Embriopatía por isotretinoína; un daño evitable
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7 6 3 C A S O S C L Í N I C O S Rev Méd Chile 2008; 136: 763-766 Correspondencia a: D ra. C ar la R oj as H . San t a R osa 1234, Sant i ago, C hi l e. Fo nos: (56-2) 544. 65.68 - (56-2) 544. 65. 79. Fax :5555343. E m ail:car l ar oj ash@ yah oo. com Embriopatía por isotretinoína: Un daño evitable Mónica Troncoso Sch 1 , Carla Rojas H 1 , Eduardo Bravo C 2 . Isotretinoin embryophaty. Report of one case Re tino i c aci d i s a wi de ly use d dr ug i n the t r e atm e nt of cys tic acne . I t has te rato geni c e ffects that de pe nd on the gest ati onal pe r i od i n whi ch i t i s use d. We r e po r t a s eve n mo nth s o ld female wh o se mo t he r was e xpo se d t o r e t i no i c a cid in bo t h p r e ge stat i o nal a nd ge st at i o nal p e r i ods. She had a r etar dat i o n o f p syc ho mo to r de ve lo p me nt and a brai n MRI s howed front al a t r o p hy a nd a mal fo r ma t i on of the p o s t e r i or fo ss a. We disc uss t he mech anisms o f the te r ato geni c e ffe cts o f r e tino i c acid ( Rev Mé d Chi le 200 8; 136 : 7 63- 6) . ( K ey wo rds: Abnor maliti e s, dr ug -i nduced; Embryoni c and fe tal de ve lo p me nt; Tr etino i n) R eci bido el 30 d e m arzo, 2007. A cep t ado el 4 d e sept i em br e, 2007. 1 Servi cio de Neur op si qui at r í a I nf an t i l , H ospi t al C l í nico San B or j a A rr i arán y D ep ar t am ent o de P edi at r í a, C am p us Cent r o, Facu l t ad de M edici na, U niversi dad de C hi le. 2 Ser vi ci o de N eu r or r ad i ol ogí a D i agnóst i ca y Terap éu t i ca, I nst i t ut o de N eu r oci r ugí a “ D r . A sen j o” . D ep ar- t am en t o de C i enci as N eur ol ógi cas O ri en t e, Facu l t ad de M ed ici na, U ni vers i dad de C hi le. San t iago de C hile. esp i n a bí f ida, ag en esi a ver m i s cer eb el oso, h et e- r ot o p í as l ep t o m en í ngeas,ano m al í as t r act o cor t i co - esp i n al y h o l o p r o sen cefalia 2- 4 . O B J ETI V O D escribi m o s el caso clí n ico de u na lact an t e co n secu el as neu r o l ó gi cas s ecu nd arias a exposición m ater n a perico n cep ci o n al a ácido r et i n o ico. C A SO C LÍ NICO Lact an t e d e 7 m eses,pr i m era hi j a d e p ad r e sano y m adre en t rat am ien t o por acn é q uís t ico co n ácido r et inoi co ,10 m g aldía, dur an t e 3 m eses p revi os al em b arazo, i n dicado p or der m at ólogo, quien l e i n for m ó los r i esgo s de su u so. En un con t rol en el segund o m es de em barazo se suspendió el áci do r et i n oi co . A l tercer m es P o st er ior a l a i n t roducci ó n de l a i sot r et i n o í n a ( 13 ci s áci d o r et inoi co ) , en 1980, p ara el t r at am ien t o d el acn é q u í st i co severo, se r ep or t aron var i o s casos de em b r io p at ía en h i j o s d e m adres ex p u est as den t ro de l o s 15 d í as p o st eri o r a l a con cep ción 1 . C erca de 35% de l o s ni ño s exp ue s tos en el p erí o do ges t aci o n al n acen con m al f o r m aciones craneo f aci al es (m i crot ia o an ot i a, est en osi s del can al au d itivo ext erno, p arál i si s f aci al , m i crogn a- t i a, p uen t e n asal b aj o , h i p ertelo r i sm o, p al ad ar o j i val ); t í m i cas (ecto p i a, hi p op l asi a); car d ioló gi cas ( d ef ect o septo ven t r icu l ar , m al f o r m aci o n es con o- t r on cal es, h i p op l asi a ven t r í cu l o d erech o ) y del si st em a n ervi o so cen t ral ( SN C ) (h i d r o cef al i a, m i- crocef al i a, h ipo p lasi a cer eb el ar , r et ardo m en tal,
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Rev Méd Chile 2008; 136: 763-766
Correspondencia a: Dra. Carla Rojas H. Santa Rosa 1234,Santiago, Chile. Fonos: (56-2) 544.65.68 - (56-2) 544.65.79.
Fax: 5555343. E mail: [email protected]
Embriopatía por isotretinoína:Un daño evitable
Mónica Troncoso Sch1, Carla Rojas H1, Eduardo Bravo C2.
Isotretinoin embryophaty.Report of one case
Retinoic acid is a widely used drug in the treatment of cystic acne. It has teratogenic effects that depend on the gestational period in which it is used. We report a
seven months old female whose mother was exposed to retinoic acid in both pregestational and
gestational periods. She had a retardation of psychomotor development and a brain MRI
showed frontal atrophy and a malformation of the posterior fossa. We discuss the mechanisms
of the teratogenic effects of retinoic acid (Rev Méd Chile 2008; 136: 763-6).
( Key w ords: Abnorm alities, drug-indu ced; Embryonic an d fetal developmen t; Tretinoin )
Recibido el 30 de marzo, 2007. Aceptado el 4 de septiembre, 2007.1Servicio de Neuropsiquiatría Infantil, Hospital Clínico San Borja Arriarán y Departamentode Pediatría, Campus Centro, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. 2Servicio deNeurorradiología Diagnóstica y Terapéutica, Instituto de Neurocirugía “Dr. Asenjo”. Depar-tamento de Ciencias Neurológicas Oriente, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.Santiago de Chile.
espina bífida, agenesia vermis cerebeloso, hete-rotopías leptomeníngeas, anomalías tracto cortico-espinal y holoprosencefalia2-4.
OBJETIVO
Describimos el caso clínico de una lactante consecuelas neurológicas secundarias a exposición
materna periconcepcional a ácido retinoico.
CASO CLÍNICO
Lactante de 7 meses, primera hija de padre sano ymadre en tratamiento por acné quístico con ácidoretinoico, 10 mg al día, durante 3 meses previos alembarazo, indicado por dermatólogo, quien leinformó los riesgos de su uso.
En un control en el segundo mes de embarazo
se suspendió el ácido retinoico. Al tercer mes
Posterior a la introducción de la isotretinoína(13 cis ácido retinoico), en 1980, para el
tratamiento del acné quístico severo, se reportaronvarios casos de embriopatía en hijos de madresexpuestas dentro de los 15 días posterior a laconcepción1.
Cerca de 35% de los niños expuestos en elperíodo gestacional nacen con malformacionescraneofaciales (microtia o anotia, estenosis del
canal auditivo externo, parálisis facial, microgna-tia, puente nasal bajo, hipertelorismo, paladarojival); tímicas (ectopia, hipoplasia); cardiológicas(defecto septo ventricular, malformaciones cono-troncales, hipoplasia ventrículo derecho) y delsistema nervioso central (SNC) (hidrocefalia, mi-crocefalia, hipoplasia cerebelar, retardo mental,
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presentó síntomas de parto prematuro. La hijanació por parto vaginal, de término, adecuadapara edad gestacional, sin asfixia. Presentó dificul-tades en succión e ictericia que requirió fototera-pia, sin otras complicaciones.
Evolucionó con retraso del desarrollo psico-motor (RDSM) global. A los 6 meses se hospitalizópor un cuadro diarreico, objetivándose síndromehipotónico, RDSM global y anisocoria. Se realizótomografía axial computarizada cerebral que mos-tró aumento del espacio subaracnoideo, signos deatrofia frontal y probable malformación de la fosaposterior. En nuestro Servicio se encontró unacircunferencia craneana normal, episodios de hi-pernea, poco contacto ocular, apraxia ocular,
anisocoria con midriasis del ojo derecho y fondode ojo con retina pigmentada sin acúmulos anor-males, hipotonía axial con aumento del tonomuscular distal con predominio en las extremida-des inferiores, sin clonus y plantar extensorbilateral. Destacaba, además, una historia de cons-tipación crónica.
Los exámenes bioquímicos en sangre y orina,acilcarnitinas, electrofisiología (electroencefalo-grama, potenciales evocados visuales y auditivos),cariograma, manometría del tubo digestivo, resul-
taron normales. La evaluación neuroftalmológicamostró papilas normales con anisocoria del ojoderecho mayor que izquierdo, sin reflejo fotomo-tor bilateral, sugerente de una lesión mesencefáli-ca dorsal.
La resonancia nuclear magnética cerebral mos-tró agenesia del vermis cerebeloso (Figuras 1 y 2).
DISCUSIÓN
Las malformaciones congénitas de la fosa poste-rior y las manifestaciones neurológicas e intestina-les de esta paciente podrían ser explicadas por laexposición materna preconcepcional y postcon-cepcional a ácido retinoico administrado por víaoral. Esto ha sido reportado en estudios animalesy casos clínicos en humanos1-4.
La vitamina A y sus derivados, llamados reti-noides (naturales o sintéticos), son necesariospara procesos vitales: visión, reproducción, creci-miento, diferenciación celular, función inmune yembriogénesis5. El exceso o déficit dietario de
vitamina A, resulta teratogénico durante el perio-
do gestacional. El déficit previo o durante lagestación, puede producir malformaciones ocula-res, urogenitales, diafragmáticas y cardiopulmona-res6. El exceso, puede producir toxicidad en elSNC, hígado, huesos y piel7.
El ácido retinoico se administra por vía oral,transdérmica o parenteral. Estudios en animales
Figura 1. Resonancia magnética. Secuencia sagitalponderada en T2. Se observa agenesia del vermiscerebeloso.
Figura 2. Resonancia magnética. Secuencia axial ponde-
rada en T2. Se observa agenesia del vermis cerebeloso.
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de experimentación señalan que la vía transdérmi-ca es la que tiene la menor biodisponibilidad, condosis por cada aplicación de 0,15 mg/kg, la que seencuentra muy por debajo de las dosis teratogéni-cas en humanos expuestos8. Sin embargo, existeun caso de malformaciones congénitas en el hijode una madre usuaria, durante los 5 primerosmeses de gestación, de un preparado tópico contretinoína al 0,05% en 45% de alcohol9.
En nuestra paciente se observó que el consu-mo oral de este medicamento en dosis estándar,provocó malformaciones de la fosa posteriorcerebral durante su gestación.
La dosis de isotretinoína necesaria para gene-rar teratogenicidad en humanos (1 mg/kg/día) es
menor a la dosis mínima necesaria teratogénica enanimales, explicado por diferente toxicocinética,transferencia placentaria y metabolismo10.
En el caso de los primates, éstos son particu-larmente sensibles a la forma cis de la isotretinoí-na, debido a su lenta eliminación, bajadetoxificación, falta de unión a proteína ligantesde retinoides con posibilidad de acceder fácilmen-te al núcleo y continua isomerización hacia laforma trans del ácido retinoico, el cual presenta lapropiedad de distribuirse ampliamente a través de
la placenta, lo que explicaría el potencial teratogé-nico de la isotretinoína10.Los períodos de mayor susceptibilidad a la
teratogénesis ocurren en la fase de organogénesis(3ª y 8ª semanas) considerando que cada malfor-mación tiene un periodo crítico propio11.
Los retinoides inducen una perturbación de lascélulas de la cresta neural y las células nodiferenciadas de la población celular neural. Labaja expresión de genes homeobox dlx inducidapor retinoides en células de la cresta neural,genera malformaciones craneofaciales, no así enaquellas que no expresan dichos genes12.
En modelos experimentales en ratas, con laexposición a retinoides en periodos específicos dela embriogénesis (día 9,5-10,5) se encontraronanomalías malformativas en núcleos pontinos yolivar inferior, por falla en la migración neurofílica.
La formación de células compactas distribuidasdesde el labio rómbico anterior al puente ventral,es reemplazada p or libre distribución en la médu-la anterior13.
Estos datos podrían explicar los hallazgos
encontrados en nuestra paciente, tales como
malformación estructural de fosa posterior y ano-malías funcionales manifestadas como alteraciónen el reflejo pupilar, movimientos oculares ypausas respiratorias más hipernea.
Otros estudios muestran que la exposición deembriones de ratas a retinoides, en los días 10, 12ó 17, induce alteraciones histopatológicas en másde 50% en el SNC, arcos branquiales y susderivados (excesivo repliegue y elevación del pisodel tubo neural, bolsa de Rathke persistente,ganglio trigeminal pequeño, divertículo neural odefectos ópticos y óticos). La exposición en el día17 de gestación provocó malformaciones en laimplantación, reabsorción y, en fetos aparente-mente normales, alteraciones en la osificación.
Esto confirma que el desarrollo de estructurasneurales y derivados de la cresta neural se alteracon la exposición a retinoides previo a la forma-ción de la placa neural, sugiriendo que proteínasreguladas por el retinol se encuentran presentestempranamente en el desarrollo embrionario delos vertebrados14.
En el periodo fetal, se altera la producción decélulas del SNC, generando desórdenes funcionales.En modelos animales genera disminución de neuro-blastos, espasticidad, temblor e hiperactividad12.
La teratogenicidad induce unos 200 genes conun fenotipo similar. Las alteraciones objetivadasincluyen mutaciones, no disyunción cromosómi-ca, interferencia mitótica, alteración del funciona-miento del ácido nucleico, déficit de sustratos oprecursores energéticos, inhibición enzimática, al-teración de la membrana celular y desbalanceosmolar. Estos mecanismos producen muerte ce-lular, reducción de la biosíntesis, falla en interac-ción celular y disrupción.
El mecanismo teratogénico del retinol es seme- jante al inducido por el etanol o al déficit defolatos, entre otros.
En e l síndrome alcohol fetal, el etanol induciríaalteraciones en la síntesis endógena de retinolgenerando un déficit de éste, especialmente en elcerebelo postnatal, región particularmente vulne-rable. En modelos experimentales, los astrocitostienen aumento de la capacidad de sintetizarretinol en presencia de etanol mediante unaenzima deshidrogenada, lo que explicaría la rela-ción entre ambos teratógenos15.
Aunque existen dos receptores específicos
para retinol (RAR y RXR), a través de modelos
EMBRIOPATÍA POR ISOTRETINOÍNA - M Troncoso et al
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experimentales animales se precisó que la terato-genicidad es mediada por RAR, al observar ladisminución de malformaciones como espina bífi-da, atresia anal, micrognatia, con el uso deantagonistas de RAR. La administración de antago-nistas y su efecto es dependiente de la edadgestacional a la cual se realiza el procedimiento 16.
En conclusión, los reportes de casos clínicos depacientes gestantes expuestas a isotretinoína, asociadoa los hallazgos en estudios experimentales en anima-les, son la base de la implementación por parte de laFood and Drug Administration (FDA) de los EstadosUnidos de Norteamérica, desde 1988, de programas deprevención de embarazo en mujeres en edad fértilusuarias de retinol en Estados Unidos de Norteamérica,
dando instrucción del riesgo teratogénico y exigiendotener un test de embarazo negativo más un ciclomenstrual activo previo al inicio de la terapia16. Desdeel año 2000 es obligatorio realizar encuestas de controla toda mujer en edad fértil usuaria de retinol17-19.
Sin embargo, aún no se ha conseguido obteneruna tasa de embarazo igual a cero en las usuariasde retinol, probablemente por baja comprensión delos riesgos y falta de rigurosidad en la aplicación demétodos anticonceptivos20.
Es indispensable, por lo tanto, que los profesiona-les de la salud den a conocer el riesgo teratogénicodel ácido retinoico durante el embarazo para otorgarla información suficiente a toda mujer en edad fértilpotencialmente usuaria de este medicamento.
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