s s o f p o l y c l o n a l l y a c t i v a t e d a u t o r e a c t i v e T c e l l s t op r e v i o u s l y s e q u e s t e r e d a n d p o t e n t r e t i n a l a u t o a n t i g e n s ,t h e r e b y s e t t i n g u p a n a u t o i m m u n e u v e o r e t i n i t i s w h i c hb e c o m e s s e l f - p e r p e t u a t i n g . 3 0

R e l e v a n c e o f e x p e r i m e n t a l u v e i t i s t o c l i n i c a l d i s e a s eT h e i n i t i a l e n t h u s i a s m f o r d e t e c t i n g a u t o a n t i b o d i e s t o r e t i n a la n t i g e n s 3 ' 3 a n d f o r d e m o n s t r a t i n g c e l l m e d i a t e d i m m u n i t y t or e t i n a l a n t i g e n s 3 3 h a s b e c o m e t e m p e r e d b y t h e o b s e r v a t i o nt h a t a n t i r e t i n a l a n t i b o d i e s o c c u r n o r m a l l y i n t h e g e n e r a lp o p u l a t i o n 3 4 " 3 a n d a l s o t h a t c i r c u l a t i n g a u t o r e a c t i v e T c e l l s t oS - a n t i g e n a n d t o I R B P a r e t o b e f o u n d i n h e a l t h y i n d i -v i d u a l s . 3 5 3 6 I n d e e d , i t h a s b e e n s u g g e s t e d t h a t h i g h l e v e l s o fa n t i r e t i n a l a n t i b o d i e s may b e p r o t e c t i v e a g a i n s t t h e m o r es e v e r e f o r m s o f e n d o g e n o u s u v e i t i s " 3 3 a n d t h a t , i n c a s e s o fa c t i v e s y m p a t h e t i c o p h t h a l m i a a n d B e h q e t ' s d i s e a s e , a n t i -r e t i n a l a n t i b o d i e s may i n f a c t b e d e c r e a s e d ( F o r r e s t e r , N o b l e ,C h a m b e r l a i n , e t a l , u n p u b l i s h e d o b s e r v a t i o n s ) . T h e s e r e s u l t sa r e n o t s u r p r i s i n g , s i n c e o n l y a v e r y s m a l l p r o p o r t i o n o fs e r u m i m m u n o g l o b u l i n s a n d c i r c u l a t i n g T c e l l s a r e a c t u a l l ya u t o r e a c t i v e , a n d a n e v e n s m a l l e r p r o p o r t i o n w i l l b e s p e c i f i cf o r r e t i n a l a n t i g e n s . T h e r e f o r e , e v e n i f t h e s e a n t i b o d i e s a n d /o r c e l l s w e r e p r o p o r t i o n a l l y i n c r e a s e d , f o r e x a m p l e , b y af a c t o r o f 1 0 , t h e y w o u l d p r o b a b l y r e m a i n b e l o w t h e d e t e c t a b l el i m i t d u e t o t h e w i d e r a n g e o f v a l u e s w h i c h o c c u r i n t h en o r m a l p o p u l a t i o n .S i m i l a r l y , o t h e r i m m u n o l o g i c a l t e s t s o f a l e s s s p e c i f i cn a t u r e h a v e b e e n u n r e w a r d i n g i n s t u d i e s o f e n d o g e n o u su v e i t i s . T h e s e i n c l u d e e n u m e r a t i o n o f t o t a l T a n d B a n d Tc e l l s u b s e t s , a n d T / B c e l l p r o l i f e r a t i o n s t u d i e s t o n o n - s p e c i f i ca n t i g e n s . 3 8 F o r t h e r e a s o n s d e t a i l e d a b o v e i t i s u n l i k e l y t h a ts u c h s t u d i e s w o u l d b e i n f o r m a t i v e .M o r e r e c e n t l y m a r k e r s o f T c e l l a c t i v a t i o n h a v e b e c o m ea v a i l a b l e , s u c h a s t h e MHC c l a s s I I s u r f a c e a n t i g e n a n d t h ei n t e r l e u k i n - 2 ( I L - 2 ) r e c e p t o r . T h e s e m a rk er s h a v e b ee ns h o w n t o o c c u r m o r e f r e q u e n t l y o n c i r c u l a t i n g T c e l l s i np a t i e n t s w i t h e n d o g e n o u s u v e i t i s , 3 9 a n d t h e s e d a t a w o u l dc o i n c i d e w i t h c u r r e n t c o n c e p t s o f a g e n e r a l i s e d i n c r e a s e i nl y m p h o c y t i c a c t i v a t i o n i n i n f l a m m a t o r y d i s e a s e . A c c o r d i n gt o t h i s n o t i o n ' a c t i v a t e d l y m p h o c y t e s , i n c l u d i n g a c t i v a t e da u t o r e a c t i v e l y m p h o c y t e s , c o u l d g a i n a c c e s s t o a t i s s u et h r o u g h d e f e c t s i n t h e b l o o d - t i s s u e b a r r i e r o r m o r e p r o b a b l y ,t h r o u g h c h a n g e s i n t h e s u r f a c e a d h e s i v e n e s s o f t h e l o c a lv a s c u l a r e n d o t h e l i u m . 3 ' " I f i n v a s i v e a u t o r e a c t i v e l y m p h o -c y t e s come i n c o n t a c t w i t h t h e i r r e s p e c t i v e a u t o a n t i g e n , l o c a lc l o n a l T c e l l e x p a n s i o n w o u l d o c c u r w i t h c o n s i d e r a b l el y m p h o k i n e p r o d u c t i o n a n d a c t i v e r e c r u i t m e n t o f f u r t h e r Tc e l l s a n d c y t o t o x i c m o n o n u c l e a r c e l l s . A f o c u s o f t i s s u ed a m a g e w i t h p r o l i f e r a t i n g c e l l s t h a t i t , a m i c r o g r a n u l o m a )w o u l d e n s u e . S i n c e t h i s p r o c e s s , a t l e a s t i n i t i a l l y , o c c u r s a t al o c a l m i c r o s c o p i c t i s s u e l e v e l , i t i s n o t s u r p r i s i n g t h a t t h e s ec h a n g e s f a i l t o b e r e f l e c t e d i n t h e l e v e l s o f c i r c u l a t i n gl y m p h o c y t e s a n d a u t o a n t i b o d i e s . T h e o n l y c l u e t o s u c h am e c h a n i s m m i g h t b e t h a t t h e o v e r a l l l e v e l ' o f ' a c t i v a t e d 'l y m p h o c y t e s i n t h e c i r c u l a t i o n w o u l d i n s o m e c a s e s b ei n c r e a s e d .T h e r e f o r e , a l t h o u g h e n d o g e n o u s u v e i t i s h a s b e e n r e s i s t a n tt o t h e l a b e l o f a n ' a u t o i m m u n e ' d i s e a s e b y c o n v e n t i o n a lc r i t e r i a o f a u t o a n t i b o d i e s a n d d e f e c t s i n T a n d / o r B c e l l s ,t h e r e c a n b e l i t t l e d o u b t t h a t i m m u n o l o g i c a l m e c h a n i s m sp l a y a m a j o r , i f n o t a p r i m a r y , r o l e i n t h e d i s e a s e . F i r s t l y ,i m m u n o h i s t o l o g i c a l s t u d i e s s h o w c o n s i d e r a b l e i n v o l v e m e n to f v a r i o u s T c e l l s u b s e t s i n many f o r m s o f t h e d i s e a s e .S e c o n d l y , t h e c l i n i c a l a n d p a t h o l o g i c a l f e a t u r e s o f a l l t y p e s o fhuman u v e i t i s s h o w e x t e n s i v e s i m i l a r i t y t o t h e v a r i o u s f o r m so f e x p e r i m e n t a l a u t o i m m u n e u v e o r e t i n i t i s , i n d u c e d b yr e c o g n i s e d r e t i n a l a u t o a n t i g e n s . A n d , t h i r d l y , m a n y f o r m s o fe n d o g e n o u s u v e o r e t i n i t i s ( a n d e x p e r i m e n t a l a u t o i m m u n eu v e o r e t i n i t i s ) r e s p o n d p r e f e r e n t i a l l y t o i m m u n o s u p p r e s s i v e

t h e r a p y , w h e t h e r i t i s r e l a t i v e l y b r o a d s p e c t r u m a s w i t hs y s t e m i c s t e r o i d s a n d a z a t h i o p r i n e , o r m o r e s e l e c t i v e a s w i t ht h e CD4+ T c e l l i n h i b i t o r , c y c l o s p o r i n A . T h e s e o b s e r v a t i o n ss h o u l d d i r e c t u s i n o u r s e a r c h f o r m o r e e f f e c t i v e t h e r a p y .P o s s i b l e i m m u n o t h e r a p e u t i c a p p r o a c h e sT h e p o s s i b i l i t e s f o r i n t e r v e n t i o n i n i m m u n o l o g i c a l l y m e d i -a t e d d i s e a s e s a r e s e v e r a l . T h e a i m i n i m m u n o t h e r a p y i s t o b ea s s e l e c t i v e a s p o s s i b l e i n i n h i b i t i n g t h e t i s s u e d a m a g i n gc o m p o n e n t s o f t h e a u t o i m m u n e r e s p o n s e , w h i l e s p a r i n g t h en o r m a l l y f u n c t i o n i n g c e l l u l a r i m m u n e r e s p o n s e s w h i c h a r er e q u i r e d f o r d e f e n c e a g a i n s t f o r e i g n a n t i g e n s . I m m u n o -m o d u l a t i o n may b e a c h i e v e d b y d r u g s o r may b e m o r es p e c i f i c a l l y d i r e c t e d a g a i n s t t h e a u t o a n t i g e n i f t h i s i s k n o w n .F o r i n s t a n c e , i n e x p e r i m e n t a l a l l e r g i c e n c e p h a l o m y e l i t i s ,w h i c h i s a n a u t o i m m u n e d i s e a s e i n d u c e d b y m y e l i n b a s i cp r o t e i n a n d h a s c e r t a i n s i m i l a r i t i e s t o m u l t i p l e s c l e r o s i s ,i n h i b i t i o n o f t h e d i s e a s e c a n b e i n d u c e d b y ' d e s i g n e r 'p e p t i d e s w h i c h b l o c k t h e b i n d i n g s i t e f o r a u t o a n t i g e n s o n t h eMHC m o l e c u l e o f t h e a n t i g e n p r e s e n t i n g c e l l . 4 1 4 2 An a l t e r n a -t i v e a p p r o a c h i s t o u s e m o n o c l o n a l a n t i b o d i e s d i r e c t e d a g a i n s ts u r f a c e m o l e c u l e s i n v o l v e d i n T c e l l r e c e p t o r r e c o g n i t i o n( p a r t i c u l a r l y i f t h e y c a n b e ' h u m a n i s e d ' b y s t r u c t u r a l m a n i p u -l a t i o n ) 4 3 4 4 o r a g a i n s t t h e a n t i g e n i t s e l f a s w i t h E A U . 4 5 4 I n t e r -v e n t i o n i n t h i s c a s e may b e m e d i a t e d e i t h e r b y d i r e c ti n t e r a c t i o n w i t h t h e a n t i g e n 4 ' o r v i a a n a n t i - i d i o t y p i cm e c h a n i s m . " T h e r a p y a i m e d a t i n h i b i t i n g i n t e r a c t i o nb e t w e e n t h e ' a c t i v a t e d ' l y m p h o c y t e a n d t h e e n d o t h e l i u m -t h a t i s , a t t h e s i t e o f b l o o d - t i s s u e b a r r i e r - i s a l s o p o s s i b l e , a s h a sb e e n s h o w n r e c e n t l y i n t h e c a s e o f a n t i b o d i e s t o i n t e r c e l l u l a ra d h e s i o n m o l e c u l e - 1 ( I C A M - 1 ) t o r e d u c e t h e s e v e r i t y o f t h ei m m u n e r e s p o n s e i n a p r i m a t e m o d e l o f a s t h m a . 4 7A t p r e s e n t t h e s e p o t e n t i a l t h e r a p e u t i c s t r a t e g i e s r e m a i ne s s e n t i a l l y e x p e r i m e n t a l i n r e l a t i o n t o human u v e i t i s . O fm o r e i m m e d i a t e i n t e r e s t , h o w e v e r , a r e r e c e n t a d v a n c e s i nd r u g b a s e d i m m u n o i n t e r v e n t i o n i n w h i c h i n c r e a s i n g l y s e l e c -t i v e i m m u n o s u p p r e s s i o n i s e m p l o y e d . I n t h i s r e g a r d , t h e Tc e l l i n h i b i t o r f o r c y c l o s p o r i n A ( C s A ) h a s b e e n u s e d s u c c e s s -f u l l y t o c o n t r o l e n d o g e n o u s u v e i t i s b o t h e x p e r i m e n t a l l y " a n dc l i n i c a l l y i n c a s e s w h i c h h a d b e c o m e s t e r o i d r e s i s t a n t o ri n t o l e r a n t . " ' Two m a j o r p r ob l e m s a r i s e i n r e l a t i o n t o C s At h e r a p y f o r u v e i t i s , n a m e l y , n e p h r o t o x i c i t y , a n d r e b o u n du v e i t i s a f t e r s u d d e n w i t h d r a w a l o f t h e d r u g . N e p h r o t o x i c i t yi s r e d u c e d b u t i s s t i l l s i g n i f i c a n t i f l o w d o s e ( < 5 m g / k g b o d yw e i g h t ) C s A t h e r a p y i s e m p l oy e d . F u r th er m o re , p a t i e n t s a tr i s k o f d e v e l o p i n g n e p h r o t o x i c i t y may b e i d e n t i f i e d b y t h ec l e a r l i n k w i t h h y p e r t e n s i o n w h i c h h a s r e c e n t l y b e e n s h o w n . " 'T h a t i s , i f t h e p a t i e n t r e m a in s n o rm o t en s iv e d u r i n g t h e r a p yw i t h C s A , t h e n i t i s l i k e l y t h a t h e w i l l e s c a p e r e n a l d y s -f u n c t i o n .S o m e o f t h e n e w e r i m m u n o s u p p r e s s a n t s may b e l e s sn e p h r o t o x i c , s u c h a s F K 5 0 6 , a n i n h i b i t o r o f T h e l p e r c e l l sw i t h a n a c t i v i t y s i m i l a r t o C s A b u t a t l o w e r d o s e s . I n l i v e r a n dr e n a l t r a n s p l a n t p a t i e n t s , FK506 h a s b e e n s h o w n t o b er e m a r k a b l y f r e e o f n e p h r o t o x i t y , ' 2 b u t s t u d i e s i n a u t o -i m m u n e d i s e a s e h a v e n o t y e t b e e n i n i t i a t e d . O t h e r m a c r o l i d ei m m u n o s u p p r e s s a n t s s u c h a s r a p a m y c i n may a l s o h a v ep o t e n t i a l i n t h e t h e r a p y o f a u t o i m m u n e u v e i t i s .I t c a n b e s e e n t h e r e f o r e t h a t , a l t h o u g h we d o n o t knowp r e c i s e l y t h e n a t u r e o f t h e a n t i g e n s , e i t h e r f o r e i g n o r s e l fa n t i g e n s , i n v o l v e d i n t h e p a t h o g e n e s i s o f p o s t e r i o r u v e i t i s , wenow h a v e a g r e a t e r u n d e r s t a n d i n g o f t h e m e c h a n i s m s o fi m m u n o l o g i c a l l y m e d i a t e d u v e o r e t i n a l i n f l a m m a t i o n w h i c hh a s b e e n g a i n e d f r o m t h e s t u d y o f m o d e l s o f EAU a n d h a s l e dt o a more r a t i o n a l a n d d i r e c t t h e r a p e u t i c a p p r o a c h .J V FORRESTERD e p a r t m e n t o f O p h t h a l m o l o g y ,U n i v e r s i t y o f A b e r d e e n ,M e d i c a l S c h o o l ,F o r e s t e r h i l l ,A b e r d e e n AB9 2Z D

6 2 2

7/29/2019 Endogenous Posterior Uveitis

4/4

E n d o g e n o u s p o s t e r i o r u v e i t i s 6 2 31 F o r r e s t e r J V . C h r o n i c i n t r a o c u l a r i n f l a m m a t i o n . T r a n s O p h t h a l m o l S o c 1 9 8 5 ;1 0 4 : 2 5 0 - 5 .2 F o r r e s t e r J V , L i v e r s i d g e J , D u a H S , T o w l e r H , M c M e n a m i n P G . C o m pa r i s ono f c l i n i c a l a n d e x p e r i m e n t a l u v e i t i s . C u r r E y e R e s 1 9 9 0 ; 9 ( s u p p l ) : 7 5 - 8 4 .3 F e l t k a m p TEW. H L A a n t i g e n s a n d u v e i t i s . E y e i n p r e s s .4 B y r o m MA, C a m p b e l l MA. H o b b s J R , e t a l . T a n d B l y m p h o c y t e s i n p a t i e n t sw i t h a c u t e a n t e r i o r u v e i t i s a n d a n k y l o s i n g s p o n d y l i t i s , a n d i n t h e i r h o u s e h o l dc o n t a c t s . L a n c e t 1 9 7 9 ; i i : 6 0 1 - 3 .5 W a k e f i e l d D , S t a h l b e r g TH , T o i v a n e n A , G r a n f o r s K , T e n n a n t C . S e r o l o g i ce v i d e n c e o f y e r s i n i a i n f e c t i o n s i n p a t i e n t s w i t h a n t e r i o r u v e i t i s . A r c hO p h t h a l m o l 1 9 9 0 ; 1 0 8 : 2 1 9 - 2 1 .6 B e n E z r a D , N u s s e n b l a t t R B . O c u l a r m a n i f e s t a t i o n s o f B e h c e t ' s d i s e a s e . J O r a lP a t h o l 1 9 7 8 ; 7 : 4 3 1 - 4 2 .7 F a u r e J P . A u t o i m m u n i t y a n d t h e r e t i n a . C u r r E y e R e s 1 9 8 0 ; 2 : 2 1 5 - 3 0 1 .8 S i n g h VK , K a l r a HK, Y a m a k i K , A b e T , D o n o s o L A , S h i n o h a r a T . M o l e c u l a rm i m i c r y b e t w e e n a u v e i t o p a t h o g e n i c s i t e o f S - a n t i g e n a n d v i r a l p e p t i d e s . II m m u n o l 1 9 9 0 ; 1 4 4 : 1 2 8 2 - 7 .9 P r i e m H A , K i l i s t r a A , M o e u s L , B a a r s m a G S , d e L a c y J J , O o s t e r h u i s J A . H L At y p i n g i n b i r d s h o t c h o r i o r e t i n o p a t h y . AmJ O p h t h a l m o l 1 9 8 8 ; 1 0 5 : 1 8 2 - 5 .1 0 P r i e m H A , O o s t e r h u i s J A . B i r d s h o t c h o r i o r e t i n o p a t h y : c l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c sa n d e v o l u t i o n . B r J O p h t h a l m o l 1 9 8 8 ; 7 2 : 6 4 6 - 5 9 .1 1 C h a n C - C , M e t z i g R , P a l e s t i n e A , K u w a b a r a T , N u s s e n b l a t t R B . I m m u n o h i s t o -p a t h o l o g y o f o c u l a r s a r c o i d o s i s . A r c h O p h t h a l m o l 1 9 8 7 ; 1 0 5 : 1 3 9 8 - 4 0 2 .1 2 I n o m a t a H , S a k a m o t o T . I m m u n o p a t h o l o g i c a l s t u d i e s o f V o g t - K o y a n a g i -H a r a d a d i s e a s e w i t h s u n s e t s k y f u n d u s . C u r r E y e R e s i n p r e s s .1 3 S h a r p D C , B e l l R A , P a t t e r s o n E , P i k e r t o n RMH. S y m p a t h e t i c o p h t h a l m i a :h i s t o p a t h o l o g i c a n d f l u o r e s c e i n a n g i o g r a p h i c c o r r e l a t i o n . A r c h O p h t h a l m o l1 9 8 4 ; 1 0 2 : 2 3 2 - 5 .1 4 K i j l s t r a A . I m m u n o l o g i c a l t e s t i n g i n u v e i t i s . E y e i n p r e s s .1 5 L i g h t m a n S , C h a n C - C . ( 1 9 8 9 ) I m m u n o p a t h o l o g y o f o c u l a r i n f l a m m a t o r yd i s o r d e r s . I n : L i g h t m a n , S , e d . I m m u n o l o g y o f e y e d i s e a s e s . L o nd o n; K l u w e r

A c a d e m i c , 8 7 - 9 .1 6 J a k o b i e c F , M a r b o e C , K n o wl es D , I w a m o t o T , H a r r i s o n W, C h a n g S ,C o l e m a n D . Human s y m p a t h e t i c o p h t h a l m i a . O p h t h a l m o l o g y 1 9 8 3 ; 9 0 : 7 6 -9 5 .1 7 I n o m a t a H . N e c r o t i c c h a n g e s o f c h o r o i d a l m e l a n o c y t e s i n s y m p a t h e t i co p t h a l m i a . A r c h O p h t h a l m o l 1 9 8 8 ; 1 0 6 : 2 3 9 - 4 2 .1 8 W a c k e r WB , D o n o s o L A , K a l s o w CM, Y a n k e e l o o J A , O r g a n i s c i a c k D T .E x p e r i m e n t a l a l l e r g i c u v e i t i s . I s o l a t i o n , c h a r a c t e r i s a t i o n a n d l o c a l i s a t i o n o f as o l u b l e u v e i t o p a t h o g e n i c a n t i g e n f r o m b o v i n e r e t i n a . J I m m u n o l 1 9 7 7 ; 1 1 9 :1 9 4 9 - 5 8 .1 9 G e r y I , M o c h i z u k i M , N u s s e n b l a t t R . R e t i n a l s p e c i f i c a n t i g e n s a n d t h ei m m u n o p a t h o l o g i c p r o c e s s t h e y p r o v o k e . P r o g R e t i n a l R e s 1 9 8 6 ; 5 : 7 5 -1 0 9 .2 0 S h i n o h a r a T , D i e t z s c h o l d B , C r a f t CM, e t a l . P r im a ry a n d s e c o n d a r y s t r u c t u r eo f b o v i n e r e t i n a l S a n t i g e n ( 4 8 K p r o t e i n ) . P r o c Nad A c a d S c i US A 1 9 8 8 ; 8 4 :6 9 7 5 - 9 .2 1 B o r s t D F , R e d m o n d TM , E l s e r J E , e t a l . I n t e r p h o t o r e c e p t o r r e t i n o i d - b i n d i n gp r o t e i n ( I R B P ) : g l u e c h a r a c t e r i s a t i o n s ; p r o t e i n r e p e a t s t r u c t u r e s a n d i t se v o l u t i o n . J B i o l C h e m 1 9 8 9 ; 2 6 4 : 1 1 1 5 - 9 .2 2 K u h n H . I n t e r a c t i o n s b e t w e e n p h o t o e x c i t e d r h o d o p s i n a n d l i g h t - a c t i v a t e de n z y m e s i n r o d s . P r o g R e t i n a l R e s 1 9 8 4 ; 3 : 1 2 3 - 5 6 .2 3 D o n o s o L A , M e r r y m a n C F , S e r y TW , e t a l . S - a n t i g e n : c h a r a c t e r i s a t i o n o f ap a t h o g e n i c e p i t o p e w h i c h m e d i a t e s e x p e r i m e n t a l a u t o i m m u n e u v e i t i s a n dp i n e a l i t i s i n L e w i s r a t s . C u r r E y e R e s 1 9 8 7 ; 6 : 1 1 5 1 - 9 .2 4 G re ge rs on D S , O b r i t s c h WF, F l i n g S P . I d e n t i f i c a t i o n o f a u v e i t o g e n i cc y a n o g e n b r o m i d e p e p t i d e o f b o v i n e r e t i n a l S - a n t i g e n a n d p r e p a r a t i o n o f au v e i t o g e n i c , p e p t i d e s p e c i f i c T c e l l l i n e . E u r l I m m u n o l 1 9 8 7 ; 1 7 : 4 0 5 - 1 1 .2 5 S a n u i H , R e d m o n d TM , K o t a k e S , e t a l . I d e n t i f i c a t i o n o f a n i m m u n o d o m i n a n ta n d h i g h l y i m m u n o p a t h o g e n i c d e t e r m i n a n t i n t h e r e t i n a l i n t e r p h o t o r e c e p t o rr e t i n o i d - b i n d i n g p r o t e i n ( I R B P ) . J E x p Med 1 9 8 9 ; 1 6 9 : 1 9 4 7 - 6 0 .2 6 De Z o z a k Y , S a k a i J , T h i l l a y e B , F a u r e J P . S - a n t i g e n - i n d u c e d e x p e r i m e n t a la u t o i m m u n e u v e o r e t i n i t i s i n r a t s . Cur E y e R e s 1 9 8 1 ; 1 : 3 2 7 - 4 0 .2 7 F o r r e s t e r J V , B o rt h wi c k GM, M c M e n a m i n P G . U l t r a s t r u c t u r a l p a t h o l o g y o f S -a n t i g e n u v e o r e t i n i t i s . I n v e s t O p h t h a l m o l V i s S c i 1 9 8 5 ; 2 6 : 1 2 8 1 - 9 2 .2 8 C a s p i R R , R o b e r g e F H , C h a n C C , e t a l . A n e w m o d e l o f a u t o i m m u n e d i s e a s e .I I m m u n o l 1 9 8 8 ; 1 4 0 : 1 4 9 0 - 5 .

2 9 N u s s e n b l a t t R B , K u w a b a r a T , d e M o n a s t e r i o F M , W a c k e r WB. S - a n t i g e nu v e i t i s i n p r i m a t e s . A new m o d e l f o r h u m a n d i s e a s e . A r c h O p h t h a l m o l 1 9 8 1 ;9 9 : 1 0 9 0 - 2 .3 0 L i v e r s i d g e J , S e w e l l H F , F o r r e s t e r J V . I n t e r a c t i o n s b e t w e e n l y m p h o c y t e s a n dc e l l s o f t h e b l o o d - r e t i n a b a r r i e r : m e c h a n i s m s o f T l y m p h o c y t e a d h e s i o n t oh u m a n r e t i n a l c a p i l l a r y e n d o t h e l i a l c e l l s a n d r e t i n a l p i g m e n t e p i t h e l j a l c e l l s i nv i t r o . I n p r e s s .3 1 G r e g e r s o n D S , A b r a h a m s I W , T h i r k i l l C E . S e r u m a n t i b o d y l e v e l s o f u v e i t i sp a t i e n t s t o b o v i n e r e t i n a l a n t i g e n s . I n v e s t O p h t h a l m o l V i s S c i 1 9 8 1 ; 2 1 : 6 6 9 -8 0 .3 2 U u s i t a l o R J , S t j e r n s c h a n t z J , M a h l b e r g K , e t a l . S e r u m a n t i b o d y l e v e l t o S -a n t i g e n i n c h i l d r e n w i t h c h r o n i c u v e i t i s . B r J O p h t h a l m o l 1 9 8 5 ; 6 9 : 2 1 2 - 6 .3 3 N u s s e n b l a t t R B , G e r y I , B a l l i n t i n e E J , W a c k e r WB . C e l l u l a r i m m u n er e s p o n s i v e n e s s o f u v e i t i s p a t i e n t s t o r e t i n a l S - a n t i g e n . AmJ O p h t h a l m o l 1 9 8 0 ;8 9 : 1 7 3 - 9 .3 4 F o r r e s t e r J V , S t o t t D , H e r c u s K . N a t u r a l l y o c c u r i n g a n t i b o d i e s t o b o v i n e a n dh u m a n r e t i n a l S - a n t i g e n : a c o m p a r i s o n b e t w e e n u v e i t i s p a t i e n t s a n d h e a l t h yv o l u n t e e r s . B r J O p h t h a l m o l 1 9 8 9 ; 7 3 : 1 5 5 - 9 .3 5 D o e k e s G , v a n d e r G a a g R , R o t h o v a A v a n K o o y k Y , e t a l . H u m o r a l a n d c e l l u l a ri m m u n e r e s p o n s i v e n e s s t o h u m a n S a n t i g e n i n u v e i t i s . C u r r E y e R e s 1 9 8 7 ; 6 :9 0 9 - 1 9 .3 6 H i r o s e S , T a n a k a T , N u s s e n b l a t t R B , e t a l . L y m p h o c y t e r e s p o n s e s t o r e t i n a l -s p e c i f i c a n t i g e n s i n u v e i t i s p a t i e n t s a n d h e a l t h y s u b j e c t s . C u r r E y e R e s 1 9 8 8 ;7 : 3 9 3 - 4 0 3 .3 7 D u m o n d e D C , K a s p - G r o c h o w s k a E , G r a h a m E , e t a l . A n t i - r e t i n a l a u t o -i m m u n i t y a n d c i r c u l a t i n g i m m u n e c o m p l e x e s i n p a t i e n t s w i t h r e t i n a lv a s c u l i t i s . L a n c e t 1 9 8 2 ; i i : 7 8 7 - 9 2 .3 8 F r o e b e l K S , A r m s t r o n g S S , U r b a n i a k S J , F o r r e s t e r J V . An i n v e s t i g a t i o n o f t h eg e n e r a l i m m u n e s t a t u s a n d s p e c i f i c i m m u n e r e s p o n s i v e n e s s t o r e t i n a l S -a n t i g e n i n p a t i e n t s w i t h c h r o n i c p o s t e r i o r u v e i t i s . E y e 1 9 8 9 ; 3 : 2 6 3 - 7 0 .3 9 D e s c h e n n e s J , C h a r DH, K a l i t a S . A c t i v a t e d T l y m p h o c y t e s i n u v e i t i s . B r JO p h t h a l m o l 1 9 8 8 ; 7 2 : 8 3 - 7 .4 0 P a b S T , H o r s t E , S c h e p e r R J , M e i j e r GJLM. M e c h a n i s m s o f l y m p h o c y t em i g r a t i o n a n d t h e i r r o l e i n t h e p a t h o g e n e s i s o f d i s e a s e . I m m u n o l R e v 1 9 8 9 ;1 0 8 : 1 1 2 - 3 3 .4 1 U r b a n J L , H o rv a t h S J , H o o d L . A u t o i m m u n e T c e l l s : i m m u n e r e c o g n i t i o n o fn o r m a l a n d v a r i a n t p e p t i d e e p i t o p e s a n d p e p t i d e - b a s e d t h e r a p y . C e l l 1 9 8 9 ;5 9 : 2 5 7 - 7 1 .4 2 W r a i t h D C , S i m i l e k D E , M i t c h e l l D J , S t e i n m a n L , M c D e v i t t HO. A n t i g e nr e c o g n i t i o n i n a u t o i m m u n e e n c e p h a l o m y e l i t i s a n d t h e p o t e n t i a l f o r p e p t i d e -m e d i a t e d i m m u n o t h e r a p y . C e l l 1 9 8 9 ; 5 9 : 2 4 7 - 5 5 .4 3 D e p p e r J M , L e o n a r d W J , W a l d m a n n T A , G r e e n e WC . B l o c k a d e o f t h ei n t e r l e u k i n - 2 r e c e p t o r b y a n t i - T a c a n t i b o d y : i n h i b i t i o n o f h u m a n l y m p h o -c y t e a c t i v a t i o n . J I m m u n o l 1 9 8 3 ; 1 3 1 : 6 9 0 - 6 .4 4 R e i c h m a n n L , C l a r k M , W a l d m a n n H , W i n t e r G . R e s h a p i n g h u m a n a n t i b o d i e sf o r t h e r a p y . N a t u r e 1 9 8 8 ; 3 3 2 : 3 2 3 - 7 .4 5 D u a H S , S e w e l l H F , F o r r e s t e r J V . T h e e f f e c t o f r e t i n a l S - a n t i g e n - s p e c i f i cm o n o c l o n a l a n t i b o d y t h e r a p y o n e x p e r i m e n t a l a u t o i m m u n e u v e o r e t i n i t i s( E A U ) a n d e x p e r i m e n t a l a u t o i m m u n e p i n e a l i t i s ( E A P ) . C l i n E x p I m m u n o l1 9 8 9 ; 7 5 : 1 0 0 - 5 .4 6 D e K o z a k Y , M i r s h a h i M , B o u c h e i x C , F a u r e J P , L e t t s L G , R o t h l e i n R .P r e v e n t i o n o f e x p e r i m e n t a l a u t o i m m u n e u v e o r e t i n i t i s b y a c t i v e i m m u n i s a t i o nw i t h a u t o a n t i g e n - s p e c i f i c m o n o c l o n a l a n t i b o d i e s . E u r J I m m u n o l 1 9 8 7 ; 1 7 :5 4 1 - 7 .4 7 W e g n e r C D , G u n d e l RH , R e i l l y P , H a y n e s N . I n t e r c e l l u l a r a d h e s i o n m o l e c u l e -1 ) ( I C A M - 1 ) i n t h e p a t h o g e n e s i s o f a s t h m a . S c i e n c e 1 9 9 0 ; 2 4 7 : 4 5 6 - 9 .4 8 N u s s e n b l a t t R B , R o d r i g u e s M M , W a l k e r WB , e t a l . C y c l o s p o r i n A i n h i b i t i o no f e x p e r i m e n t a l a u t o i m m u n e u v e i t i s i n L e w i s r a t s . J C l i n I n v e s t 1 9 8 7 ; 6 7 :1 2 2 8 - 3 1 .4 9 N u s s e n b l a t t R B , P a l e s t i n e A G , C h a n C C . C y c l o s p o r i n . A t h e r a p y i n t h et r e a t m e n t o f i n t r a o c u l a r i n f l a m m a t o r y d i s e a s e r e s i s t a n t t o s y s t e m c o r t i c o -s t e r o i d s a n d c y t o t o x i c a g e n t s . A m J O p h t h a l m o l 1 9 8 3 ; %: 2 7 5 - 8 2 .5 0 T o w l e r HM, C l i f f e AM, W h i t i n g P H , F o r r e s t e r J V . Low d o s e c y c l o s p o r i n At h e r a p y i n c h r o n i c p o s t e r i o r u v e i t i s . E y e 1 9 8 9 ; 3 : 2 8 2 - 7 .5 1 T o w l e r HM, W h i t i n g P H , F o r r e s t e r J V . C o m b i n a t i o n l o w d o s e c y c l o s p o r i n Aa n d s t e r o i d t h e r a p y i n c h r o n i c i n t r a o c u l a r i n f l a m m a t i o n . E y e i n p r e s s .5 2 T h o m s o n AW. F K 5 0 6 e n t e r s t h e c l i n i c . I m m u n o l T o d a y 1 9 9 0 ; 1 1 : 3 5 - 6 .