Emergencias Hematológicas

Emergencias Hematológicas

Virgilio Salinas Rodríguez

Algunas Emergencias

• Trombocitopenia.• Hemorragia masiva.• Coagulopatía por trauma.• Hemofilia congénita y adquirida.• Neutropenia febril.• Anemia hemolítica autoinmune.• Purpura trombocitopenica trombótica.• Pancitopenia con CID.

Dos Trombocitopenias

• Trombocitopenia por destrucción en sangre.

• Trombocitopenia por falla medular.

Terapia para sangrado por Trombocitopenia por destrucción

• Medicamentos:– Esteroides.– Inmunosupresores.

– Aprotinina, Acido tranexámico.– Plasmaferesis.– Inmunoglobulinas endovenosas.

– Agentes: eltrombopag, romiplostin– Factor VII recombinante activo– Trombopoyetina

Advertencias

• El uso de transfusión de plaquetas en Trombocitopenia por destrucción no esta justificado.

• Son ineficaces y pueden exacerbar la enfermedad.

• Hay terapias alternativas.

¿Cuáles Emplear en Emergencia?

• Inmunoglobulinas Endovenosas 1 gr/kilo/dosis– Acción demora 4 días.

• Dexametasona 40 mg diario por 4 días.– Actúa más rápido de prednisona.

• Inmunoglobulina Anti D 7.5 mg/kilo/día IM.– Acción al 4 día.

• Rituximab 375 mg/m2 EV.– Combinado con dexametasona aumenta eficacia.

• Acido tranexámico 10 mg/kilo/dosis cada 6 horas.– Reduce sangrado mientras actúan los otros.

Conclusiones

• La Trombocitopenia por falla medular:– La profilaxis tiene empleo dudoso pero

aumenta las necesidades trasfusionales.

– La terapia con plaquetas controlan el sangrado significativo.

< 10,000 plaquetas < 20,000 plaquetas135 pacientes 126 pacientes

Episodio de sangrado mayor 29 24 1 episodio 21 18 2 episodios 7 3 3 episodios 0 3 4 episodios 1 0 > 4 episodios 0 0Días de hospitalización 4006 3330Días de sangrado mayor 12.3 (3.1%) 65 (2.6%)Remisión completa 76 (56.5%) 76(63.3%)Muertes 18 (13.3%) 9 (7.5%)

N Engl J Med 1997: 337: 1870-1875

21.5% más transfusión de plaquetas p=0.001

RR 1.1 (0.7-2.0) p=0.54

N Engl J Med 1997: 337: 1870-1875

¿quienes tienen más riesgo?

FACTORES DE SAGRADO OR (IC95%)

Uremia 1.64 (1.4-1.92)

Hipo-albuminemia 1.54 (1.33-1.79)

TMO reciente (<100días) 1.32 (1.22-1.43)

Reciente sangrado 6.72 (5.53-8.18)

Leucopenia 0.7 (0.6-0.79)

Transfusion Med Rev 2002: 16: 34-45

Clasificación y descripción de grado de sangrado

Grado 1* Sangrado muco cutáneoPetequias ( < 2 m. m.)Púrpura (< 2.54 c. m.)Equimosis (< 10 c. m.)Sangrado oro faríngeoSangrado conjuntivalEpistaxis > 1 hora de duración sin transfusiónSangrado vaginal anormales (< 2 paños por día)

* No requiere transfusión WHO Cancer. 1981;47:207–214.

Grado 2* Equimosis (> 10 c. m. de masa)HematomaEpistaxis > 1 hora de duración o requiere tapón

Hemorragia retineal sin perdida de visiónSangrado vaginal anormal con > 2 paños por díaMelena, hematemesis, hemoptisis, hematuria, hematoquesiaSangrado por sitios de puntura o muscular

Clasificación y descripción de grado de sangrado

Grado 3** MelenaHematemesisHemoptisisHematuria – incluye intermitente sin coágulosSangrado vaginal anormalHematoqueziaEpistaxisOro faríngeoSangrado por sitios de puntura o muscular o partes blandas

** Requiere transfusión en especial para sangrado de más de 24 horas

Grado 4 Sangrado debilitante incluido sangrado de retina con perdida de visiónSangrado en SNC no fatal con signos y síntomas neurológicosSangrado fatal de cualquier origen

WHO Cancer. 1981;47:207–214.

Dosis de plaquetas transfundidas (SToP)Características Dosis Standard Bajas dosis TotalLeucemia aguda 52 51 103Leucemia crónica 2 0 2Linfoma 3 4 7Mielodisplasia 2 1 3Mieloma 1 1 2Tumor sólido 0 1 1otros 1 o 1

TOTAL 61 58 119Talla promedio 169 171 170

Peso promedio 75.2 78.7 76.9

Cuenta plaquetaria basal (x103/mm3) 46(62) 31(26) 38(48)

Proporción de transfusión previaGlóbulos rojos 405/60 467/56 91/116plaquetas 33/61 35/56 68/117

Blood 2009: 113: 1564-1573.

Dosis de plaquetas transfundidas (SToP)Tipo de sangrado Dosis Standard

300 a 600 x 109 por producto

Bajas dosis 150 a 300 x 109

por productoN° pacientes con sangradoGrado 1 48 53Grado 2 28 28Grado 3 6 5Grado 4 0 3% de días con sangrado (días con trombocitopenia)

Grado 2 o más 8.5 12.1Grado 4 0 0.5

Blood 2009: 113: 1564-1573.

RR 1.052 (IC 0.737-1.502)

Dosis transfundidas sobre resultados

(Ensayo PLADO)

ASH 2008 Abstract 285.

Bajas dosis

1.1 x 1011 pts./m2

Standard

2.2 x 1011 pts./m2

Altas dosis

4.4 x 1011 pts./m2

p

Pacientes 417 423 432 NSCambio de indicación 33% 27% 29% NSSangrado Grado 2 o + 64% 59% 64% NSSangrado grado 3 o + 12% 9% 10% NSGrado 4 3% 2% 2% NSN° plaquetas transfundidas 11 x 1011 12 x 1011 22 x 1011 0.0001Media de sangrados 5 3 3 <0.0001N° de días de sangrado En todos fue un día NSTiempo aparición de sangrado grado 2 2 días 2 días 3 días NS

Profilaxis versus terapia en Auto TMO (TOPPS)

Bone Marrow Transplant. 2006;37:387-392.ASH 2008 Abstract 286.

Profiláctico Terapéutico p

N° de transfusiones 152 118 0.004

No recibieron transfusiones 22% 46% 0.001

Sangrado Grado 2 o 3 9.5% 28.7%

Días de sangrado (por paciente)

0.17 días 0.69 días

Sangrado según patología Mieloma Vs. otros <0.0001

Días de trombocitopenia (<20) 5 días 3 días 0.004

No hubo diferencias en Transfusión de glóbulos rojos Duración de leucopenia Días de hospitalización

ComparaciónEnsayos clínicos PLADO SToP TOPPS

Tipo de intervención Profiláctico Profiláctico Terapéutico vs. profiláctico

Objetivo Sangrado grado 2 o más

Sangrado grado 2 o más

Sangrado grado 2 o más

Brazo 1 1.1 x 1011 p/m2 1.5 a 2.9 x 1011 Profilaxis con plt < 10,000/mm3

Brazo 2 2.2 x 1011 p/m2 3 a 6 x 1011 Sólo transfusión terapéutica

Brazo 3 4.4 x 1011 p/m2 NA NA

Conclusión

Sangrado no aumenta con menos dosis transfundida

Sangrado no aumento con menos dosis transfundida

Sangrado no aumenta sin profilaxis

Conclusiones

• La trombocitopenia por falla medular:– La profilaxis tiene empleo dudoso pero

aumenta las necesidades trasfusionales.

– La terapia con plaquetas controlan el sangrado significativo.

Algunas Emergencias


1.-Hemorragia masiva: incidencia

Politraumatismos (30%) H. gastrointestinales (30%) Cirugía cardiovascular (12%) Enfermedades Neoplásicas (9%) Urgencias obstétricas Cirugía electiva (<1%)

• Transplante hepático• Artroplastias• Prostatectomía

Hemorragia masiva: mortalidad

Mortalidad

Alta mortalidad (30-50%) Muy influenciada por la comorbilidad

35

25

15

>5

5

>10 >15 >20

Número de CH transfundidos

Mor

talid

ad (%

)

Cirugía cardíaca

Karkouti et al. Transfusion, 2004

• ¿Qué es una hemorragia grave y qué es una coagulopatía asociada?

• ¿Qué origen tiene?

• ¿Cómo la diagnosticamos?

• ¿Cómo la tratamos y/o podríamos tratar?

•El volumen sanguíneo en un adulto: 7% (70 ml/kg de peso) niños:8-9% y lactantes 9-10%. En ancianos menor.

• Volumen sanguíneo estimado (VSE): 5 L para un adulto de 70 kg.

Lynn M. Use of rFVIIa in the Post-Injury Period: A Trauma Surgeon’s Perspective. Bloodline Reviews 2001; 1.

Sangrado masivo: Concepto

Hemorragia masiva: definiciones

• La que precisa de la infusión de hemo - componentes en un volumen igual a una o más veces el volumen sanguíneo de un individuo en un tiempo inferior a las 24 horas.

• Transfusion de 4 unidades de CH en una hora con alta probabilidad de necesitar más unidades.

• Reemplazo de un 50% de volumen sanguíneo total en 3 horas.

Resucitación con fluidos + diluciónPérdidas sanguíneas

Triada de mal función(hipotermia, acidosis, coagulopatía)

Fisiopatología de la coagulopatía asociada al sangrado

Tejido traumatizado + consumo Tejido traumatizado + hiperfibrinólisis

Lesión vascular

Alteraciones de la coagulación preexistentes, anticoagulación

Coagulación Intravascular Diseminada

•Defecto de la hemostasia sin manifestaciones clínicas

CID biológica •Elevación de D-dímeros (>500 mg/L) más

•1 criterio mayor de consumo de plaquetas o factores

•ó 2 criterios menores

•más hemorragia o isquemiaCID clínica •más sangrado microvascular y/o trombosis

• más compromiso de la funcionalidad orgánica o el pronóstico del paciente

CID complicada •más fallo orgánico simple o múltiple

Clasificación Definición Criterios diagnósticos

Criterios laboratorio Consumo de plaquetas Consumo de factores• Criterio mayores: Plaquetas: <50.000 /mL PT: INR >1.5• Criterios menores: Plaquetas: 50-100.000/mL PT: INR 1.2-1.5

SRLF. Lille, Francia, 2002

• Coagulopatía “basal”

• Coagulopatía “asociada”

• Coagulopatía “derivada”

• Coagulopatía “añadida”

Fisiopatología de la Coagulopatía

• Exposición de tromboplastina por la rotura vascular, que favorece la activación de la coagulación (coagulopatía de consumo)*

• Pérdida/consumo de factores y plaquetas (inhibición) por sangrado inicial descontrolado*

• Aumento de la actividad fibrinolítica -> hiperfibrinólisis*

Coagulopatía “basal”

*Ungerstedt JS et al. J Neurosurg Anesthesiol 2003; 15:13-18*Lynn M et al. Intensive Care Med 2002; 28 (Suppl 2):S241-247*Schreiber MA et al. J Trauma 2005; 58:475-480

Coagulopatía “asociada”

• Hipotermia*– Enlentecimiento de reacciones enzimáticas (a 33ºC

disminución de la actividad 33%)– Modificación de la función plaquetaria (trombopenia y

trombopatía)– Estimulación de la fibrinólisis

• Acidosis* (a los 150 min de pH 7 hay disminución de FV; se reduce la activación del FII mediante el complejo protrombinasa (FXa / FVa) en un 70%*)– Altera la polimerización de fibrina– Altera el fortalecimiento del coágulo

*Scharbert G et al. Anesth Analg 2006; 102:1280-1284*Engstrom M et al. J Trauma 2006; 61:624-628*Martinowitz U Bloodline Reviews 2001; 1

Coagulopatía “derivada”

• Transfusiones masivas (10-12 PRBC)– Hemodilución: Reposición de 1 volemia (35% plaquetas) y de

1,5 (Fbrg 1) – Consumo de factores y activación de la fibrinolisis

• Fluidoterapia– Efectos anticoagulantes y antiplaquetarios directos*– Grado de coagulopatía dilucional dependiente del fluido

utilizado*• Influyen en la función plaquetaria• Inhiben la polimerización de fibrina• Inducen un Sdme de v. Willebrand

Se asocia a la infusión en grandes cantidades de TODOS* los coloides.Los que más la alteran son los dextranos y los HES de alto PMMás los HES de PM medio y alto grado de sustitución (200/0,62) o los de elevada razón de hidroxietilación (200/0,5/13) Menos los HES rápidamente degradables (200/0,5/6) y las gelatinas.

*Wilder DM et al. Thromb Res 2002; 107:225-261*Kozek-Langenecker SA. Anesthesiology 2005; 103:654-.660*De Jonge E et al. Crit Care Med 2001; 29:1261-7 Hardy FJ et al CAN J ANEST 2004; 4:293-310

• Alteraciones preexistentes*– Coagulopatías congénitas– Pacientes anticoagulados – Pacientes antiagregados– Anemización previa

Coagulopatía “añadida”

*DeLoughery TG. Crit Care Clin 2004; 20:13-24

•Controlado •Masivo e incontrolado•Sin retraso •Retraso variable

•Normovolemia•No shock

•Hipovolemia frecuente•Shock frecuente

•Normotermia •Hipotermia frecuente•Continuada•Posibilidad de anticipación

•Tardía•Resultados de las pruebas cuando ya hay coagulopatía

•Por dilución de factores

•Por coagulación intravascular diseminada

•Corrección de anemia•PFC y CCP según tests de laboratorio/clínica

•Corrección de hipoperfusión, hipotermia y anemia

•PFC y CCP según tests de laboratorio/clínica

Daño tisular

Inicio de la transfusión masiva

Volemia/shock

Temperatura

Monitorización de la hemostasia

Coagulopatía

Tratamiento de la coagulopatía

Cirugía electiva Trauma

Transfusión masiva:diferencias entre cirugía electiva y trauma

• Recuento de plaquetas• Tiempo de protrombina (PT)• Tiempo de tromboplastina parcial activada

(aPTT) • Cuantificación del fibrinógeno• Dosificación de factores• Marcadores moleculares del sistema de

coagulación• Marcadores moleculares del sistema

fibrinolítico

Pruebas de rutina

Pruebas de rutina• Limitaciones severas (en rango al ingreso, tardan en alterarse,..)• No predicen de forma adecuada el sangrado• Patología dinámica (rapidez de variación,…)• Tardanza en los resultados (> 30 min lo que obliga a la

“transfusión empírica”)• Realizados en plasma “limpio”• Realizados a 37º• Díficil reproductibilidad del “modelo celular”• Dificultad en su validación por insuficiente estandarización

(sujetos a problemas metodológicos que incluyen variaciones en en los reactivos, entre los laboratorios e investigadores)

Dificultad en reproducir el “escenario sangrante”Detectan anormalidades “groseras” pero no las identifican

aPTT > 1,8 ó INR > 1,5-1,8 aumenta la mortalidad 35%TP es el marcador más sensible (cuando esta alterado)

Las plaquetas se muestran como predictores independientes

• No hay un método para medirla• El tiempo de sangrado no predice

el sangrado• Tests de 2ª línea• Analizadores de la función

plaquetaria• PFA-100 (Data)• Agregagometros de impedancia

Pruebas de función plaquetaria

• Tromboelastografía (TEG)

• Tromboelastometría de rotación (ROTEM)

Pruebas a la cabecera del enfermo

• Pruebas de viscosidad hechas en sangre completa

• Determinación de la viscoelasticidad de la sangre “de verdad” (no anticoagulada o coagulada con citrato)

• El patrón de modificaciones de la viscosidad que determinan refleja la cinética de todos los estadios de formación del trombo

• Tiempo de coagulación• Tiempo de formación del coágulo• Tiempo de la estabilización y firmeza del coágulo• Tiempo de firmeza máxima del coágulo • Tiempo de disolución del coágulo Permite el análisis cuantitativo inducido

por la hipotermia y acidosis.*valor añadido al déficit de fibrinógeno

Pruebas a la cabecera del enfermo

• Al ingreso (basal)• Cuando ocurra un sangrado relevante o

hemostasia quirúrgica incorrecta• Tras cada aporte de hemoderivados• Tras cada tratamiento procoagulante• Si se detecta una hipercoagulabilidad

postquirúrgica

Monitorización de la coagulación¿cuándo?

Un paciente traumatizado “resucitado”es aquel en el que se ha controlado el

sangrado

“Trauma Rules”-BMJ Publications, UK (Hodgets, Ed), 1997

Hemorragia masiva: tratamiento

Reposición de la volemia Cristaloides y coloides

Optimización de la oxigenación tisular Reposición de hematíes ¿TAO?

Corrección de la hemostasia PFC y/o CCP Concentrado de plaquetas Fármacos hemostáticos

Los tres pilares básicos del tratamiento

Objetivos del tratamiento

• Si se mantiene, se tolera hasta 70% de pérdida

• Inicio precoz para asegurar aceptable perfusión vital (PAS 90 mmHg) -> mantiene la vasoconstricción compensatoria inicial, evita la desestabilización de los trombos y disminuye el riesgo de coagulopatía dilucional

• Coloides + cristaloides• Prevención de la hipotermia

Objetivos del tratamiento Reemplazo del volumen sanguíneo intravascular

• Disponer de una adecuada hemoglobina circulante transportadora de oxígeno (Hb >9 g/dl)

• Mantenimiento del gasto cardiaco (uso de inotrópicos)

• Favorecer la liberación del oxígeno y su captación por la célula (previniendo y tratando la acidosis metabólica)

Objetivos del tratamiento Mantenimiento de la oxigenación tisular

• Control del sangrado difuso por coagulopatía• Coagulopatía de consumo• Fibrinólisis excesiva• Coagulopatía dilucional• Disfunción plaquetaria• Hipotermia• Síndrome Politransfundido• Cambios metabólicos

• Control del sangrado de vasos • Quirúrgico• Endoscópico• Arterográfico

Objetivos del tratamiento Control de la hemostasia

Tratamiento “normalizado” • Medidas Coadyuvantes

• Corrección del equilibrio ácido-base• Obtención de la normotermia

• Medidas Quirúrgicas• Técnicas angiográficas de embolización• Cirugía/Cirugía de “control de daños”• Pegamentos biológicos

• Tratamiento sustitutivo• Concentrados de hematíes, plaquetas, PFC• Concentrados de fibrinógeno, crioprecipitados

control de la hemorragia y

de las alteraciones de la coagulación

Hemorragia masiva: Guía Europea Consenso

Plasma

Grado 1C

Se recomienda el tratamiento con Plasma Fresco en pacientes con hemorragia masiva o con hemorragia significativa complicada con coagulopatía (PT o aPTT

>1.5 veces el control). La dosis inicial recomendada es 10–15 ml/kg, pero

pueden necesitarse dosis adicionales.

Plaquetas

Se sugiere una dosis inicial entre 4 y 8 unidades

Grado 2C

En pacientes con sangrado abundante por trauma múltiple o con trauma craneal se recomienda mantener

una cifra de plaquetas superior a 100×109/mm3

Se recomienda administrar Plaquetas para mantener una cifra por encima de 50×109/mm3

Grado 2C

Grado 1C

Fibrinógeno

Grado 1C

Se recomienda el tratamiento con concentrado de fibrinógeno o crioprecipitados en casos de hemorragia acompañada de niveles de fibrinógeno inferior a 1 g/l.

Se sugiere una dosis inicial de fibrinógeno de 3-4 gr o 50 mg/kg de crioprecipitados, equivalente a 15-20 unidades

en un adulto de 70 kg. La repetición de la dosis debe realizarse guiada por la valoración de los niveles posteriores de fibrinógeno.

Antifibrinolíticos

Grado 1C

Se sugiere que los agentes antifibrinolíticos sean considerados en el tratamiento del paciente traumatizados

sangrante. Las dosis sugeridas son: acido tranexámico 10–15 mg/kg seguidas de una perfusión

de 1–5 mg/kg/h;aprotinina 2 mill KIU seguidas inmediatamente por 500,000

KIU/h. Tratamiento antifibrinolítico debe suspenderse una vez que

la hemorragia ha sido controlada.

* A large body of evidence for the use of antifibrinolytic agents for the management of bleeding in elective surgery and cardiac surgery patients exists. For the purpose of these guidelines, we have assumed that these effects are transferable to trauma patients, and our recommendation is based upon this unproven assumption.

Factor VII activado

Grado 2C

Se sugiere que el uso de rFVIIa sea considerado en pacientes con trauma cerrado en los que persiste el

sangrado a pesar de los intentos estandard para controlar la hemorragia y el uso adecuado de hemoderivados.

La dosis inicial sugerida es de 200 µg/kg seguidos por dos dosis de 100 µg/kg administrados 1 y 3 horas despues de la

primera dosis.

Objetivos del tratamiento

• Corrección del sangrado• Prevenir el sangrado después de

procedimientos invasivos• No hay que optimizar los parámetros de

coagulación en ausencia de sangrado• Minimizar la transfusión indiscriminada• Minimizar la intervención hemostática

empírica

Naturaleza multifactorial de las alteraciones de la coagulación en la hemorragia grave

FVIIa.

CCP vs PFC.

Coagulopatía: uso de FBN.

¿Qué prueba?, ¿Hiperfibrinolisis?.

¿El paciente toma: AAS, ACO, HBPM?.

Condiciones basales: Tª, pH, Ca, Hb, Hto.

Resucitación con volumen.

INDICACIÓN DE TRANSFUSIÓN

Búsqueda de nuevos tratamientos

Guías Clínicas Equipo Trabajo

Control de calidad Sentido común

Algunas Emergencias


Coagulopatía del trauma

• Perdida de sangre con dilución.National Academy of Sciences: 1973:39-40.

J Trauma 2003;55:886-891.

Blood 1999; 94:199-207

J Clin Invest. 1997;100:2276-2285

Ann Surg. 2007;245:812-818

Ann Surg. 1969;169:455-482.

Contribución de la Guerra de Vietnam.

Consumo de factores de coagulación y plaquetas.

Disfunción plaquetaria por hipotermia.

Reducción de actividad de factores de coagulación por acidosis por hipoperfusión.

Activación de fibrinolisis.

Observaciones clínicas.

• 2% de pacientes llegaran con coagulopatía por trauma: INR > 1.5 y < 50,000 plaquetas/mm3

• Si esta en shock entonces esta en más riesgo. Cristaloides o coloides SOLOS diluyen más los factores de coagulación si no se practica hemostasia.

J Trauma. 2003;55:39-44.

J Trauma. 1987;27:1019-1024

Trauma con coagulopatía predice peor pronóstico. J Trauma. 2003;54:1127-1130.

La acidosis aumenta si no mejora la perfusión. Si temperatura < 32° C la muerte es eminente.

7 Estrategias para control.

• Mejorar la perfusión con mejora de la PAM.

• Vendajes hemostáticos.

• Empleo de Fibrinolíticos.

• Empleo de sangre fresca.

• Empleo de Factor rVIIa o CCP.

• Disponer plasma AB masivamente.

• Combinación de los anteriores.

N Engl J Med. 1994;331:1105-1109.

Crit Care. 2004;8:S57-S60.

Cochrane Database Syst Rev. 2011:CD004896.

J Trauma. 2006;61:181-184

J Trauma. 2004;57:709-719

J Trauma. 2007;62:307-310

Transfusion. 2006;46:685-686

Intervención temprana de plaquetas y plasma

Variable G. Control G. Intervención pNúmero 93 55Muerte en SOP 11/93 5/55 0.78Tiempo Espera 4/78 4/46 0.47T. quirúrgico 194 minutos 183 minutos 0.36Sangrado 6.3 (1-27) 6.1 (0.6-20) 0.76Re-operaciones 11 5 0.57Laboratorio al ingresar a UCIHb 12.1 12.3 0.77plaquetas 69,000 155,000 <0.0001TPT 44” 39” >0.001Creatinina 1.7 1.3 0.99

TRANSFUSION 2007;47:593-598

Intervención temprana de plaquetas y plasma

Transfusiones proactivas

• Análisis de regresión múltiple:– Edad (p=0.0014)– Creatinina (p<0.001)– RBC preoperatorio (p<0.001)– Plaquetas preoperatorio (p=0.007)

TRANSFUSION 2007;47:593-598

Conclusión

• Coagulopatía de Trauma esta asociado a traumas severos.

• Esta asociado a alta mortalidad.• Su diagnóstico es simple.• Su diagnóstico temprano impide emplear cristaloides

y usar hemoderivados.• Requiere mejorar abastecimiento de sangre.• Requiere mejorar control de hemorragia.

Tratamiento “de rescate”

• “Clásicos revisados” o Ácido tranexámico ( ®Transamin)o Ácido épsilon amino caproico (®Caproamin)o Desmopresina (®DDAVP)

• “Nuevas indicaciones”o Complejo Protrombínico (®Octaplex, ,®Beriplex, ®Protromplex)o Factor rVIIa (®Novoseven)o Concentrado de FXIII (®Fibrammin NH)o Fibrinógeno (®Haemocompletan)

Agentes prohemostáticosSustancias capaces de promover la hemostasis por formación de

fibrina o por bloqueo de la actividad fibrinolítica

24

Reversión de sobredosis de AVK

• Plasma fresco solo debe emplearse en caso de sangrado con INR > 9

Chest 2008;133: 123S–131S.¿quién es superior?

Plasma fresco congelado.Concentrado de complejo protrombínico.Factor VII activado recombinante.

Rapidez de reversión vs. Riesgo de trombosis.29

Dosis de plasma fresco• 121 pacientes con TP entre 13.1 y 17 segundos fueron

tratados con dos dosis. 12 ml/kilo y 33 ml/kilo. • Los pacientes que recibieron dosis bajas no alcanza a

corregir TP.

Plasma tiene riesgos: Enfermedades hemotrasmisibles. sobrecarga de líquidos Reacciones alérgicas Reacciones inmunológicas.

Profilaxis versus riesgos30

Recomendaciones de Guía EuropeaPRODUCTO INDICACION DOSIS RECOMENDACION

Plasma Hemorragia masiva o hemorragia con coagulopatía

10-15 ml/kilo pero puede necesitar dosis adicionales. 1C

Plaquetas Plaquetas < 50,000/mm3 4 a 8 unidades o según necesidad 1C

Plaquetas Plaquetas < 100,000 en trauma múltiple o craneal

4 a 8 unidades pero puede necesitar dosis adicionales 2C

Fibrinógeno Fibrinógeno < 100 mg/dl Fibrinógeno 3-4 gr/dosis o 15-20 unidades de crioprecipitados 1C

Fibrinolíticos Trauma sangranteA. Tranexámico 15mg/kg dosis inicial seguido de infusión 3-5 mg/kg/hora

1C

Factor rVIIa Trauma cerrado que no mejora con hemoderivados

200 ug/kg seguido de 2 dosis de 100 ug/kg 1 a 3 horas después 2C

Complejo Protrombínico

Revertir efecto de anticoagulantes

INR>5 = 30 UI/kgINR<5 = 15 UI/kg 1C

Concentrado de Complejo ProtrombínicoCaracterísticas Beriflex Octaplex Prothromplex

Factor II (UI/ml) 20-48 11-38 30

Factor VII (UI/ml) 10-25 9-24 25

Factor IX (UI/ml) 20-31 25 30

Factor X (UI/ml) 22-60 18-30 30

Proteína C 15-45 7-31 >20Antitrombina 0.2-1.5 ND 0.75-1.15Heparina 0.4-2.0 5-12.5 < 15

Inactivación Pasteurización Nano filtración Calor a presión

Velocidad de Infusión 8.4 ml/min 3 ml/min 1 ml/min

Conservación < 25º C < 25º C +2 a +8º C

Validez 3 años 2 años 3 años

32

Ensayos clínicos con Octaplex

Ensayos Clínicos

Número de pacientes

Razones de enrolamiento

Respuesta Clínica

Posibles efectos adversos

LEX-201 10 Deficiencia F VII= 4Deficiencia F IX = 6

96% excelente4% bueno 2 cefalea

LEX-202Lubetsky 2004 20 Sangrado mayor en AO

Cirugía o P. invasivo en AO 85% bueno15% moderado

Seroconversión parvoB19Anormal función hepática

LEX-203Riess 2007 60 Sangrado mayor por AO

Cirugía o P. invasivo en AOINR<1.4 en 93%Excelente control en 100% de casos

Seroconversión parvoB19Reacción en sitio de inyecciónHipertensión arterial

LEX-204Franken 2007 101

Deficiencia adquiridaSangrado agudoProfilaxis o sobredosis

84% muy buena15% moderada1% insuficiente

Ninguna

33

PROTOCOLO LEX-203 RESULTADOS DE LOS NIVELES DE FACTORES DE

COAGULACION EN EL TIEMPO.

Riess H. Thromb Res 2007; 121:9-16 34

PROTOCOLO LEX-203 RESULTADOS DE CORRECCION DE INR EN EL TIEMPO.

Riess H. Thromb Res 2007; 121:9-16 35

USO DE COMPLEJO PROTROMBINICO

”Para los pacientes con sangrado en peligro de su vida o hemorragia intracraneal, se recomienda el uso de concentrados de complejo protrombínico o factor VIIa recombinante para anular inmediatamente el INR alterado”

Ansell J et al., The pharmacology and management of the vitamin K antagonists: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy, Chest 2004; 126:204S- 233S

36

Ventajas / Desventajas

Características Plasma Fresco Congelado

Concentrado Complejo Protrombínico

Preparación de infusión Retardo por descongelamiento Rápida constitución

Test de compatibilidad Sí No

Velocidad de infusión Lenta Rápida

Efecto clínico Impredecible Predecible

Sobrecarga de volumen Sí No

Reacciones alérgicas Posible Raro

Trasmisión viral Posible No

Trombosis No 1.5% (primera generación)

Leissinger et al. Am. J. Hematol 2008; 83:137–143 37

Dosis y precios

Producto Dosis Supuesto Unidades Costos

Plasma fresco congelado 15 ml/kg Peso 70 kg

1050 ml 5 unidades 425 euros

Complejo protrombínico

INR>5=30UI/kgINR<5=15 UI/kg

Peso 70 kgINR<5 2 viales 420 euros

38

INDICACIONES DE USO DE CONCENTRADO PROTROMBINICO.

DEFICIENCIA ADQUIRIDA DE FACTORES DEL COMPLEJO DE PROTROMBINA:

– RAPIDA REVERSION DE LA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORAL:• CIRUGIA EN PACIENTES ANTICOAGULADOS• SOBREDOSIS DE ANTICOAGULANTES

– RAPIDA CORRECCION DEL SANGRADO DEBIDO A LA DEFICIENCIA EN FACTORES DE COAGULACIÓN VITAMINA-K DEPENDIENTES:

• FALLA HEPÁTICA SEVERA• CIRUGÍA HEPATICA • TRANSFUSION MASIVA CON COAGULOPATIA DILUCIONAL • TRANSPLANTES

DEFICIENCIA HEREDITARIA DE FACTORES DEL COMPLEJO DE PROTROMBINA ?????

39

CONTRAINDICACIONES PARA EL USO DEL COMPLEJO PROTROMBINICO

• COAGULOPATIA DE CONSUMO

– POR SER UN PRODUCTO PROCOAGULANTE– SOLO USARLO SI NO HAY RESERVA DE PFC EN PRESENCIA

DE SANGRADO MASIVO

• TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA

– POR CONTENER HEPARINA PUEDE EXCERBAR EL FENOMENO TROMBOTICO

– LOS PRODUCTOS MODERNOS NO CONTIENEN HEPARINA

40

OTROS USOS DEL COMPLEJO PROTROMBINICO

• TRATAMIENTO STANDAR DE DEFICIENCIAS HEREDITARIAS DE LOS FACTORES DE LA COAGULACIÓN IX, II, VII Y/O X .

• PACIENTES QUIRURGICOS CON HEMORRAGIA MASIVA QUE PRESENTAN UNA IMPOSIBILIDAD DE ACABAR LA CIRUGÍA POR SANGRADO MASIVO DE CAUSA NO QUIRURGICA.

• PACIENTES PREQUIRURGICOS, CON IMPORTANTES ANORMALIDADES DE LA COAGULACIÓN O ALTO RIESGO DE SANGRADO INTRAOPERATORIO DE DIFICIL CONTROL.

• PACIENTES DE PROGRAMAS DE TRASPLANTE (HEPATICO).41

Algunas Emergencias


Sangrado en HemofiliaHemofilia severa:– Recidiva de sangrado en

articulaciones :• Sinovitis articular• Artropatía hemofílica.

– Consecuencia: • Necesidad de reemplazo

articular• En promedio, 20 a 30 años

después.

Artropatía de acuerdo a nivel de factor

2

4

6

810

12

14

16

18

20

22

24

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Ahlberg et al - Acta Orthop Scand 1965: 77, 5-99

Nivel de Factor

ARTROPATÍAS

25

Edad

5 10 15 20

10,000

20,000

30,000

Unidades de Factor

Primer episodio de sangrado:TempranoTardío

Dosis de factor relacionado con el inicio de sangrado

Fisher et al. Haematologica 2011

Trombofilia reduce sangrado en Hemofilia severa y las artropatías.(Escuriola-Ettingshausen et al, 2001

Kurnik et al, 2007)

Fibrinolisis aumentada aumenta sangrado en Hemofilia severa.

(van Dijk et al, 2007, Grunewald et al 2002)

Mutaciones en coagulación global modifica sangrado en Hemofilia severa.

(Santagostino et al 2010)

Mutaciones en plaquetas modifica sangrado en Hemofilia severa.

(Wartiovaara-Kautto et al 2011)

Formas de atención.

• A Demanda.– Atención LUEGO de sangrado articular.– Detener el sangrado.

• Profilaxis.– Atención para PREVENIR sangrado articular.– Preservar la función articular.

• TRES TIPOS.– Primaria o continua.– Secundaria o limitada– Peri-operatoria

Score para Medir Severidad Clínica de Hemofilia

Consumo de Factor

Sangrado articular

Artropatía = Profilaxis

J Thromb Haematol 2008: 6 (7) 1113-21

Influencia de profilaxis o demanda

Score para medir severidad Clínica de Hemofilia

Consumo de Factor

Sangrado articular


J Thromb Haematol 2008: 6 (7) 1113-21Alta Severidad Clínica

Consumo de Factor

Sangrado articular


Baja Severidad Clínica

Recomendación Nivel de Evidencia Característica

A Ia Meta-análisis de ensayos controlados aleatorios

Ib Al menos un ensayo clínico controlado aleatorio

BIIa Al menos un ensayo clínico controlado NO aleatorio

IIb Otro tipo de ensayo cuasi experimental

III Estudio descriptivo no experimental

C IV Serie de casos

D V Informes de comité de expertos

Medicina basada en evidencias.

¿Es útil la prevención de hemorragias en los pacientes con hemofilia A o B?

• Búsqueda de base de datos en MEDLINE, EMBASE y en Cochrane Central, hasta abril 2011.

• Selección: Ensayos clínicos que incluye adultos y niños con hemofilia A o B. Comparan PROFILAXIS contra PLACEBO o tratamiento a DEMANDA.

• Objetivos: – Medida Primaria: Tasa de hemorragias.– Medidas Secundarias:

• Daño radiológico• Calidad de Vida• Efectos adversos• Costos.

• Inclusión: SEIS ENSAYOS, con 142 participantesCochrane Database of Systematic Reviews 2011; 9: CD003429

• Resultado. Sangrado en una articulación

• Resultado. Sangrado en dos articulaciones

Ensayos Riesgo Relativo

Gringeri 2011 0.48 (0.44-0.52)

Manco-Johnson 2007 0.18 (0.17-0.20)

TOTAL 0.30 (012-0.76)


Gringeri 2011 0.38 (0.33-0.43)

Manco-Johnson 2007 0.13 (0.10-0.16)

TOTAL 0.22 (008-0.63)

PROFILAXIS A DEMANDA10 2000.10.005

PROFILAXIS A DEMANDA10 2000.10.005

2 ensayos comparan profilaxis vs. demanda

• Resultado. Calidad de vida

• Resultado. Uso de Factor VIII


Gringeri 2011 32.73(22.3-43.16)

A DEMANDA PROFILAXIS10 2000.10.005

Ensayos Cociente

Gringeri 2011 4.87 (2.95-6.79)

Manco-Johnson 2007 5.44 (4.20-6.69)

TOTAL 5.27 (4.23-6.32)

A DEMANDA PROFILAXIS2 4-2-4

2 ensayos comparan profilaxis vs. demanda

Resultados: Eventos AdversosInfecciones (Total) Diferencia de riesgo

Gringeri 2011 0.29 (0.08-0.49)

Manco-Johnson 2007 0.01 (0.18-0.19)

TOTAL -0.14 (012-0.76)

Inhibidores (Total) Riesgo Relativo

Gringeri 2011 0.04 (-0.17 a 0.24)

Manco-Johnson 2007 0.06 (-0.04 a 0.16)

TOTAL 0.06 (-0.03 a 0.15

Infección (en CVC) Riesgo Relativo

Manco-Johnson 2007 -0.03 (-0.26 a 0.19)

Inhibidores (en CVC) Riesgo Relativo

Manco-Johnson 2007 -0.01 (-0.11 a 0.10)

A DEMANDA PROFILAXIS0.1 0.2-0.1-0.02

3 ensayos comparan Profilaxis vs. Placebo

• PROFILAXIS versus PLACEBO.

• Comparación de dos dosis de Factor VIII

Ensayos Riesgo Relativo anual

Aronstam 1976 -10.73(-16.55 a -4.9)

0.25 UI/ml 0.01 UI/ml25 50-25-50


Aronstam 1977 -5.04(-17.02 a 6.94)

2xSem 0.030 IU/ml 2xSem 0.15 UI/ml25 50-25-50

Sexto Ensayo• En hemofílicos B comparan profilaxis semanal

(15 UI/kg) versus bisemanal (7.5UI/kg)


Morfini 1976 -3.30(-5.5 a -1.1)

Bi-semanal Semanal5 10-5-10

Conclusión de la evidencia 1a.

• PROFILAXIS es la terapia para HEMOFILICOS.– PRESERVA la función articular en NIÑOS– En adultos es más esquivo.– Incremento no significativo de las complicaciones infecciosas en

quienes reciben PROFILAXIS.

MASAC. Recomendación 179• Consejo Asesor Médico y Científico de la Fundación de Hemofilia

http://www.hemophilia.org/NHFWeb/MainPgs/MainNHF.aspx?menuid=57&contentid=1007• La profilaxis debe considerarse el tratamiento óptimo para personas con hemofilia A o

B severo (nivel < 1%).• La profilaxis debe iniciarse de FORMA PRECOZ con el objeto de mantener el nivel > 1%.

http://www.hemophilia.org/NHFWeb/MainPgs/MainNHF.aspx?menuid=57&contentid=1007

http://www.hemophilia.org/NHFWeb/MainPgs/MainNHF.aspx?menuid=57&contentid=1007

Resultado Articular Profilaxis A demanda Valor p

Números de sangrado articular/paciente/año 0-2 1-8 <0.001Total de números de sangrado por paciente en 4 años de seguimiento 0-5 5-34 <0.001

Resultado articular por examen radiológico 1(4%) 5(19%) 0.10Resultado articular por examen por RMN 2(7%) 13(45%) <0.002Número de articulaciones dañadas 2 16 <0.002

Resultados Articulares.

Hemofilia A Hemofilia BNivel Duración Nivel Duración

Articular 40-60% 1-2 días, 40-60% 1-2 días, Muscular 40-60% 2-3 días, 40-60% 2-3 días,

PsoasInicialmantenimiento

80-100%30-60%

1-2 días3-5 días,

fisioterapia

60-80%30-60%

1-2 días3-5 días.

Fisioterapia

SNC/cabezaInicialmantenimiento

80-100%50%

1-7 días8-21 días

60-80%30%

1-7 días8-21 días

Cuello y gargantaInicialmantenimiento

80-100%50%

1-7 días8-14 días

60-80%30%

1-7 días8-14 días

Hemofilia A Hemofilia BNivel Duración Nivel Duración

GastrointestinalInicialmantenimiento

80-100%50%

1-6 días8-14 días

60-80%30%

1-6 días8-14 días

Renal 50% 3-5 días 40% 3-5 días

Cirugía mayorPreoperatorioPostoperatorio

80-100%60-80%40-60%

1-3 días4-6 días

7-14 días

60-80%40-60%30-50%

1-3 días4-6 días

7-14 días

Procedimiento Hemofilia A Hemofilia B Objetivo

Angiografía Coronaria Bolo de 40U/k FVIII seguido de 20 U/k FVIII

Bolo de 80 U/k F IX seguido de 30 U/k F IX

Nivel > 80 U/dL

Colocar Stent de metal

Antes de procedimiento

Bolo de 40U/k FVIII seguido de 20 U/k FVIII

Bolo de 80 U/k F IX seguido de 30 U/k F IX Nivel > 80 U/dL

Durante terapia con aspirina y clopidogrel

50U/K F VIII cada dos días

60-70U/K F IX 2-3/ semana Nivel >30U/dL

Durante terapia con aspirina

25-40 U/k FVIII cada dos días

25-50U/k FIX 2-3/semana Nivel >5U/dL

Fibrinolisis Bolo de 40 U/K FVIII seguido de infusión

continúa (3-4U/K/h FVIII )

Bolo de 80 U/K F IX seguido de infusión

continúa (3-4 U/k/h F IX)Nivel de 80-100 U/dL. Seguido de >50 U/dL.

Terapia para síndrome coronario agudo

Procedimiento Recomendación

1 Paracetamol 500-1000 mg oral >6 veces /día es la indicación inicial, si no es efectivo pasara nivel 2

2 Celecoxib 100-200 mg oral, 1-2 veces al día, si no es efectivo para a nivel 3

3Paracetamol + codeína

oParacetamol + tramadol

10-20 mg oral no más de 6 /día o 50-100 mg oral 3-4 veces por día, si no es eficaz pasar a nivel 4

4 MorfinaUsar de liberación lenta, 20 mg 2 veces al día, si no de liberación rápida 10 mg 4 veces al día. Pasar a liberación rápida si no responde a liberación lenta

Analgesia en artropatía hemofílica

http://1.bp.blogspot.com/_gBCqCFzzgb4/SPnW7gvPaII/AAAAAAAAEI0/ycr1FdvT1QY/s1600-h/dolor+articular.jpg

Algunas Emergencias


Hemofilia adquirida

4.08 7.08 8.08

CiclofosfamidaPrednisona

11.08Ri

tuxi

mab

1.09

Tiem

po p

arci

al d

e Tr

ombo

plas

tina

30

60

90

120

Pros

tate

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Hem

artr

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mos

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Hem

atom

as m

uscu

lare

s

7

14 g/dl

9

11

Hem

oglo

bina

séric

a

Características de presentaciónEdad

< 16 años 0.045 por millón por año

> 85 años 14.7 por millón por año.

Asociación clínica

ninguna 50%

Colagenopatías 25%

Cáncer 22%

Dermatológicas 5%

Embarazo 3%

Titulo de inhibidor

10 – 100 unidades 80%

> 100 unidades 10%

Factores de pronósticoDías después de presentación

Sitio de sangrado Nivel de Factor VIII Título de inhibidor

0 Gastrointestinal < 1 -

2 Gastrointestinal 4 2

4 Pulmonar 4 5

14 Intracraneal 4 15

17 Post-operatorio 9 8

19 Retroperitoneal 2.3 18


66 Interno 5 219


136 Gastrointestinal < 1 109

146 intracraneal 2 14

Blood 2007: 109: 1870-1877

Terapia

• Control de Sangrado

• Erradicación de inhibidor

Control de Sangrado.FEIBA Nª Dosis días Eficacia

Gondemand y col 17 p 68 U/k cada 8-24 hrs 1-17 días 89%

Sallach y col 34 p 75 U/k cada 8-12 hrs 1-10 días 86%

Holme y col 8 p 70 U/k cada 8 hrs - 100%

Resumen 50-100 U / kilo cada 8 a 12 horas (<200U/k) 80%

Factor VII recombinante

Nª Dosis días Eficacia

Hay y col 74 episodios 90 U/k cada 2-6 hrs 3-9 días 75%

Summer y col 204 episodios 150 U/k cada 2-4 hrs 4-5 días 88%

Resumen 90- 100 U / kilo cada 2 a 3 por 4 a 5 días 95%

Seguridad de FEIBA y Factor VII rRiesgos FEIBA Factor VII recombinante

Trombosis (100,000 infusiones) 8.24 24.6Tipo de trombosis Infarto miocardio Cerebro-vascularEventos en hemofilia adquirida 8/67 7/16

Modalidad Nº pacientes Nº de pacientes con un solo tratamiento

Nada 51 (34.2%) -FEIBA 49 (32.9%) 25 (16.8%)Factor VII activado 47 (31.5%) 21 (14.1%)Factor VIII 38 (25.5%) 15 (10.1%)Desmopresina 7 (4.7%) 2 (1.3%)

Erradicación del inhibidorRemisión Completa

Nivel de Factor normal

Inhibidor no detectable

Título < 1 unidad Bethesda

Remisión Parcial

Nivel de factor VIII > 25%

Declina el inhibidor > 50%

No sangrado

Medicamento Dosis Eficacia Documento

Inmunoglobulinas endovenosas

2 gr/kilo diario por 2 días

12 a 25 % 66% si se suma prednisona

Tolerancia inmunológica

Protocolo Budapest 90% Factor VIII más ciclofosfamida 20 mg diario + prednisona 100 mg diario por 30 días

Protocolo Bonn-Malmö

50% Factor VIII + Ig EV + ciclofosfamida + prednisona.

Terapia con inmunosupresoresModalidad Nº

pacientes Remisión Tiempo de remisión en días

Tiempo de muerte en días

Esteroides solos 34 26 (76%) 49 (31-62) 767 (148-1122)Esteroides seguido de citotóxicos 45 33 (78%) 39 (34-57) 975 (526-1176)

Esteroides y citotóxicos juntos 81 61 (75%) 56 (40-79) 870 (526-1176)

Citotóxicos 7 4(67%) - -

Blood 2007: 109. 1870-1877

Modalidad Ciclofosfamida Rituximab

Remisión completa 84.1% 78.6%

Título de inhibidor 27 UB 30 UB

Duración media 6.3 semanas 8.3 semanas

Haematologica 2007: 92: 1: 66-71

Protocolo para hemofilia adquiridaTítulo de inhibidor

< 5 UB y sangrado leve

< 30 UB y sangrado severo > 30 UB

PREDNISONA PREDNISONA +RITUXIMAB

PREDNISONA +RITUXIMAB +

CICLOFOSFAMIDA

REPETIR CURSO DE RITUXIMAB

Mantenimiento?

CICLOSPORINAAltas dosis de Inmunoglobulinas

CLADRIBINATolerancia inmune

Haematologica 2007: 11: 13-19

Prueba anormalRespuesta a mezcla con plasma normal (P+N)

No corrige Si corrige

Déficit de factoresInhibidores de factores

Prueba Valor de Corte

T. Protrombina TP p+n < TPp + TPn 2

T. Parcial de Tromboplastina TPT (p+n) + TPT n x100TPT p

T. Trombina TT p+n < TT n/2

Algunas Emergencias


Neutropenia Febril• Temperatura oral

– > 38.3º C en una sola toma– 38º C por una hora.

• Cuenta con tendencia a >500 neutrófilos/mm3

• Emergencia Médica. • Actuar antes de cumplir UNA HORA.• Cultivos necesarios.• Radiografía de Tórax.• Inicio de antibióticos parenterales. STAT

Indicaciones

• Ante Temperatura mayor a 38.3º C entonces antes de una hora:– 2 hemocultivos de 2 venas diferentes.– Metamisol 20mg/kilo/dosis EV en 45 minutos.– Cefepime 2g cada 8 horas EV

Medidas de Aislamiento.• Éxito depende de ENFERMERIA.• Profilaxis de antibióticos y antimicóticos.• Estudio microbiológico permanente.• Acción oportuna de Farmacia.• Compromiso Administrativo – Gerencial.• Participación de personal de limpieza y dieta.• Participación de FAMILIARES.

Niveles de Atención enNeoplasias Hematológicas

Niveles de atención.

• Determinantes:– Complejidad del tratamiento.– Duración de la neutropenia esperada después de la

quimioterapia.– El tipo de la enfermedad.

• Niveles de Atención:– Nivel 1– Nivel 2A– Nivel 2B

–Nivel 3

Componentes de niveles de atención.

• Intensidad y duración de tratamiento.• Dotación de personal.• Enfermeras con formación especializada.

– Categoría de nivel III = 20 créditos de acreditación.– Adicional formación interna: Capacitación en

quimioterapia y hemoderivados.• Servicios de Apoyo.• Disposiciones para atención en Emergencia.

NIVEL DE ATENCIÓN NIVEL 1 NIVEL 2a NIVEL 2b NIVEL 3

ESPECIALIDADES DE APOYO E INSTALACIONES

Atención ambulatoria

Acceso diario para atención con instalaciones para trasfusión de hemoderivados

Unidad diaria que proporciona aislamiento, infusiones endovenosas de larga duración y trasfusión de hemoderivados.

Unidad diaria que proporciona aislamiento, infusiones endovenosas de larga duración y trasfusión de hemoderivados.

Camas para pacientes hospitalizados

Acceso a camas con facilidad.

Acceso a habitaciones con baño privado individual

Salas de aislamiento individual, con capacidad de administrar infusiones de quimioterapia de noche

Salas de aislamiento individual INVERTIDO

Acceso a camas

Acceso a sala de emergencia con empleo de guías acordadas para manejo de complicaciones de la quimioterapia.

Admisión a emergencia con empleo de guías acordadas para manejo de complicaciones de la quimioterapia.

Directo acceso a sala de hospitalización de hematología.

Algunas Emergencias


Anemia Hemolítica Autoinmune

• ¿Cuándo Trasfundir?• Terapia previa:

– Inmunoglobulinas endovenosas 1 gr/kilo/día.– Dexametasona 40 mg diario por 4 días.– Ciclofosfamida 500 mg/m2 dosis inicial.– Rituximab 375 mg/m2 dosis inicial. Opcional.

• Trasfusiones luego de 4 día.– Todo en caliente cuando son anticuerpos fríos.– Bajo vigilancia médica por si hay reacciones.

Algunas Emergencias


Purpura Trombocitopenica TrombóticaCaso Clínico.

Mujer de 14 años sin antecedentes.Motivo de consulta: Palidez y cansancio.Examen: Palidez e ictericia. Hematocrito: 19% Hb: 6.3 g/dl Hematíes: 3`250,000/mm3.Reticulocitos: 9.8% Plaquetas 19,000/mm3. Leucocitos 5670Lámina: ESQUISTOCITOS, POLICROMATOFILIA.Urea 44 mg% Creatinina 0.8 mg% DHL 1414 U/mlSedimento urinario: 10 – 12 hematíes por campo. Bilirrubina total 1.9 mg% (directo 0.3 mg% indirecto 1.6 mg%)TGO 16 UI/ml TGP 19 UI/ml.

En evolución (al día siguiente) hemiparesia derecha transitoria

Descripción

• La púrpura trombocitopénica trombótica es una microangiopatía trombótica microvascular severa: – agregación plaquetaria con isquemia tisular– trombocitopenica – fragmentación de los hematíes.

• Descrita por Moschcowitz en 1924• Incidencia 3.7 a 11 por 1`000,000 habitantes por

año.• Incidencia máxima entre 30 y 40 años.

Subtipos clínicos• Congénita• Adquirida

– Aguda idiopática– Secundaria

• Drogas: anticonceptivos, clopidogrel, ciclosporina, mitomicina• Pos trasplante de médula ósea• LES• Cáncer• Embarazo• Infección

– HIV– E. coli O157:H7

• Intermitente

Manifestaciones clínicas

• Criterios:– Anemia hemolítica microangiopática– Trombocitopenia 75%– Síntomas neurológicos 40%– Fiebre– Disfunción renal.

• Menos común: dolor abdominal y stress respiratorio.• 10-40% infección de vías aéreas superiores o

síndrome gripal semanas previas.

Criterio diagnóstico

• Debe hacerse en todo paciente con– Anemia hemolítica microangiopática– Trombocitopenia– Ausencia de otra causa identificable:

• Perfil de coagulación normal. • Test Coombs negativo.• Test de Ham negativo.• LES catastrófico. Vasculitis generalizada.• Cáncer diseminado.• Hipertensión maligna.

Fisiopatología

Evidencia de Hemolisis Evidencia de hemolisis Intravascular

Evidencia de microangiopatía trombótica

AnemiaAumento de reticulocitosLeucocitosisESQUISTOCITOSAumento de DHL

HemoglobinuriaHemosiderinuriaReducción de haptoglobinaAumento de bilirrubina indirecta

Trombocitopenia Perfil de coagulación NORMALPDF normalesFactores I, V, VIII normales o aumentados.

Anatomía Patológica

• Compromiso de arteriolas terminales y capilares.• Trombo compuesto de plaquetas, factor von

Willebrand con escasa fibrina.• Depósitos hialinos en el subendotelio de

capilares y capa muscular de arteriolas.• Ausencia de inflamación vascular y perivascular.• Órganos afectados: Cerebro, páncreas, corazón,

riñón, bazo, glándulas adrenales.

Mecanismo Molecular

• Falla de PROTEASA que degrada al Factor Von Willebrand.

• Miembro de la familia ADAMTS (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type-I: ADAMTS13.

• ADAMTS 13 es una glicoproteína codificada en el cromosoma 9, sintetizada en el hígado.

• También en endotelio vascular y podocitos glomerulares.

• z

Endotelio

Factor von Willebrand

ADAMTS 13ADAMTS 13

FUNCION NORMAL

Endotelio

Factor von Willebrand

ADAMTS 13

Agregación dePlaquetas

PURPURATROMBOCITOPENICA TROMBÓTICA

ADAMTS 13

• Valor normal en plasma 50% a 178%• Nivel reducido:

– Enfermedad hepática– CID– Uremia– Neoplasias diseminadas– Enfermedades metabólicas– Embarazo – parto

• PTT congénito e idiopático: < 5%

PTT CONGENITO

• Herencia autosómica recesiva.• PTT familiar Mutaciones de ADAMTS 13.• Actividad de ADAMTS 13 = < 5%.• Se presenta en infancia o adolescencia

recurrente a intervalos regulares (21-28 días)• Variantes menos severas se presenta a edades

más tardías con episodios intermitentes. Asociado a cuadro febril.

PTT ADQUIRIDA IDIOPATICA

• Ausencia o disminución severa de ADAMTS 13 en episodio inicial o recurrente.

• Auto-anticuerpos IgG inhiben a ADAMTS 13 en 44 a 94% en el episodio agudo. Defecto transitorio, intermitente o recurrente de regulación inmune.

• Pacientes sin anticuerpos anti-ADAMTS 13: defecto de producción o sensibilidad limitada de tests.

Tratamiento PTT IDIOPÁTICO.• PLASMAFERESIS

– Disminuye la MORTALIDAD de 90% a 20%– Debe ser instituido dentro de las 24 horas del

diagnóstico.– 1 a 1.5 volemias por día– Frecuencia diaria hasta por los menos 2 días

posteriores a la obtención de Remisión completa:• Ausencia de síntomas neurológicos• Plaquetas > 150,000 por mm3.• DHL normal• Hemoglobina en ascenso.

Tratamiento de PTT congénito

• Infusión profiláctica de:– plasma fresco congelado, – Plasma reducido en crioprecipitado– Concentrado de complejo protrombínico.

• Cada 3 a 4 semanas.

Tratamiento de PTT secundaria

• No hay deficiencia de ADAMTS 13 • Raramente responde a plasmaferesis.• Excepciones:

– Enfermedades autoinmunes.– Embarazo. Puede asociarse congénito o adquirido.– Ticlopidina. Induce anti – ADAMTS 13

Tratamiento de PTT refractario.

• Definición: Trombocitopenia persistente (<150,000/mm3) o DHL elevado luego de 7 sesiones diarias de plasmaféresis.

• Tratamiento.– Plasmaféresis cada 12 horas o – Re - cambio de 2 volemias.

• Alternativas:Rituximab. Induce respuesta completa de la mayoría

de pacientes con PTT refractaria.

Recaída

• 36 % de los pacientes recaen en próximos 10 años.

• Hasta el momento es identificar pacientes en RIESGO. UGFVW elevado en periodos de remisión asociado a enfermedad autoinmune.

• Esplenectomía puede reducir el riesgo de RECAIDA.

Conclusiones

• Es una urgencia hematológica.• Síndrome clínico con múltiples etiologías,

mecanismos y manifestaciones clínicas.• Diagnóstico diferencial debe PENSARSE en

anemia hemolítica microangiopática con trombocitopenia.

• Sobre todo en embarazo, parto, sepsis y neoplasias.

Algunas Emergencias


Pancitopenia con CID.

Sepsis con Falla multi-orgánica

VasculitisCatastrófico

NeoplasiasHematológicas

Leucemia Promielocítica

Aguda

Grimwade D et al. Leukemia 2002;16: 1959-1973

Leucemia Promielocítica aguda

t(15;17)(q22;q12)

X

X

PML

15

RAR

17

PML – RAR FLT3 NPM1ATRA/trióxido de arsénico Aurora /inh. FLT3 quinasa

Marcador Cromosoma Frecuencia Sensibilidad

Genes de fusiónPML-RAR alfaRUNX1-RUNX1T1CBFB-MYH1DEK-CAN

t(15:17)t(8:21)Inv (16)t(6:9)

7%6%7%1%

1.500-1:200,0001:3,000-1:500,0001:5,000-1:100,0001:400-1:4,000

Sobre-expresión genesWT1 11p13 80% 1:30-1:2,000Mutación de genesNPM1cDup MLLFLT3-ITD

5q3511q2313q12

25%6%

23%

1:10,000-1:100,0001:100-1:2,0001:10,000

Sensibilidad de marcadores moleculares de ERM en LMA

Stone RM et al Best Practice & Research Clinical Hematology 2011; 24: 509-514.

Características clínicas• Pancitopenia.• Trastorno de coagulación con Dimero D elevado.• Hipofibrinogenemia• Sangrado muco - cutáneo.

• Tratamiento URGENTE. • Acido transretinoico 45 mg/m2 diario.• Plasma fresco congelado o concentrado de

complejo protrombínico.• Crioprecipitado.-

Cuadro clínicoAlta Tasa de proliferación celular.

Leucocitosis.

Sensibilidad a la terapia.

DHL elevado.

Co-morbilidades: Uremia,hiperuricemia,disminución de flujo urinario,orina ácida,Deshidratación,falla renal.

CriteriosDefinición de criterios de laboratorio de Cairo – Bishop Desde 3 días antes hasta 7 día después de iniciar quimioterapia.

Acido úrico >4.76 mg/ml o > 25% de incremento de basal

Potasio > 6 mEq / Lt o >25% de incremento de basal

Fósforo > 2.1 mg/lt (niños) o >1.45 mg/lt (adultos) o 25% de incremento de basal

Calcio < 1.75 mg/lt o 25% de reducción de basal.

Definición de criterios clínicos de Cairo – BishopDesde 3 días antes hasta 7 día después de iniciar quimioterapia.

Creatinina > 1.5 veces más para edad y sexo.

Arritmia cardiaca o muerte súbita.

Convulsiones.

Br J Haematol. 2004;127:3-11.

Conducta en alto riesgo. • Monitoreo:

– Cardiaco.– Bioquímico cada 6 a 8 horas.

• Terapia:– Rasburicasa 4.5 mg EV

• 0.2 mg/kilo en 50 ml de Solución salina en 30 minutos.• Repetir 2 dosis si ácido úrico >7.5 mg% ente 2 y 5 día• Dosis 12 mg EV en caso de Obesidad (> 87 kilos/m2)• Excepto en deficiencia de G6FD: Alopurinol.

– Hidratación 3 litros/m2 por día.

Conducta

• Riesgo Intermedio.– Vigilancia.– Aumentar hidratación.– Alopurinol 100 a 300 mg cada 8 horas oral

• Bajo riesgo.– Hidratación normal.– Alopurinol en caso de enfermedad voluminosa o

cambios metabólicos.

Terapia con Alopurinol

Depuración de Creatinina Dosis sugerida parenteral

< 3 ml/min 100 mg diario

3-10 ml/min 100 mg diario

10-20 ml/min 200 mg diario

Dosis sugerida oral

<10 ml/min 100mg tres veces por semana

10 ml/min 100 mg interdiario

20 ml/min 100 mg diario



Dosis inicial: 200 a 400 mg/m2 diario. Máximo 600 mg parenteral y 600-800 mg diario oral.

Mantenimiento: 200-300 mg diario oral.

Hiperfosfatemia.• 50% de falla renal, con 55% de mortalidad.• Moderado (< 6.5 mg/dl)

– Hidratación adecuada– Quelante:

• hidróxido de aluminio, • carbonato de calcio

• Grave (>8 mg/dl)– Hemodiálisis.– Diálisis peritoneal.

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