EL JARDINERO FIEL (parte II)

Enero 2016

Respecto a esta presentación

“El Jardinero Fiel (parte II)”

Declaro que no tengo ningún conflicto de interés al respecto.

Todos los datos proceden de la lectura crítica de documentos

científicos

Conflictos de interés

Palivizumab…

…una cosa es una

cosa y seis media

docena

Análisis de los HECHOS

• Eficacia

• Efectividad

• Eficiencia

• Seguridad

HECHOS sobre la eficacia

• Sólo 2 ensayos clínicos: RNPret y CC

• Financiados por la industria farmacéutica

• RRR 55% y 45% en variable principal (hospitalización)

• No efecto sobre variables secundarias de gravedad

• Lo importante es la RAR y NNT

”Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody,

reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk

infants”. Pediatrics 1998; 102:531-7

GATE: Ensayo clínico prematuros

Outcomes(hospitalización)

+ -

Time(150 días)

Participantsn=1502

EG=1002

CG=500

48 954

53 447

Intervention(palivizumab)

Comparison(no profilaxis)

rand

omised

Objetivo 1º (disminuir hospitalización)

Palivizumab= 48/1002 (4,8%)

Placebo= 53/500 (10,6%)

RRR= 55%

(IC95% 38-72;p<0,001)

RRA= 10,6-4,8= 5,8%

(IC95% 2,8-8,8)

NNT= 1/RRA x 100= 17

(IC95% 11-36)

RRR en subgrupos: con DPB= 39%

sin DBP= 78%

en < 32 sem= 47 %

en 32 sem= 80 %

Estadística por 100 niños

Palivizumab Placebo

(1002) (500)

Nº días hospitalización 36,4 62,6 7,6 5,9

Nº días oxigenoterapia 30,3 50,6 6,3 4,8

Nº días gravedad pulmonar 29,6 47,4 6,2 4,5

Ingresos UCI 13(1,3%) 15(3,0%) 13(27%) 15(28%)

Necesidad V.mecánica 7(0,7%) 1(0,2%) 7(54%)* 1(7%)*

Nº días V.Mecánica 8,4 1,7 12,0# 8,5#

Mortalidad 4(0,4%) 5(1%) 2(4,1%) 0(0%)

Estadística por ingreso

Palivizumab Placebo

(48) (53)

Nº días UCI 13,3 12,7 10,5* 4,2*

Objetivo 2º (criterios de gravedad)

”Palivizumab prophylaxis reduces hospitalization due to respiratory syncytial virus

in young children with hemodynamically significant congenital heart diseases”. J

Pediatr 2003; 143: 532-40

GATE: Ensayo clínico cardiopatías congénitas

Outcomes(hospitalización)

+ -

Time(150 días)

Participantsn=1287

EG=639

CG=648

34 605

63 585

Intervention(palivizumab)

Comparison(no profilaxis)

rand

omised

Objetivo 1º (disminuir hospitalización)

Palivizumab= 34/639 (5,3%)

Placebo= 63/648 (9,7%)

RRR=45%

(IC95% 23-67;p=0,003)

RRA= 9,7-5,3= 4,4%

(IC95% 1,5-7,3)

NNT= 1/RRA x 100= 23

(IC95% 14-67)

RRR en subgrupos: Cardiopatías cianóticas= 29,6%

Cardiopatías acianóticas= 58,2%

Estadística por 100 niños

Palivizumab Placebo

(639) (648)

Nº días hospitalización 57,4 129,0 10,7 13,2

Nº días oxigenoterapia 27,9 101,5 5,2 10,4

Ingresos UCI 13(2%) 24(3,7%) 13(38,2%) 24(38%)

Necesidad V.mecánica 8(1,3%) 14(2,2%) 8(61,5%)* 14(58,3%)*

Nº días V.Mecánica 6,5 54,7 1,2# 5,6#

Mortalidad 21(3,3%) 27(4,2%) ¿? ¿?

Estadística por ingreso

Palivizumab Placebo

(34) (63)

Nº días UCI 15,9 71,2 7,7* 19,2*

Objetivo 2º (criterios de gravedad)

HECHOS sobre la efectividad

• Bastantes estudios observacionales: cohortes

(también históricas)

• Gran mayoría de los realizados en prematuros bajo

el amparo del grupo IRIS (Grupo de estudio de

Infección Respiratoria Infantil por virus

respiratorio Sincitial)

• Gran mayoría de los realizados en cardiópatas bajo

el amparo del grupo CIVIC (Grupo de estudio

de inCidencia de Infecciones de Vías

respiratorias que causan Ingreso hospitalario en

pacientes con Cardiopatía congénita)

• IRIS y CIVIC liderados por Abbott /Abbvie

”Low incidence of respiratory syncytial virus hospitalisations in haemodinamically

significant congenital heart disease”. Arch Dis Child 2004; 89: 961-5

GATE: Cohortes cardiopatías congénitas

Outcomes(hospitalización)

+ -

Time(0-12 meses)

Participantsn= 51346

EG=407

CG=50939

8 399

618 50321

Risk factor(CC hemodinámica

significativa)

Comparison(no CC)

mesu

red

6 años (1997-2003)

Hospitalización < 2 años

por VRS: 0-12 meses

”Low incidence of respiratory syncytial virus hospitalisations in haemodinamically

significant congenital heart disease”. Arch Dis Child 2004; 89: 961-5

GATE: Cohortes cardiopatías congénitas

Outcomes(hospitalización)

+ -

Time(12-24 meses)

Participantsn= 52816

EG=391

CG=52425

2 389

101 52324

Risk factor(CC hemodinámica

significativa)

Comparison(no CC)

mesu

red

6 años (1997-2003)

Hospitalización < 2 años

por VRS: 12-24 meses

Factores de riesgo en los 729 ingresos:

CC 1,4% (10)*

EPC 2,1% (15)

Prematuridad 8,2% (60)

< 1 mes 12,3% (90)

< 12 meses 12-24 meses < 24 meses

Tasa hospitalización:

CC 2,0(0,9-3,8) 0,5(0,1-1,8) 1,3(0,6-2,3)

No CC 1,2(1,1-1,3) 0,2(0,16-0,23) 0,7(0,6-0,8)

Riesgo relativo 1,6(0,8-3,2) 2,7(0,7-9,7) 1,8(1,0-3,3)

Número de pacientes con CC necesarios a tratar con

palivizumab para prevenir una hospitalización según

los datos de eficacia publicados *

Edad Hospitalización Niños- Tasa Eficacia del NNT

por VRS año hospitalización palivizumab (IC95%)

por 100 niños-año (RRR)*

<12 m 8 407 2,0 33% 154(78-356)

12-24 m 2 391 0,5 58% 259(72-2140)

<24 m 10 798 1,3 45% 177(97-369)

* Datos del EC de Feltes et al

Importancia tasa hospitalización:

Feltes et al: 9,7%, RRR 45% NNT= 23 (14-67)

Duppenthaler et al: 1,3%, RRR 45% NNT= 177 (97-369)

”Admission to the Intensive Care Unit for respiratory syncytial virus bronchiolitis:

A national survey before palivizumab use”. Pediatrics 2003; 112: 548-52

-Estudio prospectivo (noviembre 2000-marzo 2001)

antes de aplicación palivizumab

-Unidades de UCI en Israel (11/13)

-Factores de riesgo en bronquiolitis con VM o muerte

-Comparación con criterios de profilaxis de la AAP

Prevención esperable de bronquiolitis VRS

ingresadas en UCI si se aplica la profilaxis a

población de alto riesgo (AAP)

EPC EPC tto 28 SG 29-32SG CC hemod

con O2 médico (-12m) (-6m) sgtva

Ingresos en UCI 2 4 10 4 5

Pacientes con VM 1 0 2 1 3

Pacientes fallecidos 1 0 2 1 2

Prevención esperable 2/35 4/54 10/442 4/351 ¿?

de ingresos en UCI (5.7%) (7.4%) (2.2%) (1%)

Prevención esperable 1/35 0/54 2/442 1/351 ¿?

de pacientes con VM (2.8%) (0%) (0.4%) (0.3%)

HECHOS sobre la eficiencia

• Alrededor de 50 estudios de evaluación económica

• Paradigmático sesgo del financiador:

Todos los financiados por Abbot /Abbvie son

coste-efectivos

Todos los independientes son no coste-efectivos

• Interesa el Ratio Coste Efectividad Incremental

(ICER) y Años de Vida Ajustados por Calidad

(AVAC)

Primer estudio de evaluación económica

”Cost-effectiveness of respiratory syncytial virus prophylaxis among preterm

infants”. Pediatrics 1999; 104: 419-427

Variable Estimación

Eficacia de palivizumab 0,55

Probabilidad de muerte en hospitalizados VRS 0,012

Probabilidad de hospitalización por VRS (sin profilaxis):

Gestación Días de O2 Mes de alta Grupo Estimación

23-32 28 Sep-Nov A 0,246Dic-Ag B 0,107

<28 Sep-Nov C 0,080Dic-Ag D 0,031

33-36 28 Sep-Nov E 0,110Dic-Ag F 0,044

<28 Sep-Nov G 0,032Dic-Ag H 0,012

Penúltimo estudio de evaluación económica

”Cost-effectiveness of respiratory syncytial virus prophylaxis in various

indications”. Arch Pediatr Adolesc Med. 2011;165:498-505

El palivizumab no es coste efectivo en ninguna

indicación, incluso en los pacientes

de alto riesgo

Palabra de FDA

Autores, año Lázaro y de Mercado, 2006 ElHassan, 2006

Tipo de estudio Evaluación económica con modelo

de decisión y análisis coste-

efectividad

Evaluación económica con dos

modelos de decisión: M, no relación

con asma (análisis coste-beneficio) y

M2, relación con asma (análisis

coste-efectividad)

Opciones

comparadas

Profilaxis con Pvz vs no profilaxis Profilaxis con Pvz vs no profilaxis

Pacientes diana Prematuros de 32-35 SG y dos ó

más factores de riesgo (España)

Prematuros 26-32 SG sin enfernedad

pulmonar crónica (EEUU)

Perspectiva Del SNS (costes directos) y social

(costes directos e indirectos)

Social (costes directos e indirectos)

Año de referencia 2004 2002

Financiación Laboratorios Abbot No

Resultados 4.605 € / AVAC con al perspectiva

social.

En el análisis de sensibilidad, el CEI

osciló de 5.351 € /AVC a 23.276 €

/AVAC

675.780 $/AVAC (29-30 sem) y

1.855.000 (32 sem).

En el análisis de sensibilidad, el CEI

entre 199.529 $ / AVAC a 11.887.132

$ /AVAC

Conclusión autores Pvz es coste-efectivo Pvz es no coste-efectivo

Sesgo del financiador en evaluación económica

HECHOS sobre la seguridad

• No diferencias efectos adversos con grupo control

en los 2 ECA, aunque mayor mortalidad en

grupo de intervención en RNpreT

• Seguridad aparente en la práctica clínica

• Estudio de FDA polémico y no resuelto

Grupo palivizumab Grupo placebo

(639) (648)

Total 95,6% 96,5%

Fiebre 27,1% 23,9%

Cianosis 9,1% 6,9%

Infección 5,6% 2,9%

Reacción local 3,4% 2,2%

Arritmia 3,1% 1,7%

Efectos adversos en ECA de Feltes y cols, 2003

Se identifican 1902 fármacos con eventos adversos:

-palivizumab: 705 casos (27,9%)

-cisapride: 102 casos (4,0%)

-indometacina: 97 casos (3,8%)

-óxido nítrico: 86 casos (3,4%)

-azitromicina: 52 casos (2,1%)

-paracetamol: 41 casos (1.6%)

-fluconazol: 37 casos (1,5%)

- respigam: 32 casos (1,3%)

FDA´s Adverse Event Reporting System

(noviembre 1997-diciembre 2000)

769 muertes en 183 drogas

Pero 39% muertes se concentran en 4 drogas:

-palivizumab: 113 casos (15%)

-óxido nítrico: 86 casos (11%)

-indometacina: 78 casos (10%)

-cisapride: 24 casos ( 3%)

Polémica

Reflexiones sobre los HECHOS

…lo que la verdad

esconde

• Eficacia en general para objetivos débiles (disminución de

hospitalización), pero menos para variables resultado

relevantes en la práctica clínica (gravedad y/o mortalidad)

• Efectividad es menor que la eficacia, siendo los resultados

dependientes de la tasa basal de hospitalización por

bronquiolitis (de donde se obtienen los cálculos de RRA, NNT

y estudios económicos)

• Eficiciencia inadecuada; excepto en países ricos y para un

subgrupo de pacientes de elevado riesgo, la inmunoprofilaxis

no es coste-efectiva para prevenir la hospitalización por VRS

• Seguridad se justifica mantener los estudios de vigilancia

La profilaxis con palivizumab frente VRS es:

• ¿Por qué no se realiza un ECA independiente?

Posiblemente porque no interesa

Recordar que fracasó el ECA posterior con un Ac

monoclonal más moderno: motavizumab

• ¿Por qué se prefieren otros documentos?

Porque se recurre al efecto “experto” a través de los

métodos Delphi: manipulables

Porque se recurre al efecto “sociedades” a través de las

Recomendaciones: no existe un caso igual en

Pediatría con tantas recomendaciones en tan pocos

años

Ante esto, surgen dos preguntas:

Recomendaciones AAP, 2014

…por fin, y 18 años

después

• Recomendado en 1er año en < 29 SG (pero algunos

expertos incluso no justifican sin otros riesgos). No está

recomendada en el resto de prematuros sanos

• Recomendado en 1er año en < 32 SG con DBP

• Recomendado sólo en algunas cardiopatías

hemodinámicamente significativas en 1er año. Los más

beneficiados son las cardiopatías acianógenas con

medicación para control de ICC y que requerirán cirugía, así

como los que presentan HTP moderada-grave. Las

cardiopatías cianógenas sólo si lo considera objetivamente el

cardiólogo. En resto de cardiopatías (la mayoría) no está

indicado, incluyendo los que se les ha corregido

quirúrgicamente el defecto cardíaco y no precisan

medicación

Indicaciones AAP

• No está recomendado en el 2ª año de vida, salvo los

pacientes con DBP que siguen precisando medicación

• Se podría considerar en el 1er año de vida (basado en

opinión de expertos) en el caso de pacientes con anomalías

anatómicas pulmonares o enf neuromuscular que impiden el

correcto aclaramiento secreciones vías respiratorias sup

• Se podría considerar en los dos primeros años de vida

(basado en opinión de expertos) en el caso de pacientes con

profunda alteración de la inmunidad

• No recomendado en pacientes con síndrome de Down y

fibrosis quística sin ninguna de las enfermedades previas

• No recomendado en prematuros tardíos

Indicaciones AAP

• La SENeo

Por primera vez se desmarca de la AAP y saca sus

propias conclusiones, igual de amplias que años

previos

• La SECCCP

Pretende realizar una Conferencia de Consenso en el

año 2016 para modificar sus recomendaciones,

teniendo muy presente las actuales indicaciones de

la AAP. Bloqueada y no llevada a cabo

Ante esto, qué dicen las Sociedades

pediátricas españolas:

Recordemos el Top 5 Fármacos HGUA

• TOTAL: 1. 627.423 €/año 2015

• Palivizumab:

165.106 €

• Citostáticos:

88.172 €

• Voriconazol:

49.007 €

• Omalizumab:

28.598 €

• Surfactante:

21.087 €

21,6% del total

Y surge una pregunta final:

• ¿Es útil el palivizumab?

Recogemos la frase final de la AAP, 2014:

“Esta droga de limitados beneficios en la hospitalización

por VRS, sin efectos sobre la mortalidad y con mínimos

efectos sobre las sibilancias posteriores"

Y aparecen dos conclusiones finales:

• La EVIDENCE-BIASED MEDICINE limita los resultados

de la Evidence-Based Medicine

• La “evidencia” es mucho más evidente cuando favorece

a los intereses comerciales que a los intereses de

los pacientes

Modelo de toma de decisiones

Experiencia clínica

Evidencia procedente

de la investigaciónPreferencia y acciones

de los pacientes

Estado clínico y circunstancias

BENEFICIOS

RIESGOS

COSTESPACIENTES

MÉDICO

INDUSTRIA

¿Es posible un hospital sin Palivizumab?

• NO palivizumab

SI estricta política de lavado manos, lactancia materna y

Banco de leche

• Iguales resultados que cuando aplicaban palivizumab

A modo de COLOFÓN

… amigo Sancho

La libertad Sancho, es uno de

los más preciosos dones que a

los hombres dieron los cielos;

con ella no pueden igualarse

los tesoros que encierra la

tierra ni el mar encubre

Don Quijote, 1605

La libertad Sancho (sin

conflictos de interés), es uno

de los más preciosos dones

que a los hombres dieron los

cielos; con ella no pueden

igualarse los tesoros que

encierra la tierra ni el mar

encubre

Don Quijote (versión apócrifa), 2016

…Un AbrazozuMAB

Feliz semana a todos….